Опухоли шейки матки руководство

Стадирование РШМ

 
Для определения стадии РШМ во всем мире используется клиническая классификация Международной Федерации Гинекологов и Акушеров (таблица 2), случаи подвергнутые хирургическому стадированию также классифицируются по TNM. В некоторых странах также используется классификация AJCC, однако несмотря на кажущееся многоообразие систем стадирования, все они идентичны и изменения в одной из них, непременно приводят к соответствующим изменениям в другой.

Таблица 2. Рак шейки матки – стадирование FIGO (2009) и TNM (8-е издание, 2017)

FIGO в 2006 году предложило внести изменения в стадирование, которые заключаются на делении стадии IIA по принципу стадии IB, которые вступили в силу с 1 января 2010 года.

 
Стадия 0 исключена из классификации FIGO в новой  редакции.

 
Для выставления pN0 – необходимо исследование как минимум 6 лимфатических узлов, при отсутствии метастазов и меньшем количестве лимфатических узлов, также выставляется N0. Примечание: глубина инвазии не должна превышать мм от базальной мембраны плоского эпителия или поверхности железы, из которой она исходит. Глубина инвазии определяется измерением опухоли от места соединения эпителия и стромы от самого поверхностного участка до наиболее глубокого места инвазии. Инвазия в лимфо-васкулярное пространство не влияет на стадию.

 
Наличие буллезного отека слизистой оболочки не достаточно для отнесения заболевания к стадии Т4.

 
Правила стадирования РШМ
Стадирование рака шейки матки основано исключительно на клинической оценке, поэтому необходимо тщательное клиническое обследование абсолютно во всех случаях, в некоторых случаях в условиях анестезии. Следует помнить, что клиническая стадия не меняется в зависимости от последующих диагностических находок. При сомнении в выборе стадии, предпочтение отдается в пользу меньшей стадии. Для стадирования используются следующие методы обследования:

1. Стадирование FIGO основано на использовании исключительно клинических данных (данные осмотра и кольпоскопии), рентгенографии грудной клетки, внутривенной урографии, биопсии и кюретажа цервикального канала и полости матки.
2. Цистоскопия и ректоскопия могут использоваться для клинического стадирования, при подозрении на прорастание: морфологическое подтверждение обязательно.
3. Лимфография, КТ, МРТ, ПЭТ, лапароскопия не могут быть использованы для клинического стадирования.
4. При выявлении патологических изменений на внутривенной урографии случай должен быть отнесен к стадии IIIB.
5. Региональными лимфатическими узлами для шейки матки являются парацервикальные, параметральные, под- чревные, запирательные, внутренние, наружные и общие подвздошные, пресакральные, сакральные.
6. Находки, обнаруженные при дополнительных методах обследования, таких как лапароскопия, ультразвуковое исследование, КТ, МРТ, ПЭТ ценны для выбора метода лечения, но в связи с тем, что они не везде выполняются и интерпретация их зависит от квалификации врача, они не используются для клинического стадирования и их данные не меняют стадию заболевания.

 
Патоморфологическое (хирургическое) стадирование TNM.
Данные, полученные при тщательном морфологическом исследовании тканей, удаленных во время операции должны быть использованы для наиболее точной оценки распространенности процесса. Эти находки не позволяют вносить изменения в клиническую стадию, но должны быть использованы и отражены в протоколе патоморфологического стадирования. Для этих целей используется номенклатура TNM. Иногда РШМ может быть случайной находкой после гистерэктомия по иным показаниям – в подобных случаях клиническое стадирование не может быть проведено и эти случаи не включаются в терапевтическую статистику, но желательно, чтобы они сообщались отдельно. Первоначально установленная стадия не меняется при возникновении рецидива.

 
Сопоставление результатов лечения между клиниками и различными методами лечения возможно только при тщательном соблюдении всех правил стадирования.

 
Особенности стадирования
Диагноз стадий IAl и IA2 основывается исключительно на данных микроскопического исследования удаленных тканей (биопсийного материала – предпочтительно конуса шейки матки, который должен захватывать весь пораженный участок ). Глубина инвазии не должна быть > 5 мм от базальной мембраны либо от поверхности железы, из которой исходит образование. Горизонтальное распростра- нение не должно превышать 7 мм. Наличие васкулярной и/ или лимфатической инвазии не повышает стадию заболевания, но должно отражаться в диагнозе, поскольку может повлиять на выбор метода лечения в будущем.

 
Большие по размеру образования, видимые глазом, стадируются как IB. Как правило, невозможно оценить на глаз, имеется ли распространение на тело матки. Поэтому распространение на тело матки, подозреваемое клинически не должно приниматься в расчет.

 
Пациенты с распространением опухоли по направлению к стенке таза, которое определяется в виде короткого уплотненного участка, должны стадироваться как IIB. При клиническом стадировании невозможно достоверно оценить является ли укорочение влагалищных сводов и плотная инфильтрация в параметрии действительно опухолевой или воспалительной природы.

 
Третья стадия выставляется тогда, когда имеется инфильтрация до костей таза, либо непосредственный рост опухоли достигает костей таза. Наличие гидронефроза или нефункционирующей почки является следствием стеноза мочеточников опухолью и в таких случаях выставляется III стадия , даже если по данным других методов исследования опухоль может быть отнесена к I или II стадии.

 
Наличие буллезного отека не дает оснований отнести заболевание к IV стадии. Выдающиеся в просвет мочевого пузыря образования в виде гребней и борозд часто являются следствием во- влечения в опухолевый рост подслизистого слоя мочевого пузыря.

 
Наличие опухолевых клеток в смывах с мочевого пузыря требует дополнительного морфологического исследования для отнесения случая к стадии IVA.Определение степени дифференцировки

 
Определение степени дифференцировки инвазивного плоскоклеточного РШМ напрямую зависит от типа клеток и их морфологии, дифференцировки и строения опухоли . Определение степени дифференцировки аденокарцином основано на степени архитектоники опухоли, которая характеризуется количеством железистых структур (таблица 3).

 
Таблица 3. Градация плоскоклеточного рака и аденокарцином шейки матки

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы:

• Некоторые пациенты отмечают наличие в анамнезе преинвазивных заболеваний шейки матки, ВПЧ инфекцию высокого онкогенного риска;
• Водянистые и кровянистые выделения из половых путей;
• Боли внизу живота и в поясничной области тянущего характера;
• Наличие образования во влагалище.

 
Анамнез
Не существует патогномоничных жалоб для карциномы шейки матки. Как правило болезнь имеет выраженную преинвазивную стадию, которая может длиться от 1 года до 5 лет и более. Микроинвазивная карцинома шейки матки обнаруживается чаще всего при случайном обращении. Причиной обращения женщин с диагнозом рак шейки матки в стадии Ib1- IIa2 к гинекологу являются кровянистые выделения из половых путей. При более поздних стадиях (IIb-IVa) присоединяются жалобы на боли в поясничной области, внизу живота.

 
Физикальные обследования:

• Гинекологический осмотр: осмотр шейки матки на зеркалах (обнаружение опухоли шейки матки, визуальная оценка размеров);
• Кольпоскопия;
• Бимануальное исследование (оценка распространености опухоли).

 
Лабораторные исследования:

• цитологическое исследование (изменения эпителия шейки матки, выражающиеся в нарушении слоев эпителия, дис-комплексации его, появлении различных по величине и форме клеток с крупными гиперхромными ядрами и четко различимыми ядрышками. Иногда в цитоплазме таких клеток накапливается кератогиалин и они начинают ороговевать.);
• гистологическое исследование (для ороговевающего плоскоклеточного рака шейки матки характерно образование опухолевыми клетками керато -гиалиновых гранул и раковых жемчужин Фигуры митоза относительно редки. В неороговевающем плоскоклеточном раке клетки опухоли обычно овальные или полигональные, с эозинофильной цитоплазмой. Ядра могут быть довольно мономорфными или, напротив, иметь выраженный полиморфизм. Межклеточные мостики обычно не определяются. Фигуры митоза, в том числе атипичного, встречаются часто).

Цитологического исследования недостаточно для установления диагноза «рак шейки матки», всегда необходима гистологическая верификация.

 
Основные лабораторные методы исследования:

• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• биохимическое исследование крови (общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин, глюкоза, тимоловая проба);
• коагулограмма (протромбиновый индекс, время рекальцификации, тромботест, фибриноген, фибринолитическая активность, АЧТВ);
• анализ крови на ВИЧ;
• анализ крови на гепатиты В и С, сифилис.

Дополнительные лабораторные исследования:

• анализ крови на опухолевый маркер СА-125;
• бактериологическое исследование мазка из зева либо смывов из трахео-бронхиального дерева при наличии воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей перед плановым оперативном вмешательстве.

 
 Основные инструментальные исследования:

• взятие мазков на ПАП – тест. Оценка мазка по системе Бетесда:
• биопсия опухоли из  зоны трансформации;
• УЗИ органов малого таза (образование шейки матки с возможной оценкой распространнености процесса в тело матки, во влагалище, мочевой пузырь или прямую кишку, определение размеров опухоли, повышенной васкуляризации);
• МРТ ОМТ: опухолевое образование шейки матки с оценкой размеров опухоли, распространенности процесса в тело матки, влагалище, мочевой пузярь, прямую кишку; оценка пораженности регионарных (тазовых, парааортальных) лимфоузлов.
• гинекологический осмотр: осмотр шейки матки на зеркалах;
• цитологическое исследование: рак/предрак шейки матки диагностируется во время профилактического осмотра/скрининга, когда при цитологическом исследовании определяется наличие атипичного мазка. Акушерка смотрового кабинета всех женщин с заключением цитологического исследования ASC, HSIL, AGC направляет на консультацию к врачу акушеру-гинекологу;
• кольпоскопия;
• биопсия шейки матки: биопсия со всех подозрительных участков;
• ЭКГ исследование;
• рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях;
• УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (для исключения патологии органов брюшной полости и забрюшинного пространства).

 
Дополнительные инструментальные исследования:

• цистоскопия (при подозрение на прорастание опухоли в мочевой пузырь);
• колоноскопия (при подозрение на прорастание опухоли в прямую кишку);
• магнитно-резонансная томография (определение распространнености);
• компьютерная томография (определение увеличенных забрюшинных лимфоузлов);
• сцинтиграфия (исключение метастатического поражения костей);
• позитро-эмиссионная томография;
• КТ органов грудной клетки с контрастированием (при наличии метастазов в легких);
• УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (для исключения патологии органов брюшной полости и забрюшинного пространства);
• ЭхоКГ (по показаниям);
• УДЗГ (при сосудистых поражениях).

 
Показания для консультации специалистов:
Наличие в анамнезе сопутствующих заболеваний, которые могут оказать существенное влияние на выбор лечебной тактики , либо наличие конкурирующих медицинских состояний является показанием для проведения консультаций соответствующих узких специалистов для оценки рисков, разработки плана совместного ведения больных, а также проведения соответствующей коррекции в случае необходимости. Наиболее часто требуемые консультации:

• консультация кардиолога;
• консультация сосудистого хирурга;
• консультация гастроэнтеролога;
• консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);
• консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легких);
• консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов).

 
Диагностический алгоритм: (схема)

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований: 

• Диета при отсутствии сопутствующих заболеваний, ограничивающих питание — №15.
• При микроинвазивном раке шейки матки и CINIII проведение широкой конизации шейки матки с гистологическим исследованием краев резекции.

 
Медикаментозное лечение:

• Антикоагулянтная терапия у пациентов после полостных операций в течение 6 месяцев с целью профилактики тромбоэмболических осложнений.
• Надропарин кальция 0,3 мл, по 0,3 мл 1 раз в день п/к; или
• Эноксапарин натрия 0,2 мл, по 0,2 мл 1 раз в день п/к;
• Обработка шейки матки антисептическими растворами.
• Глицирризиновая кислота активированная спрей, гель вагинально 10 дней.

 
Хирургическое вмешательство: нет.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Цель лечения при карциноме шейки матки зависит от степени распространенности опухолевого процесса:

• При ранних и локализованных формах болезни основной задачей является ирадикация опухоли с максимальной терапевтической и экономической эффективностью при минимуме осложнений и сохранением качества жизни.
• При местно-распространенных и метастатических формах болезни необходимо стремиться соблюдать баланс между интенсивностью терапевтических воздействий и ожидаемой продолжительностью жизни, ожидаемой безрецидивной выживаемостью и самое главное – качеством жизни.

Таблица 4

 
Немедикаментозное лечение:

• Режим больного при проведении консервативного лечения – общий.
• В ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии). В послеоперационном периоде – палатный.
• Диета стол – №15, после хирургического лечения – №1.

Лучевая терапия.
Виды лучевой терапии:

• дистанционная лучевая терапия;
• брахитерапия;
• 3D-конформное облучение;
• модулированная по интенсивности лучевая терапия (IMRT);
• подвижная дистанционная лучевая терапия;
• томотерапия на томоаппаратах;
• интраоперационная лучевая терапия;
• стереотаксическая радиохирургия и радиотерапия метастатических очагов.

Показания к лучевой терапии:

• опухоли в стадии IIа1-IVa;
• метастазы в регионарных лимфатических узлах и метастазами в общие подвздошные и парааортальные лимфоузлы;
• GOG более 120 (Табл. 8;)
• отказа пациента от операции;
• рецидив опухоли.

Лучевая терапия: стандартом лучевой терапии рака шейки матки стадии IB1/IIA1 (< 4 см в диаметре) является сочетанная лучевая терапия.
Адъювантное лечение после операции: риск возникновения рецидивов после радикального хирургического лечения высокий при наличии метастазов в лимфатических узлах, положительных краях резекции и наличии опухолевыхэлементов в параметриях (парацервикальных тканях). Адъювантная конкурентная химиолучевая терапия (используется 5FU + Cisplatin или Cisplatin) улучшает результаты лечения по сравнению с сочетанной лучевой терапией у данной категории больных [12] (УД –A).

 
Риск возникновения рецидивов увеличивается у пациентов с невовлеченными лимфатическими узлами при больших размерах опухоли, вовлечением лимфова-скулярного пространства и инвазией более 1/3 стромы шейки матки. У данной группы больных облучение малого таза снижает риск рецидивирования и увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с больными, не получавшими адъювантное лечение после операции. Кроме того, послеоперационная лучевая терапия предпочтительна у больных с аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки (УД – A).

 
Две кооперированные группы исследователей сообщили о приемлемых результатах послеоперационной лучевой терапии малыми полями, захватывающими область культи влагалища и параметральные ткани . Верхней границей облучения в данном случае является уровень S1-2, а не L5-S1 как при обычных полях  (УД–C).

Томотерапия на томоаппаратах. Одним из вариантов высокотехнологичной лучевой терапии РТМ является Томотерапия – спиральное (гелическое “helical”)  облучение, проводимое на специализированных линейных ускорителях – томоаппаратах. При их работе происходит одновременное ротационное движение во время сеанса облучения головки аппарата и лепестков (секторное IMRT) с одновременным поступательным продольным смещением стола. Спиральная томотерапия это сверхточная лучевая терапия управляемая по изображениям (IGRT), с помощью, которой осуществляется прецизионное подведение луча вращающего радиационного пучка к опухоли с одновременной защитой окружающих здоровых тканей, за счет визуализации и локализации анатомическихструктур на протяжении процесса лечения.Используемые в каждом направлении модулированные пучки, не только сверхточно фокусируется, но и характеризуется высокой конформностью. Существует много систем, которые позволяют создать сферическое распределение мелких доз, но томотерапия, позволяет изменить форму этой дозы при несферических и даже весьма сложных, вогнутых мишенях. Используются как стандартные методики фракционирования при подведении разовых и суммарных очаговых доз. Однако упор при томотерапии делается на гипофракционирование при РОД

<2,5 Гр.

 
Принципиально вопрос о назначении адъювантной лучевой/химиолучевой терапии при 1 стадии РШМ решается на основании бальной шкалы GOG, разработанной на основании крупного патолого-хирургического исследования (таблица 6).

 
Стадия IB2, IIA2 (опухоль > 4 см).
Методами выбора являются:

1. Первичная конкурентная химиолучевая терапия (УД –А).
2. Радикальная гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией (операция III типа), которая обычно дополняется адъювантной лучевой терапией.
3. Неоадъювантная химиотерапия (2-3 курса химиотерапии на основе препаратов платины) с последующей радикальной гистерэктомией с тазовой лимфаденэктомией ± адъювантная послеоперационная лучевая или конкурентная химиолучевая терапия [17] (УД –C).

 
Стадия IVA
Возможно выполнение тазовой экзентерации на первом этапе, особенно при наличии пузырного или прямокишечного свища, что однако не является противопоказанием к проведению химиолучевой терапии по радикальной программе. (УД – С).

 
Стадия IVB и рецидивы
Рецидив может находиться в малом тазу (местные рецидивы), так и вне органов малого таза (отдаленные метастазы). При больших размерах первичной опухоли увеличивается количество пациентов с рецидивами в малом тазу и отдаленными метастазами. Большинство рецидивов возникает в первые два года и прогноз у данной категории больных неблагоприятный, большинство их них умирает от прогрессирования заболевания. Медиана выживаемости составляет семь месяцев. Основными симптомами РШМ при прогрессировании являются боли, отеки на ногах, анорексия, кровянистые выделения из половых путей, кахексия, психологические и другие проблемы. При выборе метода лечения и ведения данного контингента больных оптимальным является объединение усилий целой группы специалистов: онкогинекологов, радиологов, химиотерапевтов, психологов, нутриционистов, специально подготовленных медицинских сестер. Избавление от боли и других симптомов наряду со всесторонней поддержкой является основной задачей медицинского персонала.

Лучевая терапия по стадиям:
IB2, IIA2 (опухоль > 4 см)
Конкурентная химиолучевая терапия: наиболее широко используемый метод лечения – сочетанная лучевая терапия в сочетании с еженедельной конкурентной химиотерапией препаратами платины.
Рекомендуемые дозы лучевой терапии на точку А 85 – 90 Грей, на точку В 55 – 60 Грей. Цисплатин назначается в дозе 40 мг/м2 еженедельно на фоне дистанционного компонента лучевой терапии. У пациентов с метастазами в парааортальные и общие подвздошные лимфатические узлы необходимо расширение поля облучения до парааортальных зон. В настоящее время данные по токсичности конкурентной химиолучевой терапии, ассоциированной с расширением полей облучения малочисленны (УД –А).

 
Местнораспространенный рак шейки матки (включает стадии заболевания IIB, III и IVA)
Стандартным лечением является сочетанная лучевая терапия с конкурентной химиотерапией  (УД – А). 
При стадии IVA возможно выполнение тазовой экзентерации на первом этапе, особенно при наличии пузырного или прямокишечного свища, что однако не является противопоказанием к проведению химиолучевой терапии по радикальной программе (УД –С).

Лечение местнораспространенного рака шейки матки.

Техника и дозы облучения: дозы и поля облучения представлены в таблице 9. Облучение должно проводиться соответствующей энергией с равномерным распределением дозы (± 5%) между первичной опухолью и регионарными зонами метастазирования. Объем облучаемой опухоли должен определяться с помощью клинических методов исследования и КТ, где это возможно. Техника облучения состоит в использовании как минимум 4 полей. Брахитерапия может осуществляться как источниками низкой, так и высокой мощности. Стандартным лечением является сочетанная лучевая терапия с конкурентной химиотерапией на основе препаратов платинового ряда. Цисплатин назначается в дозе 40 мг/м2 1 раз в неделю на фоне проведения дистанционной лучевой терапии. Рекомендуемые дозы составляют от 85 до 90 Грей на точку А и от 55 до 60 Грей на точку В. У пациентов с метастазами в общих подвздошных и/или парааортальных лимфатиче- ских узлах необходимо решение вопроса о расширении полей облучения на парааортальную область (УД – C).

 
Стадия IVB и рецидивы
Возможные методы лечения рецидивов после первичной радикальной гистерэктомии (таблица 10): рецидивы в малом тазу после радикальной гистерэктомии могут лечиться как лучевой терапией, так и хирургически (тазовая экзентерация). Облучение по радикальной программе (± конкурентная химиотерапия) локализованных тазовых рецидивов после первичного хирургического лечения эффективно у значительного количества больных. Дозы и объем лучевой терапии должны определяться распространенностью заболевания.
Так, при микроскопических размерах опухоли обычная доза составляет 50 Грей при РОД 1,8 – 2,0 Грей с уменьшенными размерами полей облучения, а при больших по размеру опухолях доза составляет 64 – 66 Грей.

 
Местные рецидивы после хирургического лечения РШМ

 
Местные рецидивы после радикального курса лучевой терапии (таблица 9):
Радикальная гистерэктомия выполняется у пациентов с небольшими рецидивами (< 2 см в диаметре), ограниченными шейкой матки. Несмотря на увеличение количества осложнений при операциях после первичной лучевой терапии, в большинстве случаев нет необходимости накладывать колостомы.
Пациентки с центрально-локализованным рецидивом, вовлечением мочевого пузыря и прямой кишки при отсутствии интраперитонеальной диссеминации и отдаленных метастазов, наличии свободного пространства между шейкой матки и стенками таза являются потенциальными кандидатами для проведения тазовой экзентерации.
Триада симптомов – билатеральные лимфатические отеки нижних конечностей, ишиалгия, обструкция мочевыводящих путей свидетельствуют о неоперабельном процессе. Этой группе больных показано паллиативное и симптоматическое лечение.
Наиболее благоприятный прогноз при безрецидивном периоде более 6 месяцев, размере опухоли менее 3 см и отсутствии инфильтратов в параметриях. Показатели 5-летней выживаемости у данной группы больных колеблются в пределах от 30 до 60 %, а периоперационная летальность не превышает 10%.

 
Местные рецидивы после лучевой терапии РШМ

Отдаленные метастазы: лучевая терапия показана при симптомных метастазах опухоли в качестве паллиативного лечения, к примеру, при костных метастазах [37], увеличенных парааортальных, подключичных лимфатических узлах для купирования болевого синдрома или при метастазах в головной мозг. С точки зрения меньшей продолжительности жизни у пациентов с метастазами РШМ паллиативную радиотерапию следует проводить укрупненными фракциями в более короткие сроки по сравнению с радикальными курсами лучевой терапии.

 
Медикаментозное лечение

Химиотерапия

 
Существует несколько видов химиотерапии, которые отличаются по цели назначения:

• неоадъювантная химиотерапия опухолей назначается до операции, с целью уменьшения неоперабельной опухоли для проведения операции, а так же для выявления чувствительности раковых клеток к препаратам для дальнейшего назначения после операции. Теоретическими предпосылками служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, неповрежденными вследствие лучевой терапии и операции.
• адъювантная химиотерапия назначается после хирургического лечения для предотвращения метастазирования и снижения риска рецидивов;
• самостоятельная химиотерапия назначается для уменьшения метастатических раковых опухолей;
• конкурентная — используется параллельно с облучением для достижения радиосенсибилизирующего эффекта; Таблица 6. Возможные препараты и варианты их комбинаций при распространенном и метастатическом раке шейки матки.

Антибактериальная терапия:
Цефазолин 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 3 раза в день, 7 дней;
Цефтазидим 100мг, по 100мг в/м 3 раза в день, 7 дней;
Цефтриаксон 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Цефуроксим натрия 1,0гр, по 1,0гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Цефепим 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Имипенем + циластатин 500мг, по в/м 2 раза в день, 5-7 дней;
Амикацин 500мг, из расчета 10мг/кг в/м 2 раза в день, 7 дней;
Ципрофолоксацин  100мг, по 100мг в/в  2 раза в день, 5 – 7 дней;
Офлоксацин 0,2гр, по 0,2 гр в/в 2 раза в день, 7 дней;
Метронидазол 100 мл, по 100 мл в/в 2 раза в день, 5 дней.

 
Противогрибковая терапия:
Флуконазол 100 мг, по 100мг в/в – однократно.

 
Плазмозаменящая терапия:
Декстран 400мл, по 400 мл в/в 2 раза в день 2 – 3 дня.

 
Парентеральное питание:
Комплекс аминокислот для парентерального питания 500мл, по 500мл в/в 1 раз в день, 5 – 7 дней;
Декстроза 5% — 400мл, по 400мл в/в 2 раза в день, 5 – 7 дней.

 
Регидратационная терапия:
Натрия хлорид 0,9% — 400мл, по 400 мл в/в 2 – 3 раза в день. 5 – 7 дней.

 
Аналгетическая терапия:
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2 – 3 раза в день 5 – 7 дней;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза в день 7 – 10 дней;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день.

 
Гормональные терапия:
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в  1 раз в день  1 – 5 дней;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день 1 – 5 дней;
Инсулин человеческий 40 ЕД, 4 – 6 ЕД 1 раз в день 2 – 10 дней.

 
Бронхолитиеская терапия:
Аминофиллин 10мл, по 6 – 10мг/кг/сут в/м 3 раза в день,10 дней;
Теофиллин 0,2гр, по 0,2 гр per os 2 – 4 раза в день, 10 – 15 дней.

 
Антикоагулянтная терапия:
Надропарин кальция 0,3 мл, по 0,3 мл 1 раз в день п/к;
Эноксапарин натрия 0,2 мл, по 0,2 мл 1 раз в день п/к;
Гепарин 10тысЕД, по 5000-10000 ЕД в/в или п/к 1 раз в день.

 
Муколитическая терапия:
Бромгексин  8 мг, по 8 мг per os 3 раза в день, 7 – 10 дней;
Амброксол 2 мл, по 2 мл в/м, 3 раза в день, 7 – 10 дней.

 
Седативная терапия:
Тофизопам  50 мг, по 50 мг per os 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Неостигмина метилсульфат 1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней.

 
Жаропонижающая терапия:
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр per os 2 раза в день;
Парацетамол 0,5гр, по 0,5 гр per os, 3 раза в день.

 
Гемостатическая терапия:
Аминокапроновая кислота 5% — 100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день, 1 – 5 дней.
Этамзилат 12,5% — 2мл,  по 2 мл в/м 2 раза в день, 1 – 5 дней.
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

 
Диуретическая терапия:
Фуросемид 1% — 2 мл, по 2 мл в/м, в/в 1-3 раза в день, 1 –5 дней;
Спиронолактон 100мг, по 100 мг per os 1 раз в день, 5 – 14 дней.

 
Антианемическая терапия:
Железа (III) гидроксид полиизомальтозад по 100-200 мг в/м, в/в 3-5 раз в неделю;
Железа (III) гидроксид декстран по 100-200 мг в/м, в/в 3-5 раз в неделю;

 
Гемопоэтическая терапия
Представлена в разделе 5.3.6.

 
Антигистаминная терапия
Дифенгидрамин 1 мл – 10 мг, 10 мг в/м 1 – 2 раз в день;

 
Седативная терапия
Тофизопам 50 мг, по 50 мг per os 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Неостигмина метилсульфат 1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней;

 
Сопроводительная терапия с целью профилактики и лечения побочных эффектов лекарственной терапии представлено в приложении 1.

Хирургическое вмешательство

Виды хирургических вмешательств:

• Широкая конизация шейки матки;
• Тотальная абдоминальная или влагалищная гистерэктомия;
• Абдоминальная модифицированная или радикальная гистерэктомия с тазовой/парааортальной лимфаденоэктомией;
• Влагалищная трахелэктомия;
• Хирургическое (лапароскопическое) стадирование;
• Радикальная трахелэктомия, дополненная экстраперитонеальным, трансперитонеальным либо лапароскопическим удалением тазовых лимфоузлов;
• Модифицированная экстраперитонеальная тотальная (задняя или передняя) экзентерация органов малого таза;
• Латерально-расширенная внутритазовая резекция.

 
Показания к хирургическому лечению:

• цитологически или гистологически верифицированные ЗНО шейки матки;
• при отсутствии противопоказании к хирургическому лечению.

 
Лечение в зависимости от стадии

Микроинвазивный рак 
Диагноз рака шейки матки стадии IA1 или IA2 ставится исключительно на основании морфологического исследования конуса шейки матки с негативными краями резекции или на основе удаленного макропрепарата после трахелэктомии либо гистерэктомии. В случае обнаружения в краях резекции после конизации шейки матки CIN III или инвазивного рака необходима повторная конизация или лечение пациента как при стадии заболевания IB1. Вагиноскопия (кольпоскопом!) выполняется для исключения сопутствующей вагинальной интраэпитеальной неоплазии (VAIN) перед выбором метода лечения.

 
Стадия IA1 
Основным методом лечения РШМ в данной стадии является тотальная абдоминальная или влагалищная гистерэктомия. При наличии влагалищной интраэпитеальной неоплазии необходимо удаление соответсвующей части влагалищной трубки. При необходимости сохранения фертильности возможно наблюдение после широкой конизации шейки матки с негативными краями резекции при условии проведения Пап -теста. Пап-тест проводится в сроки 6, 12 месяцев и в последующем ежегодно, если предыдущие два теста были отрицательными УД –B).

Стадия IA2 
Существует определенная потенция к лимфогенному метастазированию у больных со стадией заболевания IA2, в связи с этим необходимо выполнение тазовой лимфаденэктомии во время хирургического лечения. Адекватной операцией для данных клинических случаев является модифицированная радикальная гистерэктомия (операция 2 типа) дополненная двусторонней тазовой лимфаденэктомией. При отсутствии лимфоваскулярной инвазии по данным предварительной биопсии возможно выполнение экстрафасциальной экстирпации (операция 1 типа) с тазовой лимфаденэктомией [11] (УД –С).
При желании сохранения фертильности возможными вариантами лечения являются:

• широкая конизация шейки матки, дополненная экстраперитонеальным либо лапароскопическим удалением тазовых лимфоузлов;
• радикальная трахелэктомия, дополненная экстраперитонеальным, трансперитонеальным либо лапароскопическим удалением тазовых лимфоузлов. Наблюдение данной группы больных главным образом основано на ежегодном Пап-тесте после двух отрицательных тестов в сроках 6 и 12 месяцев.

 
Относительный риск развития рецидива при 1 стадии РШМ после радикальной гистерэктомии.

• Сумма баллов GOG расчитывается умножением показателей относительного риска для глубины инвазии, размера опухоли и лимфо-васкулярной инвазии. Например, поверхностная опухоль с глубиной инвазии 7.0 мм, размером 2.0 см, с наличием ЛВИ будет иметь балл: 21 x 1.9 x 1.7 = 67.8
• Количество баллов ≤ 40 имеет низкий риск развития рецидива и поэтому не требует адъювантного облучения, количество баллов от 40 до 120 имеет средний риск, а более 120 – высокий риск и в таких случаях необходимо решить вопрос о адъювантной терапии.

 
Патоморфологическое исследование препарата при РШМ описано в приложении 2.

 
Случайные находки РШМ 
Данные находки в основном относятся к случаям инвазивного РШМ, диагностированного после простой гистерэктомии, выполненной по иным показаниям. До начала лечения в таких ситуациях необходимо дополнительное обследование в объеме: КТ или МРТ органов малого таза и брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки для уточнения распространенности процесса. Метод лечения должен определяться на основании данных морфологического исследования и рентгенологических находок. При отсутствии патологических находок:

1. при стадии IA1 дополнительное лечение не проводиться.
2. при стадии IA2 и выше, необходимо следующее лечение:

а) при положительных краях резекции, глубокой стромальной инвазии, вовлечении лимфоваскулярного пространства назначается конкурентная химиолучевая терапия (38).
б) у больных без глубокой стромальной инвазии, отрицательных краях резекции и отсутствии вовлечения лимфоваскулярного пространства выполняется радикальная параметрэктомия с верхней третью влагалища и лимфаденэктомией как альтернатива конкурентной химиолучевой терапии (УД –С).

 
РШМ во время беременности 
В целом, лечение РШМ во время беременности основано на тех же принципах, что у небеременных женщин . Существует лишь несколько специальных рекомендаций. Конизация шейки матки выполняется только при подозрении на инвазивный рост по данным цитологического исследования и кольпоскопии в связи с высоким риском кровотечения, прерывания беременности или преждевременных родов . Важнейшим условием в определении тактики ведения беременных женщин с РШМ является мультидисциплинарный подход с привлечением неонатолога и акушера-гинеколога помимо радиолога и химиотерапевта. Необходимо участие самой женщины и ее партнера в принятии решения, следует учитывать их желание сохранить беременность.

 
У пациенток с подозрением на микроинвазивный РШМ отсрочка в лечении не наносит ущерба матери и проявляется достоверным повышением жизнеспособности плода.

 
Женщины со стадией заболевания IA1, подтвержденной при конизации и отрицательными краями резекции могут донашивать беременность и рожать через естественные родовые пути.

 
Метод родоразрешения при микроинвазивной карциноме шейке матки не влияет на исход заболевания.

 
При стадии заболевания IA2 и выше лечение необходимо подбирать индивидуально, главным образом решение о методе лечения и его сроках основано на стадии заболевания и сроке беременности. МРТ проводится с целью оценки распространенности процесса. В случае установления диагноза до 20 недель гестации лечение должно начинаться безотлагательно. Методом выбора является радикальная гистерэктомия с плодом in situ. При проведении химиолучевой терапии, как правило, прерывание беременности не проводиться, так как после начала лечения происходит самопроизвольный выкидыш.

 
При выявлении РШМ после 28 недельного срока беременности рекомендуется отсрочка лечения до получения жизнеспособного плода . Лечение РШМ в сроках от 20 до 28 недель беременности при стадии IA2 и IBI может быть отложено до получения жизнеспособного плода без значимого влияния на прогноз для матери. При стадии заболевания выше, чем IBI отсрочка в лечении значительно ухудшает прогноз и влияет на выживаемость.

 
Следует отметить, что не существует стандартов по определению срока, на которое можно отложить начало лечения. На практике период отсрочки зависит от стадии заболевания, морфологических находок, сроке беременности и желании родителей. При планировании сроков родоразрешения при местнораспространенном РШМ возможно принятие решения о назначении неоадъювантной химиотерапии с целью предупреждения дальнейшей прогрессии заболевания – требуется динамическое наблюдение! Родоразрешение проводиться не позднее 34 недель гестации.

 
Если образование шейки матки не было удалено во время диагностической конизации, предпочтительным методом родоразрешения является классическое кесарево сечение, несмотря на то, что несколько ретроспективных исследований продемонстрировали отсутствие влияния метода родоразрешения на прогноз РШМ.

 
Дальнейшее ведение: 
Наибольшее количество рецидивов после лечения РШМ возникают в первые 3 года , этим обусловлена необходимость частого наблюдения больных после лечения. При наличии возможности “Follow up” визиты проводятся ежемесячно на протяжении первого года, раз в два месяца на втором году, раз в три месяца на третьем году, раз в четыре месяца на четвертом году и далее не реже чем один раз в полгода. При невозможности соблюдения плотного режима визитов “Follow up” допускаются визиты не реже одного раза в три месяца в течение первых трех лет, и каждые полгода с четвертого года наблюдения.

 
Минимальный объем исследований во время визита женщины состоит из:

1. Осмотр в зеркалах;
2. Гинекологический осмотр;
3. Пап-тест;
4. УЗИ малого таза – не чаще 1 раза в 3-6 месяцев.

Данные обследования проводятся при каждом “Follow up” визите. В течение первых трех лет наблюдения рекомендуется МРТ малого таза не реже 1-2 раз в год, КТ сканирование области забрюшинных лимфатических узлов брюшной полости и малого таза, рентгенография ОГК — не реже одного раза в год. Возможно использование ПЭТ/КТ при подозрении на прогрессирование болезни.
Всем пациентам обязательно участие в скрининговых программах, предоставляемых системой здравоохранения в соответствии с рекомендациями по возрасту.
Профилактика тромбоэмболичесих осложнений: эластическое бинтование нижних конечностей, продолжение антикоагулянтной терапии.
Инцентивная спирометрия у больных старшего возраста, дыхательная гимнастика и ЛФК в послеоперационном периоде, особенно в случаях ограничения физической активности.
Проведение послеоперационных перевязок по мере необходимости.
Индивидуальная работа с психологом.

 
Индикаторы эффективности лечения:

• «ответ опухоли» — регрессия опухоли после проведенного лечения;
• безрецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
• «качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

• Морфологически верифицированные злокачественные опухоли шейки матки при необходимости проведения специализированного лечения, паллиативного лечения и/или реабилитации.

• Кровотечение из половых путей;
• Острая кишечная непроходимость;
• Выраженный болевой синдром;
• Острая почечная недостаточность и др.

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
   1. 1. Australian Institute of Health and Welfare 2008. Cervical screening in Australia 2005– 2006. Cancer series no. 41. Cat. no. CAN 36. Canberra: AIHW.
      2. Webb JC, Key CR, Qualls CR, Smith HO. Population-based study of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix. Obstet Gynecol 2001;97:701-706
      3. Elliott P, Coppleson M, Russell P, Liouros P, Carter J. Macleod C et al. Early invasive (FIGO Stage IA) carcinoma of the cervix: a clinicopathologic study of 476 cases. Int J Gynecol Cancer 2000;10:42-52
      6. Shepherd JH, Spencer C, Herod J, Ind TEJ. Radical vaginal trachelectomy as a fertility sparing procedure in women with early stage cervical cancer – cumulative pregnancy rate in a series of 123 women. BJOG 2006;113:719-724

      7. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al: Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage IB-IIA cervical cancer. Lancet 1997;350:535-40

      8. Querleu D, Morrow CP. Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 2008;9:297.

      9. Cibula D, Abu-Rustum NR, Benedetti-Panici P, et al. New classification system of radical hysterectomy: emphasis on a three-dimensional anatomic template for 3parametrial resection. Gynecol Oncol 2011;122:264-268.

      10. Steed H, Rosen B, Murphy J. et al. Acomparison of laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy and radical abdominal hysterectomy in the treatment of cervical cancer. Gynecol Oncol 2004;93:588-593

      11. Peters III WA, Liu PY, Barrett II RJ et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18(8):1606-13

      12. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, Bundy B, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ: A phase III randomized trial of pelvic post-operative irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Rad Oncol Biol Phys 2006;65:169-176

      13. Ohara K, Tsunoda M, Nishida M, Sugahara S, Hashimoto T, Shioyama Y et al. Use of small pelvic field instead of whole pelvic field in post-operative radiotherapy for nodenegative, high-risk stages I and II cervical squamous cell carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2003;13:170-176
      14. Adam E, Kaufman RH, Adler-Storthz K, et al. A prospective study of association of herpes simplex virus and human papillomavirus infection with cervical neoplasia in women exposed to diethylstilbestrol in utero. Int J Cancer. 1985;35:19-26.
      15. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2018. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2018.
      16. American Joint Committee on Cancer. Cervix Uteri. In: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer; 2010:395-402.
      17. Anderson TA, Schick V, Herbenick D, Dodge B, Fortenberry JD. A study of human papillomavirus on vaginally inserted sex toys, before and after cleaning, among women who have sex with women and men. Sex Transm Infect. 2014 Apr 16. [Epub ahead of print]
      18. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ. 2008;337: a1284.
      19. Ault KA. Future II study group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: A combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet. 2007;369:1861-1868.
      20. Bentivegna E, Maulard A, Pautier P, et al. Fertility results and pregnancy outcomes after conservative treatment of cervical cancer: A systematic review of the literature. Fertil Steril. 2016;106:1195-1211.
      21. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. Male circumcision, penile human papilloma virus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med. 2002;346:1105-1112.
      22. Castellsagué X, Díaz M, Vaccarella S, et al. Intrauterine device use, cervical infection with human papillomavirus, and risk of cervical cancer: A pooled analysis of 26 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2011;12:1023-1031.
      23. Chaturvedi AK, Engels EA, Gilbert ES, et al. Second cancers among 104760 survivors of cervical cancer: Evaluation of long-term risk. J Natl Cancer Inst. 2007; 99:1634-1643.
      24. Chaturvedi AK, Kleinerman RA, Hildesheim A, et al. Second cancers after squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 2009;27:967-973.
      25. Cuzick J, Myers O, Hunt WC, et al. A population-based evaluation of cervical screening in the United States: 2008-2011. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:765-73.
      26. Del Priore G, Gudipudi DK, Montemarano N, et al. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol Oncol. 2010;116:464-467
      27. Klopp AH, Eifel PJ, Berek JS, Konstantinopoulos PA. Chapter 72: Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 10th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
      28. Ghosh C, Baker JA, Moysich KB, et al. Dietary intakes of selected nutrients and food groups and risk of cervical cancer. Nutr Cancer. 2008;60:331-341.
      29. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Male circumcision decreases acquisition and increases clearance of high-risk human papillomavirus in HIV-negative men: A randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-1462.
      30. Grimm C, Polterauer S, Natter C, et al. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;120:152-159.
      31. Hatch EE, Herbst AL, Hoover RN, et al. Incidence of squamous neoplasia of the cervix and vagina in women exposed prenatally to diethylstilbestrol (United States). Cancer Causes Control. 2001;12:837-845.
      32. Hernandez BY, Wilkens LR, Zhu X, et al. Transmission of human papillomavirus in heterosexual couples. Emerg Infect Dis. 2008;14:888-894.
      33. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, based on November 2016 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2017.
      34. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and reproductive factors: Collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer. 2006; 119:1108-1124.
      35. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Appleby P, Beral V, Berrington de González A, et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: Collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet. 2007;370:1609-1621.
      36. Jhingran A, Russel AH, Seiden MV, et al. Cancers of the cervix, vagina and vulva. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, et al. Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa; Elsevier; 2008: 1534-1574.
      37. Kataja V, Syrjänen S, Yliskoski M, et al. Risk factors associated with cervical human papillomavirus infections: a case-control study. Am J Epidemiol. 1993;138:735-745.
      38. Kleinerman RA, Kosary C, Hildesheim A. New Malignancies Following Cancer of the Cervix Uteri, Vagina, and Vulva. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, Ries LAG, Hacker DG, Edwards BK, Tucker MA, Fraumeni JF Jr. (eds). New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. National Cancer Institute. NIH Publ. No. 05-5302. Bethesda, MD, 2006. Accessed at http://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/MPMonograph_complete.pdf on November 8, 2016.
      39. Kosary CL. Cancer of the uterine cervix. In: Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner M-J (editors). SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. National Cancer Institute, SEER Program, NIH Pub. No. 07-6215, Bethesda, MD, 2007.
      40. Kreimer AR, González P, Katki HA, et al. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women: A nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2011;12:862-870.
      41. Kushi LH, Doyle C, McCullough M, Rock CL, et al. American Cancer Society Guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: Reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin. 2012;62:30-67.
      42. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: Systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006;367:489-498.
      42. Krishnansu S. Tewari, M.D., Michael W. Sill, Ph.D., Harry J. Long, III, M.D., Richard T. Penson, M.D., Helen Huang, M.S., Lois M. Ramondetta, M.D., Lisa M. Landrum, M.D., Ana Oaknin, M.D., Thomas J. Reid, M.D., Mario M. Leitao, M.D., Helen E. Michael, M.D., and Bradley J. Monk, M.D. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N Engl J Med 2014; 370:734-743; DOI: 10.1056/NEJMoa1309748
      43. Committee F. FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and corpus uteri.Int J Gynaecol Obstet. 2014;125(2):97–8. doi:10.1016/j.ijgo.2014.02.003.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков:

1. Кайдарова Диляра Радиковна – доктор медицинских наук, академик НАН РК, председатель правления АО «Казахский НИИ онкологии и радиологии» МЗ РК, президент Ассоциации онкологов РК.
2. Чингисова  Жанна Казбековна – доктор медицинских наук, заместитель председателя правления по клинической работе, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
3. Кукубасов Ерлан Каирлыевич – кандидат медицинских наук, руководитель центра онкогинекологии АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
4. Тельгузиева Жаннат Ахметбековна – доктор медицинских наук, радиолог центра онкогинекологии АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
5. Курманова Анар Амангельдиевна, радиолог центра онкогинекологии АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
6. Шалбаева Раш Шарипбаевна – доктор медицинских наук, онколог-гинеколог центра онкогинекологии, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
7. Уколова Елена Андреевна – онколог-химиотерапевт АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
8. Сатанова Алима Ринатовна – онколог-гинеколог АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии.
9. Бабажанова Анар Бейбитовна – клинический фармаколог Мангыстауского областного онкологического диспансера.

 
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

 
Список рецензентов:

1. Манамбаева Зухра Алпысбаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии НАО»Национальный медицинский университет».
2. Есенкулова Сауле Аскеровна – доктор медицинских наук, доцент кафедры онкологии НАО «Национальный медицинский университет».
3. Кудайбергенов Талгат Капаевич – доктор медицинских наук, профессор, директор по науке ИРМ.

 
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и вступления в действие или при наличии новых рекомендаций с уровнем доказательности.

Приложение 1

 
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антиэметическая терапия
Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.
Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).
Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).
Факторы, связанные с терапией:
Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,
Комбинированная терапия
Режим и способ введения препаратов
Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).
Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.

 
Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO.

Уровень эметогенности	Противоопухолевые препараты для внутривенного введения	Противоопухолевые препараты для приема per os
Высокий (рвота у 90 % больных и более)	Цисплатин Мехлорэтамин Стрептозоцин  Циклофосфан ≥ 1500 мг / м2 Кармустин (BCNU) Дакарбазин	Гексаметилмеламин Прокарбазин
Схема «АС»: • эпирубицин 100 мг / м2 или • доксорубицин 60 мг / м2 + – циклофосфамид 600 мг / м2 . 2) Режимы на основе карбоплатина
Умеренный (рвота у 30–90 % больных)	Оксалиплатин  Цитарабин > 1 г / м2 Карбоплатин Ифосфамид  Циклофосфамид < 1500 мг / м2 Доксорубицин Даунорубицин Эпирубицин Идарубицин Иринотекан  Азацитидин Бендамустиин Клофарабин Алемтузумаб Трабектидин Ромидепсин Тиотепа	Циклофосфамид Темозоломид Винорельбин Иматиниб Кризотиниб Церитиниб Босутиниб
Низкий (рвота у 10–30 %)	(Nab-) Паклитаксел Доцетаксел  Митоксантрон Доксорубицин липосомальный Иксабепилон Топотекан Этопозид  Пеметрексед Метотрексат Митомицин Гемцитабин Цитарабин ≤ 1000 мг / м2 5-фторурацил Винфлунин Темсиролимус Бортезомиб Цетуксимаб Трастузумаб(-эмтанзин) Панитумумаб Катумаксумаб Пертузумаб Афлиберцепт Ипилимумаб	Капецитабин Тегафур Флюдарабин Этопозид Сунитиниб Эверолимус Лапатиниб Леналидомид Талидомид Афатиниб Дабрафениб Дазатиниб Ибрутиниб Олапариб Нилотиниб Пвзопаниб Регорафениб Вандетаниб Вариностат
Минимальный (< 10 % больных)	Блеомицин Бусульфан 2-хлордеоксиаденозин Флюдарабин  Винбластин Винкристин Винорельбин  Бевацизумаб Офатумумаб Ниволумаб Пембролизумаб Пискантрон Пралатрексат	Хлорамбуцил Гидроксиуреа  L-фенилаланин мустард 6-тиогуанин Метотрексат Гефитиниб  Эрлотиниб Сорафениб Мелфалан Вемурафениб Помалидомид Руксолитинб Висмодегиб

 
ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ
По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).
Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.
Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.
Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.
Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения. 

 
ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ
1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

 
Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты
1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.

 
Антиэметики:
I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):

• Ондансетрон (УД — А)
• Гранисетрон (УД — А)
• Трописетрон (УД — А)
• Палоносетрон (УД — А)

II. Кортикостероиды:  Дексаметазон (УД — А)

 
III. Антагонисты рецепторов NK₁ :

• Апрепитант (УД — А)
• Фосапрепитант (УД — А)
• Ролапитант (УД — А)
• Нетупитант (УД — А)

 
IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):

• Оланзапин (УД — А) (проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов).

 
Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и  при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии  является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).

 
Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Острая тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	5-НТ3 + DEX+NK 1
Высокий (АС)	5-НТ3 + DEX+NK 1
Карбоплатин	5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина)	5-НТ3 + DEX
Низкий	5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный	Нет рутинной профилактики

 
ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией
MASCC — Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology
5-НТ3 — антогонисты серотиновых рецепторов
DEX—  дексаметазон
NK 1 — антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или
Фосапрепитант или
Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).
DOP—  антогонист допаминовых рецепторов
ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.

 
Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Отсроченная тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	DEX или (если APR 125мг для острой: (МСР+DEX) или (DEX+APR)
Высокий (АС)	Нет или (если APR 125мг для острой:APR+DEX)
Карбоплатин	Нет или (если APR 125мг для острой:APR)
Средний (не карбоплатин)	DEX можно использовать
Низкий	Профилактика не предусмотрена
Минимальный	Профилактика не предусмотрена

 
DEX — дексаметазон
APR — апрепитант
MCP — метоклопромид

 
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:
Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.
Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.
Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ  (11, 12).

 
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:
Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3  + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.
Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1  должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).
Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с  самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).

 
Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017.
Взрослые пациенты.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Высокий (АС)	5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Карбоплатин	5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина)	5-НТ3 + DEX
Низкий	5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный	Нет рутинной профилактики

* — дексаметазон и оланзапин нужно продолжать на 2-4 день 

 
Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты.

Препарат	Путь введения	Доза
Ондансетрон	в/в	8мг или 0,15мг/кг
пероральный	16мг*
Гранисетрон	в/в	1мг или 0,01мг/кг
пероральный	2мг (или 1мг**)
Трописетрон	в/в	5мг
пероральный	5мг
Палоносетрон	в/в	0,25мг
пероральный	0,5мг

    * В рандомизированных исследованиях был протестирован режим 8 мг два раза в день.
  ** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна

 
Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)* 

Дексаметазон	Дозы и Кратность
Высокий риск	Острая рвота	20мг однократно (12мг когда используется апрепитант или нетупитант) )**
Отсроченная рвота	8мг в течение 3-4 дней (8мг один раз в день когда используется апрепитант или нетупитант )
Умеренный риск	Острая рвота	8 мг однократно
Отсроченная рвота	8 мг ежедневно в течение 2-3  дней
Низкий риск	Острая рвота	4-8 мг один раз в день

* Несмотря на то, что другие кортикостероиды также являются эффективными антиэметиками, режим дозирования для дексаметазона, как препарата выбора, основан на широком распространении препарата, с несколькими формами дозирования
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях

 
Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.

Антагонисты  NK1 Рецепторов	Дозы и кратность
Апрепитант* и фосапрепитант  острая рвота	Апрепитант 125мг внутрь однократно в день химиотерапии* -или- Фосапрепитант 150 в/в, однократно в день химиотерапии
Апрепитант* и фосапрепитант  отсроченная рвота	Апрепитант 80мг внутрь однократно в течении 2-х дней после химиотерапии
Ролапитант	180мг внутрь однократно в день химиотерапии
Нетупитант	300 мг нетупитант / 0,5 мг палоносетрон перорально один раз в день химиотерапии

* Апрепитант 165 мг, одна доза перед химиотерапией (не применяется на 2-3 день). Рекомендовано ЕМА и другими органами.

 
Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты
Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.
Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.
Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.

 
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию(фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).
Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2),  использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).
При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.
При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.

 
Колониестимулирующая терапия:
Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:

• Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;
• Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность антибактериальной (АБ) терапии в случае развития ФН;
• Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.
• Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении.

Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.

Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ

МНН	Группа КСФ	Режим введения
Филграстим (УД — А)	Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ	5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН
Пэгфилграстим (УД — А)	Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия	6 мг (без учета массы тела) однократно п/к не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Липэгфилграстим (УД — А)	Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия	100 мкг/кг или 6 мг (без учета массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ
Эмпэгфилграстим (УД — А)	Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия	7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Ленограстим (УД — А)	Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ	19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м² поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН

(УД — А)

 
Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов

Первичная профилактика	Вторичная профилактика
при режимах ХТ с высоким риском ФН (≥20%); в других ситуациях, ассоциирующихся с высоким риском ФН: – небольшой резерв костного мозга (АЧН <1,5 × 109 /л), например, при облучении более 20% костного мозга; – ВИЧ-инфекция; – пациенты в возрасте ≥65 лет, получающие ХТ с целью излечения; – для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на сроки жизни.	Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса ХТ; невозможность изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами ХТ); нейтропения, не позволяющая начать ХТ; модификация режима лечения (интервал, дозы) может привести к уменьшению эффективности (частоты эффектов, времени без прогрессирования и общей выживаемости). на фоне ЛТ; показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из-за угнетения функции костного мозга на фоне ЛТ, при этом РОД от 3 до 10 Гр.
!!! Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти.

 
Коррекция анемии:
Анемия при новообразованиях (В63.0 код по МКБ 10) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.

 
Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных

Группа препарата	Препарат, рекомендованная доза
Эритропоэзстимулирующие препараты (УД — А)	Эпоэтин альфа 150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
Дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к
Препараты железа (УД — А)	Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс 200 мг × 3 раза в нед. в/в струйно 7 мг железа/кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа, в/в инфузия не менее 3,5 часов
Железа карбоксимальтозат 200 мг железа × 3 раза в нед. в/в струйно 20 мг максимального железа/кг массы тела в однократной дозе не более 1000 мг, в/в капельно не менее 15 мин.
Железа [III] гидроксид декстран 100–200 мг × 2–3 раза в нед. в/в струйно 20 мг/кг железа в/в инфузия 4–6 часов
Витамины	Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл – 1,0 мл, п/к через день
Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь

 
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой медицинской помощи:
Гемостатическая терапия;
Аминокапроновая кислота 5% -100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день;
Этамзилат 12,5%-2мл,  по 2 мл в/м 2 раза в день;
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

 
Жаропонижающая терапия;
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.

 
Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2-3 раза в день;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день;

 
Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день;
Дексаметазон 4 мг, по  4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день;

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
   
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
  Обязательно
  обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
   
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
  назначить
  нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
   
• Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
  Информация, размещенная на данном
  сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
   
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
  в
  результате использования данного сайта.