Нифедипин инструкция при беременности 3 триместр отзывы по применению

Характеристика вещества

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное 1,4-дигидропиридина.

Латинское название вещества: Nifedipinum

Формула: C₁₇H₁₈N₂O₆

Химическое название: 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-2-нитрофенил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир

Описание: Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, слабо растворим в спирте.

Клинико-фармакологическая группа

Блокатор кальциевых каналов

Действие

Фармакологическое действие — антиангинальное, гипотензивное.

Фармакодинамика

Блокирует медленные кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры периферических и коронарных артерий и кардиомиоциты. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая воздействия на время их работы. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток ионов кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертонии.

Снижает артериальное давление за счет периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), уменьшает постнагрузку на сердце, потребность миокарда в кислороде. Улучшает функцию миокарда и способствует уменьшению размеров сердца при хронической сердечной недостаточности. Практически не обладает антиаритмической активностью. Не угнетает проводимость миокарда.

Понижает давление в легочной артерии, оказывает положительное влияние на кровоснабжение головного мозга. Угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает антиатерогенными свойствами (особенно при длительном применении), улучшает постстенотическую циркуляцию при атеросклерозе. Усиливает почечный кровоток, увеличивает выведение натрия и воды, понижает тонус миометрия (токолитическое действие).

Длительный прием (2–3 мес) сопровождается развитием толерантности.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40–60% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Характеризуется высоким процентом связывания с белками плазмы крови (90%). После приема внутрь максимальная концентрация в плазме — через 30 минут. Период полувыведения — около 2 часов. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками; 20% выводится через кишечник. Нифедипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Не обладает мутагенной и канцерогенной активностью. Кумулятивный эффект отсутствует. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику.

Формы выпуска

Таблетки 10 мг

При приеме таблеток внутрь действие проявляется через 30–60 мин (разжевывание ускоряет развитие эффекта) и продолжается 4–6 часов, при сублингвальном применении — наступает через 5–10 мин и достигает максимума в течение 15–45 мин.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 20, 30, 40 или 60 мг

Эффект таблеток с двухфазным высвобождением развивается через 10–15 мин и сохраняется в течение 21 часа.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз;
• стенокардия напряжения (в т.ч. вазоспастическая — стенокардия Принцметала);
• гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная и др.),
• синдром Рейно,
• легочная гипертензия,
• бронхообструктивный синдром.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• выраженный стеноз аортального клапана;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, коллапс, кардиогенный шок (риск развития инфаркта миокарда),
• острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4 нед);
• беременность и лактация.

Ограничения

Нифедипин допустимо применять только в условиях клиники под строгим контролем врача при:

• нестабильной стенокардии,
• инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью,
• тяжелых нарушениях мозгового кровообращения,
• сахарном диабете,
• нарушениях функции печени и почек,
• злокачественной артериальной гипертензии и гиповолемии,
• а также у больных, находящихся на гемодиализе.

У больных с нарушениями функции печени и/или почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах.

У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации. Пожилым пациентам рекомендуется уменьшать суточную дозу.

Не рекомендуется в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

При беременности и грудном вскармливании

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется, особенно до 20 недели.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина. Категория действия на плод по FDA — C.

Прием и дозировка

Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью пациента к препарату. Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Принимать внутрь после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Одновременный прием пищи задерживает, но не уменьшает всасывание нифедипина из ЖКТ.

Начальная доза — по 10 мг 2-4 раза в сутки; максимальная суточная доза — 40 мг (4 таблетки в сутки). Интервал между двумя приемами препарата должен составлять не менее 2 ч.

В особых случаях дозу постепенно увеличивают. В большинстве случаев рекомендуется увеличивать дозу с интервалом в 7–14 дней, это позволяет полностью оценить эффективность и переносимость ранее назначенной дозы. При необходимости применения нифедипина в суточной дозе свыше 40 мг для лечения артериальной гипертензии рекомендуется назначение препаратов нифедипина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 20, 30, 40 или 60 мг.

Для купирования гипертонического криза и приступа стенокардии 10–20 мг сублингвально или внутрь однократно. Для ускорения эффекта таблетки нифедипина можно разжевывать. Максимальная разовая доза нифедипина составляет 20 мг. После приема пациенту рекомендуется находиться в положении лежа в течение 30–60 мин при тщательном контроле АД и ЧСС. При необходимости — повторно в виде таблеток пролонгированного действия, не разжевывая.

При проведении курсовой терапии препаратами с пролонгированным высвобождением: 1 таблетка (20 мг) 2 раза в сутки или 1 таблетка (30–60 мг) в сутки однократно. Не разжевывать и не делить. При двухкратном назначении минимальный интервал между приемами препарата должен составлять не менее 4 часов. Максимальная суточная доза — 120 мг.

При внутривенном введении: для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза по 5 мг в течение 4-8 часов. Максимальная доза в/в — 30 мг/сутки.

Побочное действие

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием классификации ВОЗ в зависимости от частоты встречаемости: очень частые ( > 1/10); частые ( > 1/100, < 1/10); нечастые ( > 1/1000, < 1/100); редкие ( > 1/10000, < 1/1000); очень редкие ( < 1/10000), включая единичные случаи.

Сердечно-сосудистая система

• Часто (в начале лечения)  – тахикардия, сердцебиение, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, приливы крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара).
• Редко – брадикардия, желудочковая тахикардия, аритмия, выраженное снижение АД, синкопе.
• Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гипергликемия.
• У некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии и в единичных случаях  – развитие инфаркта миокарда.

Нервная система

• В начале лечения  – головокружение, головная боль, утомляемость, слабость, сонливость.
• Редко — оглушенность, очень редко  – изменение зрительного восприятия, нарушение чувствительности в руках и ногах.
• При длительном приеме препарата в высоких дозах  – парестезии конечностей, тремор, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), депрессия.

Пищеварительная система

• Часто — диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость во рту, метеоризм, повышение аппетита.
• Редко — гиперплазия десен, полностью исчезающая после отмены препарата.
• При длительном приеме — нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Иммунная система

Аллергические реакции: редко — зуд, крапивница, экзантемы, эксфолиативный дерматит, фотодерматит; очень редко — аутоиммунный гепатит. В отдельных случаях анафилактические реакции.

Почки

Нечасто — полиурия, дизурия. При длительном приеме в высоких дозах возможны нарушения функции почек.

Другое

• Нечасто — отечность суставов, судороги конечностей, озноб, носовое кровотечение, неспецифические боли, эректильная дисфункция;
• редко — нарушения зрения (в т.ч. транзиторная слепота при максимальной концентрации нифедипина в плазме крови), кашель, затруднение дыхания;
• очень редко — увеличение массы тела, гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены препарата), галакторея, артралгия, миалгия, бронхоспазм.
• При внутривенном введении возможно жжение в месте инъекции.

Передозировка

Симптомы: резкая брадикардия, брадиаритмия, артериальная гипотензия, в тяжелых случаях — коллапс, замедление проводимости.

При приеме большого числа ретард-таблеток (пролонгированного действия) признаки интоксикации проявляются не ранее чем через 3–4 часа и могут дополнительно выражаться в потере сознания вплоть до комы, кардиогенном шоке, судорогах, гипергликемии, метаболическом ацидозе, гипоксии.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, введение норэпинефрина, кальция хлорида или кальция глюконата в растворе атропина в/в. Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

В период курсового лечения не допускать употребления алкоголя вследствие риска чрезмерного снижения АД.

У пациентов со стабильной стенокардией в начале лечения может возникать парадоксальное усиление ангинальных болей, при выраженном коронаросклерозе и нестабильной стенокардии — усугубление ишемии миокарда. Не рекомендуется использовать препараты короткого действия для длительного лечения стенокардии или артериальной гипертензии, т.к. возможно развитие непредсказуемых изменений АД и рефлекторной стенокардии.

Отменять нифедипин следует постепенно, поскольку при внезапном прекращении приема (особенно после длительного лечения) возможно развитие синдрома отмены.

Взаимодействие

В комплексном лечении нифедипин успешно применяется совместно с любыми диуретиками, адреноблокаторами, сартанами и ингибиторами АПФ.

Алкоголь (этанол) может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, поэтому он противопоказан во время лечения нифедипином.

Антигипертензивные препараты, диуретики, производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты, циметидин, ранитидин, дилтиазем: при одновременном применении с нифедипином усиливается антигипертензивное действие.

Антихолинергические средства: возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

Бета-адреноблокаторы: возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях — развитие сердечной недостаточности.

Нитраты: усиливается антиангинальный эффект нифедипина, совместное применение не рекомендуется из-за риска тахикардии и чрезмерного снижения АД.

Рифампицин: индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.

Препараты кальция: уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.

Препараты лития: могут усиливать токсические эффекты (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Противовирусные препараты (например, ампренавир, индинавир и другие), макролиды, противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол или флуконазол) вызывают увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Симпатомиметики, НПВС (подавление синтеза простагландинов в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме): снижают гипотензивный эффект.

Соли магния: описаны случаи развития мышечной слабости.

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин: уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.

Флуоксетин: усиление побочного действия нифедипина.

Хинидин, прокаинамид и другие препараты, вызывающие удлинение интервала QT: снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина и риск значительного удлинения интервала QT.

Цефалоспорины (например, цефиксим): увеличение концентрации цефалоспоринов в крови.

Производители препаратов

Согласно регистрационным удостоверениям, включенным в Государственный реестр лекарственных средств РФ.

Антагонист кальция нифедипин в лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против

Статьи

Опубликовано в журнале:
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(2)

Н.К. Рунихина, Б.Я. Барт, О.Н. Ткачева
Российский государственный медицинский университет Росздрава. Москва, Россия

Calcium antagonist nifedipine in treating pregnant women with arterial hypertension: pro and contra

N.K. Runikhina, B.Ya. Bart, O.N. Tkacheva
Russian State Medical University, State Federal Agency for Health and Social Development. Moscow, Russia Антагонист кальция нифедипин является антигипертензивным и антиангинальным препаратом, обладает вазодилатирующим действием и широко используется в кардиологической практике. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями 2003 и ВНОК 2003, нифедипин может быть применен при гипертензивных состояниях в период беременности. Опыт использования препарата в качестве антигипертензивного и токолитического средства у беременных положительный. Безопасность нифедипина в III триместре не вызывает сомнения в связи с достаточным количеством наблюдений; тератогенные и эмбриотокстические проявления в первой половине беременности не находят клинического подтверждения. Нифедипин при назначении per os эффективно снижает кризовое повышение АД. Регулярное применение препарата при гипертензивных состояниях во время беременности позволяет контролировать уровень АД, препятствует резкому его повышению.
Ключевые слова: гипертензивные состояния, беременность, нифедипин.

Calcium antagonist nifedipine, an antihypertensive and anti-anginal medication with vasodilating action, is widely used in cardiology practice. According to the recommendations on cardiovascular disease management in pregnancy, by the European Society of Cardiology (2003) and Society of Cardiology of the Russian Federation (2003), nifedipine could be used for hypertension treatment in pregnancy. Positive experience of nifedipine use as an anti-hypertensive and tocolytic agent has been obtained. The medication has been proved as safe in III pregnancy trimester; its teratogenic and embryotoxic effects in the first pregnancy half have not been confirmed in clinical practice. Oral nifedipine effectively reduces increased blood pressure (BP) in hypertensive crises. Regular nifedip-ine therapy in pregnancy-associated hypertension facilitates effective BP control and prevents hypertensive crises.
Key words: Hypertensive states, pregnancy, nifedipine.

Артериальная гипертония (АГ) при беременности встречается у 5-15% женщин и существенно осложняет ее прогноз; она является основной причиной материнской смертности, преждевременных родов, перинатальных потерь и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин. Выделяют два принципиально разных по патогенезу варианта АГ: хроническую АГ и гестационную. Первый вариант включает АГ любой этиологии, которая наблюдалась у женщины до беременности либо была диагностирована до 20 недели ее развития. Гестационная АГ индуцируется беременностью, развивается во второй половине (после 20 недели гестации), характеризуется нарушением полиорганной перфузии и при прогрессировании может трансформироваться в наиболее тяжелые осложнения беременности – преэклампсию: гестационная АГ и протеинурия, и эклампсию с присоединением судорог. У беременных с АГ примерно в 30% случаев диагностируется хроническая А Г, гестационная АГ и преэклампсия – эклампсия в 70% [14,17]. Хроническая АГ наблюдалась у 72% женщин с повышенным АД после 20 недели беременности; у трех четвертей из них развилась преэклампсия [62]. Предшествующая, даже мягкая, хроническая АГ увеличивает риск развития преэклампсии в 2 раза, тем самым значительно ухудшая прогноз беременности и родов [1,54].

Тактика ведения беременных и родовспоможения при различных формах АГ существенно отличается. Благоприятное для матери снижение АД может быть сопряжено с ухудшением маточно-плацентарного кровотока, гемодинамики плода и задержкой его внутриутробного развития [36,58]. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ у беременных при неосложненном течении мягкой и умеренной АГ возможно ограничиться рядом немедикаментозных мероприятий, прежде всего организацией лечебно-охранительного режима. Фармакотерапия АГ антигипертензивными препаратами (АГП) рекомендована при АД ≥ 150/95 мм рт.ст. При наличии у матери с хронической АГ поражения органов-мишеней (ПОМ) или тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогноз, а также при присоединении преэклампсии либо при раннем до 28 недели развитии гестационной АГ АГП назначаются при АД ≥140/90 мм рт.ст. [60]. Осложнение беременности с развитием гестационной АГ и преэклампсии требует госпитализации. Проведение комплекса лечебных мероприятий способствует улучшению прогноза. Родоразрешение в такой ситуации является наиболее патогенетически обоснованным и радикальным. Гестационная АГ и преэклампсия наиболее часто наблюдаются непосредственно перед родами. Развитие этих состояний в последние недели беременности и в родах, как правило, имеет минимальный риск возникновения осложнений у матери и новорожденного. Напротив, появление гестационной АГ и/или преэклампсии до 35 недели беременности приводит к развитию тяжелых материнских и перинатальных осложнений и потерь. Решение вопроса немедленного родоразрешения или пролонгации беременности зависит от срока беременности, зрелости плода и тяжести состояния матери [58]. Подготовка к родам и проведение последних целесообразны при достаточной зрелости плода. До 34 недели беременности при нетяжелой гестационной АГ используют антигипертензивную терапию, позволяющую пролонгировать беременность и улучшить функциональное состояние плода [3,8,10,28,45]. Приводятся данные о том, что на исход беременности и родов при преэклампсии влияет, прежде всего, уровень повышенного артериального давления (АД), в меньшей степени прогноз зависит от тяжести протеинурии. Назначение АГП является основным компонентом лекарственной терапии преэклампсии, позволяющей избежать осложнения у матери и плода [24]. Возможности применения современных АГП при АГ у беременных ограничиваются рядом обстоятельств, среди которых основными являются отсутствие по этическим соображениям достаточного количества рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у этой категории пациенток. Существующие в настоящее время зарубежные и отечественные рекомендации по ведению больных АГ (Седьмой доклад Объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению А Г, США 2003, Рекомендации Европейского Общества Гипертонии и Европейского Общество Кардиологов 2003, ВНОК 2003) и рекомендации Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с CCЗ 2003 основаны на многолетних и значительных наблюдениях по использованию ряда АГП, эффективность и безопасность которых для матери и плода подтверждена клиническими исследованиями. Из имеющегося многообразия АГП различных групп для лечения АГ у беременных названы метилдопа, β-адреноблокаторы (β-АБ), α-β-АБ лабеталол, антагонисты кальция (АК) и некоторые вазодилататоры миотропного действия [12,36,59,60]. АК и, прежде всего, нифедипин, как наиболее изученный препарат этой группы, занимают одно из лидирующих положений в списке АПГ, используемых для лечения АГ в период гестации. Анализ накопленного к настоящему времени отечественного и зарубежного опыта по применению нифедипина в акушерской практике позволяет клиницистам выделить наиболее существенные положительные лечебные эффекты, обозначить возможные ограничения для применения, отметить, и не исключено, развеять существенные предостережения в использовании нифедипина при АГ беременных.

История использования нифедипина в акушерской практике началась с применения в качестве снижающего родовую деятельность токолитического средства при угрозе прерывания беременности. В исследованиях, посвященных изучению токолитических свойств нифедипина, отмечалась его эффективность и безопасность [42]. Угроза прерывания беременности существует у каждой четвертой женщины с АГ [15,24], поэтому сочетание антигипертензивного и токолитического действий нифедипина в таких случаях повышало его эффективность.

Нифедипин как токолитик имеет ряд дополнительных преимуществ перед другими препаратами, использующимися в аналогичных ситуациях. Проведенный мета-анализ продемонстрировал большую по сравнению с β-миметиками эффективность его при наличии опасности развития преждевременных родов, что в дальнейшем сопровождалось значительным снижением частоты и объема использования интенсивной терапии у новорожденных, а также уменьшением риска развития респираторного дистресс-синдрома [52]. Однако существуют отдельные сообщения, ставящие под сомнение токолитический эффект нифедипина. При применении нифедипина 20 мг per os каждые 4-6 часов у женщин с 24-33 неделями беременности с целью ее продления не было обнаружено достоверного увеличения срока по сравнению с группой контроля, не использовавших токолитические средства [26]. Нифедипин по токолитическому эффекту незначительно уступает антагонисту окситоцина – атосибану [41].

Основные механизмы действия нифедипина

АК применяются в кардиологии > 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют подтвержденные в ряде крупных, клинических исследований высокие антигипертензивная и антиангинальная эффективности, хорошая переносимость и отсутствие неблагоприятных метаболических влияний. Механизм действия АК дигидропиридинового класса, представителем которого является нифедипин, заключается в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании транспорта ионов Са²⁺ через мембрану гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию Са²⁺ в плазме, но с уменьшением накопления Са²⁺ внутри клеток. Это вызывает расширение артерий и артериол, что уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и, следовательно, снижает АД и нагрузку на сердце. Препараты нифедипина пролонгированного действия (SR), обладая прямым коронаролитическим эффектом, улучшают снабжение миокарда кислородом и уменьшают потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), являющегося мощным природным вазодилататором. NO высвобождается также из тромбоцитов, что содействует антигипертензивному и антитромботическому эффектам. Нифедипин усиливает синтез другого вазодилататора – брадикинина [9,33]. Сосудистый спазм любой локализации, включая вазоспастическую стенокардию, служит показанием к назначению дигидропиридинового АК нифедипина. Нифедипин оказывает дополнительные антиокислительное и антиатерогенное действия – стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в сосудистой стенке, что позволяет назначать его при стабильных формах стенокардии. У больных стенокардией в сочетании с АГ не рекомендуется широкое использование короткодействующих дигидропиридинов из-за возможных ишемических осложнений при быстром падении АД и развитии рефлекторной тахикардии, уменьшающих коронарную перфузию и увеличивающих потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании короткодействующего нифедипина в больших дозах (> 60 мг/сут.) повышается смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). При недостаточности кровообращения, нестабильной стенокардии и остром ИМ назначение нифедипина короткого действия противопоказано. Применение короткодействующей формы нифедипина у других категорий больных не вызывает опасений [31,53]. Позднее проведенные многочисленные, рандомизированные, клинические исследования с использованием дигидропиридиновых АК SR не обнаружили каких-либо оснований, позволяющих сомневаться в их безопасности [5,11].

Побочные эффекты нифедипина невелики, обусловлены вазодилатацией и ограничиваются появлением головной боли, покраснением лица, отеком лодыжек. Редко возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность, головокружение и слабость.

Лечение АГ у всех пациентов, включая беременных, предусматривает оптимальный контроль за уровнем АД в течение суток, поэтому одним из принципов современной фармакотерапии данной патологии является использование препаратов длительного действия. Нифедипин SR способен обеспечить плавное и устойчивое снижение АД, не вызывает значительных колебаний в суточном профиле АД, уменьшает проявление неблагоприятных эффектов дигидропиридинов. Длительное лечение АГ исключает применение короткодействующего нифедипина, который может быть рекомендован только для купирования нетяжелых гипертонических кризов при условии индивидуального выбора лечения с учетом возможных противопоказаний и взаимодействия с другими препаратами.

Дигидропиридиновые АК способствуют предупреждению прогрессирования ПОМ при АГ. Длительное использование (в течение ≥ 1 года) нифедипина вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, способствует снижению риска мозгового инсульта. В Европейских рекомендациях, 2003, дигидропиридиновые АК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов, у пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, атеросклерозе сонных артерий, а также при беременности [36].

Эффективность применения нифедипина при АГ у беременных

АГ при беременности, прежде всего гестационная и преэклампсия, характеризуется прогрессированием и в некоторых случаях (эклампсия) катастрофически быстрым развитием осложнений. Нифедипин, являясь активным вазодилататором, уменьшающим ОПСС, сохраняет при беременности высокую антигиперензивную эффективность, о чем свидетельствует ряд отечественных и зарубежных исследований. Нифедипин при однократном приеме является эффективным препаратом у беременных с кризовым течением АГ, быстро и безопасно снижая повышенное АД [23,55]. При длительном, регулярном применении с контролем АД нифедипин препятствует резкому его повышению [27].

Были описаны особенности антигипертензивного действия нифедипина при различных вариантах течения АГ беременных [21]; использовали метод 24-часового суточного мониторирования (СМ) АД для оценки антигипертензивной активности препарата при 7-14 дневном применении у беременных с хронической АГ, а также у женщин с развившейся преэклампсией. В обеих группах наблюдался достоверный антигипертензивный эффект, но были выявлены различия в изменениях суточного ритма АД. В группе женщин с преэклампсией более значимое снижение АД регистрировалось преимущественно в вечерние и ночные часы. При хронической АГ наблюдалось равномерное снижение АД в течение всех суток.

По данным отдельных авторов нифедипин по своему антигипертензивному действию не уступает, а в некоторых случаях имеет преимущества перед другими АГП, рекомендованными для быстрого при кризах и длительного снижения и контроля АД у беременных [61]. Рандомизированное, двойное слепое исследование эффектов нифедипина и лабеталола при неотложных гипертензивных состояниях в период беременности продемонстрировало, что при пероральном применении нифедипина желаемый эффект достигался быстрее, чем при в/в введении лабеталола [61]. В литературе имеются данные о том, что антигипетензивный эффект нифедипина был сопоставим с эффектами метилдопы, β-АБ и их комбинаций у пациенток с преэклампсией [40].

При исследовании трех вариантов лечения: в/в введение гидралазина, лабеталола и использование нифедипина per os не было обнаружено преимуществ ни одного из препаратов. Антигипертензивная эффективность их у первородящих беременных-гипертоников была одинаковой, но в группе повторнородящих лабетаталол оказался более эффективным [38]. Сравнительное изучение нифедипина и гидралазина при тяжелой преэклампсии в рамках проспективного, рандомизированного, клинического исследования выявило одинаковый антигипертензивный эффект препаратов при менее выраженном неблагоприятном влиянии нифедипина на плод. В группе нифедипина оценка новорожденных по шкале Апгар была достоверно выше [63]. Сообщается о том, что новорожденные дети, матери которых получали нифедипин с целью контроля АД, имели достоверно больший вес при рождении по сравнению с группой, в которой использовался гидралазин. Исследователи обращают внимание на удобство, безопасность и предсказуемость в использовании нифедипина по сравнению с гидралазином при одинаковом антигипертензивном эффекте препаратов [44].

В другом рандомизированном исследовании приводятся данные о том, что у беременных с преэклампсией при назначении нифедипина необходимость повторного приема препарата возникала реже, и по сравнению с гидралазином удлинялся период до последующего повышения АД. У повторнородящих пациенток нифедипин быстрее снижал АД. При длительном применении в условиях тяжелой преэклампсии нифедипин проявлял более выраженный по сравнению с гидралазином антигипертензивный эффект. Выявленные определенные преимущества нифедипина перед гидралазином позволили рекомендовать его к использованию в качестве препарата первой линии при АГ у беременных [18].

Опыт применения АК при АГ у беременных уступает пока более длительному использованию метилдопы и β-АБ. Основываясь на имеющихся данных многих исследований Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с ССЗ, 2003, рекомендует использовать АК дигидропиридиновой группы при остром и хроническом повышении АД у беременных в случаях, когда оно рефрактерно к терапии метилдопой или β-АБ, либо существуют противопоказания для назначения указанных средств [2,6,30,47,54,58,60].

Нифедипин при использовании в качестве препарата второй линии на фоне недостаточной эффективности метилдопы у женщин с гестационной АГ или преэклампсией оказался более эффективным и безопасным препаратом по сравнению с празозином, ассоциирующимся с повышенной частотой антенатальной гибели плода [37].

Применение нифидепина для купирования острого повышения АД во время беременности позволяет использовать короткодействующую его форму (Коринфар®, УНО, PLIVA, Республика Хорватия). Препарат назначается в дозе 10 мг/сут. однократно per os. При необходимости прием препарата можно повторить. Средняя суточная доза составляет 40 мг (4 таблетки по 10 мг). При хроническом повышении АД предпочтительней использовать нифедипин SR, содержащий 20 мг активного вещества. Суточная доза также составляет 40 мг, кратность приема – 2 раза в день.

Резюме эффектов нифедипина при АГ у беременных

Гемодинамические эффекты нифедипина при гестационной АГ являются благоприятными. Нифедипин уменьшает ОПСС, увеличивает сердечный индекс, при этом не изменяет частоту сердечных сокращений (ЧСС) плода [55].

Использование дигиропиридинового АК нифедипина при АГ у беременных обосновано с точки зрения патогенеза. В настоящее время существуют многочисленные данные о механизмах возникновения гестационной АГ и преэклампсии, среди которых наиболее значимыми признаны патологические изменения в области спиральных артерий плаценты при неполноценной инвазии трофобласта. Происходит ремоделирование спиральных маточных артерий и высвобождение малоизученных до настоящего времени факторов, механизм действия которых сводится к нарушению функции эндотелия [29]. Генерализованная эндотелиальная дисфункция ведет к спазму сосудов и нарушению тканевой перфузии, а также к активации свертывающей системы с возникновением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [13-15]. Нифедипин не только эффективно снижал АД, но и увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией [15]. Использование корригирующей эндотелиальную дисфункцию способности нифедипина у беременных с преэклампсией является патогенетически обоснованным.

Одним из дополнительных гемодинамических проявлений действия нифедипина является его способность улучшать мозговой кровоток. Проведенное исследование среди беременных, которые требовали острой или хронической антигипертензивной терапии, с ультразвуковым определением кровотока в средней мозговой артерии женщин при применении нифедипина и метилдопы выявило снижение АД и скоростных показателей в средней мозговой артерии в обеих группах с преимуществом для нифедипина, влияние которого оказалось более значимым и продолжительным. Изменение скорости кровотока в мозговой артерии происходило независимо от изменений АД или ЧСС. Снижение мозгового кровотока при использовании нифедипина или метилдопы подтверждает существование вазоспазма церебральных артерий у женщин с преэклампсией и прямого вазодилатирующего эффекта используемых АГП [57].

В отдельных работах приводятся сведения о других положительных эффектах при назначении нифедипина при АГ у беременных. Был обнаружен [61] дополнительный диуретический эффект; нифедипин достоверно увеличивает мочеотделение на протяжении суток у беременных с гестационной АГ. Отмечено снижение протеинурии у беременных с сахарным диабетом на фоне приема нифедипина [20]. Имеются сообщения о способности нифедипина снижать выработку тромбоцитами тромбоксана А₂, что способствует улучшению микроциркуляции при АГ [50].

Безопасность нифедипина при беременности

Дигидропиридиновые АК (нифедипин, нифедипин SR) по существующей в США классификации лекарственных препаратов Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA–Food and Drug Administration) относятся к классу «С», т. е. к препаратам, в экспериментальных исследованиях которых выявлен риск для плода (тератогенное, эмбриотоксическое действие), поэтому у беременных лекарственные средства могут назначаться, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода [2,4,14].

Нарушение эмбриогенеза при применении некоторых АК было установлено в эксперименте на лягушках, однако в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты врожденных аномалий под влиянием АК [16,18,19,25,27,32,46,47,60,61]. Данные небольшого ретроспективного исследования показали, что нифедипин и верапамил не повышали частоту врожденных аномалий у детей, матери которых принимали препарат в I триместре гестации [48]. Высказанные ранее опасения о тератогенных эффектах дигидропиридинов не нашли своего подтверждения при обследовании беременных, лечившихся нифедипином в I триместре [43,45,47]. В настоящее время наибольший клинический опыт имеется по использованию дигидропиридиновых АК у беременных во II и III триместрах. В работах, посвященных изучению токолитического и антигипертензивного эффектов нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в т.ч. при длительном (18 месяцев) наблюдении за детьми, матери которых применяли нифедипин во время беременности [22,27,42,52,56].

Исследование маточно-плацентарного кровотока, а также кровотока в пупочной артерии, аорте, внутренней сонной артерии плода в условиях длительного использования нифедипина per os в дозе 40-80 мг/сут. у женщин с преэклампсией в период 26-35 недель беременности не обнаружило достоверного его нарушения при снижении у матери систолического и диастолического АД [51]. Сходные результаты приводятся в работах других исследователей.

По данным ультразвукового исследования внутрисердечной гемодинамики и кровотока в среднемозговых артериях у плода, а также маточно-плацентарного кровообращения при остром назначении нифедипина в качестве токолитического препарата у соматически здоровых женщин перед родами регистрировали стабильность кровотока [35]. Продолжение исследования тех же авторов по изучению маточного и пупочного кровотока, а также кровотока в среднемозговых артериях плода и его внутрисердечной гемодинамики при более длительном применении (48 часов наблюдения) нифедипина в качестве токолитического препарата в целом подтвердило ранее выявленные изменения. На фоне достоверного снижения АД у матери была обнаружена стабильная внутрисердечная гемодинамика плода, неизмененный кровоток в пупочной артерии и некоторое снижение церебрального кровотока плода [34].

Сублингвальное применение нифедипина не рекомендовано при беременности, т. к. существует опасность резкого неконтролируемого падения АД. Индуцированная гипотония, безусловно, отрицательно сказывается на плацентарном кровотоке и церебральной гемодинамике матери [7, 39] Короткодействующий нифедипин нежелательно использовать при длительном лечении АГ беременных, поскольку, обладая максимальным по сравнению с амлодипином, клофелином, атеналолом, небивололом и метилдопой антигиперотензивным эффектом, он проявил максимальную вариабельность (Вар) АД по данным СМАД [15]. Повышенная Вар АД, как известно, является неблагоприятным фактором, способствующим нарушению органного кровообращения и развитию осложнений.

В схему медикаментозного лечения преэклампсии входит в/в (реже внутримышечное) введение магния сульфата. Основной целью назначения этого препарата служит профилактика эклампсии. Магния сульфат обладает противосудорожным эффектом, увеличивает мозговой кровоток, уменьшает отечность мозговой ткани; препарат положительно влияет на маточно-плацентарный кровоток, увеличивая его, обеспечивает нормальную жизнедеятельность плода. В/в ведение препарата сопровождается кратковременным снижением АД, что в условиях преэклампсии, безусловно, является положительным фактором. Существовавшее ранее мнение об опасной комбинации нифедипина и сульфата магния в связи с возможностью развития гипотензии, угнетения сократимости миокарда, ИМ и нервно-мышечной блокады [2,16,32,36,60] не находит подтверждения в других исследованиях, где был проведен ретроспективный анализ 162 случаев одновременного применения сульфата магния и нифедипина у женщин с преэклампсией. Сравнивали частоту развития гипотензии, нейромышечной блокады и других серьезных, связанных с назначением магния сульфата осложнениями. В группу контроля вошли женщины с преэклампсией (215 наблюдений), у которых сульфат магния назначали либо изолированно, либо в сочетании с каким-то другим антигипертензивным препаратом. Отсутствие достоверного увеличения риска серьезных, связанных с магнием, эффектов в исследуемой группе позволило сделать вывод о безопасности одномоментного использования нифедипина и сульфата магния. Однако действующие в настоящее время рекомендации по ведению беременных с АГ содержат предостережения об опасности комбинации сульфата магния и нифедипина [36,60].

Заключение

Нифедипин является эффективным и безопасным лекарственным средством при АГ у беременных. Применение его возможно для лечения острого и хронического повышения АД во время беременности. Патогенетическая обоснованность использования нифедипина позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения гипертензивных состояний у беременных.

Литература

1. Баранова Е.И. Артериальная гипертензия у беременных. Артериал гиперт 2006; 12(1): 7-15.
2. Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению. РКЖ 2003; 6: 59-65.
3. Давидович И.М., Блощинская И.А., Петричко Т.А. Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина). РМЖ 2003; 4: 197-200.
4. Еремина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. и др. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию. Фарматека 2003; 12: 1-5.
5. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антагонисты кальция и лечение артериальной гипертонии. РМЖ 2005; 13(19): 1258-61.
6. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. Москва 2004; 244 с.
7. Кобалава Ж.Д., Серебрянникова К.Г. Артериальная гипертония, ассоциированные расстройства при беременности. Сердце 2002; 1(5): 224-50.
8. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза. Акушер гинекол 1998; 5: 3-6.
9. Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. РМЖ 2005; 13(19): 1282-6.
10. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? Москва «ГЭОТАР Медия» 2006; 176 с.
11. Марцевич С.Ю. Нифедипин: что показал 30-летний опыт клинического использования. Кардиоваск тер профил 2005; 2: 4-8.
12. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Москва 2004; 20 с.
13. Резник В.А. Вазоактивные факторы в патогенезе преэклампсии. Артер гиперт 2006; 12(1): 22-31.
14. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. Москва «ПАГРИ» 2006; 140 с.
15. Тумбаев И.В. Сравнительная оценка эффективности и безопасности гипотензивной терапии у беременных с гестозом и гипертонической болезнью. Автореф канд мед наук. Москва 2006.
16. Ушкалова Е.А. Лечение артериальной гипертонии во время беременности. Фарматека 2003; 11; 27-32.
17. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов дыхания и кровообращения у беременных. Москва «Триада-Х» 2002; 232 с.
18. Aali BS, Nejad SS. Nifedipin or hydralasine as a first-line agent to control hypertension in severe preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81(1): 25-30.
19. Ariyuki F. Effects of diltiazem hydrochloride on embryonic development: species differences in the susceptibility and stage specificity in mice, rats and rabbits. Okajimas Folia Anat Jpn 1975; 103-17.
20. Bakris G. The effects of calcium antagonists on renal hemodynam-ics, urinary protein excretion, and glomerular morphology in diabetic states. J Am Soc Nephrol 1991; 2(Suppl.): 21-9.
21. Benedetto C, Zonca M, Giarola M, et al. 24-hour blood pressure monitoring to evaluate the effects of nifedipine in pre-eclampsia and in chronic hypertension in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(6): 682-8.
22. Bortolus R, Ricci E, Chatenoud L, Perezzini F. Nifedipin administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. BJOG 2000; 107(6): 792-4.
23. Brown MA, Buddle ML, Farrell T, et al. Efficacy and safety of nifedipine tablets for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002; 187(4): 1046-50.
24. Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstetr Gynecol 2002; 186(1): 66-71.
25. Burgess AM, Vere DW. Teratogenic effects of some calcium channel blocking agents in Xenopus embryos. Pharmacol Toxicol 1989; 64: 78-82.
26. Carr DB, Clarc AL, Kernek K, Spinnato JA. Maintenance oral nifedipine for preterm labor: randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(4): 822-7.
27. Caruso A, Ferrazzani S, De Carolis S, et al. The use of nifedipin as first-line hypotensive therapy in gestational hypertension. Minerva Ginecol 1994; 46(5): 279-84.
28. Cifkova R. Hypertension in pregnancy. Vnitr Lek 2006; 52(3): 263-70.
29. Dorup I, Skajaa K, Sorenses KE. Normal pregnancy is associated with enhanced endothelium-dependent flow-mediated vasodila-tion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1999; 276(3): 821-5.
30. Flack JM, Peters R, Mehra VC, Nasser SA. Hypertension in special populations. Cardiol Clin 2002; 20(2): 303-11.
31. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-31.
32. Gifford RW, August PA, Cunningham G, et al. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(1): 1-22.
33. Grossman E, Messerli FH. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis 2004; 47(1): 34-57.
34. Gucly S, Gol M, Saygili U, et al. Nifedipine therapy for preterm labor: effects on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler parameters in the first 48 hours. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27(4): 403-8.
35. Gucly S, Saygili U, Dogan E, et al. The short-term effect of nifedipine tocolysis on placental, fetal cerebral and atrioven-tricular Doppler waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24(7): 761-5.
36. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21(6): 1011-53.
37. Hall DR, Odendaal HJ, Sreyn DW, Smith M. Nifedipine or pra-zosin as a second agent to control early severe hypertension in pregnancy: a randomized controlled trial. BJOG 2000; 107(6): 759-65.
38. Hussein M, Mooij JM, Roujouleh H. Factor analysis, including antihypertensive medication, of the outcome of pregnancy in pregnancy-associated hypertension. Kidney Blood Pressure Res 2001; 24(2): 124-8.
39. Imrey L. Severe hypotension and fetal distress following sublingual administration of nifedipine to a patient with severe pregnancy induced hypertension at 33 weeks. BJOG 1993: 100: 956-61.
40. Ivanov S, Mikhova M. Effectiveness of antihypertensive medications in patients with preeclampsia. Akush Ginekol. Sofiia 2006; 45(4): 3-7.
41. Kashanian M, Akbarian AR, Soltanzadeh M. Atosiban and nifedipin for the treatment of preterm labor. Int J Gynaecol Obstet 2005; 91(1): 10-4.
42. King J F, Flenady V, Papatsonis D, ET AL. Calcium channel block-ers for inhibiting preterm labour; a systematic review of the evidence and a protocol for administration of nifedipine. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2003; 43(3): 192-8.
43. Knedun SM, Maharaj B, Moodley J. Effects of antihypertensive drugs on the unborn child. What is knowm, and how should this influence prescribing? Paediatr Drugs 2000; 2: 419-36.
44. Kwawukume EY, Ghosh TS. Oral nifedipine therapy in the management of severe preeclampsia. Int J Gynaecol Obstet 1995; 49(3): 265-9.
45. Lenfant C. National Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Working group report on high blood pressure in pregnancy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2001; 3(2): 75-88.
46. Levin AC, Doering PL, Hatton RC. Use of nifidipine in the hypertensive diseases of pregnancy. Ann Pharmacother 1994; 28(12): 1371-8.
47. Magee LA. Treating hypertension in women of child-bearing age and during pregnancy. Drug Saf 2001; 24(6): 457-74.
48. Magee LA, Koren G. The use of teratogen information services for research: assessment of reliability of data entry. Reprod Toxicol 1994; 8: 419-24.
49. Magee LA, Miremadi S, Li J, et al. Therapy with both magnesium sulfate and nifedipine does not increase the risk of serious magnesium-related maternal side affects in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(1): 153-63.
50. Manninen A. Nifedipin reduses thromboxane A2 production by platelets without changing aggregation in hypertensive pregnancy. Pharmacol Toxcol 1996: 78(6): 387-91.
51. Moretti MM, Fairlie FM, Akl S, et al. Thr effect of nifedipine therapy on fetal placental Doppler waveforms in preeclamsia remote from term. Am J Obstet Gynecol 1990; 163(6Pt1): 1844-8.
52. Paratsonis DN, Lok CA, Bos JM, et al. Calcium channel blockers in the management of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97(2): 122-40.
53. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, et al. The risk of myocar-dial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-5.
54. Rath W. Treatment of hypertensive diseases in pregnancy – general recommendations and long-term oral therapy. Z Geburtshilfe Neonatol 1997; 201(6): 240-6.
55. Scardo JA, Vermillion S T, Hogg BB, Newman RB. Hemodynamic effects of oral nifedipinein preeclamptic hypertensive emergencies. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(2): 336-8.
56. Seki H, Takeda S, Kinoshita K. Long-term treatment with nicardipine for severe pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 2002; 76(2): 135-41.
57. Serra-Serra V, Kyle PM, Chandran R, Redman CW. The effect of nifedipine and methyldopa on maternal cerebral circulation. Br J Obstet Gynecol 1997; 104(5): 532-7.
58. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102: 181-92.
59. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-56.
60. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003: 24: 761-81.
61. Vermillion S T, Scardo JA, Newman RB, Chauhan S P. A randomized, double-blind trial of oral nifedipine and intravenous labetalol in hypertensive emergencies of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(4): 858-61.
62. Vigil-De Gracia P, Montufar-Reuda C, Smith A. Pregnancy and severe chronic chronic hypertension: maternal outcome. Hypertension Pregnancy 2004; 23(3): 285-93.
63. Walss Rodriguez RJ, Flores Padilla LM. Management of severe pre-eclampsia/eclampsia. Comparison between nifedipine and hydralazine as antihypertensive agents. Ginecol Obstet Mex 1993; 61: 76-9.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

У беременных женщин с угрозой преждевременных родов задержкародоразрешения на 48 часов при помощи кортикостероидов сопровождаетсяулучшением неонатальных исходов. Именно поэтому токолитики часто применяются вклинической практике. 

В исследовании APOSTEL III оценивались эффективность ибезопасность блокатора кальциевых каналов нифедипина и ингибитораокситоцина  атозибана у женщин с угрозойпреждевременных родов.

Материалы и методы

В мультицентровое рандомизированное клиническое исследованиебыли включены женщины с угрозой преждевременных родов (25-34 недели гестации).Они были рандомизированы в 2 группы в соотношении один к одному: назначениенифедипина перорально или атозибана внутривенно на 48 часов.  

В качестве первичной конечной точки исследования былавыбрана совокупность перинатальных неблагоприятных исходов (перинатальнаясмерть, бронхолегочная дисплазия, сепсис, внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярнаялейкомаляция, некротизирующий энтероколит).

Результаты

С августа 2011 по июль 2014 года в исследование были включены254 женщины в группу нифедипина и 256 в группу атозибана. 

Первичная конечная точка была достигнута у 42 новорожденных(14%), чьи матери получали нифедипин и у 45 (15%), матери которых получалиатозибан; относительный риск 0.91, 95% CI 0.61–1.37.

В группе нифедипина умерли 16 детей (5%), в группе атозибана– 7 (2%), относительный риск 2.20, 95% CI 0.91–5.33; полагают, что вселетальные исходы произошли не по причине лекарственной терапии.

Заключение

У беременных, имеющих угрозу преждевременных родов,применение в течение 48 часов нифедипина и атозибана ассоциировано со схожимиперинатальными исходами.

Необходимо проведение более широких плацебо-контролируемыхисследований, способных оценить перинатальные исходы терапии.

Источник: Elvira O G van Vliet, Tobias A J Nijman, Ewoud Schuit, Karst Y Heida, Brent C Opmeer, Marjolein Kok, Wilfried Gyselaers, Martina M Porath, Mallory Woiski, Caroline J Bax, Kitty W M Bloemenkamp, Hubertina C J Scheepers, Yves Jacquemyn, Johannes J Duvekot, Maureen T M Franssen, Erik van Beek, Dimitri N Papatsonis, Joke H Kok, Joris A M van der Post, Arie Franx, Ben W Mol, Martijn A Oudijk. Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth (APOSTEL III): a multicentre, randomised controlled trial. The Lancet. March 2016.

Охрана здоровья матери и ребенка — одна из основных задач медицины, поскольку имеет большое значение для сохранения здоровья будущих поколений. Серьезной проблемой в этой области являются преждевременные роды, т. к. именно они определяют базовый уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности [1, 2]. На долю детей, родившихся раньше срока, приходится 60–70% случаев ранней неонатальной смерти, 50% неврологических заболеваний, в том числе детского церебрального паралича, нарушений зрения и слуха, тяжелых хронических заболеваний легких [3]. В связи с переходом нашей страны с 2012 г. на новые критерии регистрации живорождения [4] частота преждевременных родов и связанных с ними осложнений выросла.


С целью повышения вероятности благоприятного исхода для ребенка, родившегося раньше срока, женщинам с клиническими признаками преждевременных родов в сроке гестации 24–34 недели проводится токолитическая терапия, которая способна пролонгировать беременность, что позволяет осуществить перевод пациентки в акушерский стационар 3-го уровня, а также профилактику респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденного путем введения матери кортикоидов [2, 5, 6].


По данным канадских неонатологов [7], рождение недоношенного ребенка в стационаре 1-го и 2-го уровня и его последующая транспортировка в стационар 3-го уровня в 1,7 раза повышают риск неонатальной смерти, в 2,2 раза — тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний и РДС — в 4,8 раза в сравнении с недоношенными, родившимися в стационаре 3-го уровня. В связи с этим крайне важно маршрутизировать беременную с угрожающими преждевременными родами в стационар 3-го уровня.


В Ярославской области транспортный токолиз применяют с 2013 г. в соответствии с Приказом Департамента здравоохранения и фармации Ярославской области № 3288 от 31.12.2013 г. «О реализации порядка оказания акушерско-гинекологической помощи в учреждениях здравоохранения Ярославской области», в котором прописан и порядок проведения транспортного токолиза.


В настоящее время в России в качестве препаратов, применяемых для острого токолиза, зарегистрированы β-адреномиметики (гексопреналин) и блокаторы окситоциновых рецепторов (атоcибан). Согласно Приказу Минздрава РФ № 572н от 12.11.2012 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (далее — Приказ 572н), а также федеральному клиническому протоколу «Преждевременные роды» от 12.12.2013 г. (далее — протокол «Преждевременные роды»), для токолиза применяют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) и ингибиторы циклооксигеназы (индометацин), которые не зарегистрированы в России как токолитики и поэтому могут использоваться только по жизненным показаниям по решению консилиума и с письменного информированного согласия пациентки.


С 1990-х гг. наиболее распространенным препаратом, применявшимся для токолиза, была сернокислая магнезия. Однако, как показали систематический Кокрейновский обзор и оценка 19 рандомизированных клинических исследований, «токолиз сульфатом магния не сокращает частоту преждевременных родов в течение последующих 2–7 дней, а также не ассоциируется с улучшением показателей заболеваемости или смертности новорожденных» [8].


Имеется много публикаций, посвященных сравнительному анализу эффекта препаратов для токолитической терапии [9–14]. При этом на сегодняшний день нет однозначных и четких выводов о преимуществах одного варианта токолитической терапии перед другими в отношении пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов [2, 15]. Кроме того, несмотря на существование множества современных средств токолиза, частота преждевременных родов не уменьшается [1, 5, 16]. В связи с этим мы решили провести исследование, цель которого — сравнить эффективность различных вариантов токолитической терапии у женщин с преждевременными родами в отношении пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов, в том числе при проведении транспортного токолиза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ 621 преждевременных родов в ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр» (далее — ОПЦ) за 2015 г. (12,5% от общего количества родов в ОПЦ — 4952). Из 621 в 120 (19,3%) случаях токолиз начинали за пределами ОПЦ — на 1-м или 2-м уровне, и беременные были транспортированы в стационар 3-го уровня на фоне токолитической терапии. Всего в Ярославской области в 2015 г. частота преждевременных родов составила 6,6% (1027).


В итоге в исследование вошли 63 женщины, 21 (33,3%) из которых была транспортирована в ОПЦ на фоне токолитической терапии.


Критерии включения:

• удовлетворительное состояние матери и плода;
• срок гестации от 24 недель до 33 недель и 6 дней в соответствии с протоколом «Преждевременные роды»;
• диагноз угрожающих и начинающихся преждевременных родов по определению маточной активности (не менее 4 схваток продолжительностью 30 секунд и более за 30 минут наблюдения), длине шейки матки по данным трансвагинального УЗИ 2,5 см и менее, динамическому изменению со стороны шейки матки (укорочение, размягчение, сглаживание) или раскрытию маточного зева не более 3 см;
• интактный плодный пузырь;
• проведение токолитической терапии согласно протоколу «Преждевременные роды» и федеральному клиническому протоколу «Организация медицинской эвакуации при преждевременных родах» от 21.09.2015 г.;
• наличие информированного согласия беременной при применении нифедипина и индометацина.

В исследование не включали:

• беременных с начавшимися преждевременными родами (раскрытие маточного зева 3 см и более);
• пациенток с преждевременными родами, у которых токолитическая терапия не проводилась из-за имеющихся противопоказаний (дистресса плода, хориоамнионита, преждевременной отслойки плаценты, состояния, когда пролонгирование беременности нецелесообразно (эклампсия, преэклампсия, тяжелая экстрагенитальная патология матери), пороков развития плода, несовместимых с жизнью; антенатальной гибели плода);
• женщин с многоплодной беременностью.

С учетом проводимой токолитической терапии были сформированы четыре клинические группы:

• 1-я группа: 16 женщин, препаратом выбора для токолиза у которых стал гексопреналин, 3 из них были доставлены в ОПЦ из стационаров 1-го и 2-го уровня;
• 2-я группа: 12 беременных, у которых для токолиза использовали атосибан, 2 из них были транспортированы из стационара 2-го уровня;
• 3-я группа: 20 пациенток, получавших нифедипин, у 9 из них токолиз начат в стационарах 1-го и 2-го уровня;
• 4-я группа: 15 женщин, для токолиза у которых был выбран индометацин, у 7 из них токолиз начат в стационарах 1-го и 2-го уровня (с письменного согласия беременной и после согласования с врачебной комиссией препарат применяли до срока 34 недели с последующей доплерометрией кровотока в боталловом протоке плода в течение 1 недели).

При начале токолиза за пределами ОПЦ он был продолжен тем же препаратом.


Обследование беременных при преждевременных родах проводили в соответствии с Приказом № 572н. Обследование новорожденных включало измерение антропометрических данных, оценку по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, оценку кислотно-основного состояния пуповинной крови, определение объема проводимых реанимационных мероприятий в соответствии с Письмом Минздрава РФ от 21.04.2010 г. № 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».


Профилактику РДС плода производили по схеме: три дозы дексаметазона в/м по 8 мг через 8 часов.

Эффективность токолитической терапии оценивали по сроку пролонгирования беременности, состоянию новорожденного, а также по тому, был завершен или нет курс профилактики РДС.


Для статистической обработки полученных данных использовали пакет прикладных программ Statistica 10. Вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (SD) для количественных данных при нормальном распределении. Для оценки достоверности различий абсолютных и относительных показателей между группами применяли непараметрический тест Манна — Уитни (U-тест). Корреляционный анализ проводили при помощи непараметрического метода Спирмена (R). При корреляционном анализе связь оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции r ≥ 0,7, как имеющую среднюю силу — при r = 0,3–0,69 и как слабую при r ≤ 0,29. Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование в соответствие с критериями были включены 63 женщины в возрасте от 19 до 44 лет.

Из общего количества родов 87,3% были в головном предлежании, 11,1% — в тазовом предлежании (1,6% — ножное, 6,3% — чисто ягодичное, 3,2% — смешанно ягодичное), 1,6% — в поперечном положении.


Проведенный клинико-анамнестический анализ показал, что группы были сопоставимы по возрасту и паритету. Средний возраст участниц 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп — 28,6 ± 6,1, 28,5 ± 5,0, 30,7 ± 4,8 и 31,5 ± 4,3 года соответственно, средний возраст менархе — 13,4 ± 1,1, 13,3 ± 1,1, 13,3 ± 1,6 и 13,3 ± 1,0 года соответственно.


Сводные данные о соматическом и акушерско-гинекологическом анамнезах в клинических группах представлены в таблице 1.


Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин, n (%)
 
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от всех остальных групп, (**) — от 1-й и 3-й групп.



Клинические группы достоверно не различались по наличию многих осложнений течения беременности. Однако следует отметить значимое превалирование бактериурии, вагинитов и угрозы выкидыша в группе гексопреналина (табл. 2).


Таблица 2

Особенности течения данной беременности, n (%)
 
* Отличие от всех остальных групп статистически значимо (р < 0,05).



Данные об условиях начала проведения токолитической терапии и ее эффективности приведены в таблице 3.


Таблица 3

Условия начала проведения и эффективность токолитической терапии
 
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от 1-й и 2-й групп, (**) — от всех остальных групп, (***) — от 1-й и 4-й групп.



Сроки гестации, на которых проводили токолитическую терапию, значимо не различались в группах исследования. Длина шейки матки, оцениваемая при УЗИ, в 1-й и 2-й группах оказалась достоверно меньше, чем в 3-й и 4-й (р < 0,05). Выявлена прямая корреляционная связь между исходной длиной шейки матки и длительностью пролонгирования беременности в 3-й и 4-й группах (r = 0,4 для обеих групп). У женщин, получавших индометацин и нифедипин, длина шейки матки была больше, и в этих группах количество родов в доношенном сроке было больше, чем у пациенток, получавших другие препараты (p < 0,05).


У всех женщин проводили профилактику РДС плода. Курс профилактики был полностью завершен у всех пациенток только в группе индометацина (p < 0,05 при сравнении с остальными группами).


Самым распространенным осложнением в родах стало несвоевременное излитие околоплодных вод. Статистически значимых различий в частоте возникновения данного осложнения в исследуемых группах не было (р > 0,05). Дистресс плода диагностирован только в группах атосибана и нифедипина, частота его в этих двух группах статистически значимо не различалась (р > 0,05). Возможной причиной дистресса плода во всех случаях было тугое обвитие пуповины вокруг шеи.


Во всех группах значимо преобладало родоразрешение через естественные родовые пути. Кесаревым сечением завершились роды у 6,25% женщин в 1-й (показание — поперечное положение плода), у 16,7% во 2-й группе (показание — дистресс плода), у 20,0% в 3-й (показания: 15,0% — дистресс плода, 5,0% — задний асинклитизм), у 26,7% в 4-й группе (показания — несостоятельный рубец на матке, предлежание петель пуповины, неиммунная водянка плода, предлежание плаценты).


Следует отметить, что выраженных побочных эффектов при использовании препаратов не было.


При анализе транспортного токолиза, который был проведен 33,3% беременных, обнаружилось, что только у 3 (14,3%) пациенток не был полностью завершен курс профилактики РДС дексаметазоном. Эти случаи токолиза признаны неэффективными. Средний срок беременности при неэффективности токолиза составил 30,3 ± 2,1 (28–32) недели. Из трех случаев неэффективного токолиза в двух он был проведен нифедипином и в одном — гексопреналином. Таким образом, частота неэффективности транспортного токолиза нифедипином составила 22,2% (2 из 9), гексопреналином — 33,3% (1 из 3), а транспортный токолиз у беременных с применением атосибана и индометацина был признан эффективным.


При анализе причин неэффективности транспортного токолиза прежде всего следует обратить внимание на акушерскую ситуацию (длину шейки матки или степень раскрытия маточного зева) на момент его начала и на длительность транспортировки. Из трех случаев незавершенной профилактики РДС в двух на момент начала токолиза маточный зев был раскрыт на 2 см, в одном имела место «зрелая» шейка матки. Во всех трех случаях длительность транспортировки составляла более 2 часов (на расстояние от 100 км до 230 км). При этом при эффективном применении атосибана для транспортировки средняя длительность перевода пациенток в сроках 30 и 32 недели с началом родовой деятельности в ОПЦ составила 2,5 ч, а расстояние — 130 км.


Данные о состоянии новорожденных после проведения токолитической терапии представлены в таблице 4.


Таблица 4

Оценка состояния новорожденных
 
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от всех остальных групп, (**) — от 2-й и 4-й групп.


При анализе клинической характеристики новорожденных четко прослеживается статистически значимо меньшая частота встречаемости преждевременных родов младенцев женского пола (p < 0,05).


Средняя масса тела новорожденных в группе индометацина была достоверно выше, чем в других группах, что объясняется изначально более длинной шейкой матки перед началом токолиза, бо́льшим сроком пролонгирования беременности и соответственно бо́льшим процентом родов в доношенном сроке в 4-й группе (прямая корреляционная связь: r = 0,44). Несмотря на то что новорожденных с экстремально низкой массой тела было значимо больше в группе атосибана (р < 0,05) и в большем проценте случаев курс профилактики дексаметазоном не был полностью завершен именно в этой группе, РДС чаще встречался в 1-й группе (токолиз гексопреналином) (р < 0,05), в ней чаще рождались дети с низкой массой тела и в большем проценте случаев был завершен полный курс профилактики РДС.


В группе гексопреналина асфиксия легкой степени на 1-й минуте наблюдалась существенно чаще (р < 0,01), чем в других группах, также достоверно больше было новорожденных с оценкой по шкале Апгар < 8 баллов и меньше детей с оценкой ≥ 8 баллов на 5-й минуте (р < 0,05 в обоих случаях).


По частоте развития средней и тяжелой асфиксии значимые различия между группами не выявлены. С учетом этих данных закономерным кажется и более высокая частота доказанного ацидоза у детей 1-й группы (pH крови < 7,2) (р < 0,05) и более частое проведение СРАР-терапии по сравнению с другими клиническими группами (прямая корреляционная связь: r = 0,32, р < 0,05).


При анализе маршрутизации детей, рожденных после проведения токолитической терапии, выявлено, что достоверные различия есть между всеми группами и по переводу детей в отделение патологии новорожденных, и по выписке домой (р < 0,05). Наибольшее количество новорожденных переведены в отделение патологии в группе гексопреналина. Зафиксированы 2 случая перинатальной смертности в группе атосибана (причина смерти — тяжелая внутриутробная инфекция у детей с очень низкой массой тела при рождении).

ОБСУЖДЕНИЕ

Снижение заболеваемости и смертности новорожденных остается важной медицинской и социальной проблемой, особенно при преждевременных родах. Спрогнозировать и предотвратить преждевременные роды в большинстве случаев не представляется возможным. Важно лишь выиграть время для транспортировки беременной и завершения курса профилактики РДС. Токолиз — единственный способ пролонгирования беременности и уменьшения числа неблагоприятных перинатальных исходов. Несмотря на широкий спектр токолитических препаратов, встает закономерный вопрос о выборе наиболее эффективного из них. К сожалению, на сегодняшний день, как показывает опыт российских и зарубежных коллег, широко представленный в современных публикациях, идеального препарата для этой цели не существует. По мнению V. Smith и соавт., все применяемые токолитики по своему эффекту превосходят плацебо, но при сравнении друг с другом никто из них не выигрывает [17].


Одним из показаний для токолитической терапии является транспортировка беременной в стационар 3-го уровня. В Ярославской области в течение 3 лет (2013–2015) с применением токолитиков была транспортирована 431 беременная, что позволило снизить в 2 раза частоту преждевременных родов на сроке до 33 недель в стационарах 2-й группы и исключить их в стационарах 1-й группы, обеспечив рождение 90% недоношенных до 33 недель в ОПЦ. Правильная маршрутизация помогла снизить частоту внутрижелудочковых кровоизлияний в структуре причин неонатальной смертности с 38,5% в 2013 г. до 7,1% в 2015 г. и саму перинатальную смертность недоношенных с 109,9‰ в 2013 г. до 89,6‰ в 2015 г.


Как показало наше исследование, при выборе препарата для токолиза при транспортировке беременной с преждевременными родами важную роль играют акушерская ситуация (длина шейки матки или степень раскрытия маточного зева) и удаленность стационара 3-го уровня. В связи с этим при переводе беременной с угрожающими преждевременными родами из акушерского стационара, находящегося на расстоянии более 100 км от ОПЦ, целесообразно использовать максимально эффективный препарат. В нашем исследовании при транспортировке им оказался атосибан. Мы не отметили какой-либо разницы в частоте побочных эффектов у беременных при применении всех исследуемых препаратов, тогда как по литературным данным наилучший профиль безопасности также продемонстрировал атосибан [18].


Другой важной составляющей транспортного токолиза является приемлемость введения препарата при движении по дорогам недостаточного качества. По этой причине именно нифедипин и индометацин могут быть использованы для проведения транспортного токолиза, особенно у беременных с сохраненной шейкой матки, поскольку они применяются в таблетированных формах. Однако из-за побочных эффектов этих лекарственных средств и отсутствия показаний в инструкции применение их ограничено и возможно только у женщин, не имеющих сопутствующих состояний, при которых данные препараты противопоказаны. Они могут назначаться только по решению консилиума с письменного согласия пациентки.


В нашем исследовании отмечен довольно большой удельный вес беременных, получивших токолитики и в последующем родоразрешившихся в доношенном сроке. Наибольшая доля срочных родов отмечена в группе индометацина — 53,4%. Эти данные согласуются с мнением экспертов American Congress of Obstetricians and Gynecologists [19], которые указывают на то, что около 50% всех беременных, госпитализированных с диагнозом угрожающих преждевременных родов, рожают в сроке более 37 недель. Важно подчеркнуть, что эффективность токолиза во многом определяется акушерской ситуацией на момент его начала. Так, по данным P. Rozenberg и соавт. [19], при угрожающих преждевременных родах и длине шейки матки 16 мм преждевременно родоразрешились все беременные, а при длине шейки матки 20 мм беременные с угрожающими преждевременными родами рожали только в срок после 37 недель. Нами была продемонстрирована прямая корреляционная связь между длиной шейки матки перед началом токолиза и длительностью пролонгирования беременности, при этом индометацин использовали в группе женщин с наибольшей длинной шейки матки, а атосибан — с наименьшей.


Наибольшая частота РДС новорожденного, асфиксии, ацидоза и более частое проведение СРАР-терапии были зарегистрированы в группе гексопреналина, несмотря на бо́льшее количество законченных курсов дексаметазона. По-нашему мнению, это может быть связано с особенностями фармакологического действия данного препарата, при введении которого повышается уровень гликемии у матери, и, возможно, поэтому опосредованно снижается интенсивность синтеза сурфактанта у плода.


Лучшие оценки новорожденных по шкале Апгар наблюдали в группах нифедипина и индометацина, что обусловлено прежде всего набольшим числом родов в доношенном сроке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам нашего исследования нельзя сделать однозначный вывод о том, что какой-либо вариант токолитической терапии обладает существенными преимуществами одновременно и в отношении неонатальных исходов, и в отношении пролонгирования беременности. Поэтому выбор токолитика является очень непростой задачей, требующей учета многих факторов, главные из которых — профиль безопасности, акушерская ситуация и необходимость длительной транспортировки беременной. Решение в конечном счете остается за лечащим врачом.

Нифедипин – очень популярный препарат среди наших акушеров, а также среди наших женщин. Я читаю на форумах, что мамочки прописывают его себе самостоятельно при давлении, для снижения тонуса матки, а значит для предотвращения риска потери беременности. Но препарат этот не так прост и безопасен, как кажется.

Поэтому сегодня будем разбираться, что такое нифедипин и для чего назначают нифедипин при беременности.

Что такое нифедипин?

В основе препарата вещество, которое является блокатором медленных кальциевых каналов. Основные свойства: антигипертоническое – снижение артериального давления и антиангинальное – предупреждение приступов стенокардии.

Что значит «блокатор медленных кальциевых каналов»?

Нифедипин блокирует каналы, по которым в клетку поступает кальций, за счет этого замедляются реакции, ответственные за мышечное сокращение. Сильнее всего этот препарат действует на мышечные клетки сердца и мускулатуру кровеносных сосудов. Так же оказывает сильное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов. 

Таким образом, нифедипин способен расслаблять гладкие мышцы сосудов, снижать сократимость миокарда, что ведет к снижению артериального давления. Поэтому этот препарат очень распространен и людей страдающих заболеваниями сердца и повешенным артериальным давлением. В акушерстве его также используют для снижения АД при беременности.

Кроме того нифедипин имеет такое свойство, как расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект).

Поэтому в акушерстве раньше использовали нифедипин для снижения тонуса матки, хотя новейшие исследования не показали никакой эффективности этого препарата при тонусе. Сейчас его используют только для приостановки родов в случае ранних родов.

В акушерстве нифедипин применяется только в двух случаях:

• При гипертензии – стойком повышении давления при беременности
• При проведении острого токолиза – подавлении сократительной деятельности матки при преждевременных родах

Нифедипин при токолизе

Токолиз – это метод приостановки сократительной деятельности матки, проще говоря, схваток.

Акушеры используют этот метод для приостановки родов на 24-48 часов в случае, если роды преждевременные или у роженицы были выявлены какие-то отклонения, и ее нужно срочно перевозить в специализированный центр.

Если роды преждевременные, с 22 по 36 недели, акушерам нужно прежде всего увеличить шансы ребеночка на выживание для этого по всему миру используют введение кортикостероидов. Эти препараты ускоряют созревание сурфактантной системы легких плода и таким образом снижают риск пренатальной смертности.

То есть дают специальные препараты, которые помогают ускоренному развитию легких ребеночка, чтобы родившись, он смог начать дышать самостоятельно.

Но что бы ввести полный курс кортикостероиов и дать легким созреть нужно время. Поэтому женщине назначают нифедипин для приостановки родов на 24-48 часов. За это время как раз можно завершить введение курса кортикостероидов и существенно увеличить шанс недоношенного новорожденного выжить.

Однако назначать нифедипин для приостановки родовой деятельности можно только под наблюдением врачей. Врачи должны постоянно отслеживать пульс, давление, дыхание плода, потерю амниотической жидкости или крови, частоту сердечных сокращений плода, баланс жидкости, уровень глюкозы в крови.

Делается все это не просто так, врачи в роддоме будут очень чутко следить за тем, как себя чувствует малыш, и в любой момент смогут развернуть операционную и сделать кесарево сечение. Поэтому дома проводить токолиз и принимать нифедипин с целью отсрочит роды – ни в коем случае нельзя!

Но вы должны знать, что не всегда исход родов будет положительным, даже если удалось остановить схватки и назначить лечение.

Роды часто трудно остановить до клинически выгодного срока, при этом лечение, достаточно мощное, чтобы подавить маточные сокращения, может оказать побочное действие на мать или на ребенка. Последствия могут быть нежелательными или опасными.

Нифедипин  для отсрочивания родов назначается только при условии, что одновременно будут  проводиться инъекции дексаметазона – препарата, который повышает артериальное давление (АД).

При нормальном уровне АД прием больших доз нифидипина, который является антигепертензивным препаратом противопоказано, поскольку снижение АД пагубно влияет на маточно-плацентарный кровоток. Может сопровождаться инфарктами плаценты и развитием маточно-плацентарной недостаточности.

Нифедепин от давления

Препаратов от давления очень много, с самым различным действием. Однако в акушерстве очень много исследований посвящено именно правильному выбору препарата от давления, чтобы не нанести вред малышу и матери.

По большому счету абсолютно безвредных препаратов от давления просто не существует.

Если посмотреть классификацию лекарственных препаратов, то самыми безопасными препаратами являются препараты категории А. В этой категории нет ни одного средства от давления.

Вторая категория – это категория В, сюда относят препараты, которые несут в себе риск повреждения плода. В этой категории препараты: ацебуталол, гуанфацин,  изонадрел, метилдоп, пиндолол.

Изучая самые различные исследования последствий применения препаратов от давления, Международное общество по изучению артериальных гипертензий ВОЗ (1999г.) все-таки рекомендует для длительной терапии у беременных применять такие препараты, как: адреноблокаторы – ацебутолол, метопролол, пиндолол и антагонисты кальция (в частности нифедепин).

Однако нифедепин не является безвредным препаратом, и назначать его на ранних сроках крайне рискованно.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных, выявили риск возникновения:

• врождённых уродств у эмбрионов;
• замедления роста и отставания в развитии плода;
• патологии внутренних органов зародыша;
• замершей беременности.

Исследований хорошего качества по изучению влияния на плод у беременных женщин не проводилось, хотя были единичные Российские исследования, которые не подтвердили возникновение тератогенного и эмбриотоксического воздействия на плод и новорождённых детей.

Таким образом, даже в медицинских кругах нет единого мнения о безопасности применения Нифедипина во время беременности. И всё же врачи считают возможным назначение препарата, но преимущественно на поздних сроках, когда важнейшие органы ребёнка уже сформировались, и лишь по серьёзным показаниям.

Таких показаний всего два:

• гипертензия
• проведение острого токолиза

Нифедипин при тонусе матки

Во многих рекомендациях ученых постсоветского пространства пишут, что нифедипин можно применять для снятия тонуса матки.

Ни одно исследование не подтвердило, что на сегодняшний день существуют препараты для лечения гипертонуса матки! Ни но-шпа, ни папаверин, ни магнезия, ни новокаиновые блокады, ни нифедипин.

Лечение истмико-цервикальной недостаточности эффективно (наложение циркулярного-шва на матке, постановка пессария и прием прогестерона), но ни в случае лечения угрозы прерывания беременности нифедипином и прочими препаратами.

Я знаю, что многие женщины прописывают себе нифедипин самостоятельно, делятся этим на форумах, сами определяют дозировку, советуют друг другу. Ситуация эта меня пугает. Практически все лекарственные препараты во время беременности могут нанести тот или иной вред. И нифедипин не исключение. На ранних сроках можно серьезно навредить себе и малышу. Кроме того, основное предназначение этого препарата – снижение давления, принимая его очень важно знать какое у вас давление, чтобы не навредить еще сильнее.

Принимать нифедипин при тонусе матки это бесполезно и опасно. Лично я, как практикующий врач, считаю прием нифедипина на ранних сроках (на 1 и 2 триместрах) небезопасным. Этот препарат может нанести вред плоду.

Сочетание нифедипина и магнезии

Нифедипин нельзя сочетать с магнезией, так как признаки магнезиальной интоксикации и проявления кардиотоксического действия могут наступить даже на фоне терапевтической  концентрации магния в плазме, следовательно, можно получить нейромышечный блок.

Препараты магнезии не назначаются совместно с нифедипином для остановки родовой деятельности, более того имеются сильные доказательства, что магнезия не способна остановить родовую деятельности, она лишь ослабляет сокращения матки.

Главным ее применением  является  лечение преэклампсии, да и то кратковременное (применение внутривенных капельных инъекций не более 78 часов до родоразрешения и 48 часов после родоразрешения).

Применение магнезии в ранние сроки беременности сопровождается серьезными  побочными действиями на плод и мать.

У матери магнезия может вызвать, такие осложнения как:

• тошнота, горячие приливы
• головная боль
• головокружение
• нарушение зрения
• нарушение дыхательной и сердечной функций
• а также отек легких

Кроме того, магнезия никак не влияет на гипертонус матки, несмотря на то, что капельницы с магнезией назначают очень часто в наших больницах.

Папаверин и генипрал при тонусе матки

Папаверин – это один из препаратов, который никак не действует на сократительную деятельность матки. Это как вода, только с побочными действиями. Поэтому его бессмысленно использовать для при гипертонусе матки.

Генипрал, также как и нифедипин  является токолитиком, то есть применяется для приостановки родовой деятельности. Однако этот препарат обладает куда более серьезными побочными действиями нежели нифедипин. Поэтому в случаях, когда нужно приостановить роды лучше использовать нифедипин.

При гипертонусе матки генипрал не эффективен. Поэтому нет никакого смысла его принимать.

Противопоказания для приема нифедипина

• гиперчувствительность к активному компоненту и другим составляющим препарата;
• острая фаза инфаркта миокарда;
• пониженное давление;
• кардиогенный шок;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• тяжёлый аортальный стеноз.

Побочные эффекты от приема препарата

• гиперемия кожных покровов;
• припухлость и покраснение рук;
• отёки нижних конечностей (например, лодыжек и голеней);
• головные боли;
• повышенная утомляемость;
• резкое понижение давления;
• сердечная недостаточность;
• расстройства пищеварения (диарея, запор, тошнота);
• аллергические проявления (крапивница, зуд).

ВЫВОДЫ:

Суммируем все, что мы сегодня с вами разобрали по нифедипину:

1. Это небезопасный препарат, его может назначить только врач. Назначать его самой себе – нельзя ни в коем случае.
2. Оправдано применение нифедипина при гепертензии и токолизе.
3. Нельзя сочетать с магнезией.
4. Ни гинепрал, ни но-шпа, ни магнезия, ни папаверин, ни нифедипин не помогают при гипертонусе матки.

Источники:

1. Мэррей Энкин, Марк Кейрс, Мэри Ренфрью, Джеймс Нейлсон. Руководство по эффективной помощи при беременности и родах. Второе издание. – С.-П., 1999.
2. О принципах ведения родов, принятых Всемирной Организацией Здравоохранения, Британский журнал Акушерства и Гинекологии, 99, 709-710, 1992.
3. Охрана здоровья матери в Канаде, США и Санкт-Петербурге (1993-1997).
4. Рождение ребенка в Европе /Нaving а babу in Еurоре. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1985 (Public Health in Еurоре, No. 26).
5. Шевченко Т.К. Актуальные вопросы акушерской патологии. М.: Медицина, 1991.
6. Chalmers B., Hofmeyr G.F. Курс по обучению вопросам, связанным с рождением ребенка. Акушерство и Гинекология, 10, 179-187, 1989.
7. Health in Europe. Copenhagen, WHO regional Office for Europe, 1994 (WHO Reginal Publications, European Series, No. 56).
8. Mosby’s Medical, Nursing, and Allied Health. 4th edition, KN Anderson, LE Anderson, WD Glanze Eds, Mosby, St.Louis, 1994.
9. Stedman’s Medical Distionary. 26th edition, Baltimore, Williams & Wilkins,1995.
10. Тhe Cochrane Collaboration perinatal database. Oxford, Update Software, 1997.
11. Тhe partograph: Section 11. А users manual. Geneva, World Health Organization, 1988.
12. Webster’s Medical Desk Distionary. Springfield, Merriam-Webster Inc.,1995.
13. World Нealth Organization. Рекомендации ВОЗ по соответствующей технологии родовспоможения Appropriate technology for birth. Lancet, 2(8452): 436-437 (1985).