Нилотиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Структурная формула

Русское название

Нилотиниб

Английское название

Nilotinib

Латинское название

Nilotinibum (род. Nilotinibi)

Химическое название

4-Метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамид (в виде гидрохлорида моногидрата соли)

Брутто формула

C₂₈H₂₂F₃N₇O

Фармакологическая группа вещества Нилотиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

641571-10-0

Фармакологическое действие

Фармакология

Применение вещества Нилотиниб

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе у взрослых; (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Нилотиниб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, 2 раза в сутки (каждые 12 ч), через 2 ч после еды.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Нилотиниб

Нилотиниб-натив — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003879

Торговое наименование препарата:

Нилотиниб-натив

Международное непатентованное наименование:

нилотиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

на 1 капсулу:

Описание:

Дозировка 150 мг: Твердые желатиновые капсулы № 1. Корпус белого цвета, крышечка синего цвета.
Дозировка 200 мг: Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Содержимое капсул — белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, протеин-тирозинкиназы ингибитор.

Код АТХ:

L01XE08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+) лейкозных клеток.
Нилотиниб обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматиниб-резистентных мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph+ лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (XMЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов (PDGRF), KIT-, CSF-1R, DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы.
Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения XMЛ при пероральном приеме.
Имеются данные, что на фоне терапии нилотинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 59 %, причем этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первых трех месяцев терапии) (медиана — 2,8 месяца) и сохранялся на фоне продолжающегося приема препарата (в течение 24 месяцев) у 77 % пациентов. Общая выживаемость через 24 месяца терапии составила 87 %.
При применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения полного гематологического ответа составляла 55 %, причем этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первого месяца терапии) (медиана — 1 месяц) и сохранялся на фоне продолжающегося приема нилотиниба (в течение 24 месяцев) у 49 % пациентов. Частота достижения большого цитогенетического ответа составила 32 %, и этот ответ сохранялся у 66 % пациентов при продолжающемся приеме нилотиниба (в течение 24 месяцев).

Фармакокинетика

Всасывание

Среднее время достижения максимальной концентрации нилотиниба в плазме крови (tmax) составляет около 3 часов. Абсорбция нилотиниба после перорального применения — около 30 %. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена. По сравнению с раствором для перорального приема (рН от 1,2 до 1,3) относительная биодоступность капсул нилотиниба составляет примерно 50 %.
При одновременном приеме нилотиниба с пищей максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) нилотиниба повышаются на 112 % и 82 % соответственно по сравнению с применением нилотиниба натощак. Применение нилотиниба через 30 минут или 2 часа после приема пищи повышает биодоступность нилотиниба на 29 % и 15 % соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) снижается приблизительно на 48 % и 22 % соответственно.
Однократное применение 400 мг нилотиниба в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг биоэквивалентно применению 2 интактных капсул по 200 мг.
Распределение

Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме крови составляет 0,71. Связь с белками плазмы in vitro составляет около 98 %.
В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба дозозависима. Однако при применении препарата в дозе, превышающей 400 мг 1 раз в сутки, повышение экспозиции нилотиниба в зависимости от увеличения дозы препарата выражено в меньшей степени. Суточная плазменная концентрация нилотиниба в равновесном состоянии была на 35 % выше при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. AUC нилотиниба при приеме в дозе 400 мг 2 раза в сутки приблизительно на 13,4 % выше таковой при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки. При приеме нилотиниба в течение 12 месяцев в дозе 400 мг 2 раза в сутки минимальная и максимальная концентрации нилотиниба на 15,7 % и 14,8 % выше таковых при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки соответственно. Не отмечено значительного увеличения равновесной концентрации нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.
Плазменная экспозиция нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением равновесной концентрации повышается примерно в 2 раза при приеме препарата один раз в сутки и в 3,8 раз при приеме два раза в сутки. Равновесная концентрация достигается к восьмому дню.
Метаболизм

Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.
Выведение

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев более 90% дозы выводится в течение 7 дней в основном с калом. В неизмененном виде выводится 69 % нилотиниба. Период полувыведения (Т½) при многократном применении суточной дозы составляет приблизительно 17 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечается значительного изменения фармакокинетических параметров нилотиниба. При однократном приеме нилотиниба наблюдается снижение AUC нилотиниба на 35%, 35% и 19% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно (по сравнению с пациентами без нарушений функции печени). Сmах нилотиниба в равновесном состоянии увеличивается на 29%, 18% и 22% соответственно. Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Показания к применению

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе у взрослых.
• Ph+ XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).

С осторожностью

Нилотиниб следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ): с врожденным удлинением интервала QT, с медикаментозно неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию); с нарушениями функции печени; с панкреатитом (в том числе в анамнезе).
Следует с осторожностью применять нилотиниб у пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В (возможна реактивация вируса гепатита В после применения ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL, такого как нилотиниб).
Нилотиниб не следует применять одновременно с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или удлиняющими интервал QT, особенно пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).
Следует избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение нилотиниба при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Во время терапии нилотинибом и как минимум в течение двух недель после завершения терапии пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Нилотиниб-натив следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 часов), через 2 часа после еды. После применения препарата Нилотиниб-натив принимать пищу следует не ранее, чем через 1 час. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
Для пациентов с затрудненным глотанием возможно растворение содержимого капсул в одной чайной ложке яблочного пюре непосредственно перед приемом. Для растворения содержимого капсул следует использовать только яблочное пюре! Содержимое капсул не следует растворять более чем в одной чайной ложке яблочного пюре!

В случае пропуска очередной дозы, не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу препарата Нилотиниб-натив.
Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить ЭКГ-исследование.
Перед применением препарата, при необходимости, следует проводить коррекцию гипомагниемии и гипокалиемии. В процессе лечения рекомендуется контролировать содержание калия и магния в сыворотке крови, особенно у пациентов с риском развития метаболических нарушений.
На фоне приема препарата Нилотиниб-натив отмечалось повышение концентрации общего холестерина в сыворотке крови. Рекомендовано определять липидный профиль до начала терапии препаратом Нилотиниб-натив, а также через 3 и 6 месяцев после начала лечения и минимум 1 раз в год при длительном применении.
На фоне применения препарата Нилотиниб-натив отмечалось повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Следует оценивать концентрацию глюкозы в плазме крови до начала лечения, а также, при необходимости, во время лечения препаратом Нилотиниб-натив.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ XMЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия.
Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
Для лечения впервые выявленного Ph+ XMЛ в хронической фазе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Нилотиниб-натив составляет 300 мг 2 раза в сутки.
Для лечения Ph+XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, рекомендуемая доза препарата Нилотиниб-натив составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку при применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечалось значительного изменения фармакокинетических параметров нилотиниба, у данной категории пациентов не требуется коррекции режима дозирования препарата Нилотиниб-натив. Тем не менее, применять Нилотиниб-натив у этих пациентов следует с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных по применению нилотиниба у пациентов с нарушениями функции почек (концентрация креатинина в плазме крови в 1,5 раза > высшей границы нормы (ВГН)). Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении препарата Нилотиниб-натив у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы

Поскольку клинические данные по применению нилотиниба у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. нестабильной стенокардией, неконтролируемой хронической сердечной недостаточностью, выраженной брадикардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда) отсутствуют, следует с осторожностью применять препарат у данных пациентов.
Пациенты в возрасте >65 лет

В клинических исследованиях пациенты в возрасте >65 лет с впервые выявленным Ph+XMЛ в хронической фазе и с Ph+XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации с непереносимостью или резистентностью к предшествующей терапии, включая иматиниб, составляли 12% и 30% от общего числа пациентов соответственно.
Существенных отличий в эффективности и безопасности применения нилотиниба у данной категории пациентов в сравнении с пациентами в возрасте от 18 до 65 лет выявлено не было.
Применение у детей и подростков (до 18 лет)

Безопасность и эффективность нилотиниба у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных явлений со стороны крови и лимфатической системы (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений (таблица 1).

Таблица 1. Коррекция дозы препарата в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных негематологических нежелательных явлений При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, терапию препаратом Нилотиниб-натив следует прервать. После исчезновения нежелательных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг один раз в сутки. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 300 мг 2 раза в сутки у пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ в хронической фазе и до 400 мг 2 раза в сутки при терапии Ph+ XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.
При повышении активности липазы крови в 2 раза выше ВГН, концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН или печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН дозу препарата Нилотиниб-натив рекомендуется снизить до 400 мг 1 раз в сутки или временно прервать терапию.

Побочное действие

У пациентов с впервые выявленным Ph+XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, наиболее частыми (>10%) негематологическими нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были: кожная сыпь, кожный зуд, головная боль, тошнота, повышенная утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхней части живота. Большинство побочных эффектов были умерено выражены. Менее часто (<10% и >5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления, такие как: запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, боль в суставах, боль в животе, периферические отеки, рвота и астения. При применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки плевральный и перикардиальный выпоты, вне зависимости от их этиологии, наблюдались у 1% и <1% пациентов, соответственно. Желудочно-кишечные кровотечения, вне зависимости от этиологии, наблюдались у 3% пациентов.
Гематологические нежелательные явления, включая миелосупрессию: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Нарушения биохимических лабораторных показателей включают: увеличение активности аланинаминотрансферазы (AJIT), гипербилирубинемия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), увеличение активности липазы, увеличение концентрации билирубина в крови, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
У пациентов с Ph+XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, наиболее частыми (>10%) негематологическими нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были: кожная сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор, диарея, рвота и миалгия. Большинство вышеуказанных нежелательных явлений были умерено выражены. Менее часто (<10% и >5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления, такие как: алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, боль в суставах, боль в костях, боль в животе, периферические отеки и астения. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. Плевральный и перикардиальный выпоты, как и их осложнения, наблюдались у <1% пациентов, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг наблюдались у 1% и <1% пациентов, соответственно.
Удлинение интервала QTcF более 500 мс наблюдалось у <1% пациентов. Эпизоды желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade des pointes), кратковременные и длительные, не наблюдались.
Гематологические нежелательные явления, включая миелосупрессию: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.
Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*; часто — эозинофилия, фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения; частота неизвестна — тромбоцитемия, лейкоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна — вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипофосфатемия; часто — снижение аппетита, нарушения водно-электролитного баланса (гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), гипергликемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто — подагра, дегидратация, повышение аппетита, дислипидемия; частота неизвестна — гиперурикемия, гипогликемия.
Нарушения психики: часто — депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна -дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто -головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия; нечасто -внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инфаркт мозга, мигрень, потеря сознания (в том числе синкопе), тремор, нарушения концентрации внимания, гиперестезия; частота неизвестна — острое нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром «беспокойных» ног.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — внутриглазное кровоизлияние, периорбитальный отек, конъюнктивит, зуд в глазах, синдром «сухого» глаза (включая ксерофтальмию); нечасто — ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, гиперемия (склер, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания слизистой оболочки глаза.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; частота неизвестна — снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца: часто — стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание предсердий и желудочков, экстрасистолию, тахикардию, брадикардию, фибрилляцию предсердий), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто — сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, появление шумов в сердце, перикардиальный выпот, цианоз; частота неизвестна — нарушения функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса.
Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение артериального давления (АД), «приливы» крови; нечасто — гипертонический криз, окклюзия периферических артерий, перемежающаяся хромота, стеноз артерий конечностей, образование гематом, артериосклероз; частота неизвестна — геморрагический шок, снижение АД, тромбоз, стеноз периферических артерий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто — отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, плевральная боль, плеврит, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна — легочная гипертензия, хрипы, боль во рту и глотке.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, запор, диарея, рвота, боль в верхней части живота; часто — дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, дисгевзия, панкреатит, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, гастрит, повышение чувствительности зубной эмали; частота неизвестна — перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто гипербилирубинемия; часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатит, желтуха, токсическое поражение печени; частота неизвестна — холестаз, гепатомегалия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, зуд, алопеция, сухость кожи; часто — эритема, повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, гипергидроз, дерматит (аллергический, эксфолиативный и акнеформный), подкожное кровоизлияние, акне; нечасто — эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы; частота неизвестна — псориаз, многоформная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фоточувствительность, волдыри, киста кожи, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто -миалгия, артралгия; часто — мышечные спазмы, боль в костях, боль в конечностях, боль в подвздошной области, костно-мышечная боль (в том числе костно-мышечная боль в грудной клетке), боль в спине, боль в шее, боль в боку; нечасто — скованность, мышечная слабость, отечность суставов; частота неизвестна — артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия; нечасто -дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна -почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — боль в грудной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна — уплотнение грудных желез, меноррагия, набухание сосков.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — астения, задержка жидкости и отеки, повышение температуры тела, боль в груди (включая некардиологическую боль), дискомфорт в груди, общее недомогание; нечасто — отек лица, гравитационные отеки, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела (чередование «ощущения жара» и «ощущения холода»); частота неизвестна — локальный отек.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая, фарингит, назофарингит, ринит); нечасто — пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция, кандидоз (включая кандидоз ротовой полости), гастроэнтерит; частота неизвестна — сепсис, подкожный абсцесс, абсцесс перианальной области, фурункулез, микоз гладкой кожи стоп, реактивация вируса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто -папиллома кожи; частота неизвестна — папиллома слизистой оболочки полости рта, парапротеинемия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение активности липазы крови, увеличение концентрации холестерина липопротеинов (в том числе, липопротеинов высокой и низкой плотности), увеличение концентрации общего холестерина, увеличение концентрации триглицеридов крови; часто — уменьшение концентрации гемоглобина, увеличение активности амилазы, гамма-глутаминтрансферазы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, увеличение концентрации инсулина в плазме крови, уменьшение или увеличение массы тела, уменьшение концентрации глобулинов в крови; нечасто -увеличение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в плазме крови; частота неизвестна — увеличение концентрации тропонинов в плазме крови, концентрации неконъюгированного билирубина, уменьшение концентрации инсулина и С-пептида крови, увеличение концентрации паратгормона в плазме крови.
Имеются данные о возникновении синдрома лизиса опухоли у пациентов, применяющих нилотиниб, без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота нежелательных явлений не установлена).

* — 3 и 4 степени тяжести по классификации СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) у пациентов с вновь диагностированным Ph+ XMЛ в хронической фазе.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях намеренной передозировки нилотинибом, в которых осуществлялся прием неустановленного количества капсул одновременно с алкоголем и другими лекарственными средствами. Отмечалось развитие нейтропении, рвоты и сонливости. Изменений ЭКГ и признаков токсического поражения печени отмечено не было. Во всех случаях отмечалось выздоровление.
В случае передозировки препаратом Нилотиниб-натив необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств — Р-гликопротеина (Р-ГП). На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-ГП.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в ппазме крови

В клинических исследованиях при применении нилотиниба вместе с иматинибом (субстрат и модератор изофермента CYP3A4 и Р-ГП), оба препарата незначительно ингибировали изофермент CYP3A4 и Р-ГП, при этом AUC иматиниба повышалась на 18-39 %, a AUC нилотиниба — на 18-40 %.
Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Поэтому следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение нилотинибом должно быть, по возможности, приостановлено, если нилотиниб не отменяют, то необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.
Следует также избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови

При применении нилотиниба вместе с индуктором изофермента CYP3A4 рифампицином (в дозе 600 мг/сут в течение 12 дней) отмечалось снижение системной экспозиции нилотиниба (AUC) приблизительно на 80 %.
Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме нилотиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии лекарственными средствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность терапии альтернативными препаратами или применения средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермент CYP3A4.
Растворимость нилотиниба рН-зависима — при повышении рН (снижение кислотности) растворимость препарата уменьшается. У здоровых лиц с выраженным повышением рН на фоне приема эзомепразола (в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней), снижение всасывания нилотиниба было умеренным (уменьшение С max и AUC на 27% и 34%, соответственно). При необходимости нилотиниб можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.
В исследовании у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо существенных изменений в фармакокинетике нилотиниба при приеме в дозе 400 мг через 10 часов после приема фамотидина и за 2 часа до приема фамотидина. Таким образом, если на фоне терапии препаратом Нилотиниб-натив применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов является необходимым, их следует принимать за 10 часов до или через 2 часа после приема препарата Нилотиниб-натив.
В том же исследовании было показано, что применение антацидов (гидроксид алюминия / гидроксид магния / симетикона) за 2 часа до или через 2 часа после приема нилотиниба в дозе 400 мг также не изменяет фармакокинетику нилотиниба. Поэтому при необходимости применения антацидов их следует принимать за 2 часа до или примерно через 2 часа после приема препарата Нилотиниб-натив.
Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, применяемых в качестве сопутствующей терапии

Нилотиниб является конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, при этом самое низкое значение константы ингибирования (Ki) составляет 0,13 мкмоль для CYP2C9. У здоровых лиц применение нилотиниба с варфарином (субстратом CYP2C9) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. При необходимости нилотиниб следует применять одновременно с варфарином без увеличения противосвертывающего эффекта последнего.
Имеются данные, что у пациентов с XMЛ при одновременном применении 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки на протяжении 12 дней и мидазолама (субстрат CYP3A4) системная экспозиция последнего при приеме внутрь увеличивается в 2,6 раз. Нилотиниб является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся главным образом с участием изофермента CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), их системная экспозиция может увеличиваться. При одновременном применении нилотиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, имеющих узкий терапевтический индекс (в том числе, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус и др.), может потребоваться соответствующий контроль и коррекция дозы.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QТ

Не следует применять нилотиниб с антиаритмическими препаратами (например, амиодароном, дизопирамидом, прокаинамидом, хинидином и соталолом и др.) и другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, хлорохином, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом, метадоном, моксифлоксацином, бепридилом и пимозидом и др.).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции и биодоступности нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации препарата.
При необходимости, возможно применение препарата Нилотиниб-натив вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Особые указания

Лечение пациентов должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения XMЛ.
Миелосупрессия
Поскольку при применении нилотиниба возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с XMЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем — ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, как правило, обратима и контролируема. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов удается достичь после временного прекращения терапии нилотинибом или снижения дозы препарата.
Случаи внезапной смерти

При применении нилотиниба отмечались случаи (частота 0,1-1 %, градация — «нечасто») внезапной смерти пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Эти пациенты часто имели сопутствующие заболевания и получали сопутствующую терапию. Нарушения реполяризации желудочков могут являться дополнительным фактором риска. По данным клинических исследований нилотиниба расчетная частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0,02% на 1 пациента в год.
Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

При применении нилотиниба в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ, отмечены случаи развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы. НЯ 3 и 4 степени включали в себя окклюзию периферических артерий, ишемическую болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные явления. При появлении соответствующих жалоб или симптомов острых нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения препаратом Нилотиниб-натив рекомендуется проводить ЭКГ-исследование с целью контролирования функции сердечно-сосудистой системы, а также для оценки факторов риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Задержка жидкости

В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ нечасто (0,1 — 1%) отмечались тяжелые формы задержки жидкости, такие как выпот в плевральную полость, отек легких и выпот в полость перикарда. Сходные случаи были отмечены также при применении нилотиниба в клинической практике. При внезапном и быстром увеличении массы тела у пациентов, получающих лечение препаратом Нилотиниб-натив, следует провести тщательное обследование с целью выяснения причины. При появлении симптомов задержки жидкости тяжелой степени следует уточнить этиологию данного явления и провести соответствующее лечение.
Контроль лабораторных данных

Липидный профиль сыворотки крови

В клиническом исследовании у 1,1% пациентов с впервые выявленным Ph+XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации общего холестерина в сыворотке крови. Однако у пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, не отмечалось подобного повышения концентрации холестерина в сыворотке крови. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии препаратом Нилотиниб-натив, а также через 3 и 6 месяцев после начала лечения и минимум 1 раз в год при длительном применении. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемического средства) одновременно с препаратом Нилотиниб-натив, поскольку путь метаболических превращений ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы происходит при участии изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Концентрация глюкозы в плазме крови

В клиническом исследовании у 6,9% пациентов с впервые выявленным Ph+XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, и у 7% пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Следует оценивать концентрацию глюкозы в плазме крови до начала лечения, а также, при необходимости, во время лечения препаратом Нилотиниб-натив.
Повышение активности липазы плазмы крови

При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающемся абдоминальными симптомами, прием препарата Нилотиниб-натив должен быть прекращен и проведено соответствующее обследование пациента с целью исключения панкреатита.
Нарушения функции печени

При применении препарата Нилотиниб-натив рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин).
Хронические носители вируса гепатита В

У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В, возможна реактивация вируса гепатита В после применения ингибитора тирозинкиназы (НТК) BCR-ABL, такого как нилотиниб. Для таких пациентов существуют следующие рекомендации:

• Необходимо обследование пациента на инфицированность вирусом гепатита В до начала терапии нилотинибом.
• Пациентов, получающих терапию нилотинибом, необходимо обследовать на инфицирование вирусом гепатита В с целью выявления хронических носителей.
• Пациентов с положительным результатом серологического исследования на вирус гепатита В до начала применения нилотиниба, а также пациентов, у которых получен положительный результат серологического исследования на вирус гепатита В на фоне применения нилотиниба, следует проконсультировать у экспертов по заболеваниям печени и терапии пациентов с гепатитом В.
• Носителей вируса гепатита В, получающих терапию нилотинибом, следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков активной инфекции гепатита В на протяжении всего времени применения препарата, а также в течение нескольких месяцев после отмены терапии нилотинибом.

Обзор данных клинических исследований выявил возможность реактивации вируса гепатита В у хронических носителей после применения ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях развивались острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, повлекшие необходимость трансплантации печени или приведшие к летальному исходу.

Реактивация вируса гепатита В может развиваться в любое время в ходе лечения ИТК BCR-ABL. Некоторые из этих пациентов имели документально подтвержденный анамнез гепатита В, у других случаях исходный серологический статус был неизвестен. При реактивации вируса гепатита В было диагностировано повышение вирусной нагрузки или получен положительный результат серологического исследования. Реактивация вируса гепатита В является классовым эффектом ИТК BCR-ABL на территории Европейского союза, хотя механизм и частота реактивации вируса гепатита В на фоне применения ИТК BCR-ABL остаются неизвестными.
Пациенты перенесшие гастрэктомию

Поскольку у пациентов, перенесших гастрэктомию, биодоступность нилотиниба может быть снижена, необходим тщательный контроль состояния данных пациентов.
Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Нилотиниб-натив следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии нилотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития побочных реакций со стороны нервной системы, органов зрения и психики при применении препарата Нилотиниб-натив следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 150 мг и 200 мг.
По 4 или 8 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой ламинированной печатной и пленки поливинилхлоридной.
По 28, 40, 112 или 120 капсул во флаконы из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 7 или 28 контурных ячейковых упаковок по 4 капсулы, по 5 или 15 контурных ячейковых упаковок по 8 капсул, или 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения:

ООО «Натива», Россия
Юридический адрес:

143402, Россия, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, д. 13.

Производитель/организация, принимающая претензии потребителей: ООО «Натива», Россия

Юридический адрес:

143402, Россия, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, д. 13.

Адрес производственной площадки:

Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамика
Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы ABL онкопротеина BCR-ABL, действующего в клеточных линиях и в первичных Ph+ лейкозных клетках. Нилотиниб обладает высоким сродством с центром связывания АТФ, оказывает выраженное ингибирующее действие на BCR-ABL онкопротеин свободного типа, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и первичных Ph+ лейкозных клеток у пациентов с ХМЛ. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.
Нилотиниб не влияет или незначительно влияет на большинство других известных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (SRC), за исключением киназ, имеющих рецепторы к тромбоцитарному фактору роста (PDGRF), к рецепторам тирозинкиназной активности (KIT, CSF-1R, DDR) и эфриновым рецепторам. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме (таблица 5).

Таблица 5. Киназный профиль нилотиниба (IC50, необходимая для подавления фосфорилирования, нМ)

Клинические исследования у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ-ХФ
Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы было проведено с целью определения эффективности нилотиниба по сравнению с таковой иматиниба у 846 взрослых пациентов с цитогенетически подтвержденным впервые установленным Ph+ ХМЛ-ХФ. Диагноз пациентам был поставлен не более, чем за 6 мес. до включения, предшествующая терапия данного заболевания не проводилась, за исключением гидроксимочевины и/или анагрелида. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в следующие группы: 300 мг нилотиниба 2 раза в сутки (n = 282), 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки (n= 281) и 400 мг иматиниба 1 раз в сутки (n = 283). Рандомизация была стратифицирована по шкале оценки риска Sokal на момент постановки диагноза.
Частота БМО через 12 мес. в группе пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, была статистически значимо выше, чем в группе пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки: 44,3% против 22,3% (р<0,0001). Значение данного показателя в группе пациентов, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, также существенно превосходило данный показатель в группе пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки: 42,7% против 22,3% (р<0,0001).
Частота БМО через 3, 6, 9 и 12 мес. составила 8,9%, 33,0%, 43,3% и 44,3% при терапии нилотинибом 300 мг 2 раза в сутки, 5,0%, 29,5%, 38,1% и 42,7% — при лечении нилотинибом 400 мг 2 раза в сутки и 0,7%, 12,0%, 18,0% и 22,3% — при использовании иматиниба 400 мг 1 раз в сутки.
Частота БМО через 12, 24, 36, 48, 60 и 72 мес. представлена в таблице 6.

Таблица 6. Частота большого молекулярного ответа

¹ р<0,0001, тест Кохрана-Мантеля-Хензеля (сравнение с иматинибом, 400 мг).

Частота БМО в каждой временной точке у пациентов всех групп риска по шкале Sokal оставалась неизменно выше в обеих группах нилотиниба, чем в группе иматиниба.
При проведении ретроспективного анализа установлено, что через 3 мес. терапии уровень BCR-ABL ≤10% был достигнут у 91% (234/258) пациентов, принимавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, и 67% (176/264) пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Пациенты, достигшие через 3 мес. терапии уровня BCR-ABL ≤10%, демонстрировали более высокую общую выживаемость в течение 72 мес. по сравнению с испытуемыми, не достигшими указанного ответа (94,5% и 77,1%, соответственно, р=0,0005).
Анализ времени достижения первого БМО методом Каплана-Мейера показал, что вероятность установления БМО в различных временных точках выше в обеих группах нилотиниба по сравнению с группой иматиниба (отношение рисков (ОР) =2,17, р<0,0001, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб 300 мг 2 раза в сутки против иматиниба 400 мг 1 раз в сутки; ОР=1,88, р<0,0001, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки против иматиниба 400 мг 1 раз в сутки).
Соотношение пациентов с молекулярным ответом на уровне ≤ 0,01% IS и ≤0,0032% IS в различных временных точках представлено в таблице 7. Молекулярный ответ ≤0,01% IS и ≤0,0032% IS соответствует соответственно ≥ 4 log и ≥ 4,5 log снижению BCR-ABL транскриптов от стандартизированного исходного показателя.
Анализ длительности первого БМО методом Каплана-Мейера показал, что среди всех пациентов, достигших БМО, при приеме нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки к 72 мес. ответ сохранился в 92,5% случаев (95% ДИ: 88,6-96,4%), в дозе 400 мг 2 раза в сутки — в 92,2% случаев (95% ДИ: 88,5-95,9%) и при приеме иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки — в 88,0% случаев (95% ДИ: 83,0-93,1%).

Таблица 7. Соотношение пациентов с молекулярным ответом ≤ 0,01% и ≤ 0,0032%

Полный цитогенетический ответ (ПЦО) был определен как 0% Ph+ метафаз в костном мозге на основании оценки как минимум 20 метафаз. Частота лучших ПЦО через 12 мес. (включая пациентов, достигших ПЦО через 12 мес. или ранее, в качестве респондеров) была статистически значимо выше в группах пациентов, получавших нилотиниб в дозах 300 мг и 400 мг 2 раза в сутки, по сравнению с группой пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки (таблица 8).

Таблица 8. Частота лучших полных цитогенетических ответов

Частота ПЦО через 24 мес. (включая пациентов, достигших ПЦО через 24 мес. или ранее, в качестве респондеров) также была статистически значимо выше в группах пациентов, принимавших нилотиниб, по сравнению с группой иматиниба.

Анализ методом Каплана-Мейера установил, что к 72 мес. среди всех пациентов, достигших ПЦО, доля тех, у кого сохранился ответ, при приеме нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки составила 99,1% (95% ДИ: 97,9-100%), в дозе 400 мг 2 раза в сутки — 98,7% (95% ДИ: 97,1-100%) и при применении иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки — 97,0% (95% ДИ: 94,7-99,4%).
Прогрессия в фазу акселерации (ФА) или бластный криз (БК) в ходе лечения определяется как время от даты рандомизации до первого документально подтвержденного случая прогрессии заболевания в ФА или БК или до смерти, связанной с ХМЛ. Прогрессия до ФА или БК в ходе лечения наблюдалась, в общей сложности, у 17 пациентов: у 2 пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, у 3 пациентов, принимавших нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки и у 12 пациентов, которым применяли иматиниб 400 мг 1 раз в сутки. Расчетное количество пациентов без прогрессии в ФА или БК через 72 мес. в указанных группах составило 99,3%, 98,7% и 95,2%, соответственно (ОР=0,1599, р=0,0059, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки против иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки; ОР=0,2457, р=0,0185, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки против иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки). По данным 2-летного анализа не было зарегистрировано новых случаев прогрессии в ФА или БК.
Клинические исследования у пациентов с ХМЛГХФ и ХМЛ-ФА при резистентности или непереносимости иматиниба
Эффективность применения нилотиниба у взрослы пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости иматиниба изучалась в открытом неконтролируемом многоцентровом исследование II фазы в отдельных группах для пациентов с ХМЛ-ХФ (N=321) и ХМЛ-ФА (N=137). Пациенты принимали нилотиниб постоянно (2 раза в сутки через 2 часа после еды и не менее чем за 1 час до еды) до выявления недостаточного ответа или прогрессии заболевания. Доза нилотиниба составляла 400 мг 2 раза в сутки, допускалась эскалация дозы до 600 мг 2 раза в сутки.
Резистентность к иматинибу определялась как невозможность достижения полного гематологического ответа (ПГО) (через 3 мес.), большого цитогенетического ответа (БЦО) (через 6 мес.) или БМО (через 12 мес.) либо прогрессия заболевания после установления цитогенетического или гематологического ответа. Непереносимость иматиниба констатировалась у пациентов с прекращением терапии по причине токсичности и при отсутствии БЦО при включении в исследование.
Резистентность к иматинибу установлена у 73% пациентов, непереносимость иматиниба — у 27% пациентов. Большинство пациентов страдали ХМЛ на протяжении длительного периода времени и ранее получали интенсивную терапию другими противоопухолевыми препаратами, включая иматиниб, гидроксимочевину и интерферон, в отдельных случаях имела место неудача трансплантации. Медиана максимальной дозы иматиниба составляла 600 мг/сут, при этом 74% пациентов получали ранее иматиниб в максимальной дозе ≥ 600 мг/сут, а 40% пациентов — в дозе ≥ 800 мг/сут.
Первичной конечной точкой для пациентов с ХМЛ-ХФ являлся БЦО, определяемый как устранение (полный цитогенетический ответ [ПЦО]) или значительное снижение до <35% Ph+ метафаз (частичный цитогенетический ответ) Ph+ гемопоэтических клеток. Вторичной конечной точкой у пациентов с ХМЛ-ХФ был ПГО. Первичной конечной точкой у пациентов с ХМЛ-ФА являлся общий подтвержденный гематологический ответ (ГО), определяемый как ПГО при отсутствии признаков лейкоза или возврата в хроническую фазу.
Пациенты с ХМЛ-ХФ
БЦО установлен у 51% пациентов с ХМЛ-ХФ. Большинство ответивших пациентов быстро достигали БЦО в течение 3 мес. терапии нилотинибом (медиана — 2,8 мес.). Медиана времени достижения ПЦО составила 3,4 мес. У 77% (95% ДИ: 70-84%) пациентов, достигших БЦО, ответ сохранялся в течение 24 мес. Медиана длительности БЦО не достигнута. Среди пациентов с ПЦО в 85% (95% ДИ: 78-93%) случаев данный ответ сохранялся в течение 24 мес. Медиана длительности ПЦО не достигнута. Пациенты с исходным ПГО достигали БЦО быстрее, чем при его отсутствии (1,9 мес. против 2,8 мес.). Среди пациентов с ХМЛ-ХФ без исходного ПГО в 70% случаев был достигнут ПГО, при этом медиана времени достижения ПГО составила 1 мес. и медиана длительности ПГО — 32,8 мес. Расчетное значение 24-месячной общей выживаемости у пациентов с ХМЛ-ХФ соответствовало 87%.
Пациенты с ХМЛ-ФА
Общая частота подтвержденного ГО у пациентов с ХМЛ-ФА составляла 50%. Большинство ответивших пациентов вскоре после начала лечения нилотинибом достигали ГО (медиана —1,0 мес.), при этом ответ был длительным (медиана длительности подтвержденного ГО — 24,2 мес.).
У 53% (95% ДИ: 39-67%) пациентов, достигших ГО, ответ сохранялся в течение 24 мес. Частота БЦО соответствовала 30% при медиане времени наступления ответа, равной 2,8 мес. У 63% (95% ДИ: 45-80%) пациентов, достигших БЦО, ответ сохранялся через 24 мес. Медиана длительности БЦО была равна 32,7 мес. Расчетное значение 24-месячной общей выживаемости у пациентов с ХМЛ-ФА составило 70%. Сведения о частоте ответов у пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА приведены в таблице 9.

Таблица 9. Ответ на терапию у пациентов с ХМЛ

ОПЛ — отсутствие признаков лейкоза или костномозгового ответа.

Данные по эффективности нилотиниба у пациентов с ХМЛ в фазе БК в настоящий момент не доступны. В исследовании фазы II изучена эффективность применения нилотиниба в группах пациентов с ХМЛ в ХФ и ФА, ранее получавших интенсивную терапию несколькими препаратами, включая ингибиторы тирозинкиназ в сочетании с иматинибом. Среди таких пациентов в 30/36 (83%) случаев имелась резистентность к лечению, но не непереносимость. Применение нилотиниба способствовало достижению БЦО и ПГО соответственно у 32% и 50% у пациентов с ХМЛ-ХФ, включенных в оценку эффективности (n=22). Частота ГО у пациентов с ХМЛ-ФА, включенных в анализ (n=11), составила 36%.
После неудачи терапии иматинибом у 42% пациентов с ХМЛ-ХФ и у 54% пациентов с ХМЛ-ФА, включенных в анализ на наличие мутаций, были обнаружены 24 различные мутации BCR-ABL. Эффективность нилотиниба продемонстрирована при ряде мутаций BCR-ABL, связанных с резистентностью к иматинибу, за исключением ТЗ151.
Прекращение лечения у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ. получавших нилотиниб в качестве терапии первой линии и достигших стойкого глубокого молекулярного ответа
Открытое исследование в одной группе проводилось с участием 215 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших нилотиниб в качестве терапии первой линии на протяжении ≥ 2 лет и достигших МО 4,5, установленного по результатам измерения уровня BCR-ABL с помощью теста MolecularMD MRDx. В исследовании пациенты продолжали получать терапию нилотинибом на протяжении 52 недель (фаза консолидации). Во время терапии консолидации 190 из 215 (88,4%) пациентов перешли в фазу ремиссии без лечения после достижения устойчивого глубокого молекулярного ответа, определенного согласно следующим критериям:
— МО 4,0 и выше (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) по данным 4 последних ежеквартальных анализов, выполняемые каждые 12 недель, который сохраняется в течение 1 года;
— МО 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) по данным последнего анализа;
— не более двух неудачных анализов в пределах МО 4,0 и МО 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL < 0,01% IS). Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с БМО через 48 недель после начала фазы ремиссии без лечения, при этом пациенты, которым потребовалось возобновление лечения, не рассматривались как респондеры. Среди 190 пациентов, перешедших в фазу ремиссии без лечения, через 48 недель в 98 (51,6% [95% ДИ: 44,2-58,9%]) случаях наблюдали БМО. К окончанию сбора данных среди 86 пациентов, возобновивших лечение нилотинибом, в 85 (98,8%) случаях был вновь достигнут БМО и в 76 (88,4%) случаях — МО 4,5.
Анализ методом Каплана-Мейера показал, что значения медианы длительности терапии нилотинибом до возврата БМО и МО 4,5 составляют 7,9 недели (95% ДИ: 5,1-8,0 недели) и 13,1 недели (95% ДИ: 12,3-15,7 недели), соответственно. Частота БМО и МО 4,5 через 24 недели после возобновления лечения была равна 98,8% (95% ДИ: 94,2-99,9%) и 90,9% (95% ДИ: 83,2-96,0%), соответственно.
Медиана выживаемости без лечения, оцененная методом Каплана-Мейера, не была достигнута, у 99 из 190 (52,1%) пациентов данное событие не наступило.
Прекращение лечения у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, достигших стойкого глубокого молекулярного ответа при терапии нилотинибом после предшествующего лечения иматинибом
Открытое исследование в одной группе проводилось с участием 163 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших ингибиторы тирозинкиназы в течение 3 и более лет (иматиниб в качестве начальной терапии ингибиторами тирозинкиназы — в течение > 4 недель без зарегистрированного МО 4,5 на момент перевода на лечение нилотинибом и дальнейшее лечение нилотинибом в течение 2 и более лет) и достигших МО 4,5 при лечении нилотинибом по результатам измерения уровня BCR-ABL с помощью теста MolecularMD MRDx. В исследовании пациенты продолжали получать терапию нилотинибом на протяжении 52 недель (фаза консолидации). Во время терапии консолидации 126 из 163 (77,3%) пациентов перешли в фазу ремиссии без лечения после достижения устойчивого глубокого молекулярного ответа, определенного как наличие МО 4,5 и выше (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) по данным 4 последних ежеквартальных анализов, выполняемых каждые 12 недель, который сохраняется в течение 1 года.
Первичной конечной точкой являлась доля пациентов без потери МО 4,0 или потери БМО через 48 недель после прекращения терапии. Среди 126 пациентов, перешедших в фазу ремиссии без лечения, через 48 недель в 73 (57,9% [95% ДИ: 48,8-66,7%]) случаях не было потери БМО, потери МО 4,0 или не была возобновлена терапия нилотинибом. К окончанию сбора данных среди 51 пациента, возобновившего лечение нилотинибом, в 48 (94,1%) случаях был вновь достигнут МО 4,0 и в 47 (92,2%) случаях — МО 4,5.
Анализ методом Каплана-Мейера показал, что значения медианы длительности терапий нилотинибом до возврата МО 4,0 и МО 4,5 составляют 12,0 недели (95% ДИ 8,3-12,7 недели) и 13,1 недели (95% ДИ: 12,4-
16,1 недели), соответственно. Частота МО 4,0 и МО 4,5 через 48 недель после возобновления лечения была равна 100,0% (95% ДИ: не достигнуты) и 94,8% (95% ДИ: 85,1-99,0%), соответственно.
Медиана выживаемости без лечения, оцененная методом Каплана-Мейера, не была достигнута, у 74 из 126 (58,7%) пациентов данное событие не наступило.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального приема нилотиниба С_mах достигается в течение 3 ч; абсорбция составляет около 30%. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена. По сравнению с раствором нилотиниба для приема внутрь (pH 1,2-1,3) относительная биодоступность капсул нилотиниба составляет примерно 50%. При одновременном приеме препарата с пищей С_mах и AUC нилотиниба увеличиваются на 112% и 82%, соответственно, по сравнению с приемом нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29% и 15%, соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и 22%, соответственно.
Распределение. Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет около 98%.
Метаболизм. Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизменном виде. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, незначительный вклад в метаболизм препарата может также вносить изофермент CYP2C8.
Элиминация. После однократного приема нилотиниба здоровыми добровольцами более 90% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с калом. 69% дозы выводится в неизменном виде. Кажущийся период полувыведения при многократном применении суточной дозы составил примерно 17 ч. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики нилотиниба была от умеренной до высокой.
Линейность/нелинейность. В равновесном состоянии экспозиция нилотиниба была дозозависимой; в дозах свыше 400 мг 1 раз в сутки увеличение системной экспозиции становится менее дозозависимым. Суточная сывороточная концентрация нилотиниба в равновесном состоянии была на 35% выше при приеме в дозе 400 мг 2 раза в сутки, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении препарата в дозе 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрация нилотиниба в течение 12 мес. были выше примерно на 15,7% и 14,8%, соответственно, при приеме препарата в дозе 400 мг дважды в сутки по сравнению с приемом препарата в дозе 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось. Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день применения препарата. Повышение сывороточной экспозиции нилотиниба между применением первой дозы и достижением равновесной концентрации было примерно 2-кратным при приеме 1 раз в сутки и 3,8-кратным — при приеме 2 раза в сутки.
Подтверждена биоэквивалентность нилотиниба в однократной дозе 400 мг в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг и однократного приема 2 интактных капсул по 200 мг.