Нинларо — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер :
ЛП-004500
Действующее вещество :
Иксазомиб
Лекарственная форма :
капсулы
Состав :
Одна капсула дозировкой 2,3 мг содержит:
действующее вещество: иксазомиба цитрата 3,29 мг соответствует иксазомибу 2,3 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 65,66 мг, тальк 0,70 мг, магния стеарат 0,35 мг;
оболочка капсулы: желатин 36,83 мг, титана диоксид 1.14 мг, краситель железа оксид красный 0.03 мг, чернила черные 10А21 следовые количества.
Одна капсула дозировкой 3 мг содержит:
действующее вещество: иксазомиба цитрата 4,3 мг соответствует иксазомибу 3 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 64,65 мг, тальк 0.70 мг, магния стеарат 0,35 мг;
оболочка капсулы: желатин 37,07 мг, титана диоксид 0,89 мг, краситель железа оксид черный 0,05 мг, чернила черные 10А21 следовые количества.
Одна капсула дозировкой 4 мг содержит:
действующее вещество: иксазомиба цитрата 5,7 мг соответствует иксазомибу 4 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 107,5 мг, тальк 1,20 мг, магния стеарат 0,60 мг;
оболочка капсулы: желатин 46,53 мг, титана диоксид 1,13 мг, краситель железа оксид красный 0.03 мг, краситель железа оксид желтый 0,32 мг, чернила черные 10А21 следовые количества.
1 Чернила черные 10А2 содержат: шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный.
Описание :
Дозировка 2,3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «2.3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами:
Дозировка 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4. корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами:
Дозировка 4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «4 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами.
Содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа :
Противоопухолевое средство
АТХ :
L.01.X.X.50
Фармакодинамика :
Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом.
Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.
Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы.
Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших
бортезомиб.
леналидомид и
дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.
Кардиоэлектрофизиология
Нинларо® не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.
Фармакокинетика:
Всасывание
После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации иксазомиба в плазме составляла один час. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58 % по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28 % и Смакс (максимальную концентрацию) на 69 %.
Распределение
Иксазомиб на 99 % связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.
Выведение
По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44 %. Период полувыведения в конечной фазе (Т1/2) иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.
Метаболизм
После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой
иксазомиб представлял 70 % всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические,
иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42 %), 1А2 (26 %), 2В6 (16 %), 2С8 (6 %), 2D6 (5 %), 2С19 (5 %) и 2С9 (< 1 %).
Выделение
После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62 % поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22 % с калом. Неизмененный
иксазомиб, выведенный с мочой, составлял < 3,5 % введенной дозы.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, этническая принадлежность
Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Нарушения функции печени
Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин ? ВПН [верхний предел нормы] и ACT > ВПН, или общий билирубин > 1-1,5 х ВПН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин > 1,5-3 х ВПН, N=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1,5 мг (общий билирубин > 3 х ВПН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции ночек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ? 30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ? 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин, N=14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUC были на 39 % выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что
иксазомиб не выводится при проведении диализа.
Показания к применению
Препарат Нинларо® показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
С осторожностью :
Меры предосторожности при применении
Тромбоцитопения, желудочно-кишечная токсичность, периферическая нейропатия, периферические отеки, кожные реакции, гепатотоксичность, эмбриофетотоксичность.
Беременность и лактация :
Беременность
Краткое описание риска
Механизм действия Нинларо® и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо® на беременность или на развитие эмбриона или плода отсутствуют.
Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо®.
В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4 % и 15-20 %, соответственно.
Данные
Данные, полученные в исследованиях на животных
При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (? 0,3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0,3 мг/кг у кроликов были в 1,9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0.6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг.
Лактация
Краткое описание риска
Нет данных о выделении Нинларо® или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо® неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Женщины и мужчины, способные к деторождению
Контрацепция
Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него.
Известно, что
дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо® применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Способ применения и дозы
Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
Нинларо® предназначен для приема внутрь.
Нинларо® следует принимать один раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых трех недель четырехнедельного цикла. Нинларо® следует принимать, по крайней мере, за один час до или, по крайней мере, через два часа после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.
Режим дозирования
Рекомендуемые начальные дозы Нинларо® составляют 4 мг, принимаемые внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.
Табл. 1. Схема применения Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
|
28-дневный цикл (4-недельный цикл) |
||||||||
|
1 неделя |
2 неделя |
3 неделя |
4 неделя |
|||||
|
1 день |
2-7 дни |
8 день |
9-14 дни |
15 день |
16-21 дни |
22 день |
23-28 дни |
|
|
Нинларо |
V |
V |
V |
|||||
|
Леналидомид |
V |
V ежедневно |
V |
V ежедневно |
V |
V ежедневно |
||
|
Дексаметазон |
V |
V |
V |
V |
V — прием лекарственного препарата
Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.
Перед началом нового цикла терапии:
— Абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере, 1000 /мм3
— Количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере, 75000 /мм3
— Негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже, по усмотрению врача.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Сопутствующая терапия
Следует оцепить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо®, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса (см. раздел «Побочное действие»).
Задержка приема или пропущенные дозы
В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо® препарат следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ? 72 часов. Пропущенную дозу не следует принимать менее, чем за 72 часа перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.
В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.
Указания по изменению дозы
Последовательность уменьшения дозы Нинларо® представлена в таблице 2. рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.
Табл. 2. Снижение дозы Нинларо® вследствие нежелательных реакций
|
Рекомендуемая начальная доза* |
Первое уменьшение дозы до |
Второе уменьшение дозы до |
Отмена препарата |
|
4 мг |
3 мг |
2,3 мг |
* Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.
Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо® и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.
Таблица 3. Указания но изменению дозы Нинларо® при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
|
Гематологическая токсичность |
Рекомендуемые действия |
|
Тромбоцитопения (количество тромбоцитов) |
|
|
Количество тромбоцитов менее чем 30 000 /мм3 |
— Не применять Нинларо® и — После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению и продолжают применение Нинларо® в его последней дозе. — Если количество тромбоцитов снова падает ниже чем 30 000/мм3, не применять Нинларо® и — После нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе.* |
|
Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов) |
|
|
Абсолютное количество нейтрофилов менее чем 500 /мм3 |
— Не применять Нинларо® и — После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению и продолжают применение Нинларо® в его последней дозе. — Если абсолютное количество нейтрофилов снова падает ниже чем 500/мм3, не применять Нинларо® и — После нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе.* |
| Негематологическая токсичность |
Рекомендуемые действия |
|
Сыпь |
|
|
Степеньt 2 или 3 |
— Не применять — После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению. — Если появляется сыпь степени 2 или 3, не применять Нинларо® и — После нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе.* |
|
Степень 4 |
Отменить схему лечения |
|
Периферическая нейропатия |
|
|
Периферическая нейропатия степени 1 с болью или периферическая нейропатия степени 2 |
— Не применять Нинларо®, пока периферическая нейропатия не уменьшится до степени 1 или ниже без боли или до исходного состояния пациента. — После нормализации продолжают применение Нинларо® в его последней дозе. |
|
Периферическая нейропатия степени 2 с болью или периферическая нейропатия степени 3 |
— Не применять Нинларо®. Явления токсичности, на усмотрение врача, в целом, должны уменьшиться до исходного состояния пациента или степени 1 или ниже перед возобновлением приема Нинларо®. — После нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе |
|
Периферическая нейропатия степени 4 |
Отменить схему лечения |
|
Другие виды негематологической токсичности |
|
| Другие виды негематологической токсичности степени 3 или 4 |
— Не применять Нинларо®. Явления токсичности, на усмотрение врача, в целом, должны уменьшиться до исходного состояния пациента или степени 1 или ниже перед возобновлением приема Нинларо®. — Если явление связано с Нинларо®, после нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе |
* При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо*.
t Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (СТСАЕ, версия 4.03)
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Результаты популяционного фармакокинетического (ФК) анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба.
В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Нарушение функции печени
Начальную дозу Нинларо® снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше чем 1,5-3 х ВПН [верхний предел нормы]) или тяжелыми (общий билирубин выше чем 3 х ВПН) нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек
Начальную дозу Нинларо® снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже чем 30 мл/мин) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо® не может быть выведен путем проведения диализа. Относительно рекомендаций но дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочное действие
Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе «Особые указания»:
— Тромбоцитопения
— Желудочно-кишечная токсичность
— Периферическая нейропатия
— Периферические отеки
— Кожные реакции
— Гепатотоксичность
Опыт применения в клинических исследованиях
Поскольку Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.
Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3 фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо*; N=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; N=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (? 20 %), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39 % по сравнению с 32 %), тромбоцитопения (33 % по сравнению с 21 %), нейтропения (33 % по сравнению с 30 %), запор (30 % по сравнению с 22 %), периферическая нейропатия (25 % по сравнению с 20 %), тошнота (23 % по сравнению с 18 %), периферические отеки (23 % по сравнению с 17 %), рвота (20 % по сравнению с 10 %) и инфекции верхних дыхательных путей (21 % по сравнению с 16 %). Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ? 2 % пациентов, включали тромбоцитопению (2 %) и диарею (2 %).
Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности — MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (HP) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций — CIOMS: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100 до < 1/10); нечасто (? 1/1000 до < 1/100); редко (? 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).
Табл. 4. Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени)
|
Класс системы органов/ Нежелательные реакции |
Нежелательные реакции (все степени тяжести) |
Нежелательные реакции 3 степени тяжести |
Нежелательные реакции 4 степени тяжести |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
|||
|
Инфекция верхних дыхательных путей |
Очень часто |
Нечасто |
|
|
Опоясывающий герпес |
Часто |
Часто |
|
|
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы |
|||
|
Тромбоцитопения* |
Очень часто |
Очень часто |
Часто |
|
Нейтропения* |
Очень часто |
Очень часто |
Часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|||
|
Периферические нейропатии* |
Очень часто |
Часто |
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||
|
Диарея |
Очень часто |
Часто |
|
|
Запор |
Очень часто |
Нечасто |
|
|
Тошнота |
Очень часто |
Часто |
|
|
Рвота |
Очень часто |
Нечасто |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|||
|
Сыпь* |
Очень часто |
Часто |
|
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|||
|
Боль в спине |
Очень часто |
Нечасто |
|
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
|||
|
Периферические отеки |
Очень часто |
Часто |
* Представляет группу предпочтительных терминов.
Описание отдельных нежелательных реакций
Прекращение лечения
Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ? 1% пациентов в группе Нинларо®.
Тромбоцитопения
У 3 % пациентов, принимавших Нинларо® и 1 % пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило ? 10000/мм3. У менее 1 % пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до ? 5000/мм3. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у < 1 % пациентов в группе Нинларо® и у 1 % пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.
Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1 % пациентов в группе Нинларо® и < 1 % пациентов в группе плацебо.
Сыпь
Сыпь наблюдались у 18 % пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 10 % пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3 степени зарегистрирована у 2 % пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 1 % в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у < 1 % пациентов в обеих группах.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия возникла у 25 % пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 20 % пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3 степени зарегистрирована у 2 % пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16 % и 12 % в группе Нинларо® и плацебо, соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (< 1 %). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1 % пациентов в группе Нинларо® по сравнению с < 1 % пациентов в группе плацебо.
Расстройства зрения
Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24 % у пациентов, получавших схему с Нинларо®, и 15 % у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5 % при схеме с Нинларо® и 4 % при схеме с плацебо), сухость глаз (4 % при схеме с Нинларо® и 1 % при схеме с плацебо), конъюнктивит (5 % при схеме с Нинларо® и 1 % при схеме с плацебо) и катаракта (4 % при схеме с Нинларо® и 5 % при схеме с плацебо). Нежелательные реакции степени 3 наблюдались у 2 % пациентов в обеих группах.
Другие нежелательные реакции
Но доступным данным, полученным за рамками исследования 3 фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный иейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
В базисном исследовании 3 фазы (N=720) и двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (N=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо® и группе плацебо: усталость (26 % против 24 %), снижение аппетита (12 % против 9 %), артериальная гипотензия (4 % в каждой группе), сердечная недостаточность (3 % в каждой группе), аритмия (12 % против 11 %), а также нарушение функции печени, в том числе изменение уровня печеночных ферментов (8 % против 6 %).
Частота возникновения тяжелых (3-4 степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо® (5 %), чем в группе плацебо (< 1 %).
Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо®,
леналидомид и
дексаметазон, редко.
Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в том числе не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.
Передозировка :
Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо® не существует. В случае передозировки необходим мониторинг за состоянием пациента, наличием нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»), а также проведение симптоматической терапии.
Взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия
Мощные индукторы CYP3A
Следует избегать одновременного применения Нинларо® с мощными индукторами CYP3A (таких, как рифампин,
фенитоин,
карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо с рифампином понижает Смакс иксазомиба на 54 % и AUC на 74 %.
Мощные ингибиторы CYP3A
Совместное применение Нинларо с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.
Мощные ингибиторы CYP1A2
По данным популяционного анализа фармакокинетики одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами СYР1А2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.
Влияние Нинларо® на другие лекарственные средства
Нинларо® не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP — 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19. 2D6 или 3А4/5.
Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо® не ожидается развития лекарственных взаимодействий путем подавления или индукции CYP.
Взаимодействия, связанные с переносчиками
Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р.
Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных ОАТР (транспортных полипептидов органических анионов).
Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ (переносчика органических катионов) 2 типа, ОАТ (переносчика органических анионов) 1 и 3 типа, МАТЕ (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении Нинларо® не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении Нинларо® с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Особые указания :
Тромбоцитопения
Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо® с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3 % пациентов при схеме применения с Нинларо® и 1 % пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ? 10 000/мм3. У менее чем 1 % пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ? 5000/мм3. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (< 1 % пациентов при применении Нинларо® и 2 % пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6 % при схеме применения с Нинларо® и 5 % пациентов при схеме применения с плацебо.
Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо®. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии. Тромбоцитопения коррегируется с помощью изменений дозы (см. раздел «Способ применения и дозы») и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.
Желудочно-кишечная токсичность
На фоне применения Нинларо® отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42 % пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 36 % пациентов при схеме применения с плацебо, запор у 34 % и 25 % пациентов соответственно, тошнота у 26 % и 21 % пациентов соответственно, и рвота у 22 % и 11 % пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1 % пациентов при применении Нинларо® и < 1 % пациентов при применении плацебо. При симптомах степени 3 или 4 модифицируют дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Периферическая нейропатия
Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели степень 1 (18 % при схеме применения с Нинларо® и 14 % при схеме применения с плацебо) и степень 2 (8 % при схеме применения с Нинларо® и 5 % при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии степени 3 наблюдались у 2 % пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций степени 4 или серьезных нежелательных реакций не отмечено.
Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19 % и 14 % при схеме с Нинларо® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (< 1 %). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1 % пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Периферические отеки
Периферические отеки были описаны у 25 % и 18 % пациентов при схеме применения с Нинларо® и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели степень 1 (16 % при схеме применения с Нинларо® и 13 % при схеме применения с плацебо) и степень 2 (7 % при схеме применения с Нинларо® и 4 % при схеме применения с плацебо).
Периферические отеки степени 3 наблюдались у 2 % и 1 % пациентов при схеме применения с Нинларо® и плацебо соответственно. Периферических отеков степени 4 не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах степени 3 или 4 коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Кожные реакции
Сыпь описана у 19 % пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 11 % пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели степень 1 (10 % при схеме применения с Нинларо® и 7 % при схеме применения с плацебо) или степень 2 (6 % при схеме применения с Нинларо® 3 % при схеме применения с плацебо). Сыпь степени 3 отмечена у 3 % пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 1 % пациентов при схеме применения с плацебо. Нежелательных реакций в виде сыпи степени 4 или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у < 1 % пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае степени 2 или выше (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Гепатотоксичность
Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у < 1 % пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо®. Были отмечены нарушения функции печени (6 % при схеме применения с Нинларо® и 5 % пациентов при схеме применения с плацебо).
Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и коррегировать дозу при симптомах степени 3 или 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Эмбриофетотоксичность
На основании знаний о механизме действия и результатов исследований на животных Нинларо® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо® у беременных женщин отсутствуют.
Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы.
Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо®. Если Нинларо® применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо®, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо® и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Нинларо® является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.
Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортным средством :
Препарат Нинларо® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.
Форма выпуска :
Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг.
Упаковка :
По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией но применению помещают в пачку картонную (промежуточную упаковку). 3 картонные пачки (промежуточные упаковки) помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda». и/Will
По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения :
Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности :
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек :
По рецепту
Владелец регистрационного удостоверения :
Владелец Регистрационного удостоверения:Миллениум Фармасьютикалз Инкорпорэйтед
Производитель
HAUPT PHARMA AMAREG, GmbH Германия
Представительство: Такеда Фармасьютикалс ООО
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Нинларо® (Ninlaro) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Нинларо®
💊 Состав препарата Нинларо®
✅ Применение препарата Нинларо®
📅 Условия хранения Нинларо®
⏳ Срок годности Нинларо®
Описание лекарственного препарата
Нинларо®
(Ninlaro)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2019 года.
Дата обновления: 2022.09.28
Лекарственные формы
| Нинларо® |
Капс. 2.3 мг: 1 или 3 шт. рег. №: ЛП-(000559)-(РГ-RU) |
|
|
Капс. 3 мг: 1 или 3 шт. рег. №: ЛП-(000559)-(РГ-RU) |
||
|
Капс. 4 мг: 1 или 3 шт. рег. №: ЛП-(000559)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Нинларо®
Капсулы твердые желатиновые, №4; корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «2.3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, краситель железа оксид красный, чернила черные 10А2*.
1 шт. — блистеры (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные с защитной наклейкой**.
1 шт. — блистеры (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные (3) — пачки картонные общие с защитной наклейкой**.
* шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный
** на защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda»
Капсулы твердые желатиновые, №4; корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, краситель железа оксид черный, чернила черные 10А2*.
1 шт. — блистеры (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные с защитной наклейкой**.
1 шт. — блистеры (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные (3) — пачки картонные общие с защитной наклейкой**.
* шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный
** на защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda»
Капсулы твердые желатиновые, №3; корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «4 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, чернила черные 10А2*.
1 шт. — блистеры (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные**.
1 шт. — блистеры (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные (3) — пачки картонные общие с защитной наклейкой**.
* шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный
** на защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda»
Фармакологическое действие
Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.
Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.
Кардиоэлектрофизиология
Нинларо® не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь медиана времени достижения Cmax иксазомиба в плазме составляла 1 ч. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики.
AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0.2 до 10.6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и Сmax на 69%.
Распределение
Связывание иксазомиба с белками плазмы составляет 99%, распределяется в эритроциты происходит с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. Vd в равновесном состоянии составляет 543 л.
Метаболизм
После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5 %) и 2С9 (< 1%).
Выведение
По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1.9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. Т1/2 иксазомиба в конечной фазе составлял 9.5 сут. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.
После перорального приема однократной дозы 14C-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3.5% введенной дозы.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1.2-2.7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ>ВГН, или общий билирубин >1-1.5×ВГН и любое значение АСТ) на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (n=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2.3 мг (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1.5 мг (общий билирубин > 3 × ВГН, n=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин, n=18), тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин, n=14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (n=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.
Показания препарата
Нинларо®
- в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.
Режим дозирования
Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
Нинларо® предназначен для приема внутрь.
Нинларо® следует принимать 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 недель четырехнедельного цикла. Нинларо® следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или, по крайней мере, через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.
Дозы
Рекомендуемая начальная доза Нинларо® составляет 4 мг, частота приема — 1 раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, частота приема — в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.
Таблица 1. Схема применения Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
V — прием лекарственного препарата
Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.
Перед началом нового цикла терапии:
- Абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере, 1000/мм3
- Количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере, 75 000/мм3
- Негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже, по усмотрению врача.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Сопутствующая терапия
Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо®, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса.
Задержка приема или пропущенные дозы
В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо® препарат следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ≥72 ч. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.
В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.
Указания по изменению дозы
Последовательность уменьшения дозы Нинларо® представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.
Таблица 2. Снижение дозы Нинларо® вследствие нежелательных реакций
*Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.
Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо® и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.
Таблица 3. Указания по изменению дозы Нинларо® при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
* При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо®.
** Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (CTCAE, версия 4.03)
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба. В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Нарушение функции печени. Начальную дозу Нинларо® снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше, чем 1.5-3 × ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше, чем 3 × ВГН) нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо® снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо® не может быть выведен путем проведения диализа.
Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочное действие
Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе «Особые указания»:
- Тромбоцитопения
- Желудочно-кишечная токсичность
- Периферическая нейропатия
- Периферические отеки
- Кожные реакции
- Гепатотоксичность
Опыт применения в клинических исследованиях
Поскольку Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.
Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3 фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо®; n=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; n=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо® и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39% по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33% по сравнению с 21%), нейтропения (33% по сравнению с 30%), запор (30% по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25% по сравнению с 20%), тошнота (23% по сравнению с 18%), периферические отеки (23% по сравнению с 17%), рвота (20% по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% по сравнению с 16%). Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).
Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (НР) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций — CIOMS: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).
Таблица 4. Нежелательные реакции при применении Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени)
* Представляет группу предпочтительных терминов.
Описание отдельных нежелательных реакций
Прекращение лечения
Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ≤1% пациентов в группе Нинларо®.
Тромбоцитопения
У 3% пациентов, принимавших Нинларо® и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило ≤10 000/мм3. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до ≤5000/мм3. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо® и у 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.
Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо® и < 1% пациентов в группе плацебо.
Сыпь
Сыпь наблюдалась у 18% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% в группе Нинларо® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.
Расстройства зрения
Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо®, и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо® и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо® и 1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо® и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо® и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции степени 3 наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.
Другие нежелательные реакции
По доступным данным, полученным за рамками исследования 3 фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
В базисном исследовании 3 фазы (n=720) и двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо® и группе плацебо: усталость (26% против 24%), снижение аппетита (12% против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12% против 11%), а также нарушение функции печени, в т.ч. изменение уровня печеночных ферментов (8% против 6%).
Частота возникновения тяжелых (3-4 степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо® (5%), чем в группе плацебо (<1%).
Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо®, леналидомид и дексаметазон, редко.
Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных выше.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.
Применять с осторожностью, т.к. препарат способен вызывать: тромбоцитопению, желудочно-кишечную токсичность, периферическую нейропатию, периферические отеки, кожные реакции, гепатотоксичность, эмбриофетотоксичность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Краткое описание риска. Механизм действия Нинларо® и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо® у беременных женщин отсутствуют. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо® на беременность или на развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо®.
В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные в исследованиях на животных. При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (≥0.3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0.3 мг/кг у кроликов были в 1.9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0.6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0.6 мг/кг были в 2.5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении в рекомендуемых дозах 4 мг.
Лактация
Краткое описание риска. Нет данных о выделении Нинларо® или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо® неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Женщины и мужчины, способные к деторождению
Контрацепция. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него.
Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо®. Если Нинларо® применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо®, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо® и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо® применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Особые указания
Тромбоцитопения
Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо® с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо® и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10 000/мм3. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм3. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо® и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо® и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.
Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо®. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии. Тромбоцитопения корригируется с помощью изменений дозы (см. раздел «Режим дозирования») и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.
Желудочно-кишечная токсичность
На фоне применения Нинларо® отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор у 34% и 25% пациентов соответственно, тошнота у 26% и 21% пациентов соответственно, и рвота у 22% и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении Нинларо® и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах степени 3 или 4 модифицируют дозу (см. раздел «Режим дозирования»).
Периферическая нейропатия
Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели степень 1 (18% при схеме применения с Нинларо® и 14% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (8% при схеме применения с Нинларо® и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии степени 3 наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций степени 4 или серьезных нежелательных реакций не отмечено.
Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19% и 14% при схеме с Нинларо® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы (см. раздел «Режим дозирования»).
Периферические отеки
Периферические отеки были описаны у 25% и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо® и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели степень 1 (16% при схеме применения с Нинларо® и 13% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (7% при схеме применения с Нинларо® и 4% при схеме применения с плацебо).
Периферические отеки степени 3 наблюдались у 2% и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо® и плацебо соответственно. Периферических отеков степени 4 не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах степени 3 или 4 корригируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо® (см. раздел «Режим дозирования»).
Кожные реакции
Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели степень 1 (10% при схеме применения с Нинларо® и 7% при схеме применения с плацебо) или степень 2 (6% при схеме применения с Нинларо® 3% при схеме применения с плацебо). Сыпь степени 3 отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо. Нежелательных реакций в виде сыпи степени 4 или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макуло-папулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае степени 2 или выше (см. раздел «Режим дозирования»).
Гепатотоксичность
Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо®. Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо® и 5% пациентов при схеме применения с плацебо). Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при симптомах степени 3 или 4 (см. раздел «Режим дозирования»).
Правила обращения с препаратом и утилизация
Нинларо® является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.
Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Нинларо® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.
Передозировка
Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо® не существует. В случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента, наличия нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»), а также проведение симптоматической терапии.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Мощные индукторы CYP3A
Следует избегать одновременного применения Нинларо® с мощными индукторами CYP3A (таких, как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо® с рифампином понижает Смакс иксазомиба на 54% и AUC на 74%.
Мощные ингибиторы CYP3A
Совместное применение Нинларо® с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.
Мощные ингибиторы CYP1A2
По данным популяционного анализа фармакокинетики одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.
Влияние Нинларо® на другие лекарственные средства
Нинларо® не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP – 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо® не ожидается развития лекарственного взаимодействия, обусловленного подавлением или индукцией CYP.
Взаимодействие, связанное с переносчиками
Иксазомиб является низкоаффинным субстратом P-гликопротеина. Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных OATP (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором P-гликопротеина, BCRP, MRP2, OATP1В1, OATP1В3, OCT (переносчика органических катионов) 2 типа, OAT (переносчика органических анионов) 1 и 3 типа, MATE (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении Нинларо® не ожидается развития лекарственного взаимодействия, связанного с переносчиками.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении Нинларо® с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Условия хранения препарата Нинларо®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.
Срок годности препарата Нинларо®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО
(Россия)
|
|
Организация, принимающая претензии потребителей |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 195 000
Форма выпуска, состав и упаковка
Нинларо имеет твердую желатиновую форму. На капсулы оранжевого цвета нанесена отличительная гравировка. Порошок, содержащийся внутри, имеет молочный оттенок. В состав Нинларо входит активно действующее вещество под названием иксазомиба цитрат, в составе присутствуют и вспомогательные компоненты, в том числе МКЦ, Е553b, Е572. Оболочка содержит диоксид титана, желатин, а также несколько красящих компонентов. Как свидетельствуют отзывы о Нинларо, в картонную упаковку, помимо блистеров входит и инструкция по применению. Средняя цена на Нинларо составляет 219 000 рублей. Купить Нинларо можно в розничной сети аптек и интернет-представительствах. Наличие можно подтвердить в телефонном режиме. Страна производства препарата – Германия. Производителем представлена следующая дозировка – 2,3, 3 и 4 мг.
Фармакологическое действие
Нинларо, как указано в официальном описании, обладает выраженным противоопухолевым действием. Активное вещество выступает ингибитором протеасом обратимого типа. Проведенные клинические исследования показали, что компонент обладает свойством блокировать химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы. Доказаны также и другие свойства ixazomib:
• способствование апоптозу культивируемых клеточных линий миеломы (множественной);
• цитотоксичность по отношению к клеткам миеломы;
• противоопухолевый эффект к моделям опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы, исследования проводились на животных;
• не подтверждено удлинение интервала QTc.
При пероральном использовании максимальная концентрация действующего вещества была выявлена через шестьдесят минут. Показатель абсолютной биодоступности, согласно проведенным исследованиям, составил 58%. Снижение концентрации активного компонента в плазме или сыворотке крови во времени было зафиксировано при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров.
Порядка 99% составляет показатель связывания иксазомиба с белками плазмы. Период полувыведения Нинларо в конечной фазе занимает девять с половиной дней. Показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма, согласно проведенным исследованиям, не зависит от возрастной и этнической принадлежности, а также пола пациента.
У пациентов с печеночной дисфункцией в легкой степени не выявлены отклонения фармакокинетических показателей. Нарушение работы почек не провоцирует изменение закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Проведенные исследования не подтвердили выведение активного компонента во время диализа.
Показания
Нинларо назначают пациентам с диагностированной множественной миеломой. Препарат следует принимать в таком случае в комплексе с Dexamethasonum и Lenalidomide. Обязательно условие для использования медикамента – не менее одного курса лечения.
Противопоказания
Запрещено использовать Нинларо в следующих случаях:
• при гиперчувствительности к одному из его составляющих компонентов;
• во время вынашивания ребенка;
• в лактационный период;
• пациентам до достижения совершеннолетнего возраста.
С осторожностью назначают Нинларо при нескольких диагностированных состояниях:
• снижение количества тромбоцитов, сопровождающееся повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений;
• токсичность пищеварительного тракта;
• полиневропатия;
• периферическая отечность;
• аллергическая реакция на кожных покровах;
• токсичность для печени;
• embriofoetal toxicity.
Способ применения и дозы
Нинларо следует принимать с двумя препаратами – Dexamethasonum и Lenalidomide. Нинларо предназначен для перорального использования, принимать его необходимо один раз в неделю, в один и тот же день и ориентировочно без изменения временного интервала. Такой схемы следует придерживаться первые три недели. По рекомендации производителя, потребление лекарства следует граничить с приемом пищи, за шестьдесят минут до еды или через сто двадцать после. Для лучшего терапевтического эффекта нежелательно разрушать целостность капсульной оболочки. Улучшит терапевтическое действие и достаточное количество жидкости.
На начальной стадии лечения оптимальное количество активного компонента составляет четыре миллиграмма. Принимать такую норму следует единожды в первый, восьмой и пятнадцатый день терапевтического цикла, общая продолжительность которого составляет 28 дней.
Lenalidomide рекомендуют принимать внутрь в количестве двадцать пять миллиграммов с первого по двадцать первый день лечения. Начальная дозировка Dexamethasonum установлена на уровне сорока миллиграммов. Принимать Нинларо следует в первый, восьмой, пятнадцатый и двадцать восьмой день. Детальная информация о фармакологических препаратах Dexamethasonum и Lenalidomide приведена в официальных инструкциях к их применению.
Перед началом терапевтического цикла пациентам следует пройти диагностику на определение следующих показателей:
• абсолютного числа нейтрофилов, их количество не должно быть ниже уровня 1000/мм3;
• уровня тромбоцитов, его минимальное количество равняется 75000/мм3;
• негематологическая токсичность не должна быть выше первой степени, решение о возможности использования препарата принимает врач, имеющий опыт лечения с использованием Нинларо.
Терапию проводят до появления признаков ухудшения состояния пациента или симптоматики неприемлемой токсичности. Пациентам с вирусом опоясывающего лишая в анамнезе, как правило, назначают противовирусные средства для снижения вероятности его реактивации.
При задержке приема очередной дозы препарата, Нинларо можно употребить, но только в том случае, если до последующего приема осталось не менее трех суток. Запрещено использование двойной дозировки. Дополнительное количество также не следует употреблять при появлении позывов к рвоте. В таком случае последующий прием необходимо начать с запланированной, согласно схемы лечения, дозировки.
При появлении нежелательной реакции на лечение с использованием Нинларо необходимо соблюдать следующие правила:
1. Первое уменьшение нормы должно производиться с четырех до трех миллиграммов.
2. Повторное снижение количества Нинларо определяется на уровне 2,3 мг.
3. На третьем этапе предусмотрена полная отмена лечения.
Решение об изменении схемы лечения в сочетании с использованием Леналидомида должен принимать лечащий врач. Стандартно производитель приводит следующие рекомендации при развитии гематологической токсичности:
1. Не использовать активный компонент и Lenalidomide до восстановления достаточного уровня тромбоцитов на уровне 30000 /мм3 .
2. После нормализации состояния пациентам следует принимать Леналидомид в минимально допустимом количестве, дозировка Нинларо остается на последнем уровне.
3. При последующем повторении снижения числа тромбоцитов ниже нормы, использование медикаментов необходимо отменить, после восстановления показателя Леналидомид принимают в последнем количестве, Нинларо – в более низкой дозировке.
Пациентам с нейтропенией производитель рекомендует придерживаться следующих рекомендаций:
1. Не использовать Нинларо в сочетании с Леналидомидом, при снижении числа нейтрофилов до уровня 500 /мм3.
2. Специалист должен оценить необходимость использования ГМ-КСФ.
3. При нормализации состояния последующее использование Lenalidomide должно производиться в более низком количестве, а норма Нинларо устанавливается в последней дозировке.
4. При повторном критическом снижении числа нейтрофилов к использованию лекарств можно вернуться только после установления нормы в 500 /мм3.
5. Дальнейшее лечение с использование Нинларо следует производить в более низком количестве, Леналидомид назначают в таком случае в последней используемой дозировке.
При возникновении сыпи во второй или третьей степени пациентам необходимо соблюдать следующие правила:
1. Приостановить использование Lenalidomide, пока сыпь не будет установлена на уровне первой степени или ниже.
2. После улучшения состояния Леналидомид назначают в более низкой дозировке.
3. Отменить лечение с использованием Lenalidomide и Нинларо, пока сыпь не будет установлена на уровне первой степени или ниже.
4. После нормализации показателя Нинларо следует принимать в более низком количестве, норма Леналидомида должно быть установлена на уровне последней дозировки, указанной в официальной инструкции по применению.
Пациентам с четвертой степенью сыпи лечение необходимо отменить.
При периферической нейропатии первой степени с болезненными ощущениями или ПН второй степени действия должны быть следующими:
1. Не использовать Нинларо до установления ПН первой степени или ниже с устранением болевого синдрома или начального состояния пациента.
2. После нормализации состояния Нинларо назначают в последнем количестве.
Пациентам с ПН второй степени с болезненным состоянием или полиневропатией третьей степени производитель рекомендует следующее:
1. Не использовать Нинларо до снижения проявления признаков токсичности. Возобновить лечение можно при установлении заболевания в первой степени или ниже.
2. После нормализации состояния Нинларо назначают на более низком уровне.
При полиневропатии в четвертой степени необходимо прекратить терапию.
Пациентам с прочимы типами НТ третьей или четвертой степени понадобится:
1. Приостановить использование Нинларо до снижения признаков токсичности к их исходному значению или установлению первой степени нарушения.
2. Если проведенная диагностика подтвердила взаимосвязь явления с действием активного компонента, после улучшения состояния принимать Нинларо следует в более низком количестве.
Пациентам старшей возрастной категории (в возрасте от шестидесяти пяти лет) коррекция дозировки действующего вещества не потребуется. Проведенные исследования не выявили существенных отклонений безопасности и эффективности использования Нинларо у лиц такой группы.
При диагностировании дисфункции печени средней или тяжелой степени рекомендовано снижение активного компонента до трех миллиграммов. При почечной недостаточности назначают препарат в аналогичном количестве. Дозировка Леналидомида пациентам с почечной недостаточностью приведена в официальной инструкции по применению препарата. Сведения о безопасности и результативности использования медикамента детьми и подростками в возрасте до восемнадцати лет отсутствуют.
Побочные действия
Отрицательная реакция на лечение с использованием Нинларо проявляется следующим образом:
• учащенная дефекация с водянистым стулом;
• хроническая задержка стула;
• снижение количества тромбоцитов, сопровождающееся повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений;
• полиневропатия с болезненными ощущениями в конечностях;
• позывы к рвоте;
• периферическая отечность;
• болезненные ощущения в поясничной области;
• нарушения зрительной функции, синдром сухого глаза, воспаление слизистой оболочки глаза.
От двух до четырех процентов пациентов, принимающих Нинларо, сообщали о появлении симптомов, характерных для тромбоцитопении в тяжелой форме со снижением количества тромбоцитов, сопровождающимся повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений.
Также известны и другие отрицательные реакции на лечение с использованием Нинларо, в их число входит:
• существенное снижение уровня тромбоцитов в крови, провоцирующее появление геморрагического синдрома;
• PRES;
• острый фибрильный нейтрофильный дерматоз;
• TLS;
• воспалительное поражение спинного мозга, сочетающееся с молниеносно прогрессирующей двигательной, чувствительной дисфункцией.
Передозировка
При несоблюдении предписаний врача, а также чрезмерном использовании Нинларо могут возникнуть нежелательные реакции, устранения которых осуществляют исходя из проявившейся симптоматики. Специфического лечения при передозировке Нинларо не существует.
Лекарственное взаимодействие
Ninlaro не рекомендуется использовать в комплексе с Rifampicinum, Phenytoinum, Carbamazepinum, Hypericum, относящимися к мощным индикаторам CYP3A. Максимальная концентрация активного компонента снижается более чем на пятьдесят процентов при фармакологическом одновременном применении с противотуберкулезным средством.
Фармакокинетические свойства Нинларо не изменяются под действием Clarithromycinum– ингибитора CYP3A. Также системное воздействие иксазомиба не претерпевает изменений под влиянием Флувоксамина, Ципрофлоксацина.
Не зафиксировано лекарственное взаимодействие Нинларо, направленное на подавление или индукцию иксазомибом CYP. Активное вещество относится к низкоаффинным субстратам P-gp. Проведенные исследования показали, что иксазомиб не относится к переносчикам органических катионов, транспортным полипептидам органических анионов.
Эффективность противозачаточных средств, предназначенных для перорального применения снижается при одновременном использовании Нинларо в комплексе с Dexamethasonum. Повлиять на действие такой группы препаратов могут и другие энзимы. Пациентам, принимающим гормональные противозачаточные средства, следует использовать альтернативные методы предотвращения беременности.
Особые указания
В период лечения с использованием Нинларо пациентам рекомендуют проводить диагностику с определением показателя тромбоцитов. Анализ крови должен производиться не менее одного раза в течение тридцати дней. При выраженном снижении количества тромбоцитов, сопровождающимся повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений, пациентам может понадобиться переливание крови. При появлении нежелательных симптомов, таких как повышенная слабость в конечностях, отечность, пожелтение кожных покровов, следует сообщить лечащему врачу. Для коррекции перечисленных состояний, как правило, рекомендуют снижение дозировки. Симптоматическое лечение проводят при возникновении таких реакций со стороны пищеварительного тракта как позывы к рвоте, диарея, запор.
Проведенные клинические исследования на животных показали, что активное вещество способно оказывать токсическое воздействие на плод, соответствующие опыты с участием беременных женщин не проводились. Пациенты женского пола должны быть проинформированы о потенциальном риске, поэтому планировать зачатие в период приема лекарства нежелательно. Для снижения вероятности отрицательного воздействия Нинларо производитель рекомендует принимать противозачаточные средства во время лечения и еще на протяжении девяноста дней после его завершения.
Проведенные опыты на кроликах в период беременности показали участившееся число случаев сращивания хвостовых позвонков, изменение количества позвонков спины, а также ребер. Самки принимали токсичную дозировку, равную более 0,3 миллиграммов на один килограмм веса. Также были выявлены и другие нарушения:
• снижение массы тела плода;
• рост частоты случаев гибели плода.
Сведения о выделении активного компонента и его метаболитов в грудное молоко отсутствуют, поэтому достоверно не известна степень воздействия Нинларо на детей, находящихся на естественном вскармливании. Неизвестно также, влияет ли Нинларо на выработку грудного молока. В связи с недостаточно изученным результатом воздействия Нинларо, производитель рекомендует приостановить естественное вскармливание на период лечения, а также последующие три месяца, по его завершении.
Сроки и условия хранения
Хранить Нинларо следует в оригинальной упаковке, в помещении, защищенном от вредного воздействия прямых солнечных лучей, а также высокого уровня влажности. Температура воздуха не должна превышать отметку 25 градусов. При соблюдении всех условий, как и его аналоги Нинларо можно хранить в течение 36 месяцев. В Москве Нинларо реализуют с доставкой на дом.
Цены на Нинларо в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 195 000 руб.
Сертификаты и лицензии
Одна капсула содержит:
Активное вещество
2,3 мг: иксазомиба цитрат 3,29 мг соответствует иксазомибу 2,3 мг.
3 мг: иксазомиба цитрат 4,3 мг соответствует иксазомибу 3 мг.
4 мг: иксазомиба цитрат 5,7 мг соответствует иксазомибу 4 мг.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в пункте «Перечень вспомогательных веществ».
2,3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «2.3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами;
3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами;
4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «4 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами.
Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном применяется для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, один курс предшествующей терапии.
Способ применения и дозировка
Лечение должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза Нинларо® составляет 4 мг, принимаемая внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь, принимаемая ежедневно с 1 по 21 день 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, принимаемая в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.
Схема применения Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
| 28-дневный цикл (4-недельный цикл) | ||||||||
| Неделя 1 | Неделя 2 | Неделя 3 | Неделя 4 | |||||
| 1 день | 2-7 дни | 8 день | 9-14 дни | 15 день | 16-21 дни | 22 день | 23-28 дни | |
| Нинларо® | ✓ | ✓ | ✓ | |||||
| Леналидомид | ✓ | ✓Ежедневно | ✓ | ✓Ежедневно | ✓ | ✓Ежедневно | ||
| Дексаметазон | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
✓ — прием лекарственного средства
Дополнительную информацию по леналидомиду и дексаметазону смотрите в их инструкциях по медицинскому применению.
Перед началом нового цикла лечения:
абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥ 1 000/мм3;
число тромбоцитов должно составлять ≥ 75 000/мм3;
негематологическая токсичность (по оценке врача) должна восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени тяжести или ниже.
Лечение следует продолжать до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Лечение Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном продолжительностью более 24 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке риска и пользы, так как данные о переносимости и токсичности при применении лекарственного средства продолжительностью более 24 циклов ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).
Указания при пропуске дозы
Если прием дозы Нинларо® задержан или пропущен, дозу следует принимать только в том случае, если следующая запланированная доза будет принята более чем через 72 часа. Пропущенную дозу не следует принимать в течение 72 часов перед следующей запланированной дозой. Не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы.
Если после приема лекарственного средства возникла рвота, пациенту не следует повторять дозу. Пациент должен продолжить прием лекарственного средства во время следующего запланированного приема.
Указания по изменению дозы
Этапы снижения дозы представлены в Таблице 1, указания по изменению дозы представлены в Таблице 2.
Таблица 1. Этапы снижения дозы Нинларо®
| Рекомендуемая начальная доза* | Первое снижение до | Второе снижение до | Отмена |
| 4 мг | 3 мг | 2,3 мг |
* У пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности с тяжелой степенью почечной недостаточности или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендована сниженная доза 3 мг.
Рекомендуется альтернативный подход к изменению дозы для Нинларо® и леналидомида в случае перекрывающихся профилей токсичности при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи. В случае перекрывающихся профилей токсичности первым этапом по изменению дозы является отмена/снижение дозы леналидомида. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение его дозы.
Таблица 2. Указания по изменению дозы Нинларо® при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
| Гематологическая токсичность | Рекомендуемые действия |
| Тромбоцитопения (количество тромбоцитов) | |
| Количество тромбоцитов менее чем30 000/мм3 | Не применять Нинларо® и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет, по крайней мере, 30 000/мм3.После нормализации продолжить применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно его инструкции по применению и Нинларо® в последней дозе.Если количество тромбоцитов снова падает ниже, чем 30 000/мм3, не применять Нинларо® и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет, по крайней мере, 30 000/мм3.После нормализации продолжить применение Нинларо® в следующей более низкой дозе и леналидомида в последней дозе.* |
| Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов) | |
| Абсолютное количество нейтрофилов менее чем 500/мм3 | Не применять Нинларо® и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет, по крайней мере, 500/мм3. Рассмотреть целесообразность применения ГКСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) согласно клиническим рекомендациям.После нормализации продолжить применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно его инструкции по применению и Нинларо® в последней дозе.Если абсолютное количество нейтрофилов снова падает ниже, чем 500/мм3, не применять Нинларо® и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет, по крайней мере, 500/мм3.После нормализации продолжить применение Нинларо® в следующей более низкой дозе и леналидомида в его последней дозе * |
| Негематологическая токсичность | Рекомендуемые действия |
| Сыпь | |
| Степень 2 или 3† | Не применять леналидомид, пока сыпь не уменьшится до 1 степени тяжести или ниже.После нормализации продолжить применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно его инструкции по применению.Если появляется сыпь 2 или 3 степени тяжести, не применять Нинларо® и леналидомид, пока сыпь не уменьшится до 1 степени тяжести или ниже.После нормализации продолжить применение Нинларо® в следующей более низкой дозе и леналидомида в его последней дозе. |
| Степень 4 | Отменить схему лечения. |
| Периферическая нейропатия | |
| Периферическая нейропатия1 степени с болевым синдромом или периферическая нейропатия2 степени | Не применять Нинларо®, пока периферическая нейропатия не уменьшится до 1 степени тяжести или ниже без болевого синдрома или до исходного состояния пациента.После нормализации продолжить применение Нинларо® в последней дозе. |
| Периферическая нейропатия2 степени с болевым синдромом или периферическая нейропатия3 степени | Не применять Нинларо®. Реакции токсичности должны получить обратное развитие до исходного состояния пациента или до 1 степени тяжести или ниже (по оценке врача) перед возобновлением приема Нинларо®.После нормализации продолжить применение Нинларо® в следующей более низкой дозе. |
| Периферическая нейропатия4 степени | Отменить схему лечения. |
| Другие виды негематологической токсичности | |
| Другие виды негематологической токсичности 3 или 4 степени | Не применять Нинларо®. Реакции токсичности должны получить обратное развитие до исходного состояния пациента или до 1 степени тяжести или ниже (по оценке врача), перед возобновлением приема Нинларо®.Если реакция связана с приемом Нинларо®, после нормализации продолжить лечение Нинларо® в следующей более низкой дозе. |
*При последующих реакциях чередуют изменение дозы леналидомида и лекарственного средства Нинларо®.
†Оценка степени основана на версии 4.03 Общих терминологических критериев оценки нежелательных реакций (СТСАЕ) Национального института рака США.
Сопутствующее лечение
Следует предусмотреть антивирусную профилактику у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Нинларо®, для уменьшения риска повторного развития опоясывающего лишая. Пациенты, участвовавшие в исследованиях с Нинларо®, которые получали антивирусную профилактику, имели более низкий уровень заболевания опоясывающим лишаем, чем те, кто ее не получал.
Профилактика тромбоза рекомендована пациентам, получающим лечение лекарственным средством Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном, и она должна быть основана на оценке основных рисков и клинического состояния пациента.
В отношении иного сопутствующего лечения, которое может потребоваться, необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона.
Особые группы пациентов
Пожилые люди
Необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов старше 65 лет отсутствует.
Были получены сообщения об отмене лечения у пациентов > 75 лет: у 13 пациентов (28%), получавших Нинларо®, и у 10 пациентов (16%), получавших плацебо. У пациентов > 75 лет наблюдалась сердечная аритмия: 10 пациентов (21%), получавших Нинларо®, и 9 пациентов (15%), получавших плацебо.
Печеночная недостаточность
Отсутствует необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (ACT) > ВГН или общий билирубин > 1-1,5 × ВГН и любой уровень ACT). Сниженная доза 3 мг рекомендуется пациентам со средней (общий билирубин > 1,5-3 × ВГН) или тяжелой (общий билирубин > 3 × ВГН) степенью печеночной недостаточности (см. раздел 5.2).
Почечная недостаточность
Отсутствует необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Сниженная доза 3 мг рекомендуется пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Нинларо® не подвергается диализу и поэтому может применяться независимо от времени его проведения (см. раздел «Фармакокинетика»).
Относительно рекомендаций по применению у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида.
Дети
Безопасность и эффективность применения Нинларо® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения
Нинларо® предназначено для перорального применения.
Нинларо® необходимо принимать приблизительно в одно и то же время в 1, 8 и 15 дни лечебного цикла за 1 час до или через 2 часа после еды (см. раздел 5.2). Капсулу необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулу нельзя ломать, жевать или открывать (см. раздел «Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации»).
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте «Перечень вспомогательных веществ».
Так как Нинларо® применяется совместно с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о противопоказаниях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.
Так как Нинларо® назначается совместно с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о мерах предосторожности необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.
Тромбоцитопения
Имеются сообщения о развитии тромбоцитопении при применении Нинларо®, с минимальным числом тромбоцитов, как правило, между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии (см. раздел «Побочное действие»).
Во время лечения Нинларо® количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в месяц. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии в соответствии с инструкцией по медицинскому применению леналидомида.
Тромбоцитопения корригируется путем модификации дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка») и переливанием тромбоцитарной массы согласно стандартным клиническим рекомендациям.
Желудочно-кишечная токсичность
При применении Нинларо® сообщалось о развитии диареи, запора, тошноты и рвоты, которые в редких случаях требовали применения противодиарейных и противорвотных средств, а также поддерживающей терапии (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо корректировать дозу лекарственного средства при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В случае развития тяжелых желудочно-кишечных реакций рекомендуется контролировать уровень сывороточного калия.
Периферическая нейропатия
Имеются сообщения о развитии периферической нейропатии при применении Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). Следует проверять пациентов на наличие симптомов периферической нейропатии. Пациентам, у которых появились симптомы периферической нейропатии или ухудшилось течение уже имеющейся периферической нейропатии, может потребоваться модификация дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Периферический отек
Сообщалось о развитии периферических отеков при применении Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). Следует оценить первопричины и назначить, при необходимости, поддерживающее лечение. При развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести корректируют дозу дексаметазона согласно его инструкции по медицинскому применению или дозу Нинларо® (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Кожные реакции
Сообщалось о развитии сыпи при применении Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития сыпи 2 степени тяжести или выше данная реакция купируется путем назначения поддерживающей терапии или модификации дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Гепатотоксичность
Сообщалось о редких случаях развития лекарственного поражения печени, гепатоцеллюлярного повреждения, жировой дистрофии печени, холестатического гепатита и гепатотоксичности у пациентов, получавших Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Беременность
Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности в период применения Нинларо®. Если лекарственное средство Нинларо® применяется в период беременности или беременность наступает во время его применения, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать методы эффективной контрацепции в период лечения Нинларо® и в течение 90 дней после приема последней дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Период беременности и грудного вскармливания»). Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
Имеются сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) при применении Нинларо®. Синдром ЗОЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, при котором могут наблюдаться судороги, гипертензия, головная боль, нарушение сознания и нарушение зрения. Для подтверждения диагноза проводится томография головного мозга, предпочтительно МРТ. Необходимо отменить схему лечения с Нинларо® при развитии синдрома ЗОЭ.
Мощные индукторы CYP3A
Мощные индукторы могут снизить эффективность Нинларо®, по этой причине следует избегать совместного применения таких сильных индукторов CYP3A, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»). При отсутствии альтернативы комбинированного применения с мощными индукторами CYP3A, следует осуществлять тщательный мониторинг эффективности контроля заболевания.
Фармакокинетическое взаимодействие
Ингибиторы CYP
Комплексное применение иксазомиба с кларитромицином, сильным ингибитором цитохрома CYP3A, не приводит к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Показатель Сmах иксазомиба снизился на 4% и AUC (площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени) увеличилась на 11%. Таким образом, коррекция дозы не требуется при комплексной терапии иксазомибом с сильными ингибиторами CYP3A.
На основе результатов анализа фармакокинетики в популяции комплексное применение иксазомиба с сильными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Таким образом, коррекция дозы иксазомиба не требуется при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP1А2.
Индукторы CYP
Комплексная терапия иксазомиба с рифампицином снизила Сmах иксазомиба на 54% и AUC на 74%. Таким образом, комплексная терапия с применением сильных индукторов CYP3A с иксазомибом не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Влияние иксазомиба на другие лекарственные средства
Иксазомиб не является обратимым или зависящим от времени ингибитором CYP: 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активность CYP1А2, CYP2В6 и CYP3A4/5 или соответствующие иммунореактивные белковые уровни. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия через ингибирование или индуцирование CYP.
Взаимодействия на основе транспортера
Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка, ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью 2 (MRP2), или печеночных транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортером.
Оральные контрацептивы
При применении Нинларо® совместно с дексаметазоном, который известен как слабый или средний индуктор CYP3A4, также как и других ферментов и транспортеров, необходимо учитывать риск снижения эффективности оральных контрацептивов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Период беременности и грудного вскармливания
Так как Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации по фертильности, беременности и грудному вскармливанию необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.
Женщины детородного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин
Пациенты мужского и женского пола, которые могут иметь детей, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в период применения Нинларо® и в течение 90 дней после завершения лечения. Нинларо® не рекомендован женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.
При применении Нинларо® совместно с дексаметазоном, который известен как слабый или средний индуктор CYP3A4, также как и других ферментов и транспортеров, необходимо учитывать риск снижения эффективности оральных контрацептивов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Беременность
Лекарственное средство Нинларо® не рекомендовано во время беременности, так как оно может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. По этой причине женщины должны избегать наступления беременности в период лечения Нинларо®.
Данные о применении Нинларо® у беременных женщин отсутствуют. Испытания на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Нинларо® применяют совместно с леналидомидом, леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид является известным тератогенным активным веществом, которое вызывает тяжелые угрожающие жизни врожденные дефекты у человека. Если леналидомид принимается во время беременности, он оказывает ожидаемое тератогенное действие на организм человека. Условия программы по предупреждению беременности для леналидомида должны выполняться всеми пациентами, за исключением случаев, когда есть надежное доказательство того, что у пациента отсутствует репродуктивный потенциал. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению леналидомида.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли Нинларо® и его метаболиты в грудное молоко. Данные об испытаниях на животных отсутствуют. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание, так как риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.
Так как Нинларо® принимается совместно с леналидомидом, грудное вскармливание должно быть прекращено из-за применения леналидомида.
Фертильность
Испытания фертильности с Нинларо® не проводились (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Нинларо® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. В клинических исследованиях наблюдалась усталость и головокружение. Если пациенты испытывают какие-либо из этих симптомов, управлять транспортными средствами или другими механизмами не рекомендуется.
Так как Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о нежелательных реакциях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.
Обзор профиля безопасности
Ниже представлены сводные данные по безопасности, полученные в рамках базового исследования 3 фазы С16010 (N = 720) и двойного слепого плацебо-контролируемого Китайского продолженного исследования С16010 (N = 115). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями (≥ 20%) среди 417 пациентов, которые получали схему лечения, включающую лекарственное средство Нинларо®, и среди 418 пациентов, которые получали схему лечения с плацебо, были диарея (39% против 32%), запор (30% против 22%), тромбоцитопения (33% против 21%), нейтропения (33% против 30%), периферическая нейропатия (25% против 20%), тошнота (23% против 18%), периферический отек (23% против 17%), рвота (20% против 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% против 16%). Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций у ≥ 2% пациентов, включающих тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).
Табулированный перечень нежелательных реакций
Классификация частоты нежелательных реакций (HP) определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании полученных данных). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции сгруппированы по частоте возникновения, самые частые реакции указываются первыми. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.
Таблица 3. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимающих Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 и 4 степени тяжести)
| Системно-органный класс/нежелательная реакция | Нежелательные реакции (все степени тяжести) | Нежелательные реакции 3 степени тяжести | Нежелательные реакции 4 степени тяжести |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | Очень часто | Нечасто | |
| Опоясывающий лишай | Часто | Часто | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Тромбоцитопения * | Очень часто | Очень часто | Часто |
| Нейтропения | Очень часто | Очень часто | Часто |
| Нарушение со стороны нервной системы | |||
| Периферические нейропатии* | Очень часто | Часто | |
| Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта | |||
| Диарея | Очень часто | Часто | |
| Тошнота | Очень часто | Часто | |
| Рвота | Очень часто | Нечасто | |
| Запор | Очень часто | Нечасто | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Сыпь* | Очень часто | Часто | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | |||
| Боль в спине | Очень часто | Нечасто | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| Периферический отек | Очень часто | Часто |
Примечание: нежелательные реакции, включенные в виде терминов предпочтительного употребления, основаны на версии 16.0 MedDRA (Медицинский словарь терминов регламентирующей деятельности).
* Представляет собой объединение терминов предпочтительного употребления.
Описание отдельных нежелательных реакций
Прекращение лечения
У ≤ 1% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, в связи с развитием нежелательных реакций отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств.
Тромбоцитопения
У 3% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, и у 1% пациентов, получавших схему лечения с плацебо, во время лечения отмечалось количество тромбоцитов ≤ 10 000/мм3. Менее чем у 1% пациентов на фоне использования обеих схем лечения отмечалось количество тромбоцитов ≤ 5 000/мм3. У < 1% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, и у 2% пациентов, получавших схему лечения с плацебо, отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств вследствие развития тромбоцитопении. Развитие тромбоцитопении не привело к увеличению случаев геморрагических событий или увеличению частоты переливания тромбоцитарной массы.
Желудочно-кишечная токсичность
Диарея привела к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо®, и у < 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо.
Сыпь
Сыпь развилась у 18% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, по сравнению с 10% пациентов, получавших схему лечения с плацебо. Наиболее частым видом сыпи при применении обеих схем являлась макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь 3 степени тяжести отмечена у 2% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо® по сравнению с 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у < 1% пациентов при обеих схемах.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия развилась у 25% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо®, по сравнению с 20% пациентов при схеме лечения с плацебо. Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3 степени тяжести развились у 2% пациентов в обеих схемах лечения. Наиболее частой нежелательной реакцией была периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% при применении схем с Нинларо® и плацебо, соответственно). Развитие периферической моторной нейропатии наблюдалось в обеих схемах нечасто (< 1%). Периферическая нейропатия привела к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении схемы лечения с лекарственным средством Нинларо® и у < 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо.
Нарушения со стороны органа зрения
Нарушения со стороны органа зрения описывали различными терминами предпочтительного употребления, в общей сложности их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, и 15% у пациентов, получавших схему лечения с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями была нечеткость зрения (5% при схеме лечения с Нинларо®, и 4% при схеме лечения с плацебо), сухость глаз (4% при схеме лечения с Нинларо® и 1% при схеме лечения с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме лечения с Нинларо®, и 1% при схеме лечения с плацебо) и катаракта (4% при схеме лечения с Нинларо®, и 5% при схеме лечения с плацебо). Нежелательные реакции 3 степени тяжести наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах.
Другие нежелательные реакции
Вне 3 фазы исследования были получены сообщения о следующих серьезных редко встречающихся нежелательных реакциях: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Согласно сводным данным по безопасности, полученным в рамках базового исследования 3 фазы С16010 (N = 720) и двойного слепого плацебо-контролируемого Китайского
продолженного исследования С16010 (N = 115) следующие нежелательные реакции были зарегистрированы со схожей частотой встречаемости при схеме лечения с Нинларо® и при схеме лечения с плацебо: усталость (26% против 24%), снижение аппетита (12% против 9%), гипотензия (4% в обеих группах), сердечная недостаточность* (3% в обеих группах), аритмия* (12% в против 11%) и печеночная недостаточность, включая изменение активности ферментов* (8% против 6%).
Частота встречаемости гипокалиемии тяжелой степени (3-4 степени) была выше у пациентов при схеме лечения с Нинларо® (5%), чем при схеме лечения с плацебо (≤ 1%).
У пациентов, получавших Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном, были зарегистрированы редкие случаи развития грибковой и вирусной пневмонии, которые привели к летальному исходу.
Стандартные MedDRA-запросы
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу»).
Специфического антидота при передозировке лекарственным средством Нинларо® не существует. Клинические данные о передозировке ограничены, однако в рамках рандомизированного контролируемого исследования были получены сообщения о максимальных однократных дозах до 12 мг. В случае передозировки необходимо следить за появлением нежелательных реакций (раздел «Побочное действие») и осуществлять соответствующую поддерживающую терапию.
Противоопухолевые средства, прочие противоопухолевые средства. Код АТХ: L01XX50.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Иксазомиба цитрат, неактивная форма лекарственного средства, является веществом, которое быстро гидролизуется в физиологических условиях в свою биологически активную форму, иксазомиб.
Иксазомиб является пероральным, высокоселективным и обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и ингибирует химотрипсинподобную активность бета-5 субъединицы протеасомы 20S.
Иксазомиб вызывал апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб демонстрировал in vitro цитотоксичность в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с рецидивом после нескольких предшествующих терапий, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида показала синергетическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы. В условиях in vitro иксазомиб
воздействовал на типы клеток, обнаруженных в микросреде костного мозга, в т.ч. эндотелиальные клетки сосудов, остеокласты и остеобласты.
Кардиоэлектрофизиология
Иксазомиб не удлинял интервал QT в рамках клинически значимого воздействия на основе результатов фармакокинетического и фармакодинамического анализа данных о 245 пациентах. При дозе 4 мг среднее изменение, по сравнению с исходным состоянием интервала QT с корректировкой Фридериция, составило 0,07 мсек (90% ДИ; -0,22, 0,36) согласно анализу, основанному на модели. Не наблюдалось видимой зависимости между концентрацией иксазомиба и интервалом RR, что предполагает отсутствие клинически значимого действия иксазомиба на ритм сердца.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном была проанализирована в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого, мультицентрового исследования по доказательству более высокой эффективности 3 фазы (С16010) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, которые уже получили не менее одного курса химиотерапии. Всего 722 пациента (популяция больных, включённых в испытание, ITT-популяция) были распределены по группам случайным образом в соотношении 1:1 для проведения курса лечения в виде комбинации Нинларо®, леналидомида и дексаметазона (N = 360; схема лечения с Нинларо®) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (N = 362; схема лечения с плацебо) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У пациентов, включенных в исследование, наблюдалась рефрактерная множественная миелома, в т.ч. первичная рефрактерная; миелома, которая рецидивировала после предшествующей терапии; или рецидивировала и была рефрактерной к любой предшествовавшей терапии. В исследовании могли принять участие пациенты, у которых изменились схемы лечения до прогрессирования заболевания, а также те, у кого наблюдались контролируемые сердечнососудистые заболевания. Из исследования 3 фазы исключались пациенты, которые были невосприимчивыми к леналидомиду или ингибиторам протеасом, и пациенты, которые получили более трех предшествующих курсов терапии. Согласно целям данного испытания рефрактерное заболевание было определено как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после приема последней дозы леналидомида или ингибитора протеасом. Так как данные по этим пациентам ограничены, рекомендуется внимательная оценка соотношения пользы и риска перед началом применения схемы лечения с Нинларо®.
Всем пациентам обеих групп лечения была рекомендована тромбопрофилактика согласно инструкции по медицинскому применению леналидомида. Комплексная терапия такими лекарственными средствами как противорвотные, противовирусные и антигистаминные средства назначалась пациентам на усмотрение врача в качестве профилактики и/или лечения симптомов.
Пациенты принимали Нинларо® 4 мг или плацебо в 1, 8 и 15 дни совместно с леналидомидом (25 мг) в дни с 1 по 21 и с дексаметазоном (40 мг) в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Пациенты с почечной недостаточностью получили начальную дозу леналидомида согласно его инструкции по медицинскому применению. Курс лечения продолжался до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
В двух исследовательских схемах лечения исходные демографические данные и характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы. Средний возраст составил 66 лет, возрастной диапазон 38-91 год; 58% пациентов были старше 65 лет. Пятьдесят семь процентов пациентов были мужского пола. Восемьдесят пять процентов популяции были представителями белой расы, 9% — азиатской расы и 2% — чернокожими. Общее состояние онкологического больного по шкале ECOG у девяноста трех процентов пациентов составляло 0-1, и согласно Международной системе стадирования (ISS) 12% пациентов в начале исследования имели заболевание 3 степени (N = 90). У двадцати пяти процентов пациентов клиренс креатинина составлял < 60 мл/мин. У двадцати трех процентов пациентов наблюдалась болезнь легких цепей, и у 12% пациентов наблюдалась измеряемая болезнь только при определении свободных легких цепей. У девятнадцати процентов наблюдались цитогенетические аномалии высокого риска (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10% имели del(17) (N = 69) и 34% имели амплификацию lq (lq21) (N = 247). Пациенты получили от одного до трех предшествующих курсов терапии (в среднем 1), в т.ч. предшествующий курс лечения бортезомибом (69%), карфилзомибом (< 1%), талидомидом (45%), леналидомидом (12%), мелфаланом (81%). Пятидесяти семи процентам пациентов ранее была проведена трансплантация стволовых клеток. Семьдесят семь процентов пациентов имели рецидив после предшествующего лечения и 11% были рефрактерны к предшествующему лечению. У 6% пациентов наблюдалась первичная резистентность, определяемая как стабилизация заболевания (как лучшая ответная реакция) или прогрессирование заболевания при всех предшествующих курсах терапии.
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) согласно единым критериям ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) 2011 года согласно оценке независимого наблюдательного комитета (IRC) на основе результатов центральной лаборатории. Эффективность лечения оценивалась каждые 4 недели до прогрессирования заболевания. При первичном анализе (медиана наблюдения 14,7 месяцев и медиана циклов 13), ВБПЗ статистически значимо отличалась между группами лечения. Обобщенные результаты ВБПЗ приведены в Таблице 4 и на Рис. 1. Улучшения в ВБПЗ при схеме лечения с Нинларо® были подтверждены улучшениями в суммарной эффективности терапии.
Таблица 4. Результаты ВБПЗ и эффективности лечения пациентов с множественной миеломой, получивших курс лечения Нинларо® или плацебо совместно с леналидомидом и дексаметазоном (ITT-популяция)
| Нинларо® + леналидомид и дексаметаззон (N = 360) | Плацебо + леналидомид и дексаметаззон (N = 362) | |
| Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) | ||
| Случаи ВБПЗ, n (%) | 129 (36) | 157(43) |
| Медиана (месяцы) | 20,6 | 14,7 |
| Значение р* | 0,012 | |
| Соотношение рисков† | 0,74 | |
| (95% ДИ) | (0,59; 0,94) | |
| Общая частота ответа‡, n (%) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
| Категория ответа, n (%) | ||
| Полный ответ | 42(11,7) | 24 (6,6) |
| Очень хороший частичный ответ | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
| Частичный ответ | 109 (30,3) | 118(32,6) |
| Время до наступления ответа, месяцы | ||
| Медиана | 1,1 | 1,9 |
| Продолжительность ответа§, месяцы | ||
| Медиана | 20,5 | 15,0 |
* Значение р основано на стратифицированном лог-ранговом критерии.
† Соотношение рисков основано на стратифицированной модели регрессии пропорциональных рисков Кокса. Соотношение рисков меньше чем 1 указывает на превосходство схемы с лекарственным средством Нинларо®.
‡ Общая частота ответа = Полный ответ + Очень хороший частичный ответ + Частичный ответ
§ На основе ответивших на терапию в популяции, подлежащей оценке по восприимчивости к лечению.
Рис. 1. График Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания у ITT— популяции
Запланированный промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) в середине периода наблюдения (23 месяца) был проведен с 35% от необходимого количества летальных исходов для окончательного анализа общей выживаемости у 1ТТ-популяции; 81 летальный исход произошел при схеме лечения с Нинларо® и 90 летальных исходов при схеме лечения с плацебо. При обеих схемах лечения медиана общей выживаемости достигнута не была. Согласно проведенному анализу, расчетная медиана ВБПЗ у ITT-популяции составила 20 месяцев при схеме лечения с Нинларо® и 15,9 месяцев при схеме лечения с плацебо (HR=0,82(95% ДИ(0,67; 1,0)]).
Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы было проведено в Китае (N = 115) с аналогичным дизайном исследования и критериями отбора. Многие из пациентов, включенных в исследование, имели при первоначальном диагнозе распространённое заболевание со стадией Durie-Salmon III (69%), получали, по меньшей мере, 2 предшествующие терапии (60%) и были рефрактерными к талидомиду (63%). При первичном анализе (медиана наблюдения 8 месяцев и медиана 6 циклов) медиана ВБПЗ составляла 6,7 месяца при схеме лечения с Нинларо® и 4 месяца при схеме лечения с плацебо (р = 0,035, HR = 0,60). При окончательном анализе ОВ при медиане наблюдения 19,8 месяцев ОВ была лучше у пациентов, получавших лечение с использованием Нинларо®, по сравнению со схемой лечения с использованием плацебо [р = 0,0014, HR=0,42, 95% ДИ: (0,242; 0,726)].
Так как множественная миелома является гетерогенным заболеванием, благоприятный эффект может быть разным в подгруппах данного исследования 3 фазы (С 16010) (см. Рис. 2).
Рис. 2. Форест-диаграмма выживаемости без прогрессирования заболевания в подгруппах
В исследовании 3 фазы (С 16010) у 10 пациентов (по 5 в каждой группе схемы лечения) в начале испытания наблюдалась тяжелая степень почечной недостаточности. Из 5 пациентов при схеме лечения с Нинларо® у одного пациента наблюдался подтвержденный частичный ответ и у 3 пациентов наблюдалась подтвержденная стабилизация заболевания (однако, у 2 из них наблюдался неподтвержденный частичный ответ и у 1 неподтвержденной очень хороший частичный ответ). Из 5 пациентов при схеме лечения с плацебо у 2 наблюдался очень хороший частичный ответ.
Качество жизни, определяемое при помощи методов оценки общего здоровья (опросник QLQ-СЗО и MY-20 Европейской организации по исследованию и лечению онкологических заболеваний (EORTC)), поддерживалось в течение лечения и было сходным в данном исследовании 3 фазы при обеих схемах лечения (С16010).
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства предоставлять результаты испытаний Нинларо® во всех подгруппах детской популяции с множественной миеломой (для получения информации о применении в педиатрии см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального применения максимальные концентрации иксазомиба в плазме крови достигались приблизительно через час после дозирования. Среднее значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58%. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг.
Применение с пищей с высоким содержанием жиров снижало AUC иксазомиба на 28% по сравнению с применением утром натощак (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Распределение
Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы крови и распределяется в эритроцитах в соотношении AUC кровь-плазма, равном 10. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.
Метаболизм
После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с лекарственным средством радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях, более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP со следующими оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).
Выведение
Иксазомиб демонстрирует мультиэкспоненциальный фармакокинетический профиль. По результатам популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс составлял приблизительно 1,86 л/ч с индивидуальной вариабельностью, составлявшей 44%. Конечный период полувыведения (t1/2) иксазомиба составил 9,5 дней. Приблизительно 2-кратное аккумулирование по AUC наблюдалось при еженедельном пероральном дозировании на 15 день.
Экскреция
После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой составлял < 3,5% от введенной дозы.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность
По результатам популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ ВГН и ACT > ВГН или общий билирубин > 1- 1,5 × ВГН и любое значение ACT).
Фармакокинетика иксазомиба была охарактеризована у пациентов с нормальной функцией печени при дозе 4 мг (N = 12), печеночной недостаточностью средней степени тяжести при дозе
мг (общий билирубин 1,5-3 × ВГН, N = 13) или тяжелой степенью печеночной недостаточностью при дозе 1,5 мг (общий билирубин > 3 × ВГН, N = 18). Значения несвязанной нормализованной по дозе AUC были на 20% выше у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Почечная недостаточность
По результатам популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин).
Фармакокинетика иксазомиба была охарактеризована у пациентов с нормальной функцией почек при дозе 3 мг (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, N = 18), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин, N = 14) и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Несвязанная AUC была на 38% выше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба до и после диализа, измеренные во время сеанса гемодиализа, были схожими, что указывает на то, что иксазомиб не может быть выведен посредством диализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Возраст, пол, раса
По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба. Среднее значение AUC было на 35% выше у пациентов азиатского происхождения; однако, наблюдалось частичное совпадение значений AUC иксазомиба у пациентов белой и азиатской расы.
Доклинические данные по безопасности
Мутагенность
У иксазомиба не выявлено мутагенного действия при испытании на обратные мутации у бактерий (тест Эймса) или кластогенного действия при микроядерном испытании на клетках костного мозга у мышей. Иксазомиб показал положительный результат in vitro при испытании кластогенности лимфоцитов периферической крови человека. В то же время иксазомиб показал отрицательный результат при кометном анализе in vivo у мышей, в котором процент ДНК в хвосте был проанализирован в желудке и печени. Таким образом, весомые доказательства указывают на то, что лекарственное средство Нинларо® не рассматривается как несущее риск генотоксичности.
Репродуктивное развитие и развитие эмбриона и плода
Иксазомиб стал причиной токсичности эмбриона и плода у беременных крыс и крольчих только при дозах, токсичных для материнского организма, и при уровне воздействия, которое было немного выше, чем наблюдаемое у пациентов, получающих рекомендованную дозу. Испытания фертильности и раннего развития эмбриона, пре- и постнатальной токсикологии с иксазомибом не проводились, но был проведен анализ репродуктивных тканей в испытаниях общей токсичности. В результате лечения иксазомибом не наблюдалось влияния на репродуктивные органы особей мужского и женского пола в испытаниях, продолжавшихся до 6 месяцев у крыс и до 9 месяцев у собак.
Токсикология и/или фармакология у животных
В многоцикловых испытаниях токсического действия при многократном введении у крыс и собак главными таргетными органами являлись желудочно-кишечный тракт, лимфоидные ткани и нервная система. В испытании продолжительностью 9 месяцев (10 циклов) у собак, которым вводилось лекарственное средство перорально в режиме дозирования, повторяющем клиническую схему лечения (28-дневный цикл), микроскопическое нейрональное действие в основном было минимальным по сути и наблюдались только при 0,2 мг/кг (4 мг/м2). Большинство полученных данных о таргетных органах продемонстрировало частичное или полное выздоровления после отмены лечения, за исключением нейрональных данных в люмбальном узле заднего корешка и заднего столба.
После перорального введения исследование распределения в тканях у крыс выявило, что головной и спинной мозг были среди тканей с самыми низкими уровнями, из чего можно сделать вывод, что проникновение иксазомиба через гематоэнцефалический барьер является ограниченным. Однако релевантность этих данных для людей неизвестна.
Доклинические фармакологические испытания по безопасности как in vitro (ток калиевых каналов hERG), так и in vivo (телеметрические данные у собак после одного перорального введения) не продемонстрировали какого-либо действия иксазомиба на сердечно-сосудистую или респираторную функции при AUC более чем в 8 раз выше, чем клиническое значение.
Фармацевтические свойства
Перечень вспомогательных веществ
Целлюлоза микрокристаллическая
Магния стеарат
Тальк
Оболочка капсулы
Желатин
Титана диоксид (Е171)
мг: железа оксид красный (Е172)
мг: железа оксид черный (Е172)
мг: железа оксид желтый (Е172) и железа оксид красный (Е172)
Чернила
Шеллак
Пропиленгликоль
Калия гидроксид
Железа оксид черный (Е172)
Несовместимость
Не применимо.
3 года.
Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Хранить при температуре не выше 30°С. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 1 капсуле в ПВХ Алюминий/Алюминий блистер, вклеенный в складывающуюся картонную обложку (блистер герметично запаян в картонную обложку и является ее неотделимой частью). По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную (промежуточную упаковку). 3 картонные пачки (промежуточные упаковки) помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda».
и/или
По 1 капсуле в ПВХ Алюминий/Алюминий блистер, вклеенный в складывающуюся картонную обложку (блистер герметично запаян в картонную обложку и является ее неотделимой частью). По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации
Лекарственное средство Нинларо® является цитотоксическим. Капсулу необходимо вынимать из упаковки непосредственно перед приемом. Не следует открывать или разрушать капсулы. Необходимо избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае вскрытия капсулы необходимо избегать образования пыли в воздухе во время уборки. При контакте тщательно смыть водой с мылом.
Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Производитель
Такеда Фарма А/С, Дания
Дюбендаль Алле 10,2630 Тоструп.
Takeda Pharma A/S, Denmark
Dubendal Alle 10, 2630 Taastrup.
Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь.
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30.
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь e-mail: .
МНН: Иксазомиба цитрат соответствует Иксазомибу
Производитель: Хаупт Фарма Амарег ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Иксазомиб
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023324
Информация о регистрации в РК:
24.10.2017 — 24.10.2020
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Нинларо®
Международное непатентованное название
Иксазомиб
Лекарственная форма
Капсулы,
2,3 мг, 3 мг и 4 мг
Состав
Одна
капсула дозировкой 2,3 мг содержит
активное
вещество –
иксазомиба
цитрат 3,29 мг
соответствует
иксазомибу 2,3 мг,
вспомогательные
вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат;
оболочка
капсулы: желатин,
титана диоксид, краситель железа оксид красный, чернила черные 10А21
следовые количества.
Одна
капсула дозировкой 3 мг содержит
активное
вещество –
иксазомиба цитрат 4,3 мг
соответствует
иксазомибу 3 мг,
вспомогательные
вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат;
оболочка
капсулы:
желатин, титана диоксид, краситель железа оксид черный, чернила
черные 10А21
следовые количества.
Одна
капсула дозировкой 4 мг содержит
активное
вещество –
иксазомиба цитрат 5,7 мг
соответствует
иксазомибу 4 мг,
вспомогательные
вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат;
оболочка
капсулы:
желатин, титана диоксид, краситель железа оксид красный, краситель
железа оксид желтый, чернила черные 10А21
следовые количества.
1
Чернила
черные 10А2 содержат: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол,
пропиленгликоль, вода очищенная, калия гидроксид, краситель оксид
железа черный.
Описание
Дозировка
2.3 мг:
твердые желатиновые капсулы №4, корпус капсулы светло-розового цвета,
крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями “Takeda”
на крышечке капсулы и “2.3 mg”
на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами.
Дозировка
3 мг:
твердые желатиновые капсулы №4, корпус капсулы светло-серого цвета,
крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda»
на крышечке капсулы и «3 mg»
на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами;
Дозировка
4 мг:
твердые желатиновые капсулы №3, корпус капсулы светло-оранжевого
цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda»
на крышечке капсулы и «4 mg»
на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами.
Содержимое
капсул – порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антинеопластические препараты другие. Иксазомиб.
Код
АТХ L01XX50
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После
приема внутрь максимальные концентрации иксазомиба в плазме
достигались примерно через час после приема препарата. Средняя
абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 58%. AUC
иксазомиба увеличивалась пропорционально увеличению дозы препарата в
диапазоне от 0,2 до 10,6 мг.
Применение
препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жиров уменьшало
AUC иксазомиба на 28% по сравнению с приемом натощак.
Распределение
Иксазомиб
на 99% связан с белками плазмы. Объем распределения в равновесном
состоянии составляет 543 л.
Выведение
Cистемный
клиренс составляет
приблизительно 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений
величиной 44%. Период полувыведения в конечной фазе (t1/2)
иксазомиба составлял 9,5 дня. При еженедельном пероральном применении
наблюдалось приблизительно 2-х кратное накопление в/или по AUC.
Метаболизм
После
перорального приема дозы иксазомиба с изотопом 14С,
иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом материала в
плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм
под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При
клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба с использованием
изоферментов цитохрома Р450, показано, что не существует
специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в
метаболизме иксазомиба. При концентрациях, более высоких, чем
клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих
изоформ CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6
(16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5%) и 2С9 (<1%).
Выделение
После
перорального приема однократной дозы иксазомиба с изотопом 14С
у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62%
поступившего препарата было выведено с мочой и 22% с калом.
Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5%
введенной дозы.
Особые
группы населения
Возраст,
пол, этническая принадлежность
Не
наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23—91
года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м2)
или этнической принадлежности на клиренс иксазомиба.
Нарушения
функции печени
Фармакокинетика
иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у
пациентов с нарушениями функции печени слабой степени (общий
билирубин ≤ВПН [верхний предел нормы] и АСТ >ВПН или общий
билирубин >1-1,5 х ВПН и любое значение АСТ).
Фармакокинетика
иксазомиба определялась у пациентов с нормальной функцией печени при
дозе 4 мг, умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг
(общий билирубин >1,5-3 х ВПН) или тяжелыми нарушениями функции
печени при дозе 1,5 мг (общий билирубин >3 х ВПН). Нормализованные
по дозе средние значения AUC были на 27% выше у пациентов с
умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с
пациентами с нормальной функцией печени.
Нарушения
функции почек
Фармакокинетика
иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у
пациентов с нарушениями функции почек слабой или умеренной степени
(клиренс креатинина ≥30 мл/мин).
Фармакокинетика
иксазомиба определялась при дозе 3 мг у пациентов с нормальной
функцией почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин), тяжелыми
нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или с
заболеваниями почек конечной стадии, требующими диализа. Средние
значения AUC были на 38% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями
функции почек или с заболеваниями почек конечной стадии, требующими
диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Значения концентрации иксазомиба перед установкой для диализа и после
нее во время проведения гемодиализа были сходными, что
свидетельствовало о том, что иксазомиб диализу не подвергается.
Фармакодинамика
Механизм
действия
Иксазомиба
цитрат, пролекарство, представляет собой вещество, которое в
физиологических условиях быстро гидролизуется до биологически
активной формы, иксазомиба.
Иксазомиб
является обратимым высокоселективным ингибитором протеасомы для
приема внутрь. Иксазомиб преимущественно связывается с бета-5
субъединицей протеасомы 20S, подавляя химотрипсинподобную активность
протеасом.
Иксазомиб
индуцирует апоптоз некоторых типов опухолевых клеток. Иксазомиб
оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки у пациентов с
рецидивом множественной миеломы после предшествующих циклов терапии,
включающих бортезомиб, ленолидамид и дексаметазон.
Кардиоэлектрофизиология
Нинларо
не удлинял интервал QTc при клинически значимых воздействиях.
Показания к применению
Препарат
Нинларо®
показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения
взрослых пациентов с множественной миеломой, получавших ранее, по
крайней мере, один курс предшествующей терапии.
Способ применения и дозы
Лечение
должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении
множественной миеломы.
Указания
по дозам и применению Нинларо®
в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
Рекомендуемые
начальные дозы Нинларо®
составляют 4 мг, принимаемые внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни
28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые
начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь
ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые
начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1, 8, 15
и 22 дни 28-дневного цикла лечения.
Таблица
1: Схема применения Нинларо®
в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном
✓Прием
лекарства
|
28-дневный |
||||||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|||||
|
1 |
2-7 |
8 |
9-14 |
15 |
16-21 |
22 |
23-28 |
|
|
Нинларо® |
✓ |
✓ |
✓ |
|||||
|
Леналидомид |
✓ |
✓ еже-днев-но |
✓ |
✓еже-днев-но |
✓ |
✓еже-днев-но |
||
|
Дексаметазон |
✓ |
✓ |
✓ |
✓ |
✓ —
прием
лекарственного средства
Нинларо®
следует принимать один раз в неделю, в один и тот же день недели и
приблизительно в одно и то же время, в течение первых трех недель
четырехнедельного цикла. Нинларо®
следует принимать, по крайней мере, за один час до или, по крайней
мере, через два часа после приема пищи. Капсулу следует проглатывать
целиком, запивая водой. Капсулу нельзя ломать, жевать или открывать.
Если
прием дозы Нинларо®
задерживается или пропущен, дозу следует принять только в том случае,
если следующая плановая доза будет принята через ≥72 часа.
Пропущенную дозу не следует принимать в течение 72 часов перед
следующей плановой дозой. Не следует принимать двойную дозу для
восполнения пропущенной дозы.
Если
после приема дозы произошла рвота, пациенту не следует повторять
дозу. Пациент должен продолжить прием препарата во время следующего
запланированного приема.
Перед
началом нового цикла терапии:
-
Абсолютное
количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере, 1.000 /мм3 -
Количество
тромбоцитов должно быть, по крайней мере, 75.000 /мм3 -
Негематологическая
токсичность должна, на усмотрение врача, в целом восстановиться до
исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже.
Лечение
следует продолжать до прогрессирования болезни или развития
неприемлемой токсичности.
Cопутствующее
лечение
Пациентам,
получающим Нинларо®,
рекомендуется проводить профилактическую противовирусную терапию для
уменьшения риска реактивации вируса опоясывающего герпеса. У
пациентов, получавших в рамках исследований профилактическую
противовирусную терапию препаратом Нинларо®,
отмечалась более низкая частота инфицирования вирусом опоясывающего
герпеса, по сравнению с пациентами, не получившими профилактическую
терапию.
Пациентам,
получающим Нинларо®
в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, рекомендуется проводить
профилактику тромбозов, основанную на индивидуальной оценке основных
факторов риска развития тромбоза и клинического состояния пациента.
Указания
по изменению дозы
Шаги
снижения дозы Нинларо®
представлены в таблице 2, указания по изменению дозы приведены в
таблице 3.
Таблица
2: Снижение дозы Нинларо®
вследствие нежелательных явлений
|
Рекомендуемая |
Первое |
Второе |
Отмена |
|
4 |
3 |
2.3 |
Рекомендуемая
начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми
нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или
заболеваниями почек конечной стадии, требующими диализа.
Рекомендуется
чередующийся подход к изменению дозы Нинларо®
и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в
таблице 3.
Таблица
3: Указания по изменению дозы Нинларо®
при применении в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном
|
Гематологическая |
Рекомендуемые |
|
Тромбоцитопения |
|
|
Количество |
|
|
Нейтропения |
|
|
Абсолютное |
|
|
Негематологическая |
Рекомендуемые |
|
Сыпь |
|
|
2 |
|
|
4 |
Полная |
|
Периферическая |
|
|
Периферическая |
|
|
Периферическая |
|
|
Периферическая |
Полная |
|
Другие |
|
|
Другие |
|
а
При
следующих проявлениях токсичности рекомендуется использовать
последовательный прием дозы леналидомида и Нинларо®
б
Оценка
степени основана на Общих терминологических критериев оценки
нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института онкологии США,
версии 4.03
Особые
группы пациентов
Пожилые
пациенты
У
пациентов старше 65 лет коррекция дозы Нинларо®
не требуется.
Дозы
у пациентов с нарушениями функции печени
Коррекция
дозы Нинларо®
не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени
(уровень общего билирубина ≤ верхней границы нормы (ВГН), уровень
аспартатаминотрансферазы (АСТ)> ВГН или уровень общего билирубина
> 1-1,5 x ВГН и любое значение уровня АСТ). У пациентов с
печеночной недостаточностью средней (общий билирубин > 1,5-3 x
ВГН) или тяжелой степени (общий билирубин > 3 x ВГН) рекомендуется
применение сниженной дозы 3 мг.
Дозы
у пациентов с нарушениями функции почек
Начальную
дозу Нинларо®
снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек
(клиренс креатинина ниже, чем 30 мл/мин) или с заболеваниями почек
конечной стадии, требующих диализа. Нинларо®
не подвергается диализу и поэтому может применяться независимо от
диализа.
Относительно
рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями
функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому
применению.
Дети
Безопасность
и эффективность применения Нинларо®
у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия
Для
описания частоты нежелательных явлений (НЯ) используется
классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <
1/10); нечасто (≥ 1/1,000 до < 1/100); редко (≥ 1/10,000 до
< 1/1,000); очень редко (< 1/10,000); неизвестно (невозможно
оценить на основе доступных данных).
В
каждом классе системы органов нежелательные явления распределены в
соответствии с частотой возникновения, первыми указаны наиболее часто
встречающиеся реакции.
Нежелательные
явления у пациентов, применявших Нинларо®
в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3
степени и 4 степени тяжести):
Очень
часто
—
инфекция верхних дыхательных путей (все степени тяжести)
—
тромбоцитопения* (все степени тяжести, 3 степени тяжести),
нейтропения*
(все степени тяжести, 3 степени тяжести)
—
периферические нейропатии* (все степени тяжести)
—
диарея (все степени тяжести), тошнота (все степени тяжести),
рвота
(все степени тяжести), запор (все степени тяжести)
—
сыпь* (все степени тяжести)
—
боль в спине (все степени тяжести)
—
периферические отеки (все степени тяжести)
Часто
—
опоясывающий лишай (3 степени тяжести)
—
тромбоцитопения* (4 степени тяжести), нейтропения* (4 степени
тяжести)
—
периферические нейропатии* (3 степени тяжести)
—
диарея (3 степени тяжести), тошнота (3 степени тяжести)
—
сыпь* (3 степени тяжести)
—
периферические отеки (3 степени тяжести)
Нечасто
—
инфекция верхних дыхательных путей (3 степени тяжести)
—
рвота (3 степени тяжести), запор (3 степени тяжести)
—
боль в спине (3 степени тяжести)
Примечание:
Нежелательные реакции представлены предпочтительными терминами в
соответствии с MedDRA
версия 16.0.
*
Представляет
группу предпочтительных терминов
Описание
отдельных нежелательных реакций
Нарушения
со стороны органа зрения
Сообщалось
о нарушениях со стороны органа зрения. Наиболее частыми
нежелательными реакциями были нечеткость зрения, сухость глаз,
конъюнктивит и катаракта.
Другие
нежелательные явления
Сообщалось
о редких случаях следующих серьезных нежелательных явлениях: острый
лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром
Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой
энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура.
Сообщалось
также о следующих нежелательных реакциях: усталость, снижение
аппетита, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность,
аритмия, а также нарушение функции печени, в том числе изменение
уровня печеночных ферментов.
При
приеме комбинации Нинларо®,
леналидомида и дексаметазона сообщалось о редких случаях развития
грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом.
Сообщения
о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно
сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации
лекарственного препарата. Это позволяет непрерывно отслеживать
соотношение пользы и риска лекарственного препарата. Медицинским
работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных
реакциях.
Противопоказания
— повышенная
чувствительность к активному веществу или другим компонентам
препарата
Лекарственные взаимодействия
Мощные
индукторы CYP3A
Следует
избегать одновременного применения Нинларо®
с мощными индукторами CYP3A
(таких, как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и зверобой).
Ингибиторы
CYP
Одновременное
применение иксазомиба с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A не
привело к клинически значимому изменению системного воздействия
иксазомиба. Cmax
иксазомиба уменьшилась на 4%, AUC увеличилась на 11%. Следовательно,
коррекция дозы иксазомиба при совместном применении с мощными
индукторами CYP3A не требуется.
Одновременное
применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1A2 не привело к
клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.
Коррекция дозы иксазомиба при совместном применении с мощными
индукторами CYP3A не требуется.
Влияние
иксазомиба на другие лекарственные препараты
Иксазомиб
не является обратимым или зависимым от времени ингибитором
изоферментов CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4/5. Иксазомиб
не вызывает увеличение активности изоферментов CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5 или пропорционального увеличения уровня соответствующего
иммунореактивного белка. Иксазомиб не вступает в межлекарственные
взаимодействия, связанные с индукцией или ингибированием CYP.
Взаимодействия
с белками–переносчиками
Иксазомиб
— низкоаффинный субстрат P-гликопротеина. Иксазомиб не является
субстратом для BCRP, MRP2 или OATPs в печени. Иксазомиб не является
субстратом для P-гликопротеина, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,
OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K. Иксазомиб не конкурирует с другими
лекарственными препаратами за связь с белками-переносчиками.
Оральные
контрацептивы
При
одновременном применении Нинларо®
с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором
CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо
учитывать риск снижения эффективности оральных контрацептивов.
Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует
дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Особые указания
Поскольку
Нинларо®
применяется в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, следует
ознакомиться с противопоказаниями к применению этих препаратов, а
также с другой дополнительной информацией по
безопасности
в инструкции по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона.
Тромбоцитопения
Имеются
сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо®
с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21
днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного
уровня к началу следующего цикла терапии.
Количество
тромбоцитов контролируют, по крайней мере, ежемесячно в ходе лечения
препаратом Нинларо®.
Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех
циклов терапии. Тромбоцитопению необходимо контролировать с помощью
изменения дозы и переливаний тромбоцитарной массы в соответствии со
стандартными протоколами лечения.
Токсические
эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
На
фоне применения Нинларо®
отмечались диарея, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие
применения противодиарейных и противорвотных средств и
поддерживающего лечения. При симптомах 3 или 4 степени требуется
коррекция дозы, рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке
крови.
Периферическая
нейропатия
Были
сообщения о периферической нейропатии при приеме Нинларо®.
Необходимо контролировать симптомы периферической нейропатии у
пациентов. При появлении новых симптомов периферической нейропатии
или ухудшении уже имеющихся, может потребоваться модификация дозы.
Периферические
отеки
Сообщалось
о периферическом отеке при приеме Нинларо®.
Пациента следует оценивать, ориентируясь на первопричину, и при
необходимости обеспечить симптоматическую терапию. При симптомах 3
или 4 степени коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по
его медицинскому применению или дозу Нинларо®.
Кожные
реакции
Были
сообщения о появлении сыпи при приеме Нинларо®.
Сыпь следует контролировать путем симптоматической терапии или
модификации дозы при симптомах 2-й степени, или выше.
Гепатотоксичность
Были
отмечены редкие случаи лекарственного поражения печени,
гепатоцеллюлярных повреждений, жирового гепатоза, холестатического
гепатита и гепатотоксичности у пациентов, принимавших Нинларо®.
Следует регулярно контролировать активность ферментов печени,
корректировать дозу необходимо при симптомах 3-й или 4-й степени.
Синдром
задней обратимой энцефалопатии
У
пациентов, получающих Нинларо®,
может развиться синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ
является редким, обратимым, неврологическим заболеванием,
проявляющимся судорожным приступом, артериальной гипертензией,
головной болью, нарушением сознания и зрительными расстройствами. Для
подтверждения диагноза используется томография головного мозга,
преимущественно магнитная резонансная томография. При развитии СЗОЭ
прием Нинларо®
следует прекратить.
Беременность
Женщинам
следует рекомендовать избегать беременности во время лечения
Нинларо®.
Если Нинларо®
применяется во время беременности или беременность наступает во время
приема Нинларо®,
следует информировать пациентку о потенциальной опасности для плода.
Женщинам
детородного возраста необходимо использовать высокоэффективные
средства контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после
окончания лечения Нинларо®.
Женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, следует
дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Нинларо®
назначают в комбинации с леналидомидом. Леналидомид структурно связан
с талидомидом. Талидомид − известное тератогенное активное
вещество для человека, которое приводит к тяжелым и опасным для жизни
врожденным дефектам. Если леналидомид принимают во время
беременности, следует ожидать тератогенного воздействия. Условия
программы предупреждения беременности при приеме леналидомида должны
выполняться всеми пациентками, кроме тех, кто не обладает
репродуктивным потенциалом.
Кормление
грудью
Неизвестно,
выделяется ли Нинларо®
или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить
потенциальный риск для новорожденных/младенцев, кормление грудью
следует прекратить.
Женщины
и мужчины, способные к деторождению.
Контрацепция
Следует
рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных
средств контрацепции в период применения Нинларо®
и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Женщинам,
использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно
применять барьерный метод контрацепции.
Пациенты
мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять
надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней
после него. Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней
силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие
ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо® применяется
совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения
эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим
гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять
барьерный метод контрацепции.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
Нинларо®
может оказывать незначительное влияние на способность управлять
транспортными средствами или механизмами. При приеме препарата
Нинларо®
наблюдались
усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать
воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при
наличии данных симптомов.
Передозировка
Специфического
антидота для применения при передозировке Нинларо®
не существует.
В случае передозировки необходимо следить за наличием нежелательных
явлений и осуществлять надлежащую поддерживающую терапию.
Форма выпуска и упаковка
По
1 капсуле в контурной ячейковой упаковке ПВХ Алюминий/Алюминий,
вклеенной в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке
вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и
русском языках помещают в пачку картонную (промежуточную упаковку). 3
картонные пачки (промежуточные упаковки) помещают в общую картонную
пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают
логотип «Takeda».
и/или
По
1 капсуле в контурной ячейковой упаковке ПВХ Алюминий/Алюминий,
вклеенной в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке
вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и
русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить
при температуре не выше 30 °С.
Не
замораживать.
Хранить
в недоступном для детей месте!
Хранить
в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.
Срок
годности
3
года
Не
применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель
Хаупт
Фарма Амарег ГмбХ
Донауштауфер
Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия/
Haupt
Pharma Amareg GmbH
Donaustaufer
Straße 378, 93055 Regensburg, Germany
Упаковщик
АндерсонБрекон
(Великобритания) Лимитед,
Блоки
2-7, Уай Вэлли Бизнес Парк, Брекон Роуд, Хей-он-Уай, Херефорд, HR3
5PG, Великобритания/
AndersonBrecon
(UK) Limited
Units
2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, HR3
5PG, United Kingdom
Выпускающий
контроль качества
Такеда
Айлэнд Лтд.,
Грэндж
Касл Бизнес Парк, Дублин 22, D22
XR57,
Ирландия
Takeda
Ireland Ltd.,
Grange
Castle Business Park, Dublin 22, D22 XR57, Ireland
Держатель
регистрационного удостоверения
Такеда
Фарма А/С,
Дубендал
Алле 10, 2630 Тааструп, Дания/
Takeda
Pharma A/S,
Dybendal
Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark
Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средства:
ТОО
«Такеда Казахстан»
г.
Алматы, ул. Шашкина 44
Номер
телефона (727) 2444004
Номер
факса (727) 2444005
Адрес
электронной почты DSO-KZ@takeda.com
| Нинларо®_каз.doc | 0.21 кб |
| Нинларо®_рус.doc | 0.16 кб |