Паксловид инструкция по применению цена таблетки

Состав Паксловида

В состав препарата входят действующие вещества нирматрелвир (PF-07321332) и ритонавир.

Форма выпуска

Лекарство Паксловид выпускают в виде таблеток.

Фармакологическое действие

Противовирусное, проявляет активность по отношению к новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Комбинация действующих веществ проявляет активность in vitro по отношению к различным штаммам SARS-CoV-2, в том числе мю, дельта, омикрон и гамма. Ингибитор протеазы прерывает процессы репликации вируса.

Вещество ритонавир в составе лекарства присутствует для замедления метаболизма нирматрелвира и поддержания высокой концентрации основного средства в крови.

Нирматрелвир — это обратимый ковалентный ингибитор 3С-подобной протеазы (необходимый для репликации вируса фермент). Вещество подавляет активность остатка цистеина в протеазе на стадии протеолиза. Известно, что 3CLpro отвечает за процесс расщепления липопротеинов коронавируса, содержащих сам 3CLpro, PLpro (папаинподобную протеазу) и еще 14 прочих белков. Перечисленные агенты более не могут высвобождаться и выполнять свои функции в процессе репликации вируса.

Согласно промежуточным результатам клинических исследований фазы 2 и 3 препарат значительно сокращает риск госпитализации и смерти на 89% — при его назначении в течение 3 суток от проявления первых симптомов заболевания и на 85% — при назначении в течение 5 дней после проявления выраженных клинических симптомов.

При применении лекарство Паксловид в течение 3-5 дней обеспечивает 10-кратное снижение числа вирусных копий и падение вирусной нагрузки, по сравнению с плацебо. Это подтверждает его высокую противовирусную активность.

Показания к применению

Препарат назначают для терапии лабораторно подтвержденных случаев коронавируса COVID-19 в средней и легкой степени тяжести для взрослых и детей от 12 лет с массой тела более 40 кг.

Лекарство рекомендуют использовать, если есть вероятность развития осложнений, у пожилых пациентов, при ожирении, сердечно-сосудистых заболеваниях, хронических патологиях легких, бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной и печеночной недостаточности, иммунодефиците.

Противопоказания

Препарат Паксловид нельзя использовать:

• при лекарственной аллергии;
• в сочетании с мощными индукторами CYP3A, препаратами, влияющими на данный фермент;
• при тяжелой почечной или печеночной недостаточности.

Побочные действия

Наиболее часто развивающиеся побочные эффекты:

• диарея;
• повышение артериального давления;
• дисгевзия;
• миалгия.

Паксловид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки взрослым назначают для приема внутрь, перорально. Рекомендуется использовать дозировку 0,15 г нирматрелвира и 0,1 г ритонавира дважды в день в течение 5 суток.

Передозировка

Пока что нет данных о передозировке препаратом.

Взаимодействие

Таблетки Паксловид влияют на систему CYP3A. В связи с этим их нельзя сочетать с сильными индукторами CYP3A, с препаратами, клиренс которых зависит от этого фермента и рост концентрации которых может вызвать опасные для жизни, серьезные реакции.

Условия продажи

На данный момент нет возможности приобрести лекарство компании Pfizer (Пфайзер) в аптеках в странах СНГ.

Условия хранения

В прохладном месте, без доступа прямых солнечных лучей.

Аналоги Паксловида

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Препарат Лагеврио на основе действующего вещества молнупиравира и Паксловид на данный момент являются передовыми средствами для перорального приема при лечении коронавируса. Структурного аналога препарат Паксловид на данный момент не имеет.

Достаточно сильными противовирусными средствами, которые используют при лечении коронавируса COVID-19 являются:

• Лагеврио
• Авифавир
• Коронавир
• Арепливир

Отзывы о Паксловиде

На данный момент еще продолжаются исследования препарата. Компания Pfizer (Пфайзер) оценивает безопасность и эффективность лечения средством у невакцинированных пациентов из группы стандартного риска госпитализации и смертельного исхода. Также препарат предлагают использовать для постэкспозиционной профилактики, для лиц, контактирующих с больными ковидом.

Клинические испытания Паксловида в России начались 12 ноября 2021 года. Речь идет о профилактике заболевания у контактных лиц.

Цена Паксловида, где можно купить

На данный момент купить Паксловид в России не представляется возможным. Предполагается, что стоимость препарата будет достаточно высокой.

Дисгевзия обусловлена сочетанием нирматрелвира с ритонавиром в составе «Паксловида». Нирматрелвир, будучи основным действующим веществом, сам по себе горчит, а ритонавир, который выступает бустером (усилителем) нирматрелвира, не дающим ему преждевременно метаболизироваться организмом, фактически сохраняет эту горечь. Нирматрелвир и ритонавир могут выделяться со слюной, в результате чего снова попадают в рот. Возможно, запускается процесс хеместезии, когда другое ощущение путается со вкусом: например, острота перца халапеньо — это не вкус, а физическая боль на языке, вызванная капсаицином.

Тем, кто не в состоянии самостоятельно выдержать проблему с тошнотворными вкусовыми ощущениями на протяжении 5-дневного лечения «Паксловидом», ведь она может быть настолько серьезной, что мешает спать, следует попробовать замаскировать ужасающий привкус во рту мятными пастилками, леденцами или конфетами, каплями от кашля, жвачкой с корицей. Если они не помогут, никто не запрещает экспериментировать с перебиванием «паксловидного рта» иными выраженными вкусами вроде конфет с кислинкой, лимона, соленых закусок, апельсинового мороженого, шоколадного или миндального молока, клубнично-бананового смузи, засахаренного имбиря, клюквенного сока, острого соуса, энергетического напитка и т. п.

Полезной окажется одна их техник когнитивно-поведенческой терапии — рефрейминг негативных мыслей, связанных с дурным привкусом во рту. Следует оценить ситуацию в положительном ключе: мол, неприятные эффекты являются следствием того, что «Паксловид» успешно работает, не давая загреметь в больницу и там умереть.

Даже если облегчение наступит, оно будет исключительно временным: невыносимый привкус обязательно вернется.

«Паксловид»: эффективность и безопасность лечения COVID-19

Главное исследование

Клиническое испытание EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило невакцинированных взрослых пациентов с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

Среди основных критериев участия: манифестация симптомов ковида не позднее 5 дней до рандомизации; протекание ковида с легко-умеренной степенью тяжести, не требующей госпитализации; как минимум один фактор риска развития ковида в тяжелой форме.

Среди факторов риска: возраст 60 лет и старше, избыточная масса тела, статус курильщика, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 1-го или 2-го типа, иммуносупрессивное заболевание, хроническая болезнь легких, онкологическое заболевание (кроме рака кожи) на активной стадии.

Испытуемым назначали плацебо или «Паксловид» — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, которым потребовалась госпитализации или которые скончались по любой причине, — в период 28 дней наблюдений с момента начала лечения.

Промежуточные результаты

Согласно плановому промежуточному анализу данных пациентов (1219 человек из 3 тыс., которые должны были быть включены в исследование), получавших лечение в течение первых 3 дней после проявления симптомов ковида, в группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=3/389; смертельных исходов не зафиксировано) — против 7,0% пациентов (n=27/385; 7 смертельных исходов) в группе плацебо.

Таким образом, назначение «Паксловида» на ранних этапах развития коронавирусной инфекции COVID-19 снизило риск госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (95% ДИ: 0,03–0,36; p<0,0001). Снижение риска смерти составило 93%: RR 0,07 (95% ДИ: 0,00–1,16).

Если говорить о пациентах, которые начали лечиться в течение первых 5 дней после проявления симптомов ковида, с госпитализацией столкнулись 1,0% (n=6/607, без смертей) и 6,7% (n=41/612; 10 смертей) — соответственно в группах «Паксловида» и плацебо.

Другими словами, более позднее применение «Паксловида» снизило риск госпитализации или смерти на относительных 85%: RR 0,15 (95% ДИ: 0,06–0,34; p<0,0001). Уменьшение риска смертельного исхода вышло к 95%: RR 0,05 (95% ДИ: 0,00–0,81).

Частоты нежелательных явлений, вызванных лечением, были сопоставимы в группах «Паксловида» и плацебо: с таковыми столкнулись соответственно 19% и 21% испытуемых — большинство побочных реакций протекали в легкой форме. Серьезные неблагоприятные события зафиксированы у 1,7% и 6,6% участников, лечение из-за побочных реакций прекратили 2,1% и 4,1%.

Итоговые результаты

Согласно итоговому анализу пациентов (n=2246), назначение «Паксловида» в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида привело к снижению риска госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо (p<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 89% (относительный риск [risk ratio, RR]) 0,11 [95% ДИ: 0,04–0,28]), риск смерти — на 95% (RR 0,05 [95% ДИ: 0,00–0,90]).

• В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,7% пациентов (n=5/697; без смертей) — против 6,5% пациентов в группе плацебо (n=44/682; 9 смертей).

Применение «Паксловида» в течение 5 дней после манифестации симптомов ковида снизило риск госпитализации или смерти на 88% относительно плацебо (p<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 88% (RR 0,12 [95% ДИ: 0,06–0,25]), риск смерти — на 96% (RR 0,04 [95% ДИ: 0,00–0,68]).

• В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=8/1039; без смертей) — против 6,3% пациентов в группе плацебо (n=66/1046; 12 смертей).

В подгруппе возрастных пациентов (65 лет и старше) — популяции, особенно подверженной высокому риску госпитализации или смерти, — «Паксловид» снизил эти риски на относительных 94% за период 28 дней наблюдений (p<0,0001).

В группе «Паксловида» были госпитализированы 1,1% пациентов (n=1/94; без смертельных исходов) — против 16,3% пациентов в группе плацебо (n=16/98; 6 смертей).

С чуть меньшей эффективностью «Паксловид» сработал среди пациентов младше 65 лет: снижение риска госпитализации или смерти составило 85%.

Во всей популяции испытуемых, за которыми наблюдали в течение 28 дней, смертельных исходов среди получавших «Паксловид» не зарегистрировано — против 12 смертей (1,2%) в группе плацебо.

«Паксловид», прием которого начался в течение 3 или 5 дней после проявления ковидных симптомов, обеспечил 7-кратное (на 0,868 log₁₀ вирусных копий/мл) и 5-кратное (на 0,695 log₁₀ вирусных копий/мл) снижение вирусной нагрузки относительно плацебо — с исходной до оцененной на 5-й день лечения, тем самым засвидетельствовав свою мощную активность против коронавируса SARS-CoV-2.

Частоты связанных с лечением нежелательных явлений, которые в основном носили легко-умеренную степень тяжести, были почти одинаковыми: в группе «Паксловида» таковые отмечены у 23% пациентов — против 24% в группе плацебо. Назначение «Паксловида» привело к меньшему числу серьезных побочных реакций (у 1,6% испытуемых) и прекращению лечения (2,1%) — против группы плацебо (6,6% и 4,2% соответственно).

«Паксловид» против омикрона

Основная клиническая проверка «Паксловида» была осуществлена в то время, когда доминировал штамм дельта (B.1.617.2) коронавируса SARS-CoV-2. В связи с тем, что сейчас преобладает штамм омикрон (линия B.1.1.529), необходимо выяснить, насколько хорошо с ним справляется этот противовирусный препарат.

США

В ходе назначения «Паксловида» в период с начала января по середину мая 2022 года американским пациентам (n=6036) в возрасте 50 лет и старше (средний возраст 62 года) в реальных условиях доминанты омикрона (подштаммы BA.1.1, BA.2 и BA.2.12.1) коронавируса SARS-CoV-2 было установлено, что он на 45% снижает риск госпитализации в течение 14 дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции COVID-19: относительный риск (risk ratio, RR) 0,55 (95% ДИ: 0,38–0,80; p=0,002).

При этом наибольшую пользу от назначения «Паксловида» извлекли, во-первых, не полностью вакцинированные (снижение риска на 84%; p=0,052) и, во-вторых, страдающие ожирением (на 79%; p=0,007).

Несмотря на то что эффективность «Паксловида» в противостоянии омикрону ослабла вдвое, если сравнивать с терапевтической силой против дельты, продемонстрированной в клиническом испытании EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III, среди получавших нирматрелвир с ритонавиром не было зарегистрировано ни одного смертельного исхода в 28-дневный период.

Не следует полагать, что нирматреливир будто бы потерял свою противовирусную активность в борьбе с омикроном. Уменьшение эффективности объясняется исключительно спецификой популяции пациентов, которые в основном были вакцинированы. Другими словами, снижение риска госпитализации, обеспечиваемое «Паксловидом», не может быть больше определенного порога, если пациент прошел вакцинацию, которая уже предоставила некоторый уровень защиты от ковида. Это подтверждается высоким снижением риска среди неполностью вакцинированных лиц.

Для справки: среди прошедших лечение «Паксловидом» третью (бустерную) дозу вакцины получили 76,6% человек, прошли полный курс вакцинации 17,4%, были частично вакцинированы 1,6%, не были вакцинированы 4,5%, последнюю дозу вакцины более чем 20 недель назад получили 79,9%.

Израиль #1

Анализ эффективности «Паксловида», который в период с начала января по конец февраля 2022 года получили израильские пациенты (n=4737) в возрасте 60 лет и старше (средний возраст 68,5 лет) в реальных условиях доминирования омикрона (подштамм BA.1) коронавируса SARS-CoV-2, показал снижение риска тяжелого ковида или смерти на 46%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,54 (95% ДИ: 0,39–0,75; p<0,001).

Среди вакцинированных (в том числе получивших бустерную дозу) и невакцинированных (в том числе неполностью вакцинированных) снижение указанного риска составило соответственно 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,39–0,98]) и 48% (HR 0,52 [95% ДИ: 0,32–0,82]).

При анализе только той выборки пациентов, которым диагностировали ковид после середины января 2022 года, когда превалировал штамм омикрон, эффективность «Паксловида» в предупреждении прогрессирования коронавирусной инфекции COVID-19 до тяжелой формы или смертельного исхода составила 57% (HR 0,43 [95% ДИ: 0,85–0,64]).

Уменьшение терапевтической эффективности «Паксловида» в условиях засилья штамма омикрон, если сравнивать с результатами клинического испытания EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III, объясняется несколькими факторами. Во-первых, заражение омикроном предполагает менее тяжелое течение болезни. Во-вторых, препарат был назначен согласно положительному результату лабораторного тестирования на коронавирус SARS-CoV-2, тогда как в исследовании он применялся при наличии симптомов. Поскольку симптомы обычно предшествуют лабораторному подтверждению, лечение в испытании начиналось раньше, и значит было более эффективным. Кроме того, ковид у некоторых пациентов из израильского анализа, скорее всего, уже длился более 5 дней, то есть «Паксловид» не оказал должного благотворного действия по причине запущенности заболевания.

Что примечательно, наличие вакцинации (а ее прошли 77,8% пациентов) никак не сказалось на терапевтической эффективности «Паксловида».

Израиль #2

Назначение «Паксловида» в период с начала января по середину марта 2022 года израильским пациентам (n=3939), 78,1% из которых были вакцинированы (или ранее переболели ковидом), в реальных условиях доминирования штамма омикрон (линия B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2 отразилось следующими результатами:

• При возрасте пациентов 65 лет и старше нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 67% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,33 [95% ДИ: 0,19–0,55]) и смерти на 81% (HR 0,19 [95% ДИ: 0,05–0,76]).

• При возрасте пациентов 40–64 лет нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 22% (HR 0,78 [95% ДИ: 0,40–1,53]) и не повлиял на снижение риска смерти (HR 1,64 [95% ДИ: 0,40–12,95]).

Незначительная эффективность «Паксловида» в более младшей возрастной группе обусловлена главным образом нетяжелой формой протекания коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной омикроном. Тем не менее даже в этой популяции пациентов нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 79% (HR 0,21 [95% ДИ: 0,03–1,53]) в случае отсутствия иммунитета к SARS-CoV-2.

Гонконг

Использование «Паксловида» в период с конца февраля по конец апреля 2022 года в ходе лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у гонконгских пациентов (n=890) в реальных условиях доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2 (подштамм BA.2) привело к следующим результатам:

• «Паксловид» снизил риск прогрессирования заболевания (смерть по любой причине, подключение к инвазивной механической вентиляции легких, перевод в отделение интенсивной терапии) на 43% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,57 [95% ДИ: 0,45–0,72]; p<0,0001) относительно тех, кому он не назначался.

• «Паксловид» снизил риск смерти по любой причине на 66% (HR 0,34 [95% ДИ: 0,23–0,50]; p<0,0001).

• «Паксловид» снизил риск необходимости в дополнительном кислороде на 27% (HR 0,73 [95% ДИ: 0,54–0,97]; p=0,032).

• «Паксловид» снизил риск необходимости в инвазивной механической вентиляции легких на 3% (HR 0,97 [95% ДИ: 0,31–3,03]; p=0,96).

• «Паксловид» на треть ускорил снижение вирусной нагрузки (HR 1,38 [95% ДИ: 1,07–1,79]; p=0,013).

• «Паксловид» сократил время пребывания в больничном учреждении в среднем на 0,43 дня (95% ДИ: −1,29 — −0,42]; p=0,32).

Средний возраст пациентов составлял 77 лет, старше 65 лет были 83%, полностью вакцинированными были 10,5%. «Паксловид» назначался по прошествии медианного 1 дня (1–3) после манифестации симптомов ковида.

«Паксловид» для всех

«Пфайзер» в надежде существенно расширить популяцию пациентов, которым «Паксловид» может помочь, проверила его эффективность среди невакцинированных индивидов, относящихся к группе стандартного риска, то есть с низким риском госпитализации или смерти.

Согласно промежуточным результатам (n=854) соответствующего клинического испытания EPIC-SR (NCT05011513) фазы II/III, первичная точка эффективности лечения достигнута не была. Назначение «Паксловида» не привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается устойчивого облегчения симптомов коронавирусной инфекции COVID-19 на протяжении четырех дней подряд.

Тем не менее применение «Паксловида» отразилось уменьшением на относительных 70% числа госпитализаций и отсутствием смертельных исходов по любой причине (p=0,051). Нирматрелвир с ритонавиром обеспечил 10-кратное (на 1 log₁₀ вирусных копий/мл) снижение вирусной нагрузки.

Согласно итоговым результатам (n=1145), «Паксловид» снизил риск госпитализации или смерти на статистически незначимый 51% относительно плацебо. Во включенной в исследование когорте вакцинированных пациентов с фактором риска прогрессирования до тяжелого ковида (n=721) снижение риска составило статистически незначимых 57%.

Среди прочих исходов в группе «Паксловида»: уменьшение на 62% числа связанных с ковидом обращений за медицинской помощью (p=0,0228), уменьшение на 72% усредненного числа дней в больничном учреждении (если госпитализация всё же потребовалась), отсутствие случаев поступления в отделение интенсивной терапии (3 случая в группе плацебо), отсутствие смертельных исходов (1 случай в группе плацебо).

«Паксловид» для профилактики ковида

Клиническое исследование EPIC-PEP (NCT05047601) фазы II/III поставило задачу протестировать «Паксловид» в задаче постэкспозиционной профилактики — для предупреждения развития коронавирусной инфекции COVID-19 в условиях высокого риска потенциального заражения коронавирусом SARS-CoV-2.

Был осуществлена проверка среди лиц (n=2957) с отрицательным результатом экспресс-теста на антиген SARS-CoV-2, которые в течение 4 суток до рандомизации контактировали с членом семьи, положительным на SARS-CoV-2 и с симптоматическими проявлениями ковида.

Установлено, что профилактическое назначение «Паксловида» снизило на статистически незначимых 32% и 37% риск развития подтвержденного и симптоматического ковида — соответственно среди принимавших препарат в течение 5 и 10 дней.

«Паксловид» и рецидив ковида

В конце мая 2022 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили предупреждение относительно возможности рецидива коронавирусной инфекции COVID-19, успешно пролеченной препаратом «Паксловид».

Рецидив ковида, или вирусная отдача (отскок), возникает в период от 2 до 8 дней после первоначального выздоровления и характеризуется повторным появлением симптомов COVID-19 и/или положительным результатом теста на коронавирус SARS-CoV-2 после отрицательного. Такой рецидив не является следствием ни повторного заражения SARS-CoV-2, ни развития резистентности к «Паксловиду». [1] [2]

Рецидив COVID-19 после лечения «Паксловидом» развивается в 1–2% случаев. (В реальных условиях это происходит чаще, но обычно не фиксируется, например, из-за легкой симптоматики.) Рецидив может произойти даже у тех, кто прошел вакцинацию или получил бустерную дозу вакцины.

У пациентов, столкнувшихся с рецидивом ковида, чрезвычайно низкие шансы, что заболевание прогрессирует до тяжелой формы. [3]

Необходимости дополнительного лечения ковида, рецидивировавшего после применения «Паксловида», нет: за медианных 3 дня состояние улучшится или недомогание полностью пройдет. Однако пациентам с вирусной отдачей следует принять меры предосторожности по предупреждению заражения других.

«Пфайзер», впрочем, не против того, чтобы пациенты с вирусным отскоком прошли второй курс лечения «Паксловидом»: если коронавирус не подавлен полностью, необходимо это сделать. Регуляторы к какому-либо консенсусу на предмет повторного назначения препарата еще не пришли.

↓

Не исключено, рецидив клинического заболевания после лечения «Паксловидом» коронавирусной инфекции COVID-19 связан, во-первых, с изначально высокой вирусной нагрузкой и, во-вторых, с по-прежнему активным жизнеспособным вирусом, который может культивироваться в течение двух недель после завершения терапии. Другими словами, 5-дневного курса нирматрелвира с ритонавиром в ряде случаев недостаточно. [4]

↓

Увеличение общего количества Т-лимфоцитов и вирусоспецифических Т-лимфоцитов, биомаркеров активации Т-клеток и антител, фиксируемое при вирусной отдаче, позволяет предположить, что симптомы рецидива коронавирусной инфекции COVID-19 могут быть частично обусловлены формирующимся иммунным ответом против остаточных вирусных антигенов, которые, возможно, выходят из отмирающих инфицированных клеток вследствие цитотоксичности и восстановления тканей во всем респираторном тракте. Симптомы могут быть более клинически выраженными после применения мощного противовирусного лечения с быстрым клиническим улучшением и повторным появлением антигена во время созревания иммунного ответа. [5]

Следует отвергнуть гипотезу, будто бы прием противовирусного препарата на раннем этапе развития ковида приводит к вмешательству в адаптивные иммунные реакции, нарушение которых способствует развитию симптоматического рецидива.

↓

Согласно ретроспективному анализу данных пациентов (n=11270), которые с начала января по начало июня 2022 года прошли лечение «Паксловидом», частота рецидива коронавирусной инфекции COVID-19 в 7- и 30-дневный период после успешного завершения терапии составила 3,5% и 5,4% для инфекции и 2,3% и 5,9% для симптомов ковида. При этом 0,4% и 0,8% пациентов столкнулись с необходимостью в госпитализации. [6]

При применении молнупиравира наблюдался в целом такой же риск вирусной отдачи.

Возможно, на рост частоты рецидивов ковида, если сравнивать с более ранними наблюдениями, повлиял тот факт, что проанализированные данные были получены в период доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2, менее чувствительного к нейтрализующим антителам, и потому характеризующегося более продолжительной элиминацией из организма.

↓

Согласно ретроспективному исследованию, изучившему назначение «Паксловида» в период с начала мая по середину июля 2022 года пациентам (n=15913) в условиях доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2, с рецидивом коронавирусной инфекции COVID-19 сталкивались на треть чаще те, кто заразился подштаммом BA.5, сейчас повсеместно распространившимся, чем подштаммом BA.2.12.1: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,32 (95% ДИ: 1,06–1,66) для рецидива инфекции и HR 1,32 (95% ДИ: 1,04–1,68) для рецидива симптомов ковида. [7]

Высказано предположение, что ввиду высокой мутационной природы SARS-CoV-2 появившиеся и закрепившиеся штаммы вируса наделены улучшенной способностью ускользать от нейтрализующих антител, и потому следует рассмотреть возможность более длительного лечения «Паксловидом», чтобы гарантированно подавить вирус.

↓

Рецидив ковида может наблюдаться и без какого-либо его лечения. В платформенном клиническом испытании ACTIV-2 (NCT04518410) фазы II/III, которое проверяло различные способы лечения коронавирусной инфекции COVID-19, среди участников, получавших плацебо, то есть их заболевание протекало естественным образом, на 5-й день вирусный рецидив (рост уровня вирусной РНК на ≥ 0,5 log₁₀ копий/мл) произошел у 12%, притом что рецидив симптомов после первоначального улучшения случился у 27%, а рецидив симптомов после их разрешения — у 10%. Редкое сочетание вирусного рецидива с высокой вирусной нагрузкой (уровень вирусной РНК ≥ 5,0 log₁₀ копий/мл), опосредующей повышенный риск передачи вируса от больных к здоровым, с рецидивом симптомов после их улучшения было отмечено у 1–2%. [8]

Рецидив ковида может иметь многофакторную природу, компоненты которой включают распространение вируса с течением времени в различные анатомические отделы (вызывает развивающуюся серию симптомов), заражение двумя разными штаммами вируса (редкое явление), коинфекцию другим респираторным вирусом, возобновление симптомов неинфекционной этиологии.

«Паксловид» и резистентность к лечению

С самого начала было понятно, что широкое внедрение «Паксловида» в клиническую практику лечения коронавирусной инфекции COVID-19 приведет к появлению устойчивых штаммов вируса. В этом нет ничего удивительного: при вездесущей распространенности коронавируса SARS-CoV-2 на планете, его быстрой репликации со сменой поколений и высокой мутабельности формирование резистентности к нирматрелвиру со снижением эффективности терапии — вопрос лишь времени.

Традиционным способом обхода проблемы резистентности к противовирусным препаратам является использование лекарственного коктейля, воздействующего на патоген одновременно различными механизмами. Такая идея лежит в основе комбинированного лечения ВИЧ и хронического вирусного гепатита C, предполагающего непрерывный прием сразу нескольких препаратов, работающих по-разному.

В идеале лечение ковида нирматрелвиром, ингибитором протеазы, следовало бы дополнять молнупиравиром, ингибитором вирусной полимеразы. Согласно исследованию на мышах, сочетание нирматрелвира с молнупиравиром существенно повышает эффективность лечения, чего нельзя сказать о комбинировании нирматрелвира с ремдесивиром. [1] На практике этого не происходит, и терапевтическая борьба с COVID-19 осуществляется либо одним, либо другим препаратом, то есть потенциальная угроза формирования лекарственной резистентность подбирается с разных направлений.

Каких-либо клинических испытаний, проверяющих коктейль из нирматрелвира и молнупиравира пока не зарегистрировано. Более того, «Пфайзер» отказывается предоставлять исследователям нирматрелвир для каких-либо сочетанных с другими лекарствами клинических проверок, причем делает это без разумных объяснений. Инициатива по лекарствам от забытых болезней (DNDi) хотела бы протестировать нирматрелвир в сочетании с ингаляционным кортикостероидом будесонидом или, возможно, антидепрессантом флуоксетином — в целях расширения пятидневного терапевтического окна хотя бы на два дня, когда «Паксловид» еще может сработать. Это актуально, ведь в странах с низким и средним уровнем дохода более половины пациентов с ковидом обращаются за лечением по прошествии пяти дней ввиду неразвитости инфраструктуры тестирования на коронавирус и ряда бюрократических проблем. В условиях ограниченного доступа к вакцинам «Паксловид» весьма бы пригодился. Работа с генерическими копиями нирматрелвира в комбинированном направлении сталкивается с дополнительными препятствиями в виде неясных условий лицензирования и трудностей с биоэквивалентностью. [2] [3]

Ряд осуществленных исследований in vitro, имитирующих развитие лекарственной резистентности в организме человека, подтвердили, что SARS-CoV-2 относительно легко приобретает устойчивость к нирматрелвиру, которая во многие десятки раз снижает восприимчивость коронавируса к препарату. [4] [5] [6]

Список мутаций SARS-CoV-2, ответственных за резистентность к нирматрелвиру, продолжает расти. [7] [8] [9]

Пока обнадеживает лишь то, что, во-первых, «Паксловид» принимает еще недостаточное количество людей, чтобы заставить вирус однозначно и повсеместно мутировать, и, во-вторых, судя по заявлениям «Пфайзер», назначаемая доза нирматрелвира многократно превышает ту, которая необходима для предотвращения репликации вируса, то есть теоретически сводит к минимуму возможности для мутации. Кроме того, должно совпасть множество факторов, когда мутации лекарственной резистентности к «Паксловиду» не будут негативно влиять на такие характеристики коронавируса, как репликативность, инфекционность, контагиозность (заразительность), трансмиссивность (передаваемость), вирулентность, патогенность и летальность, нарушая их приемлемый баланс, иначе вирус их попросту не зафиксирует, отбросив.

«Паксловид»: механизм действия

«Паксловид» (Paxlovid) — пероральный противовирусный препарат, предназначенный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

«Паксловид» комбинирует два лекарственных соединения: нирматрелвир (nirmatrelvir) и ритонавир (ritonavir) [NIR/r].

Нирматрелвир (nirmatrelvir, PF-07321332) представляет собой обратимый ковалентный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CL^pro), также известной как основная протеаза (M^pro), — фермента, необходимого коронавирусу SARS-CoV-2 для репликации. [1]

SARS-CoV-2, будучи оболочечным положительно-полярным (+) РНК-вирусом, проникает в клетки хозяина путем связывания своего S-белка с ангиотензипревращающим ферментом 2 (ACE2) на клетках, а затем, после сбрасывания оболочки, высвобождает геномную РНК (гРНК) в цитоплазму. Далее рибосомы клетки транслируют ее в два крупных полипротеина pp1a и pp1ab. Протеазы, встроенные в вирусные неструктурные белки 3 (Nsp3) и 5 (Nsp5) — соответственно папаиноподобная протеаза (PLpro) и химотрипсиноподобная протеаза (3CLpro), расщепляют pp1a и pp1ab на 16 неструктурных белков, которые собираются в комплексы репликации–транскрипции (RTC). Последние производят новые гРНК и набор субгеномных РНК (сгРНК), включающих открытые рамки считывания (ORF), которые кодируют структурные вирусные белки: S-белок, мембранные (M), оболочечные (E) и нуклеокапсидные (N) белки, а также ряд вспомогательных белков. Вновь созданные гРНК транслируются для получения дополнительных неструктурных белков, служат шаблоном для дальнейшего синтеза РНК или упаковываются в новые вирионы.

Нирматрелвир блокирует остаток цистеина в 3CL^pro, тем самым подавляя активность последнего на стадии протеолиза. Ингибирование 3CL^pro прерывает жизненный цикл вируса, лишая его возможности реплицироваться.

In vitro нирматрелвир обладает противовирусной активностью в отношении коронавирусных штаммов альфа, бета, гамма, дельта, лямбда и мю. Нирматрелвир также работает против штамма омикрон. [2] [3] [4] [5]

Ритонавир (ritonavir) является бустером (усилителем) нирматрелвира. Ритонавир ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, который метаболизирует ксенобиотики, то есть дезактивирует лекарственные соединения. Добавление ритонавира в низкой дозе усиливает биодоступность нирматрелвира, способствуя замедлению метаболизма этой молекулы, чтобы она сохраняла свою активность в организме в течение более длительного периода времени и в более высоких концентрациях. [6]

Цена «Паксловида»

Многоуровневая ценовая политика «Пфайзер» такова, что во время пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственный препарат «Паксловид» предлагается по ценам, основанным на уровне доходов каждой конкретной страны: государства с развитой экономикой платят больше, чем бедные страны.

Купить «Паксловид», очевидно, захотят многие, что неизбежно приведет к формированию черного рынка: спекулянты и перекупщики наладят нелегальные каналы поставок копий «Паксловида» из стран, где либо организовано масштабное производство его дженериков, либо препарат реализуется без большой коммерческой наценки.

Точная цена «Паксловида» — большая загадка. «Пфайзер», есть мнение, намеренно не раскрывает финансовые детали поставок препарата в какую-либо страну, чтобы не будоражить сообщество, и без того возмущенное невероятным обогащением фармбизнеса на пандемии.

↓

В середине ноября 2021 года правительство США заключило с «Пфайзер» контракт на поставку 10 млн терапевтических курсов «Паксловида» на сумму 5,29 млрд долларов. Таким образом, цена «Паксловида» для американских пациентов установлена в размере 530 долларов за курс. Следует понимать, что гражданам США «Паксловид» предоставляется абсолютно бесплатно наряду с другими противоковидными препаратами, вакцинами и тестами.

Согласно условиям контракта, если какая-либо из других стран с мощной экономикой — страны «Большой семерки» (Великобритания, Германия, Италия, Канада, Франция, Япония) или Швейцария — закажет «Паксловид» по цене ниже, чем предусматривают договоренности с США, последние имеют право на соответствующее снижение цены. Поскольку «Пфайзер» вряд ли пожелает потерять в доходах, «Паксловид» в указанных странах никак не будет дешевле, чем в США.

↓

В середине ноября 2021 года «Пфайзер» подписала с Патентным фондом лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарствам, соглашение о добровольном лицензировании «Паксловида». Недорогие генерические копии нирматрелвира с ритонавиром будут распространяться в 95 странах с низким и средним уровнем дохода, причем никакого роялти от реализации «Пфайзер» получать не будет. Россия в число таких стран не вошла. Зато в список стран, где будут доступны официальные дженерики «Паксловида», попали такие территории бывшего СССР, как Армения, Грузия, Киргизия, Молдавия, Таджикистан, Узбекистан, Украина.

↓

В конце декабря 2021 года бангладешские «Бексимко фармасьютикалс» (Beximco Pharmaceuticals) и «Эскейэф фармасьютикалс» (Eskayef Pharmaceuticals) сообщили о запуске первых в мире дженериков «Паксловида», названных «Бексовид» (Bexovid) и «Паксовир» (Paxovir). В аптечной рознице 5-дневный курс лечения обойдется в соответствующих 16 тыс. таков (167 долларов) и 16,7 тыс. таков (176 долларов). Заявлено, что цена будет постепенно снижаться. Так и произошло: на дату середины августа 2022 года цена курса «Бексовида» и «Паксовира» составляла 12,5 тыс. таков (132 доллара) и 14,5 тыс. таков (153 доллара).

Вскоре в Бангладеш появились и другие дженерики «Паксловида». Так, «Юпитавир» (Jupitavir) разработки «Инсепта фармасьютикалс» (Incepta Pharmaceuticals), «Аксловир» (Axlovir) авторства «Сквеа фармасьютикалс» (Square Pharmaceuticals) и «Невиракс» (Nevirax) производства «Эй-си-ай» (ACI) можно купить за 16 тыс. таков (169 долларов).

↓

В конце января 2022 года правительство Панамы оформило у «Пфайзер» заказ на «Паксловид». Судя по сумме в 13,5 млн долларов за 54 тыс. терапевтических курсов препарата, стоимость одной упаковки «Паксловида» составила 250 долларов.

↓

В середине марта 2022 года MPP сублицензировала выпуск дженериков «Паксловида» 38 фармпроизводителям из 12 стран: Бангладеш, Бразилии, Вьетнама, Доминиканской Республики, Израиля, Индии, Иордании, Китая, Кореи, Мексики, Пакистана, Сербии. Чуть позже подключилась Украина.

↓

Как полагают «Врачи без границ» (Médecins Sans Frontières, MSF), некоммерческая медицинская гуманитарная организация помощи людям в условиях чрезвычайных ситуаций, лицензионные сделки, подобные на таковую между «Пфайзер» и MPP, создают неопределенность и сегментацию для производства и поставок дженериков, продолжая подпитывать сохраняющееся неравенство в глобальном доступе к вакцинам и лекарствам для борьбы с коронавирусной инфекцией COVID-19. Добровольная лицензия на «Паксловид», выданная 95 странам, в которых проживает приблизительно 53% населения планеты, исключила многие страны с уровнем дохода выше среднего, такие как Аргентина, Бразилия, Китай, Малайзия и Таиланд, где существует налаженное производство генерических лекарств.

«Врачи без границ» призвали к воле правительств, чтобы те воспользовались всеми правовыми возможностями, необходимыми для успешных антиковидных мероприятий, в том числе отклонением патентных заявок «Пфайзер» и приостановкой действия патентов, принудительным лицензированием «Паксловида», контролем над лекарственными ценами. По мнению MSF, лучшим решением является отмена Соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности международной торговли (ТРИПС), входящим в пакет документов Всемирной торговой организации (ВТО). Человеческие жизни важнее, чем фармацевтический бизнес.

↓

Согласно подсчетам Knowledge Ecology International (KEI), 95 стран, получивших добровольную лицензию на «Паксловид», характеризуются совокупным валовым национальным доходом (ВНД) в размере 13% от общемирового. Вклад оставшихся 122 стран составляет 87%. Другими словами, «Пфайзер» уверена, что государства, способные заплатить за «Паксловид» по полной, это в любом случае сделают.

Картина складывается парадоксальная: к примеру, Бразилии и Мексике разрешено наладить выпуск дженериков «Паксловида», но запрещено продавать его на своей же территории.

↓

В целях распространения «Паксловида» в экономически слаборазвитых странах «Пфайзер» в конце марта и конце июня 2022 года пообещала предоставить ЮНИСЕФ и Глобальному фонду до 4 и 6 млн терапевтических курсов препарата в течение соответственно 2022 года и 2022–2023 гг.

↓

В середине мая 2022 года Инициатива Клинтона по обеспечению доступа к здравоохранению (CHAI), входящая в Фонд Клинтона некоммерческая организация, призванная спасать жизни и уменьшать бремя болезней в странах с низким и средним уровнем дохода, договорилась с производителями деженериков «Паксловида» о поставках препарата в государства, покрытые лицензионными договоренностями между «Пфайзер» и MPP, по предельной цене 25 долларов за терапевтический курс. Указанное справедливо, если совокупный годовой объем заказов какой-либо страны составит не менее чем 1 млн курсов при объеме каждого отдельного заказа не менее чем 50 тыс. курсов. Ввиду того, что стоимость препарата выше, разницу в цене будут компенсировать партнеры CHAI. На эти цели производители генерических лекарств обязались совокупно выпускать 4,5 млн курсов «Паксловида» ежемесячно.

↓

В конце мая 2022 года «Пфайзер» дала обязательство о предоставлении на некоммерческой основе всех своих запатентованных лекарственных средств и вакцин, доступных в США и Европе, 45 странам с низким и ниже среднего уровнем дохода. Это относится и к «Паксловиду». В список таких стран попали в основном государства африканского континента, включены также территории бывшего СССР, такие как Киргизия и Таджикистан.

↓

Согласно экспертным оценкам, проведенным на дату начала апреля 2022 года, себестоимость производства 5-дневного терапевтического курса «Паксловида» составляет 65 долларов. Если говорить о выпуске его генерических копий, то расчетная цена, учитывающая 10-процентную маржу прибыли и 27-процентный налог на прибыль, составляет 73 доллара. Указанные суммы не включают прочие расходы, в том числе логистические и маркетинговые.

↓

На дату середины августа 2022 года приобрести одобренные Минздравом отечественные копии «Паксловида» в России не представлялось возможным. Даже в Москве или Санкт-Петербурге купить «Скайвира» или «Миробивир» весьма непросто. В свободную массовую продажу они не поступали.

В некоторых считанных аптеках и частных клиниках копии «Паксловида» предлагаются по следующим ценам: «Скайвира» от 13 тыс. рублей, «Миробивир» от 18 тыс. рублей. Согласно реестру госзакупок, учреждения здравоохранения готовы приобретать российские дженерики «Паксловида» по максимальной цене 13,5 тыс. рублей за упаковку.

Если цена российских клонов «Паксловида», когда они появятся в гражданском обороте, не снизится, ее вряд ли можно назвать доступной каждому.

• Противовирусный препарат молнупиравир (molnupiravir) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 — прямой конкурент «Паксловида» и назначаемый при таких же показаниях, но не настолько эффективный — входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). В России предельная отпускная цена за курс лечения молнупиравиром установлена в 5800 рублей (без НДС и розничной надбавки). Помимо того что оригинатор в лице «Мерк и Ко» (Merck & Co.) зарегистрировал брендовый «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир), доступен ряд дженериков молнупиравира: «Эсперавир» (Esperavir), «Ковипир» (Covipir), «Молнупиравир» (Molnupiravir), «Молнупиравир-Герофарм» (Molnupiravir-Geropharm), «Аларио-ТЛ» (Alario-TL), за выпуском которых соответственно стоят «Промомед», «Фармасинтез», «Обнинская химико-фармацевтическая компания», «Герофарм», «Технология лекарств» (принадлежит «Р-Фарм»).

Бизнес «Паксловида»

После того как в конце 2021 года «Паксловид», дебютировавший в США, получил первое регуляторное одобрение в мире, «Пфайзер» спрогнозировала продажи препарата за весь 2022 год на уровне 22 млрд долларов. И, похоже, не ошиблась. Так, если в первом квартале 2022 года «Паксловид» заработал 1,470 млрд долларов, то во втором — 8,115 млрд долларов. Текущие ожидания американского фармгиганта от дохода противовирусного бестселлера не изменились.

• Для сравнения: антиковидная мРНК-вакцина «Комирнати» (Comirnaty, тозинамеран; BNT162b2) положила в копилку «Пфайзер» 11,3 млрд долларов в 2021 году и 22,075 млрд долларов в первой половине 2022-го. За весь 2022 год «Комирнати» должна сгенерировать 32 млрд долларов.

«Пфайзер»рассчитывает выпустить 6 млн терапевтических курсов «Паксловида» в первом квартале 2022 года, 30 млн — в первом полугодии, 120 млн — за весь год.

По состоянию на конец мая 2022 года «Пфайзер» отгрузила свыше 12 млн терапевтических курсов «Паксловида» в почти 40 стран.

По мнению отраслевых экспертов, бизнес «Паксловида», вначале столкнувшийся с лавинообразным спросом, ждет замедление: в 2022 году из 120 млн терапевтических курсов препарата, которые намеревается произвести «Пфайзер», применение найдут только 50 млн. Предположение отталкивается от того факта, что на дату середины августа 2022 года США, которые заказали лекарство для 20 млн пациентов и уже получили 7,1 млн его курсов, распространили препарат лишь среди 3,9 млн больных.

Появление «Паксловида», применяемого пациентами самостоятельно на дому, должно было разгрузить систему здравоохранения. Инициатива столкнулась с многочисленными препятствиями к активному внедрению препарата в клиническую практику. Так, приступать к лечению ковида нирматрелвиром с ритонавиром разрешено в сроки не позднее 5 дней после проявления симптомов заболевания. При этом требуется проведение подтверждающего инфекцию тестирования на коронавирус SARS-CoV-2. Поскольку «Паксловид» является рецептурным препаратом, для его получения необходимо обратиться к врачу. Назначение осуществляется, во-первых, при наличии факторов риска тяжелого ковида, во-вторых, при наличии лабораторных анализов, исключающих серьезные проблемы с почками и печенью, и, в-третьих, с учетом строгости и обязательности проверки лекарственных взаимодействий ритонавира со всеми препаратами, которые уже принимает пациент. Всё это — наряду с традиционной инертностью пациентов в принятии решений и на фоне как правило более легкого течения ковида, вызванного штаммом омикрон, — приводит к неминуемым задержкам с началом лечения, когда принимать «Паксловид» уже поздно.

В начале марта 2022 года правительство США, осознавая описанную проблему, запустило национальную программу «Тест на лечение» (Test-to-Treat), в рамках которой по всей стране развернуто свыше 2,7 тыс. точек, позволяющих пройти экспресс-тестирование на ковид и, в случае положительного результата и пригодности к лечению, бесплатно на месте получить пероральные противовирусные препараты: «Паксловид» или молнупиравир.

В начале июля 2022 года FDA разрешило аптечным фармацевтам выдавать пациентам «Паксловид» при соблюдении вышеуказанных условий пригодности к лечению.

Как бы то ни было, в 2022 году «Паксловид», согласно прогнозам, заработает для «Пфайзер» много денег, охватив 79% мирового рынка пероральных противовирусных препаратов для лечения COVID-19. В следующем 2023-м спрос прилично снизится, так как закупившие «Паксловид» страны всё еще будут располагать его запасами.

Развитие «Паксловида»

В конце июня 2022 года «Пфайзер» отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на полноценную регистрацию «Паксловида», который сейчас одобрен в рамках программы экстренного применения (EUA). Вердикт американского регулятора ожидается в первом квартале 2023 года.

• Основная разница между программой экстренного применения, применяемой в период чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, и полноценным регуляторным одобрением связана с количеством данных, полученных в ходе клинических испытаний. Полноценное одобрение, опирающееся на существенно больший объем предоставленных данных, чем необходимых для EUA, предполагает, что польза лекарственного препарата доказанно перевешивает любые потенциальные риски. Клинические данные для этого должны охватывать равно как большее число пациентов, так и более длительный период наблюдений за ними.

В начале марта 2022 года «Пфайзер» запустила клиническое испытание EPIC-PEDS (NCT05261139) фазы II/III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), проверяющее «Паксловид» в лечении симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19 у негоспитализированных пациентов (n=140) педиатрического возраста (от младенцев до 17-летних), находящихся в группе риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы.

• С начала ковидной пандемии в США положительный тест на коронавирус был поставлен, как заявлено, более чем 11 тыс. детей и подростков, что составило почти 18% всех зарегистрированных случаев инфекции. Это повлекло за собой свыше 100 тыс. госпитализаций. Другими словами, педиатрическая популяция амбулаторных пациентов нуждается в эффективном противоковидном лекарстве.

Клиническое исследование NCT05438602 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое) тестирует «Паксловид» среди иммунокомпрометированных (с ослабленной иммунной системой) пациентов в возрасте 12 лет и старше. Нирматрелвир с ритонавиром назначается на протяжении 5, 10 или 15 дней.

В целях решения вопроса рецидива ковида, пролеченного «Паксловидом», «Пфайзер» должна осуществить клиническое испытание, которое ответит на вопрос оправданности повторного назначения препарата. Первые результаты появятся до конца сентября 2023 года.

«Пфайзер» разрабатывает новый пероральный противоковидный препарат, который придет на смену «Паксловиду» и который призван решить вопрос с потенциальной резистентностью к лечению ввиду мутаций коронавируса. В составе новинки, располагающей такой же высокой клинической эффективностью, не будет ритонавира, то есть препарат избавится от проблемы несовместимости «Паксловида» со множеством других параллельно принимаемых лекарств. К слову, японская «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) это уже сделала в лице «Ксокова» (Xocova, энситрелвир).

«Паксловид» и патентные споры

В конце июня 2022 года «Энанта фармасьютикалс» (Enanta Pharmaceuticals) подала в суд, обвиняя «Пфайзер» в нарушении патента US11358953B2, описывающего лекарственные препараты, ингибирующие 3C-подобную протеазу (3CL^pro) — фермент, необходимый коронавирусу SARS-CoV-2 для репликации.

«Энанта» попросила суд обязать «Пфайзер» компенсировать ей ущерб, нанесенный нарушением интеллектуальной собственности, и выплачивать роялти от продаж «Паксловида», нирматрелвир в составе которого, будучи ингибитором 3CL^pro, как утверждается, неправомочно пользуется запатентованными химической структурой ингибиторов 3CL^pro и способом лечения коронавирусной инфекции COVID-19. При этом «Энанта» не собирается каким-либо образом препятствовать или запрещать реализацию «Паксловида».

«Энанта» разрабатывает EDP-235 — пероральный обратимый конкурентный пептидомиметический ингибитор 3CL^pro, который принимается один раз в день, не требует бустера в лице ритонавира и работает против всех штаммов SARS-CoV-2 и любых коронавирусов человека. Противовирусная активность EDP-235 превосходит таковую у нирматрелвира и энситрелвира.

«Энанта» не является патентным троллем, поскольку ее экспертиза в разработке противовирусных препаратов уже дала плоды в лице трех препаратов: «Викейра Пак» (Viekira Pak) и «Викейра XR» (Viekira XR), сочетающих дасабувир (dasabuvir), омбитасвир (ombitasvir), паритапревир (paritaprevir) и ритонавир (ritonavir) и предназначенных для лечения хронического вирусного гепатита C (ХГВС) генотипа 1, и «Мавирет» (Mavyret/Maviret), включающего глекапревир (glecaprevir) и пибрентасвир (pibrentasvir) и ориентирующегося на лечение ХГВС любых генотипов, причем за короткий 8-недельный курс терапии, если пациент ранее не лечился.

«ЭббВи» (AbbVie), которая занимается продвижением «Викейры» и «Мавирета», лицензировала у «Энанта» паритапревир и глекапревир, ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита C.

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Белые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы с гравировкой «20» на одной стороне и линией разлома на другой.

Характеристика

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина.

Антидепрессивная активность обусловлена специфическим угнетением обратного захвата серотонина в нейронах головного мозга.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Депрессия всех типов у взрослых, включая реактивную и тяжелую депрессию, а также депрессию, сопровождающуюся тревогой; ОКР у взрослых (в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии), а также у детей и подростков 7–17 лет; паническое расстройство у взрослых, с агорафобией и без нее (в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии; социальная фобия у взрослых (в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии), а также у детей и подростков в возрасте 8–17 лет; генерализованное тревожное расстройство у взрослых (в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии); посттравматическое стрессовое расстройство у взрослых.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Меры предосторожности

Производитель

СмитКляйнБичем Фармасьютикалз, Франция.

Инструкция

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Миробивир — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Регистрационный номер:

ЛП-008115

Торговое наименование:

Миробивир

Международное непатентованное или группировочное наименование:

нирматрелвир + ритонавир [набор]

Лекарственная форма:

набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка нирматрелвира содержит:

действующее вещество: нирматрелвир – 150,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 200, лактозы моногидрат 80 М, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат;
пленочная оболочка: гипромеллоза Е15, макрогол 4000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.

1 таблетка ритонавира содержит:

действующее вещество: ритонавир – 100,00 мг;
вспомогательные вещества:

ядро: коповидон (Коллидон VA 64) – 493,1 мг, сорбитана лаурат – 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный – 13,8 мг, натрия стеарилфумарат – 2,3 мг, кальция гидрофосфат безводный – 89,6 мг;
пленочная оболочка: гипромеллоза Е 5 – 12,7688 мг, гипромеллоза Е 15 – 1,2672 мг, макрогол 400 – 1,9800 мг, гипролоза (Klucel) – 1,2672 мг, тальк – 0,9020 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,0330 мг, макрогол 3350 – 0,3542 мг, полисорбат 80 – 0,0330 мг, титана диоксид – 3,3946 мг.

Описание

Нирматрелвир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Ритонавир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз

Код АТХ:

J05AE

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой ЗС-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарата Миробивир ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, увеличению плазменных концентраций ирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями ЕС₅₀ – 61.8 нМ и ЕС₉₀ – 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС₅₀ в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) в отношении изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих к Альфа (В.1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестна.

Изолянты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V, накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира.

При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Всасывание

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей С_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл 23,01 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации С_max (Т_max) составила 3,00 часа. Среднее арифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей С_max и AUC_inf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации С_max (Т_max) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации С_max (Т_max) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина максимальной концентрации (С_max) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t_1/2) составляет 5 часов. При этом величина (С_max) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t_1/2) составляет 5 часов.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя С_max и на 1,6% от среднего значения показателя AUC_last) по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%. Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HAS) со сравнительно одинаковым сродством. Исследования распределения в тканях с ¹⁴С-меченным ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира.

Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Биотрансформация

Исследования in vitro по оценке нирматрелвира без ритонавира, позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1А2 Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислительных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A, и в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 ЗА (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окисленный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2, составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Выведение

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6% и 35,3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым препаратом был неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (С_max и AUC) были выше на 30% и 24%, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности С_max был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности – выше на 48% и 204% соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUC и С_max нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78% (ДИ 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ДИ 74,20%, 140,11%), соответственно. Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1ВЗ и ОСТ2. Существует потенциал нирматрелвира ингибировать MDR1, МАТЕ1, ОСТ1 и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.

Показания к применению

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии

Противопоказания

• Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Миробивир;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин);
• Беременность или планирование беременности;
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет;
• Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;
• Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;
• Прием препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
  • альфа 1-адреноблокаторы – алфузозин;
  • анальгетики – петидин, пироксикам, пропоксифен;
  • антиангинальные средства – ранолазин;
  • противоопухолевые средства – венетоклакс, нератиниб;
  • антиаритмические средства – амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
  • антибиотики – фузидиевая кислота, рифампицин;
  • противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • противоподагрические средства – колхицин;
  • антигистаминные средства – астемизол, терфенадин;
  • антипсихотические средства/нейролептики – луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
  • производные алкалоидов спорыньи – дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
  • стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта – цизаприд;
  • растительные лекарственные средства – зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
  • агенты, модифицирующие липиды:
    • Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – ловастатин, симвастатин;
    • Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов – ломитапид;
  • Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;
  • Седативные/снотворныс средства – клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.

С осторожностью

• Повышение печеночных трансаминаз;
• Гепатит;
• Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);
• Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин);
• Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки);
• Совместное применение не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания».

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Миробивир.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способных к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных и женщин отсутствуют.

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалось более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

Ритонавир

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

Период грудного вскармливания

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияние на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел «Беременность»).

Способ применения и дозы

Препарат Миробивир принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат Миробивир представляет собой таблетки нирматрелвира, упакованные вместе с таблетками ритонавира.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS-CoV-2.

5-дневный курс лечения препаратом Миробивир следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если пациенту требуется госпитализация в связи с тяжелым или критическим течением COVID-19 после начала лечения препаратом Миробивир, пациент должен завершить полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача.

Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема дозы препарата Миробивир в течение 8 часов после того, как он обычно принимается, назначенную дозу следует принять как можно быстрее и вернуться к прежнему графику дозирования.

В случае пропуска приема препарата Миробивир более чем на 8 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а вместо этого следует принять следующую дозу в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата Миробивир.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рСКФ ≥60 до <90 мл/мин) не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ ≥30 до <60 мл/мин) доза препарата Миробивир составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.

Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степенью тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Миробивир у детей до 18 лет.

Важные лекарственные взаимодействия

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется.

Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом Миробивир необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом Миробивир (см. раздел «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Побочное действие

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны нервной системы
	Нарушения восприятия вкуса (дисгевзия)
	Головная боль
Желудочно-кишечные нарушения
	Диарея
	Рвота

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1 000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира

Класс систем органов	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения
Нечасто	Повышение числа нейтрофилов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек
Редко	Анафилактические реакции
Нарушения питания и обмена веществ	Часто	Гиперхолестестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)
Нечасто	Сахарный диабет
Редко	Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Часто	Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки
Нарушения со стороны органов зрения	Часто	Нечеткость зрения
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Очень часто	Фарингит, боль в ротоглотке, кашель
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения
Часто	Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)
Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки	Очень часто	Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь)
Часто	Акне
Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия, боли в спине
Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Часто	Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)
Нечасто	Острая почечная недостаточность
Неизвестно	Нефролитиаз
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Меноррагия
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто	Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара
Часто	Лихорадка, потеря веса
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях	Часто	Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина
Нечасто	Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Передозировка

Лечение передозировки препаратом Миробивир должно включать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом Миробивир отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат Миробивир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. Таблицу 3), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир.

В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир.

Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматреовиром/ритонавиром.

Таблица 3. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами.

(открыть таблицу в новом окне)

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUC_tau и С_max нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90% ДИ) для AUC_tau и С_max нирматрелвира составили 138,82% (129,25%, 149,11%) и 118,57% (112,50%, 124,97%), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.

Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUC_inf и С_max нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUC_inf и С_max нирматрелвира (90% ДИ) составили 44,50% (90% ДИ: 33,77%, 58,65%) и 56,82% (90% ДИ: 47,04%, 68,62%) соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.

Особые указания

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Миробивир возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата Миробивир.

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Прием препарата Миробивир, являющего ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно. Эти взаимодействия могут привести к:

• Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводимым к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
• Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Миробивир;
• Потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир. Во время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»), применение препарата Миробивир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендацией в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышения уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Вспомогательные вещества

Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние нирматрелвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено.

Форма выпуска

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 150 мг и 100 мг.

«Ин балк» нирматрелвира на предприятии АО «Фармасинтез»

По 100, 200, 500 или 1000 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Банки помещают в групповую упаковку.

«Ин балк» ритонавира на предприятии АО «Фармасинтез»

По 100, 200, 500 или 1000 таблеток ритонавира (РУ ЛП-06681-291220) помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Банки помещают в групповую упаковку.

На предприятии АО «Фармасинтез»/ ООО «Фармасинтез-Тюмень»

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 таблеток нирматрелвира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10 таблеток ритонавира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 4 таблетки нирматрелвира и 2 таблетки ритонавира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 20 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

По 10 таблеток ритонавира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 2 контурные ячейковые упаковки (по 10 таблеток нирматрелвира) и 1 контурной ячейковой упаковке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

По 5 контурных ячейковых упаковок (по 4 таблетки нирматрелвира и 2 таблетки ритонавира) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

По 1 банке (по 20 таблеток нирматрелвира) и 1 банке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

Срок годности

Нирматрелвир: 2 года.
Ритонавир: 2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель, фасовщик, упаковщик и выпускающий контроль качества:

АО «Фармасинтез», Россия

Юридический адрес: 664007, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, офис 3

Адрес производственной площадки: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Фасовщик, упаковщик и выпускающий контроль качества:

ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия

Юридический адрес: 625059, г. Тюмень, 7-ой км Велижанского тракта, д. 2

Адрес производственной площадки: г. Тюмень, 7-ой км Велижанского тракта, д. 2

Владелец регистрационного удостоверения/ организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия
664007, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, офис 3

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Результаты исследования EPIC-HR, продемонстрировавшие снижение риска смерти/госпитализации у пациентов с COVID-19 на 88%, стали основанием для одобрения использования препарата Паксловид в рутинной практике. Есть предварительные данные, позволяющие рассчитывать на эффективность паксловида против варианта вируса омикрон (https://cardioweb.ru/news/item/3263-protivovirusnyj-preparat-pakslovid-v-eksperimentakh-in-vitro-effektiven-protiv-varianta-omikron-sars-cov2).

Препарат назначается взрослым и детям старше 12 лет по 3 таблетки (2 — нирматлервир, 1 — ритонавир) 2 раза в день в течение 5 суток. Одобрен как рецептурный препарат, может быть назначен в течение 5 суток от манифестации симптомов. В пресс-релизе FDA подчеркивается, что паксловид не заменяет собой вакцинацию и ревакцинацию. В качестве основных побочных эффектов перечислены потеря вкуса, диарея, мышечные боли и повышение АД.

Паксловид характеризуется относительно большим числом межлекарственных взаимодействий, в первую очередь — с противовирусными препаратами, используемыми в лечении ВИЧ. Полный список межлекарственных взаимодействий можно найти здесь (https://www.fda.gov/). Кроме того, ритонавир гепатотоксичен, поэтому паксловид следует с осторожностью назначать пациентам с патологией печени. Паксловид противопоказан при выраженной почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с умеренной почечной недостаточностью требуется снижение дозы препарата.

К сожалению, компания Пфайзер прогнозирует (https://thehill.com/), что до конца 2021г будет произведено лишь 180 тыс доз препарата (напомним, по официальной статистике в день происходит около 120 тыс новых заражений). По прогнозу компании, в первом полугодии будет произведено 30 млн доз препарат, до конца 2022 года — 80 млн доз, что вряд ли удовлетворит существующую потребность. Компания Пфайзер в настоящее время начала переговоры с организацией Medicine Patents Pool с целью организации производства паксловида в 95 странах с низким уровнем дохода. Предполагается, что это займет не менее полугода.

По материалам:

Пресс-релиз FDA «Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19» от 22.12.21

https://www.fda.gov/

Текст: Шахматова О.О.

Когда в конце 2021 года появились данные клинических испытаний противовирусного препарата Паксловид (Paxlovid), врачи высоко оценили его эффективность как «ошеломительную» — наблюдалось снижение риска развития тяжёлой формы COVID-19 почти на 90%. Прошло больше года, а COVID-19 остаётся одной из основных причин смертности во многих странах, и это касается не только стран с низким уровнем дохода и дефицитом лекарств. Сотни людей умирают от COVID-19 ежедневно в США, Германии, Японии.

Что же мешает широкому внедрению препарата, показавшего эффективность и одобренного контролирующими органами? Во-первых, опасения относительно «отскока» (внезапного возвращения симптомов или обнаруживаемого вируса через несколько дней после того, как человек начал было чувствовать себя лучше). Во-вторых, ожидание побочных эффектов. В-третьих — общее снижение озабоченности по поводу риска заражения ковидом. Кроме того, на продвижение препарата не выделяется достаточных средств, он дорогой, а принимать его надо вскоре после заражения.

В результате врачи назначали паксловид примерно в 0,5% новых случаев COVID-19 в Великобритании и примерно в 13% случаев в США (данные по отчёту аналитической компании Airfinity, Великобритания). Статья о проблеме внедрения паксловида в клиническую практику опубликована в Nature в начале января.

После того, как регулирующие органы во всём мире отменили разрешения на терапию COVID-19 моноклональными антителами, Паксловид остался чуть ли не единственным средством предотвращения тяжёлого развития болезни и смерти, говорит Дэйви Смит (Davey Smith), врач-инфекционист из Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Это препарат, меняющий правила игры, показывающий хорошую эффективность даже в условиях Омикрона, — продолжает Смит. — Но «отскок» считается причиной не принимать препарат, это позор».

Паксловид представляет собой комбинацию двух пероральных противовирусных препаратов, Нирматрелвира и Ритонавира. Согласно клиническому исследованию, проведённому фармацевтической компанией Pfizer, он снижает риск госпитализации или смерти на 89% у лиц из группы высокого риска, если они приняли препарат в течение трёх дней после появления симптомов.

Регулирующие органы США разрешили применение Паксловида в декабре 2021 года, и с тех пор только расширяли список тех, кто может его назначать. Но представители здравоохранения жалуются, что препарат не используется в полной мере: на рынок США поставлено около 10 миллионов курсовых доз Паксловида, а использовано только около 6,7 миллиона.

Это недоиспользование частично связано с дезинформацией и неправильными представлениями о препарате, считает Дэниел Гриффин (Daniel Griffin), врач-инфекционист Университета Колумбия в Нью-Йорке (Columbia University).

По словам Гриффина, люди привыкли к ковиду и перестали относиться к нему серьёзно. Больные реже обращаются за лечением, а врачи — не торопятся назначать лекарства. Паксловид же действует путём подавления репликации вируса, которая в основном происходит на ранних стадиях течения заболевания. Это означает, что препарат необходимо принимать в течение первых трёх-пяти дней с момента появления симптомов. По словам Гриффина, это плохо сочетается с распространённым «выжидательным» подходом врачей, работающих с ковидными больными.

Опасения по поводу «отскока» после приёма паксловида спровоцированы и широко известными случаями возвращения болезни у медийных фигур, среди которых Джо Байден и бывший глава инфекционной службы США Энтони Фаучи. По словам Смита, такая антиреклама уменьшила число людей, согласившихся на лечение паксловидом.

К сожалению, научные данные о пресловутом «отскоке» СМИ распространяют не так охотно и массово, как информацию о протекании болезни у политиков. А он нередок и у людей, которые не принимали паксловид. Точные оценки частоты рецидивов варьируются в зависимости от изучаемой популяции и определения понятия «рецидив». Независимо от того, принимают ли люди паксловид, говорит Смит, у них часто наблюдается либо вирусный рецидив, при котором у людей тест на вирус показывает положительный результат, либо рецидив симптомов — но не одновременно. Смит замечает, что возвращение симптомов, как правило, протекает в лёгкой форме, что, очевидно, гораздо предпочтительнее госпитализации и/или смерти.

Паксловид нельзя принимать со многими другими лекарствами, а у части принимающих его людей определённые продукты приобретают горький или металлический привкус — это пугает, это неприятно, это заставляет людей думать о токсичности препарата. Лечение предполагает приём нескольких таблеток два раза в день в течение пяти дней подряд — не самый комфортный режим, отмечает Смит.

Ситуацию с Паксловидом в США усугубляют и системные проблемы здравоохранения, о чём говорит Энн Сосин (Anne Sosin) из Дартмутского колледжа в Ганновере, штат Нью-Гэмпшир.

Паксловид может быть полезен только в условиях развитой инфраструктуры тестирования на COVID-19 и доступности врачебной помощи и аптек, замечает Сосин. Тут проявляется (и усиливается) неравенство, обусловленное расой и доходом. Например, вероятность назначения паксловида для чернокожего и латиноамериканского населения США примерно на 36% и на 30% меньше по сравнению с белыми. По словам Сосин, в недостаточном раскрытии потенциала паксловида обвиняют «нерешительных» врачей и пациентов, но не политиков, отвлекая «внимание от системы, которая должна быть создана для доставки лекарств».

Чтобы побороть неравенство, говорит Энн Сосин, чиновникам здравоохранения следовало бы объединить усилия всех причастных и обеспечить равный доступ к препарату путём привлечения местных сообществ и расширению доступа к центрам диагностики. То, что это возможно, показывает опыт вакцинации: в США удалось предоставить доступ к вакцинам «в тех районах, где люди живут, работают и играют», независимо от их социального положения.

Уже понятно, что COVID-19 не пропадёт из нашей жизни волшебным образом, надо готовить новые противовирусные препараты. Они разрабатываются и внедряются. Так, в ноябре прошлого года в Японии одобрили энситрелвир — противовирусное средство, разработанное японской фармацевтической компанией Shionogi в сотрудничестве с Университетом Хоккайдо (北海道大学).