Невирапин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность таблеток невирапина после однократного приема в дозе 50 мг составляла 93 ± 9% (средняя величина ± SD). Максимальная концентрация (С_mах) невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составляла 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг в сутки С_max невирапина увеличивается линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль). Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60 %, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома Р450 из подсемейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5% меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1%) через почки и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5%), через кишечник. Более 80% радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами.

Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, через почки. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Показано, что невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома Р450 в печени. В результате аутоиндукции метаболизма снижается терминальный период полувыведения (Т_1/2) невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (при однократном приеме) до около 25-30 часов ( при многократном приеме препарата в дозах 200-400 мг в сутки).

Клиренс у женщин на 13,8% ниже, чем у мужчин.

У взрослых в возрасте 19-68 лет и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с небольшой (50 < клиренс креатинина <80 мл/мин), умеренной (30 < клиренс креатинина <50 мл/мин) или значительной дисфункцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет > 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина.

Нарушение функции печени

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата.

Препарат принимается внутрь.

Взрослым в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение первых 14 дней (установлено, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки ежедневно (в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым производителями. Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать невирапин ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу.

До начала приема невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в сутки отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, а затем по 200 мг 2 раза в сутки.

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку.

Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома Р450 печени (CYP3A4, CYP2B6). При одновременном применении невирапина с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4, CYP2B6, может наблюдаться снижение концентраций этих препаратов в плазме крови. Поэтому при назначении невирапина пациенту, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с участием изоферментов CYP3A4 или CYB2B6, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин: невирапин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и С_mах) диданозина. В случае одновременного применения невирапина с диданозином коррекция дозы не требуется.

Ламивудин: при одновременном применении не выявлено изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия невирапина на клиренс ламивудина. Ламивудин можно применять одновременно с невирапином без коррекции доз.

Ставудин: при одновременном применении с невирапином статистически значимых изменений AUC или С_mах ставудина не выявлено. Ставудин также не оказывает значимого влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина со ставудином коррекция дозы не требуется.

Зидовудин: при применении невирапина в комбинации с зидовудином выявлено недостоверное снижение AUC и С_mах зидовудина. Зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина с зидовудином, коррекции доз не требуется.

Залцитабин: установлено, что при одновременном применении невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику залцитабина. При применении данной комбинации коррекции доз не требуется.

Тенофовир: при одновременном применении с невирапином значимых изменений концентраций тенофовира не выявлено. Тенофовир также не оказывает значимого влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина с тенофовиром коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз: AUC, С_mах и С_min эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. Одновременное применение невирапина и эфавиренза не рекомендуется в связи с возможным усилением токсичности, а также отсутствием доказательств аддитивного эффекта при назначении данной комбинации.

Делавирдин: взаимодействие с невирапином не изучено. Применение данной комбинации не рекомендуется.

Этравирин: одновременный прием с невирапином может привести к значительному снижению концентрации этравирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект этравирина. Одновременное применение этравирина с невирапином не рекомендуется. Рилпивирин: рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3A), поэтому при одновременном применении с невирапином возможно снижение концентраций рилпивирина в плазме крови. Одновременное применение с невирапином не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с комбинацией атазанавир/ритонавир (400/100 мг или 300/100 мг в сутки )приводит к уменьшению AUC, С_mах и C_min атазанавира, при этом AUC, Сmах и Cmin невирапина повышаются. Одновременное применение невирапина с комбинацией атазанавир/ритонавир не рекомендуется.

Дарунавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) приводит к повышению AUC и C_min дарунавира, при этом концентрации невирапина в крови увеличиваются. При одновременном применении невирапина с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Фосампренавир: одновременное применение невирапина с фосампренавиром (1400 мг 2 раза в сутки) приводит к уменьшению AUC, С_mах и C_min ампренавира. Одновременное применение невирапина с фосампренавиром, не усиленного ритонавиром, не рекомендуется.

Фосампренавир/ритонавир: при одновременном применении невирапина с комбинацией фосампренавир/ритонавир в обычной дозе (700/100 мг 2 раза в сутки) невирапин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ампренавира. При одновременном применении невирапина с комбинацией фосампренавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Типранавир/ритонавир: при одновременном применении невирапина с комбинацией типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки) отмечено клинически незначимое снижение C_min типранавира. При одновременном применении невирапина с комбинацией типранавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Саквинавир/ритонавир: при одновременном применении комбинация саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое. При одновременном применении невирапина с комбинацией саквинавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Ритонавир: одновременное назначение невирапина и ритонавира (в дозе 600 мг 2 раза в сутки) не приводило к достоверным изменениям концентраций невирапина в плазме. Невирапин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира. При одновременном применении коррекция режима дозирования не требуется.

Индинавир: одновременное назначение невирапина и индинавира (800 мг через каждые 8 часов) приводило к уменьшению средних величин AUC индинавира на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. В случае применения индинавира совместно с невирапином следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 мг (через каждые 8 часов).

Нелфинавир: при одновременном применении невирапина и нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира не выявлено. Нелфинавир не оказывает значимого влияния на концентрации невирапина в плазме. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира, М8, который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC, С_mах и C_min . При одновременном применении невирапина с нелфинавиром коррекции режима дозирования не требуется.

Лопинавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с лопинавиром/ ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза в день приводило к снижению средних величин AUC и уменьшению Сmах и C_min лопинавира. При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток дозировкой 100/25 мг) два раза в сутки во время еды.

Коррекция дозы невирапина не требуется.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид: учитывая особенности метаболизма, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. Энфувиртид не вытесняется невирапином из мест своего связывания с белками плазмы. При одновременном применении невирапина и энфувиртида коррекция режима дозирования не требуется.

Маравирок: при одновременном назначении с невирапином АиСмаравирокане изменяется, отмечается повышение С_mах маравирока. Воздействие маравирока на концентрации невирапина в плазме не изучено, клинически значимого влияния не ожидается. При назначении маравирока в обычной дозе (300 мг 2 раза в сутки) одновременно с невирапином без включения в схему лечения ингибитора протеазы или другого мощного ингибитора CYP3A коррекция режима дозирования не требуется.

Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг х 2 раза в сутки при совместном применении с невирапином и ингибитором протеазы (за исключением типринавира/ ритонавира.

Ингибиторы интегралы

Ралтегравир: учитывая особенности метаболизма (ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450, не ингибирует и не индуцирует CYP3A), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ралтегравиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и ралтегравира коррекция режима дозирования не требуется.

Другие противовирусные препараты

Боцепревир: боцепревир частично метаболизируется CYP3A4, поэтому одновременнное применение боцепревира с лекарственными средствами, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению или уменьшению экспозиции боцепревира. Отмечалось снижение плазменных концентраций боцепревира при одновременном назначении с ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин. Клиническое значение снижения концентраций боцепревира не оценивалось. Одновременное применение невирапина и боцепревира не рекомендуется.

Адефовир: in vitro выявлен слабый антагонизм между невирапином и адефовиром. В клинических исследованиях данное взаимодействие не подтверждено, снижение эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на изоферменты цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, и выводится почками. Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном назначении невирапина и адефовира. Коррекция режима дозирования не требуется.

Энтекавир: учитывая особенности метаболизма (энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и энтекавира коррекция режима дозирования не требуется.

Рибавирин: рибавирин не является индуктором или ингибитор изоферментов цитохрома Р450, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и невирапином не ожидается. Коррекция режима дозирования не требуется.

Телапревир: телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A или Р-гликопротеина, могут снижать концентрации телапревира в плазме крови. Изучение взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось. Но при одновременном применении телапревира с другими ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин (например, эфавирензом) отмечается снижение концентрации телапревира в плазме. При одновременном применении невирапина с телапревиром следует соблюдать осторожность, возможна коррекция доз телапревира.

Телбивудин: учитывая особенности метаболизма (телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между телбивудином и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и телбивудина коррекция режима дозирования не требуется.

Противогрибковые средства

Кетоконазол: применение невирапина совместно с кетоконазолом (в дозе 400 мг один раз в сутки) приводило к значимому уменьшению медианы AUC и снижению медианы С_mах кетоконазола. Кетоконазол увеличивает концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять одновременно.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100%. Клинически значимого влияния невирапина на фармакокинетику флуконазола не отмечалось. В связи с риском повышенного воздействия невирапина при одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность и тщательно мониторировать состояние пациентов.

Итраконазол: при одновременном применении итраконазола и невирапина отмечается снижение AUC, С_mах и C_min итраконазола. Значимого влияния на фармакокинетические параметры невирапина итраконазол не оказывает. При необходимости одновременного назначения препаратов необходимо контролировать концентрации итраконазола в плазме и, в случае необходимости, корректировать дозировку итраконазола. Следует рассмотреть возможность назначения альтернативных противогрибковых препаратов.

Пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b: не выявлено влияния интерферонов на активность изоферментов CYP2B6, CYP3A4. Поэтому клинически значимого взаимодействия между пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина с указанными препаратами коррекция режима дозирования не требуется.

Другие виды взаимодействия

Антациды/циметидин: клинически значимого взаимодействия между циметидином и невирапином не выявлено. При одновременном применении невирапина с циметидином коррекция режима дозирования не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин: наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия, в случае совместного применения этих препаратов, концентрация варфарина в плазме могут изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы ферментов системы цитохромa Р450

Рифампицин: невирапин не оказывает значимого влияния на С_mах и AUC рифампицина. Рифампицин существенно понижает AUC (на 58%), С_mаx ( на 50%) и С_min ( на 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

Рифабутин. При одновременном назначении невирапина в дозе 200 мг 2 раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки (или 150 мг 1 раз в сутки вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12 % и уменьшение медианы C_min ss рифабутина на 3%) и к значимому увеличению медианы C_max ss на 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, не установлено. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов.

Критическое значение имеют первые 18 недель терапии невирапином. В этот период требуется тщательное наблюдение пациентов для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза) или серьезного гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший риск нежелательных реакций со стороны печени и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Реакции со стороны кожи

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, в том числе со смертельным исходом. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 недель лечения. Тщательное наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, в том числе при гепатите, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, или другими признаками поражения внутренних органов (см. раздел «Побочное действие»).

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Должен использоваться начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи (см. раздел «Дозирование и применение»), В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом невирапина, возникает в первые шесть недель терапии. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг в сутки, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в сутки в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и терапии, не содержащей невирапин.

Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение невирапина у этих пациентов не допускается. Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом невирапина, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (показатели активности ACT или АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), невирапин должен быть отменен.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Реакции со стороны печени

У пациентов, лечившихся невирапином, отмечались серьезная или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которого необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Повышенный риск нежелательных реакций со стороны печени отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 + клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности невирапина, и что появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается при исходном увеличении активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития нежелательных реакций со стороны печени, ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин (4,6% в сравнении с 1,5%). Риск развития нежелательных реакций со стороны печени, ассоциированных с сыпью при лечении невирапином, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4+ клеток более 250 клеток/мм³, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 раз выше, чем у женщин с числом CD4+ клеток менее 250 клеток/мм³ (8,4% в сравнении с 0,9 %). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4+ клеток >400 клеток/мм³ по сравнению с мужчинами с числом CD4+ клеток <400 клеток/мм³ (4,5% в сравнении с 0,7%).

Контроль состояния печени

При использовании невирапина сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение активности ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение гамма- глутамил трансферазы не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения невирапином. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходный показатель активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до значения менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы).

Если показатели активности ACT или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше верхней границы нормы в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если показатели активности ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинических соображений. Повторное назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Рабдомиолиз

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Пациентов следует предупреждать, что при первых признаках мышечной боли и слабости или потемнении мочи надо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу для определения уровня креатинкиназы в крови.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием кортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносуппрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), имеются сообщения о таких случаях, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении. Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм развития и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, их причинно-следственная связь с применением тех или иных антиретровирусных препаратов не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. У больных с тяжелой степенью иммунодефицита может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystis jirovecii. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-заболеваниями. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, синдром Вагнера, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Заболевания печени

Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении невирапина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Невирапин не должен назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в т.ч. и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается у пациентов с исходными заболеваниями печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом. За пациентами с заболеваниями печени, получающими невирапин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Гранулоцитопения

Гранулоцитопения обычно ассоциируется с приемом зидовудина. Риск развития гранулоцитопении повышен у пациентов, получающих одновременно невирапин и зидовудин (особенно у больных, получающих зидовудин в высоких дозах и пациентов со сниженным резервом костного мозга). У таких пациентов необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Другие предостережения

В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

Сведений о способности невирапина уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ- 1 другим лицам не имеется.

Несмотря на то, что установлена способность невирапина предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно).

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия невирапином с добавлением дозы, составляющей 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20 мл/мин изменений дозирования невирапина не требуется.

У женщин, принимающих невирапин, не следует использовать в качестве основного метода пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, так как невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме. Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных противозачаточных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих режим терапии, включающий невирапин, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

Купить Невирпин в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последнего изменения: 26.10.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Одна
таблетка содержит:

Действующее вещество
— невирапин 200 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы
моногидрат — 340,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 212,0 мг,
карбоксиметилкрахмал натрия — 26,0 мг; повидон‑К30 — 6,0 мг;
кремния диоксид коллоидный — 8,0 мг, магния стеарат — 8,0 мг.

Овальные
двояковыпуклые таблетки, белого или почти белого цвета. На одной стороне
таблетки гравировка «С» и «35» и между ними риска, на другой стороне таблетки
только риска.

Невирапин
хорошо (>90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность
таблеток невирапина после однократного приема в дозе 50 мг составила
93 ± 9% (средняя величина ± SD). Максимальная
концентрация (C_max)
невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг
достигалась через 4 часа
и составила 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После
многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг в сутки C_max
невирапина увеличивается линейно в зависимости от величины дозы. Базальный
уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики
при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл
(17 ± 7 мкмоль).

Прием
пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной
буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин
обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при
физиологическом значении pH.
Невирапин хорошо через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке.
Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрация в
плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в
спинномозговой жидкости у человека составляет 45% (± 5%) от концентраций в
плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной
с белками плазмы.

Невирапин
интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р₄₅₀ до нескольких
гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина
осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома Р₄₅₀ из
подсемейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По
результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно
91,4 ± 10,5% меченной изотопом дозы препарата, преимущественно
(81,3 ± 11,1%) через почки и, в меньшей степени
(10,1 ± 1,5%), через кишечник. Более 80% радиоактивной метки,
обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов
с глюкуронидами.

Таким
образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека
состоит в метаболизме с участием цитохрома Р₄₅₀, конъюгации с
глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, через почки.
Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3%
от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная
экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Показано,
что невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома Р₄₅₀ в
печени. В результате аутоиндукции метаболизма снижается терминальный период
полувыведения (Т_1/2) невирапина из плазмы: примерно с 45 часов
(при однократном приеме) до около 25–30 часов (при многократном приеме
препарата в дозах 200–400 мг в сутки).

Клиренс
у женщин на 13,8% ниже, чем у мужчин.

У
взрослых в возрасте 19–68 лет и у различных рас существенных различий в
фармакокинетических параметрах не отмечается.

Особые
группы пациентов

Нарушения функции почек

Проведено
сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у
пациентов с небольшой (50 <клиренс креатинина <80 мл/мин), умеренной
(30 <клиренс креатинина <50 мл/мин) или значительной дисфункции
почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях
почек или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей
проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс
креатинина >80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная
или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики
невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности,
требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю,
отмечалось уменьшение AUC
невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов
невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после
каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы
компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны,
пациенты, клиренс креатинина у которых составляет >20 мл/мин, не
требуют подбора доз невирапина.

Нарушение функции печени

Проведено
сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у
пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией
печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не
требуется индивидуального подбора дозы препарата.

Однако
результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженным
асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции
у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

Беременные женщины

Установлено,
что невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации
невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата,
составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций
в крови пупочного канатика и в крови матери составило 0,84 ± 0,19
(n = 36; диапазон 0,37–1,22).

Матери, кормящие грудью

Невирапин
выделяется с грудным молоком. После однократного приема внутрь препарата в дозе
200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме
матерей составляла 60,5% (25–122%).

Противовирусный
препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ‑1.
Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК‑зависимой
ДНК‑полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не
подавляет обратную транскриптазу ВИЧ‑2 и человеческих альфа-, бета-,
гамма- или дельта-ДНК‑полимераз. В комбинации с др. антиретровирусными ЛС
уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество СD4+‑клеток.
При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрестная
резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Лечение
ВИЧ‑1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Для
предупреждения передачи ВИЧ‑1 от матери к ребенку, у женщин, которые не
получают антиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может
применяться у матери, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время
родов.

Гиперчувствительность
к активному компоненту или любому другому компоненту препарата. Непереносимость
лактозы.

Невирапин
не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии
невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций
гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного
приемом препарата.

Тяжелые
нарушения функции печени (класс С
по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности
аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в
5 раз превышающих верхнюю границу нормы (до тех пор, пока активность
АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего
верхнюю границу нормы).

Невирапин
не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение
активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю
границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина
отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Во
время приема невирапина не должны применяться растительные препараты,
содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum
perforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в
плазме и уменьшения его клинического эффекта.

Невирапин
не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом,
делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с
кобицистатом), боцепревиром; а также с фосампренавиром, саквинавиром,
атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой
ритонавира).

Детский
возраст до 16 лет
или вес менее 50 кг,
или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного
метра.

С осторожностью

Печеночная
недостаточность легкой и средней степени тяжести (класса А и В по классификации
Чайлд-Пью). Одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином,
метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом,
итраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром.

У
женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные
противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве
единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их
концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных
методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в
постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль
терапевтического эффекта гормональной терапии.

Установлена
безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения
трансмиссии ВИЧ‑1 от матери к ребенку, при применении дозы 200 мг
однократно матерью во время родов.

Данные,
полученные у беременных женщин во время I, II, III‑го
триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry),
указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении
эмбриона/плода.

Специальных
и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ‑1-инфицированных
беременных женщин до сих пор не проводилось.

Невирапин
должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная
польза превосходит потенциальный риск для плода.

Применение при беременности

В
исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ‑1-инфицированных женщин
период полувыведения невирапина после однократного приема внутрь в дозе
200 мг, удлиняется (до 60–70 часов),
а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч)
в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин
быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови
пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей
200 мг, превышала 100 нг/мл,
а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери
составляло 0,84 ± 0,19.

Период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированные
матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска
постнатальной передачи ВИЧ. Невирапин свободно проникает через плаценту и
обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны
прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В
исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение
фертильности у крыс.

Внутрь.

Невирапин
должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат должен
приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными
антиретровирусными препаратами.

Таблетки
следует принимать с водой, не ломать и не разжевывать. Невирапин можно
принимать независимо от приема пищи.

Суммарная
суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.

Лечение ВИЧ-инфекции

Пациенты
от 16 лет с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела
(ППТ по формуле Мостеллера) более 1,25 м².

Рекомендуемая
доза невирапина составляет 200 мг в течение первых 14 дней лечения
(показано, что использование такого вводного периода уменьшает частоту
появления сыпи), с последующим переходом на прием таблеток 200 мг два раза
в день в комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными
препаратами.

Если
пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента пропуска прошло
не более 8 часов, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если
с момента пропуска очередной дозы более 8 часов, пациенту следует принять
только следующую дозу в обычное время. Если в этом периоде развивается кожная
сыпь, то следует немедленно обратиться к доктору за консультацией и не повышать
дозу.

Дети
до 16‑ти лет с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела
менее 1,25 м² (ППТ по формуле Мостеллера) рекомендуется
использовать суспензию для перорального применения.

Формула
Мостеллера:

Общие рекомендации

Пациентам,
у которых в течение начального 14‑дневного вводного периода приема
препарата в дозе 200 мг в день появилась кожная сыпь, не должны
увеличивать дозу невирапина до исчезновения сыпи. Появление сыпи при приеме
невирапина всегда требует пристального наблюдения.

Режим
дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен
продолжаться более 28 дней, к этому моменту следует своевременно подобрать
альтернативную терапию, в связи с риском развития устойчивости на фоне
применения недостаточных доз препарата.

Пациенты,
прервавшие прием препарата на срок более 7 дней, должны начинать терапию
снова с двухнедельного вводного периода по 200 мг один раз в день.

Предупреждение передачи ВИЧ‑1 от матери ребенку

Для
предупреждения вертикальной передачи инфекции ВИЧ‑1 во время родов,
беременная женщина должна получить однократно одну таблетку 200 мг как
можно быстрее после начала родов.

Особые
группы пациентов:

Пожилые пациенты

Специальные
исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не
проводились.

Нарушения функции почек

Пациентам
с нарушением функции почек, требующим проведения гемодиализа (клиренс
креатинина <20 мл/мин), рекомендуется дополнительный прием 200 мг
препарата после каждой процедуры гемодиализа. Пациентам, клиренс креатинина у
которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина.

Нарушения функции печени

Применение
невирапина противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С
по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой и
средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции
дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение
в целях регистрации нежелательных реакций.

Наиболее
часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех
клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение
функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе,
утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия.

Ниже
приведена частота развития побочных явлений, связанных с приемом невирапина, в
соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до
<1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10000 до
<1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто —
гранулоцитопения,

Нечасто — анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто —
гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический
отек, крапивницу),

Нечасто —
анафилактическая реакция,

Редко — эозинофилия и
системные проявления.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная
боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — тошнота,
рвота, боль в животе, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — гепатит
(включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9%),

Нечасто — желтуха,

Редко — фульминантный
гепатит (возможен летальный исход).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто
— сыпь (12,5%),

Нечасто — синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный
исход) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и
соединительной ткани:

Нечасто — артралгия,
миалгия,

Редко — рабдомиолиз
(у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны
кожи и печени).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто — лихорадка,
утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто — повышение
активности функциональных проб печени (аланинаминотрансферазы,
аспартатаминотрансферазы, трансаминаз; гамма-глутамилтрансферазы, печеночных
ферментов; гипертрансаминаземия).

Нечасто —
гипофосфатемия, повышение артериального давления.

Описание
отдельных нежелательных реакций

По
данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено
большинство нежелательных реакций (n = 28), у пациентов, получающих
плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%), чем у пациентов, получающих
невирапин (2,5%).

Анафилактические
реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в
рандомизированных контролируемых клинических исследованиях.

Частота
их развития была определена статистическим подсчетом, на основании общего количества
пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических
исследованиях (n = 2718).

Повышение
артериального давления и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время
клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или
эмтрицитабина.

Показатели метаболизма:

Сообщалось
о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы во время антиретровирусной
терапии. В случае применения невирапина в комбинации с другими
антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных
реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти
явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их
возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими
препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У
ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала
антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не
вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также
сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (такие как болезнь Грейвса),
которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако, описываемое время до
их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев
после начала терапии.

Кожа и подкожно-жировая клетчатка:

Наиболее
частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно
слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными
элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на
туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая
анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно
или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями,
характеризующейся общими симптомами (такими, как лихорадка, артралгии, миалгии
и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими, как
гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек).

У
пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и
жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома
Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с
эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых
дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии
невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном
пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Наиболее
частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей
функции печени, включая повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), общего
билирубина и щелочной фосфатазы. Наиболее часто встречалось бессимптомное
повышение концентрации ГГТ. Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и
случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая
фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых
осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических
показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции
печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического
состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения.

Применение в педиатрии:

Данные
по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с
участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в
комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудином и диданозином.
Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с невирапином,
были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за
исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом
клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении,
оцененной как связанная с исследуемым препаратом, составила 13,5%. В двойном слепом
плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития
гранулоцитопении составила 1,6%. Сообщаюсь об отдельных случаях развития
синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом
Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

Невирапин
является индуктором изоферментов цитохрома Р₄₅₀ печени (CYP3A,
CYP2B) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно
применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются
изоферментами CYP3A или CYP2B. Поэтому, если у пациента, которому ранее был
подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью
изофермента CYP3A или CYP2B, начинается лечение невирапином, может возникнуть
необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция
наблюдается в течение 2–4 недель после начала терапии.

При
одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме лекарственных
препаратов, которые метаболизируются также посредством цитохрома Р₄₅₀,
могут снижаться.

Прием
пищи, антацидов или лекарственных средств, в составе которых имеется щелочной
буфер, не влияют на абсорбцию невирапина.

Данные
о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90%
доверительным интервалом, независимо от времени получения этих данных.
НО = не определялось, ↑ = повышенный, ↓ = сниженный,
↔ = нет воздействия.

Специфического
антидота при передозировке невирапином нет. При передозировке невирапином
(прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней) наблюдались
следующие симптомы: отеки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная
боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота,
повышение активности «печеночных» трансаминаз и снижение массы тела.

Лечение: отмена
препарата.

Первые
18 недель терапии невирапином являются критическими и требуют тщательного
наблюдения за пациентами для выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни
кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролиз) и серьезной печеночной/почечной недостаточности. Наибольший риск
развития реакций со стороны печени и кожи приходится на первые 6 недель
терапии.

Также
следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ‑1.

Клинические
биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить
до начала терапии невирапином и через определенные промежутки времени во время
терапии — каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, на третий
месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить,
если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или
гиперчувствительности.

Если
активность ферментов ACT или АЛТ выше более чем в 2,5 раза по сравнению с
верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции
печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин
нельзя назначать пациентам с повышением активности ACT иди АЛТ в более чем
5 раз от верхней границы нормы до стабилизации исходных значений ACT или
АЛТ до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы.

Заболевания печени:

Невирапин
не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С
по Чайлд-Пью).

Все
пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления
токсических реакций, т. к. риск появления каких-либо реакций со стороны печени
сохраняется и по прошествии первых 18 недель терапии, поэтому мониторинг
следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим
гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию,
находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных
явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения
противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита В или С, следует
руководствоваться информацией инструкций по применению этих препаратов. У
пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную
форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции
печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам
необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой.
Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в
случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких больных.

Принадлежность
к женскому полу и/или повышение количества CD4 клеток (>250/мм³
у взрослых женщин и 400/мм³ у взрослых мужчин) в начале терапии
невирапином ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со
стороны печени, если в плазме пациента определяется РНК ВИЧ, т. е.
концентрация >50 копий/мл в начале терапии невирапином.

Вследствие
возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций,
терапию невирапином не следует начинать у взрослых женщин с количеством CD4
клеток более 250 в 1 мл³ или взрослых мужчин с количеством
CD4 клеток более 400 в 1 мм³, у которых в плазме
определяется РНК ВИЧ‑1, если польза не превышает риск.

Рабдомиолиз:
в редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с
использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.

Остеонекроз:
сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными
факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих
комбинированную антиретровирусную терапию. Частота развития неизвестна.
Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении
ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении.

Реакции со стороны кожи:
невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи
или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей,
изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в
суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или
токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен
назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакции
гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения
внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и
нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов.

Пациентов
необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата
невирапин является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период
лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве
случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель
терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное
наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны
быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время
начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух
раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением
200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней,
к этому моменту времени следует разработать другой режим.

В
редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с
использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.

Показано,
что одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых
14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а,
напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых
6 недель терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций
относиться нарушение рекомендаций о применении препарата в дозе 200 мг в
день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более
серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с
обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития
сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в
случае терапии, не содержащей невирапин.

Гранулоцитопения:
пациенты, получающие невирапин в комбинации с зидовудином особенно в педиатрии,
пациенты, получающие высокие дозы зидовудина и пациенты с низким резервом
костного мозга, в частности, ВИЧ-инфицированные, имеют повышенный риск развития
гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять
мониторинг показателей крови.

Реакции со стороны печени:
необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени
являются основным видом токсичности препарата невирапин.

Пациентам,
у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием
препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования,
которое должно включать оценку показателей функции печени. При использовании
многократных доз препарата невирапин с целью постконтактной профилактики лиц,
которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях
гепатотоксичности, в т. ч. о развитии печеночной недостаточности,
требующей трансплантации печени.

Постконтактная
профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу
одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не
рекомендуется.

Высокий
риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой
антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей
невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или АЛТ
более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при
наличии гепатита В и/или С.

Контроль состояния печени:
бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы
(ГГТ) описывается часто и не является безусловным противопоказанием для
применения невирапина.

Рекомендуется
строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в
зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых
18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться
на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно
относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как
анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия
или болезненность печени.

Пациенты
должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской
консультацией в таких случаях.

В
случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по
сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели
функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований.

Невирапин
не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность АС или АЛТ более
чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она
стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю
границу нормы).

Если
активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению
с верхней границей нормы в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно
отменен.

Если
активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и, если у
пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита,
или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции
внутренних органов, применение препарата невирапин может быть возобновлено
(если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься
в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное
назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и
лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение
14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения
функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

В
случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями,
как анорексия, тошнота, рвота, желтуха и изменением лабораторных показателей
(умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета
активности гамма-глутамилтрансферазы), невирапин должен отменяться
окончательно.

Невирапин
не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его
отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного
невирапином.

Вес и метаболические параметры:
на фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы
тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения
частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых
случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов,
но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение
массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует
проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции.
Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической
необходимости.

Синдром восстановления иммунитета:
у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения
комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные
реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы,
что может приводить, к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать
симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых
нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной
терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты,
генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония,
вызванная Pneumocystis jirovecii.
Любые воспалительные симптомы должны выявляться, и при необходимости должно
быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний
(таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации:
однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут
появиться через много месяцев после начала терапии.

Невирапин
не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом,
делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с
кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром,
атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой
ритонавира). Невирапин не следует использовать в качестве единственного
препарата (монотерапия) для лечения ВИЧ‑1 инфекции в связи с возможностью
развития резистентности. Следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу
ВИЧ‑1 здоровым людям через кровь и при незащищенном половом контакте.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Специальных
исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем
и движущимися механизмами не проводилось. Тем не менее, при оценке способности
пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во
внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций
невирапина.

Таблетки
200 мг.

По
60 таблеток в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных
навинчивающейся полипропиленовой крышкой, с внутренней стороны по центру с
круглой цилиндрической полостью затянутой бумагой, и запаянных алюминиевой
фольгой. Каждый флакон содержит уплотнитель из ваты. По 1 флакону вместе с
инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По
10 таблеток в блистер из ПВХ пленки/алюминиевой фольги. По 2 блистера
вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В
сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте.

3 года.

Не
использовать после истечения срока годности.