Ним в капсулах инструкция по применению

1 капсула 80 мг содержит:

Активные вещества: апрепитант 80 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая,

гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы’, желатин, титана диоксид (Е 171).

1 капсула 125 мг содержит:

Активные вещества: апрепитант 125 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая,

гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172). 

Капсулы по 80 мг: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размера 2, состоящие из крышечки и основания белого цвета, с радиальной надписью “461” и “80 мг” черными чернилами.

Капсулы по 125 мг: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размера 1, состоящие из крышечки розового цвета и основания белого цвета, с радиальной надписью “462” и “125 мг” черными чернилами. 

Апрепитант является селективным антагонистом, обладающим высоким сродством к человеческим рецепторам нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. 

Апрепитант демонстрирует нелинейную фармакокинетику. Как клиренс, так и абсолютная биодоступность снижаются при повышении дозы.

Абсорбция. Средняя абсолютная биодоступность апрепитанта при пероральном применении составляет 67% для капсул по 80 мг и 59% для капсул по 125 мг. Средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме крови (С_тах) достигается приблизительно через 4 часа (Т_тах). Пероральное применение капсулы со стандартным завтраком (приблизительно 800 ккал) приводит к повышению показателя AUC апрепитанта на 40%. Такое повышение не рассматривается как клинически значимое. Фармакокинетика апрепитанта является нелинейной при применении в диапазоне клинических доз. У здоровых взрослых молодого возраста повышение AUCo-qo было на 26% большим, чем пропорциональное дозе при применении разовых доз 80 мг и 125 мг после еды.

После перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг 1 раз в сутки в Дни 2 и 3, показатель AUСо-24ч . (среднее±СО) составил приблизительно 19,6±2,5 мкг*час/мл и 21,2±6,3 мкг*час/мл 8День 1 и День 3,

соответственно. Показатель Стах был равен 1,6±0,36 мкг/мл и 1,4±0,22 мкг/мл в День 1 и

День 3, соответственно.

Распределение. Апрепитант активно связывается с белками крови, в среднем на 97 %. У человека среднее геометрическое видимого объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 66 литров.

Биотрансформация. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. У здоровых взрослых молодого возраста апрепитант составляет приблизительно 19% радиоактивности в плазме крови через 72 часа после разового внутривенного введения С-меченного фосапрепитанта (пропрепарата апрепитанта), что свидетельствует о существенных количествах метаболитов в плазме крови. В плазме крови человека были идентифицированы 12 метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит, в основном, путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образованные метаболиты обладали только слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека указывают на то, что апрепитант метаболизируется, преимущественно, посредством CYP3A4 с незначительным метаболизмом посредством CYP1A2 и CYP2C19.

Выведение. Апрепитант не выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и калом посредством билиарной секреции. После разового внутривенного введения здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченного фосапрепитанта (пропрепарат апрепитанта) в дозе 100 мг, 57% радиоактивности выводилось с мочой и 45% с калом.

Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 1 и по 80 мг 1 раз в сутки с Дня 2 по 5, показатель AUC0-244 апрепитанта был на 21% большим в День 1 и на 36% большим в День 5 у пожилых людей (>65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель Стах был на 10% большим в День 1 и на 24% большим в День 5 у пожилых людей по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы ЭМЕНД для пациентов пожилого возраста.

Пол. После перорального разового применения апрепитанта показатель Стах апрепитанта на 16 %, соответственно, больше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта приблизительно на 25% ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Т_тах достигается приблизительно через одинаковое время. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Раса. После перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг, показатель АИС0-24ч апрепитанта приблизительно на 25% и 29% больше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Показатель Стах на 22% и 31% выше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расы.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой тяжести (класс А по Чайлд-Пью) не оказывает влияния на фармакокинетику апрепитанта в клинически значимой степени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. По имеющимся данным, невозможно сделать заключение относительно влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитаягга. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUCo-оо общего апрепитанта (не связанного и связанного с белками) снижался на 21%, а показатель Стах снижался на 32%, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, показатель AUCo-оо общего апрепитанта снижался на 42%, а показатель Стах снижался на 32%. Вследствие небольшого снижения связывания апрепитанта с белками у пациентов с заболеваниями почек, показатель AUC фармакологически активного несвязанного препарата не нарушался в значительной степени у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми людьми. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после применения препарата, не влиял в значительной степени на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы выводилось с диализатом.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата ЭМЕНД для пациентов с нарушениями функции почек или для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифической метки NKi-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также зависимо от концентрации в плазме крови. Прогностически концентрации апрепитанта в плазме крови, которые достигаются при трехдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95%-е заполнение NK1- рецепторов головного мозга. 

Предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии, включающей цисплатин, с высокой степенью эметогенности.

Предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии с умеренной степенью эметогенности.

Препарат ЭМЕНД 125 мг/80 мг применяется как компонент комбинированной терапии. 

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Дети в возрасте до 18 лет.

Период беременности и кормления грудью. 

Кормление грудью. Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин; поэтому на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД кормление грудью не рекомендовано.

Фертильность.

Возможность влияния апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования фертильности не показали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество спермы и ее подвижность. 

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапевтического лечения в День 1. Доза дексаметазона подобрана с учетом взаимодействий с другими препаратами. Ограничены данные об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-НТз. Дополнительную информацию об одновременном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Ознакомьтесь с инструкцией на препарат 5-НТз антагонист, применяющийся одновременно.

Отдельные группы

Возраст, пол, раса, индекс массы тела. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы и индекса массы тела (ИМТ).

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек и для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой тяжести. Данные о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной тяжести ограничены; нет данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. Апрепитант следует с осторожностью применять у таких пациентов.

Способ применения

Твердые капсулы следует глотать целыми. Препарат ЭМЕНД можно применять независимо от приема пищи.

Краткий обзор профиля безопасности. 

Профиль безопасности апрепитанта оценивался приблизительно у 6500 человек. Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось с большей частотой у пациентов, получавших лечение апрепитантом, чем у получавших стандартное лечение при проведении химиотерапии с высокой степенью эметогенности, были: икота (4,6 % против 2,9 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2,8% против 1,1 %), диспепсия (2,6% против 2,0%), запор (2,4 % против 2,0 %), головная боль (2,0 % против 1,8 %) и снижение аппетита (2,0 % против 0,5 %). Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение апрепитантом, чем у пациентов, получавших стандартное лечение при химиотерапии с умеренной степенью эметогенности, была усталость (1,4% против 0,9%).

Сгруппированный перечень побочных реакций.

Следующие побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, чем у получавших стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения.

Частота определена как: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1 000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко — кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — фебрильная нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания: часто — снижение аппетита; редко — полидипсия. Со стороны психики: нечасто — тревожность; редко — дезориентация, эйфорическое настроение.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, редко — когнитивные нарушения, летаргия, дисгевзия.

Со стороны зрения: редко — конъюнктивит.

Со стороны слуха и равновесия: редко — звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — пальпитация, редко — брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — приливы жара.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — икота; редко — орофарингеальная боль, чихание, кашель, постназальный затек, раздражение гортани.

Со стороны ЖКТ: часто — запор, диспепсия; нечасто — отрыжка, тошнота*, рвота*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальная боль, сухость во рту, метеоризм; редко — перфорация дуоденальной язвы, стоматит, вздутие живота, твердый кал, нейтропенический колит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь, акне; редко- реакции фоточувствительности, гипергидроз, себорея, повреждения кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз; неизвестно — зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия; редко — поллакиурия.

В случае передозировки применение препарата ЭМЕНД следует прекратить и назначить общее поддерживающее лечение, а также мониторинг. Поскольку апрепитант обладает противорвотным действием, прием препаратов, индуцирующих рвоту, может быть неэффективным.

Апрепитант не выводится с помощью гемодиализа. 

снижала показатель AUC перорального мидазолама на 16% в ДейЁ^!б; На 9% в День 8, на, 7% в День 15 и на 17% в День 22. Эти эффекты не рассматриваютеякак клинически значимые.

Проводилось дополнительное исследование применения внутривенного мидазолама и препарата ЭМЕНД. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг. Показатель AUC мидазолама в плазме крови увеличивался в 1,5 раза. Этот эффект не рассматривается как клинически значимый.

Индукция.

Как легкий индуктор CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации, апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, которые выводятся этими путями, на протяжении 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только к концу 3-го дня лечения препаратом ЭМЕНД. Для субстратов CYP2C9 и CYP3A4 индукция носит преходящий характер с достижением максимального эффекта через 3-5 дней после окончания 3-дневного лечения препаратом ЭМЕНД. Эффект сохраняется на протяжении нескольких дней, затем медленно ослабевает, и становится клинически несущественным через 2 недели после окончания лечения препаратом ЭМЕНД. Также наблюдается легкая индукция глюкуронидации при пероральном применении апрепитанта в дозе 80 мг на протяжении 7 дней. Недостаточно данных относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19. Рекомендовано с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие субстраты, которые метаболизируются посредством CYP2C9.

Варфарин. У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель протромбинового времени (МНО) во время лечения препаратом ЭМЕНД, а также на протяжении 2 недель после каждого 3-дневного курса лечения препаратом ЭМЕНД для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией. Здоровым добровольцам, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, назначали препарат ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3. Хотя ЭМЕНД не влиял на показатель AUC R(+) или S(-) варфарина в плазме крови, который определяли в День 3, наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34% и снижение на 14% МНО через 5 дней после завершения лечения препаратом ЭМЕНД.

Толбутамид. ЭМЕНД, при применении по схеме 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3, снижал показатель AUC толбутамида (субстрата CYP2C9) на 23% в День 4, на 28% в День 8 и на 15% в День 15, когда толбутамид в разовой дозе 500 мг перорально применяли перед 3-дневной схемой лечения препаратом ЭМЕНД, а также в Дни 4, 8 и 15.

Гормональные контрацептивы. Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения препарата ЭМЕНД и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата ЭМЕНД.

В клиническом исследовании разовую дозу перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, применяли с Дня 1 по 21 с препаратом ЭМЕНД, назначенным в схеме 125 мг в День 8 и 80 мг/сут в Дни 9 и 10, с ондансетроном 32 мг в/в в День 8 и пероральным дексаметазоном 12 мг в День 8 и 8 мг/сут в Дни 9, 10 и 11. В этом исследовании на протяжении периода с Дня 9 по 21 минимальные концентрации этинилэстрадиола были снижены на 64%, а минимальные концентрации норэтиндрона были снижены на 60%.

5-НТз антагонисты. В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта. jn. u Следует с осторожностью одновременно применять ЭМЕНД ё-дхрепа^атами, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению в несколько раз концентраций апрепитанта в плазме крови.

Следует избегать одновременного применения ЭМЕНД с препаратами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови, что может сопровождаться снижением эффективности препарата ЭМЕНД.

Не рекомендовано одновременное применение препарата ЭМЕНД с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой {Hypericum perforatum). Кетоконазол. При применении апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 5 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут, показатель AUC апрепитанта повышался приблизительно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта увеличивался приблизительно в 3 раза. Следует с осторожностью одновременно применять препарат ЭМЕНД с сильными ингибиторами CYP3A4.

Рифампицин. При применении апрепитанта в разовой дозе 375 мг в День 9 14-дневной схемы лечения рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут, показатель AUC апрепитанта снижался приблизительно на 91%, а средний конечный период полувыведения апрепитанта снижался приблизительно на 68%. Одновременное применение ЭМЕНД с препаратами, которые индуцируют активность CYP3A4, может привести к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови, а также к снижению эффективности препарата ЭМЕНД. 

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Безопасность и эффективность применения препарата ЭМЕНД у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данных нет.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Препарат ЭМЕНД может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. После применения препарата ЭМЕНД могут возникать головокружение и усталость. 

терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин. ^:

Дополнительно, следует с особой осторожностью одновременно применять ирин’отекан, поскольку такая комбинация может привести к усилению токсичности.

Одновременное применение препарата ЭМЕНД с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентраций этих действующих веществ в плазме крови. Поэтому, по причине потенциального риска токсичности препарата спорыньи, рекомендовано соблюдать осторожность.

Следует избегать одновременного применения ЭМЕНД с препаратами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови.

Не рекомендовано одновременное применение препарата ЭМЕНД с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой {Hypericum perforatum).

Следует с осторожностью одновременно назначать ЭМЕНД и препараты, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению концентраций апрепитанта в плазме крови.

Одновременное применение с варфарином (субстратом CYP3A4)

Одновременное применение препарата ЭМЕНД с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, выраженного в международном нормализированном отношении (МНО). У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель МНО во время лечения препаратом ЭМЕНД, а также на протяжении 2-х недель после каждого 3-дневного курса лечения препаратом ЭМЕНД (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение с гормональными контрацептивами.

Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения препарата ЭМЕНД и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата ЭМЕНД (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

В состав препарата ЭМЕНД входит сахароза. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не должны принимать этот препарат. 

Капсулы по 80 мг и 125 мг.

Комбинированная упаковка: по 1 капсуле 125 мг в блистер из алюминиевой фольги и 2 капсулы по 80 мг в блистер из алюминиевой фольги. Оба блистера упакованы в картонную обложку. По 1 картонной обложке с блистерами и инструкцией по применению в картонной пачке. 

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги. 

4 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. 

Капсулы 30 мг, 45 мг, 75 мг

  активное вещество:

 Осельтамивир  30 мг  45 мг 75 мг

(в виде осельтамивира фосфата) 39,4 мг 59,1  98,5

 вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил), коповидон, крахмал прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, тальк.

состав капсул:

 для дозировки 30 мг: натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171), вода  очищенная, желатин;

 для дозировки 45 мг: натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171),  краситель  бриллиантовый голубой (Е133), вода очищенная, желатин;

 для дозировки 75 мг: натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171),  краситель  солнечный закат желтый (Е110), краситель пунцовый [Понсо 4R] (Е124),  вода  очищенная, желатин.

Для дозировки 30 мг: твердые желатиновые капсулы № «3», корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Для дозировки 45 мг: твердые желатиновые капсулы № «2», корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Для дозировки 75 мг: твердые желатиновые капсулы № «1», корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета.

Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Осельтамивир.

Код АТХ J05AH02

Фармакокинетика

После перорального приема осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 минут, достигают почти максимального уровня через 2–3 часа после приема и существенно (более, чем в 20 раз) превышают концентрации про-лекарства. Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % – в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как про-лекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Cредний объем распределения (Vss) активного метаболита составляет примерно 23 литров. Связывание активного метаболита с белками плазмы крови незначительно (около 3 %). Связывание пролекарства с белками плазмы крови составляет 42 %, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Осельтамивир выводится, главным образом (> 90 %), путем превращения в активный метаболит – осельтамивира карбоксилат, который не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет 6–10 часов. Активный метаболит выводится полностью путем почечной экскреции. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20 % принятого внутрь радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с нарушением функции почек

При назначении Номидеса по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью поражения почек площади под кривой «концентрации активного метаболита в плазме – время» (AUC) обратно пропорциональны снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤ 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследование in vitro показали, что у пациентов с печеночной патологией величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, а AUC активного метаболита не снижена.

Пожилые пациенты

У пациентов преклонного возраста (65–78 лет) AUC активного метаболита в равновесном состоянии была на 25–35 % выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Номидеса. Период полувыведения препарата у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC препарата и переносимости, пожилым пациентам коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети

Фармакокинетику Номидеса изучали у детей от 1 года и до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании у небольшого числа детей в возрасте 3–12 лет. У детей младшего возраста наблюдалось более быстрое выведение пролекарства и активного метаболита, чем у взрослых, что приводило к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой у взрослых.

У детей 6-12 месяцев назначение осельтамивира в дозе 3 мг/кг дважды в сутки обеспечивает плазменный уровень активного метаболита, аналогичный уровню, демонстрирующему клиническую эффективность у детей старшего возраста и взрослых.

Фармакодинамика

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В – фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат действует вне клеток. Угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для подавления активности фермента на 50 % (IC50), находятся у нижней границы наномолярного диапазона.

При приеме Номидеса с целью постконтактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.

Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых пациентов гриппом составляет 0.4 %. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, получающих Номидес, происходит без ухудшения клинического состояния пациентов.

— лечение гриппа у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных, у которых наблюдаются симптомы гриппа, когда вирус гриппа циркулирует среди населения. Эффективность препарата была показана при начале терапии в течение 2 дней после первого появления симптомов гриппа

— профилактика гриппа у взрослых и детей:

— профилактика гриппа у взрослых и детей старше 1 года после случаев контакта с лицами с клинически подтвержденным гриппом, когда вирус гриппа циркулирует среди населения

— профилактика гриппа у детей младше 1 года во время пандемии гриппа.

Препарат Номидес не является заменой вакцинации. Применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа, должно быть основано на официальных рекомендациях. Решения, касающиеся применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа, следует принимать, учитывая известную информацию о характеристиках циркулирующих вирусов гриппа,  формах чувствительности к лекарственным препаратам, предназначенным для лечения гриппа в зависимости от сезона, и влиянии заболевания в различных географических зонах и популяциях пациентов.

Номидес принимается внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды. Лечение нужно начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

В случаях, когда у взрослых, подростков ≥ 12 лет и детей с массой тела > 40 кг или ≥ 8 лет существует проблема с проглатыванием капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп (с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара), мед, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Стандартный режим дозирования

Взрослые и подростки старше 13 лет (с массой тела более 40 кг):

Лечение гриппа

Рекомендованный режим дозирования Номидес – по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней или по 75 мг суспензии 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней.

Профилактика гриппа

Рекомендованная доза Номидес для профилактики гриппа после контакта с инфицированным лицом – по 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней.

Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта.

Рекомендованная доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг 1 раз в сутки; показана эффективность и безопасность препарата при приеме его в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети от 1 года до 12 лет:

Лечение гриппа:

Профилактика гриппа:

Эффективность Номидес для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа у детей младше 12 лет не изучалась.

Дети до 1 года

Лечение гриппа:

Рекомендованная доза для детей в возрасте до 1 года составляет 3 мг/кг массы тела дважды в день.

Данный режим дозирования неприменим к недоношенным новорожденным (т. е., рожденным в срок до 36 недель). По дозированию у данной группы пациентов имеется недостаточное количество данных.

Профилактика гриппа

Рекомендованная доза Номидес для профилактики гриппа во время пандемии у детей младше 1 года составляет половину лечебной дозы – 3 мг/кг один раз в день в течение 10 дней. Эффективность Номидес для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа у детей младше 1 года не изучалась.

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Исследований у детей с нарушениями функции печени не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение гриппа

Взрослым пациентам и подросткам (13-17 лет) с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести рекомендуется подбор дозы. Рекомендуемые дозы описаны в таблице ниже.

* По результатам данных исследований, проведенных с участием пациентов, находящихся на  хроническом перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ХПДА); при использовании режима автоматического перитонеального диализа (АПД) клиренс осельтамивира карбоксилата может быть более высоким. Режим диализа может быть переключен с АПД на ХПДА по решению нефролога.

Профилактика гриппа

Взрослым пациентам и подросткам (13-17 лет) с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести рекомендуется подбор дозы. Рекомендуемые дозы описаны в таблице ниже.

* По результатам данных исследований, проведенных с участием пациентов, находящихся на  хроническом перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ХПДА); при использовании режима автоматического перитонеального диализа (АПД) клиренс осельтамивира карбоксилата может быть более высоким. Режим диализа может быть переключен с АПД на ХПДА по решению нефролога.

Рекомендации по дозированию препарата у младенцев и детей до 12 лет с нарушениями функции почек отсутствуют в связи с недостаточностью клинических данных.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда имеются признаки нарушений функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести.

Экстемпоральное приготовление Номидес

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а Номидес в лекарственной форме «порошок для приготовления суспензии для приема внутрь» отсутствует или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу Номидес 75 мг над небольшой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу Номидес 75 мг над небольшой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице:

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо утилизировать.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

У взрослых/подростков, наиболее частыми нежелательными (побочными) реакциями (НР) были тошнота и рвота в исследованиях лечения, а также тошнота в исследованиях по профилактике. О большинстве данных НР сообщалось один раз либо на первый, либо второй день лечения и спонтанно в течение 1-2 дней. У детей наиболее частой НР была рвота. Для большинства пациентов эти НР не потребовали прекращения введения Номидес.

О следующих серьёзных нежелательных реакциях сообщалось редко с тех пор как  осельтамивир вышел на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, заболевания печени (молниеносный гепатит, расстройство функции печени и желтуха), ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечные кровотечения и психоневрологических расстройства.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

НР, перечисленные в таблицах ниже, делятся на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). НР вносят в соответствующую категорию в таблицах согласно с обобщенным анализом клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков:

НР, которые наиболее часто возникали при рекомендуемой дозе (75 мг два раза в день в течение 5 дней для лечения и 75 мг в сутки в течение периода до 6 недель для профилактики) в ходе исследования лечения и профилактики у взрослых/подростков, приведены в Таблице 1.

Профиль безопасности пациентов, получавших рекомендованную дозу Номидеса для профилактики (75 мг один раз в день в течение 6 недель) был качественно подобен тому, который наблюдался в ходе исследования лечения, несмотря на более длительный срок приёма препарата в ходе исследования профилактики.

Таблица 1. Нежелательные реакции Номидеса для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков или в ходе постмаркетингового наблюдения.

В таблице 2 приведены наиболее частые НР в ходе педиатрических клинических исследований.

Таблица 2. Нежелательные реакции Номидеса для лечения и профилактики гриппа у детей (возраст/вес на основе дозы [от 30 мг до 75 мг один раз в день]).

Описание отдельных нежелательных реакций

Психические расстройства и расстройства со стороны нервной системы

Грипп может быть связан с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать в себя галлюцинации, бред и ненормальное поведение, и в некоторых случаях приводит к смертельному исходу. Эти явления могут происходить на фоне энцефалита или энцефалопатии, но могут проявляться без очевидного тяжёлого заболевания.

От пациентов с гриппом, получавших Номидес, в ходе постмаркетингового исследрования поступали сообщения о судорогах и делирии (включая такие симптомы, как измененное состояние сознания, спутанность сосзнания, ненормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары), в очень редких случаях – о членовредительстве или летальном исходе. Эти явления были зарегистрированы в основном среди детей и подростков, и часто имели бурное начало и быструю развязку. Влияние Номидеса на эти явления неизвестно. О таких психоневрологических явлениях также сообщалось от пациентов с гриппом, не принимавших Номидес

Гепатобилиарные нарушения

Гепатобилиарные нарушения, включая гепатит и повышенный уровень ферментов печени у пациентов с гриппоподобными заболеваниями. Эти случаи включают молниеносный гепатит/печёночную недостаточность со смертельным исходом.

Другие специальные популяции

Педиатрическая популяция (новорожденные младше одного года)

Недостаточно данных для детей, у которых возраст после зачатия составляет менее 36 недель. Профиль безопасности для детей раннего возраста младше одного года аналогичен установленному профилю безопасности для детей в возрасте от одного года и старше.

Пожилые люди и пациенты с хроническими заболеваниями сердца/дыхательных путей

Популяции, включённые в исследования лечения гриппа, состоят из здоровых взрослых/подростков и пациентов «группы риска» (пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, например пожилые люди и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей). В целом профиль безопасности у пациентов «группы риска» был качественно подобен профилю остальных здоровых взрослых/подростков.

Дети с предшествующей бронхиальной астмой

В целом побочные эффекты у детей с предшествующей бронхиальной астмой качественно аналогичны таковым у здоровых детей.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

— повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата

— хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина ≤ 10 мл/мин)

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира фосфата, позволяет считать клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятными.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Формальной основы для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза. Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов.

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Несмотря на это, следует проявлять осторожность при назначении Номидес одновременно с препаратами с аналогичными путями выведения и узким терапевтическим спектром (хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), ремантадином и варфарином не обнаружено.

Препарат Номидес эффективен только в отношении вируса гриппа. Данных по эффективности Номидес при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа, нет.

Номидес не является заменой вакцинации. Назначение препарата не должно влиять на рекомендации к ежегодной вакцинации. Действие продолжается столько, сколько длится прием препарата. Номидес следует назначать для профилактики и лечения гриппа при наличии подтвержденных данных о циркуляции вируса гриппа. Чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к осельтамивиру значительно варьирует. По этой причине при принятии решения о назначении препарата Номидес следует использовать самую последнюю информацию о чувствительности циркулирующих штаммов вируса гриппа к препарату.

Информация в отношении безопасности и эффективности осельтамивира у пациентов, находящихся в тяжелом или нестабильном состоянии, требующих немедленной госпитализации, не доступна.

Эффективность осельтамивира в профилактике и лечении гриппа у пациентов с иммунодефицитом не установлена.

Эффективность осельтамивира в лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или респираторными заболеваниями не установлена.

Детский возраст

Данных, позволяющих установить рекомендуемые дозы у недоношенных детей (<36 недель), нет.

Детям младше 13 лет с массой тела менее 40 кг рекомендуется использование Номидес в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.

Тяжелая почечная недостаточность

У взрослых и подростков (13-17 лет) с имеющейся тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется индивидуальный подбор дозы. Недостаточные данные о применении препарата у младенцев и детей в возрасте 1 года и старше не позволяют установить рекомендации по дозированию.

Нейропсихические нарушения

Сообщалось о случаях развития нарушения психики в период применения Номидеса, особенно у детей и подростков. Подобные явления также наблюдались в отсутствии терапии препаратом Номидес. Следует контролировать состояние пациентов и тщательно оценивать пользу/риск продолжения лечения в каждом индивидуальном случае.

Беременность и период лактации

Контролируемых клинических исследований по оценке безопасности Номидес у беременных не проводилось. Номидес следует назначать во время беременности или лактации только в том случае, если возможные преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка и проведена оценка безопасности, патогенности конкретного штамма вируса гриппа и состояния здоровья беременной женщины.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. В период беременности и грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка

Особенности влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Не влияет

В настоящее время случаев передозировки не описано, однако предполагаемыми симптомами острой передозировки будут тошнота с рвотой или без нее. Разовые дозы Номидес до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.

По 5 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 20, 30 капсул в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

По 1 или 2 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном  и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном  и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Пачки помещают в групповую упаковку.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

АО «Фармасинтез»,

664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

Электронный адрес: info@pharmasyntez.com

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще