Панитумумаб инструкция по применению цена отзывы пациентов

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ПАНИТУМУМАБ

Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли: в качестве 1-й линии терапии в комбинации с режимами, содержащими фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) или фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI); в качестве 2-й линии терапии в комбинации с режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI) у пациентов, получавших ранее химиотерапию 1-й линии на основе фторпиримидина (исключая иринотекан); в качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Исследований фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Применение при нарушениях функции почек

Исследований фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Различий безопасности или эффективности панитумумаба у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) не наблюдалось. Однако отмечалось увеличение количества серьезных нежелательных явлений у пожилых пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с химиотерапией.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется сочетанное применение панитумумаба с режимом химиотерапии, включающим бевацизумаб, т.к. возможно увеличение частоты токсичности и случаев летального исхода.

Токсичность и эффективность панитумумаба при метастатическом колоректальном раке

Каждый 1 мл концентрата содержит 20 мг панитумумаба.

Каждый флакон для однократного применения содержит:

Активное вещество: 100 мг панитумумаба в 5 мл.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная (для регулирования рН), вода для инъекций.

При подготовке препарата в соответствие с инструкцией, приведенной в разделе «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях», конечная концентрация панитумумаба не должна превышать 10 мг/мл.

Панитумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Вспомогательные вещества обладают известным эффектом.

Каждый мл концентрата содержит 0,150 ммоль натрия, что составляет 3,45 мг натрия.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (стерильный концентрат).

Бесцветный раствор, может содержать полупрозрачные или белые видимые аморфные белковые частицы панитумумаба.

Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.

Код ATX: L01XC08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое IgG2 моноклональное антитело, которое обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпидермального фактора роста человека (ЭФР). ЭФР – трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ типа I, включая ЭФР (HERl/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует рецептор аутофосфорилирования, индуцированный всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза и снижению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, участвующий в трансдукции сигнала. Различные сигналы, в том числе из рецептора ЭФР, активируют KRAS и NRAS, которые, в свою очередь, стимулируют синтез других внутриклеточных белков для стимулирования клеточной пролиферации, выживаемости клеток и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессирующих рецептор ЭФР. Не наблюдалось каких-либо противоопухолевых эффектов панитумумаба в ксенотрансплантатах опухоли человека, лишенных экспрессии рецептора ЭФР. Добавление панитумумаба к лучевой терапии, химиотерапии или другим таргетным терапевтическим агентам в исследованиях на животных увеличивало противоопухолевые эффекты по сравнению с лучевой терапией, химиотерапией или только таргетными препаратами.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдаемые у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, как известно, связаны с фармакологическими эффектами терапии (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических протеинов, существует потенциал для иммуногенности. Данные по разработке антител против панитумумаба оценивались с использованием двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к панитумумабу (иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела и иммуноанализ Биосенсор, который позволяет определить антитела с высокой и низкой аффинностью).

Для пациентов, у которых сыворотка показала положительный результат при скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

выявляемость связанных антител (за исключением выявления антител у пациентов до введения препарата и временно положительных) составляла < 1 %, как было установлено с помощью ИФА и 3,8 %, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор;

выявляемость нейтрализующих антител (за исключением выявления антител у пациентов до введения препарата и временно положительных) составляла < 1 %;

при сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, не наблюдалась взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективностью и безопасностью.

В комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или оксалиплатина:

выявляемость связанных антител (за исключением положительных пациентов до введения препарата) составляла 1 %, как было установлено с помощью ИФА и < 1 %, как было установлено с помощью анализа Биокор;

частота нейтрализующих антител (исключая пациентов с положительной реакцией) составила < 1 %;

не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов, у которых был положительный результат теста на антитела к Вектибиксу.

Обнаружение образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На положительный результат по определению антител может оказать влияние ряд факторов, включая метод анализа, метод отбора проб, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу может быть недостоверным.

Клиническая эффективность в монотерапии

Эффективность Вектибикса в монотерапии у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдается прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии, была изучена в открытом несравнительном исследовании (585 пациентов) и в двух рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (463 пациента) и по сравнению с цетуксимабом (1010 пациентов).

Многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование было проведено у 463 пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, экспрессирующей рецепторы ЭФР, после подтверждения прогрессирования на оксалиплатин или иринотекан-содержащей химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1, для получения Вектибикса в дозе 6 мг/кг один раз в две недели вместе с наилучшей поддерживающей терапии (не включая химиотерапию) или только наилучшей поддерживающей терапии. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности. При прогрессировании заболевания пациенты, которые получали только наилучшую поддерживающую терапию, имели право на переход в сопутствующее исследование для получения терапии Вектибиксом в дозе 6 мг/кг один раз в две недели.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Ретроспективно исследование было проанализировано на статус мутаций в генах KRAS во 2 экзоне (дикий тип KRAS по сравнению с мутированным типом KRAS). Образцы опухоли, полученные при первичной резекции колоректального рака, были проанализированы на наличие семи наиболее распространенных активирующих мутаций в кодоне 12 и 13 гена KRAS. 427 пациентов (92 %) были оценены для определения KRAS статуса, 184 из которых имели мутацию. Результаты эффективности, полученные из независимого анализа, представлены в таблице ниже. Не наблюдалась разница в общей выживаемости (ОВ) между двумя группами.

ДИ – доверительный интервал

а У пациентов из группы наилучшей поддерживающей терапии, которые перешли в группу панитумумаба после прогрессирования заболевания (95 % ДИ)

В эксплоративном анализе дополнительных мутаций образцов опухоли, полученных в данном исследовании, у 11 из 72 пациентов (15 %) с диким типом RAS в опухоли, которые получали панитумумаб, наблюдался объективный ответ по сравнению с 1 из 95 пациентов (1 %) с мутантным RAS статусом опухоли.

Кроме того, терапия панитумумабом ассоциировалась с улучшением ВБП по сравнению с поддерживающей терапией у пациентов с диким типом RAS в опухоли (относительный риск (ОР) = 0,38 [95 % ДИ: 0,27, 0,56]), но не у пациентов с мутантным типом RAS (ОР = 0,98 [95 % ДИ: 0,73, 1,31]). Эффективность Вектибикса также оценивалась в открытом исследовании у пациентов с мКРР с диким типом KRAS (экзон 2). В общей сложности 1010 пациентов, рефрактерных к химиотерапии, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Вектибикса или цетуксимаба, чтобы протестировать, что Вектибикс не уступает цетуксимабу. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками являлись – ВБП и частота объективного ответа (ЧОО).

Результаты данного исследования представлены в таблице ниже.

В целом, профиль безопасности панитумумаба был сходен с цетуксимабом, в частности, в отношении кожной токсичности. Однако инфузионные реакции чаще наблюдались при применении цетуксимаба (13 % по сравнению с 3 %), а нарушения электролитного баланса было более частым при применении панитумумаба, особенно гипомагниемия (29 % против 19 %).

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией

Среди пациентов с мКРР и диким типом RAS показатели ВБП, ОВ и ЧОО были лучше для пациентов, которые получали панитумумаб в комбинации с химиотерапией (FOLFOX или FOLFIRI) по сравнению с только лишь с химиотерапией. Пациенты с дополнительными мутациями RAS помимо KRAS (экзон 2) не получали каких-либо преимуществ при добавлении панитумумаба к FOLFIRI, кроме того, у этих пациентов наблюдался неблагоприятный эффект при добавлении панитумумаба к FOLFOX. BRAF мутации в экзоне 15 являются прогностическим маркером неблагоприятного исхода. Мутации BRAF не являются предиктивным маркером эффективности панитумумаба в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI.

Первая линия терапии в комбинации с FOLFOX

Эффективность Вектибикса в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (FOLFOX) оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании у 1183 пациентов с мКРР, первичной конечной точкой была ВБП. Вторичными конечными точками являлись ОВ, ЧОО, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа. Исследование было проспективно проанализировано по статусу мутаций в генах KRAS (экзон 2), который был оценен у 93 % пациентов.

Предварительно запланированный ретроспективный анализ осуществлен у 641 пациента из 656 пациентов с диким типом KRAS (экзон 2) для мКРР. Образцы опухолей пациентов с KRAS (экзон 2) дикого типа (кодоны 12/13) были исследованы на наличие дополнительных мутаций RAS в экзоне 3 KRAS (кодон 61) и экзоне 4 (кодоны 117/146), а также экзоне 2 NRAS (кодоны 12/13), экзоне 3 (кодон 61) и экзоне 4 (кодоны 117/146), экзоне 15 BRAF (кодон 600). Выявляемость этих дополнительных RAS мутаций в популяции KRAS дикого типа экзон 2 составила примерно 16 %.

Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS представлены в таблице ниже.

Затем были идентифицированы дополнительные мутации в KRAS и NRAS экзоне 3 (кодон 59) (n = 7). Диагностический анализ показал аналогичные результаты по сравнению с результатами предыдущей таблицы.

Комбинация с FOLFIRI

Эффективность Вектибикса во второй линии терапии в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (FOLFIRI) оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании у 1186 пациентов с мКРР. В качестве первичных конечных точек были выбраны ОВ и ВБП. Вторичные конечные точки включали ЧОО, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа. Исследование было проспективно проанализировано по статусу мутаций KRAS (экзон 2), который был оценен у 91 % пациентов.

Предварительно запланированный ретроспективный анализ осуществлен у 586 пациентов из 597 пациентов с мКРР и диким типом KRAS (экзон 2), образцы опухолей у данных пациентов были исследованы на выявление дополнительных RAS и BRAF мутаций, как было описано ранее. Выявляемость RAS/BRAF мутаций составила 85 % (1014 из 1186 рандомизированных пациентов). Количество дополнительных RAS мутаций (экзоны KRAS 3, 4 и экзоны 2, 3, 4 NRAS) в популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составило примерно 19 %. Частота мутации BRAF в экзоне 15 для популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составила примерно 8 %.

Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS представлены в таблице ниже.

Эффективность препарата Вектибикс в первой линии в комбинации с FOLFIRI оценивалась в несравнительном исследовании у 154 пациентов, первичной конечной точкой являлась частота объективного ответа (ЧОО). Вторичные конечные точки включали ВБП, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа.

Предварительно запланированный ретроспективный анализ дополнительных RAS мутаций осуществлен у 143 пациентов из 154 пациентов с мКРР и диким типом KRAS (экзон 2), частота дополнительных RAS мутаций (KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) в популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составила приблизительно 10 %.

Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS по данным первичного анализа представлены в таблице ниже.

Первая линия терапии в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана

В рандомизированном открытом контролируемом клиническом исследовании пациенты с метастатическим колоректальным раком получали химиотерапию оксалиплатином или иринотеканом и бевацизумаб с добавлением или без панитумумаба в первой линии терапии (n = 1053 (n = 823 – оксалиплатин, n = 230 – иринотекан)). Терапия панитумумабом была прекращена после получения статистически достоверного ухудшения ВБП по результатам промежуточного анализа.

Основной целью исследования было сравнение ВБП в группе оксалиплатина. По результатам финального анализа относительный риск для ВБП составил 1,27 (95 % ДИ: 1,06, 1,52). Медиана ВБП составила 10,0 (95 % ДИ: 8,9, 11,0) в группе с панитумумабом и 11,4 (95 % ДИ: 10,5, 11,9) месяцев в группе без панитумумаба, соответственно. Наблюдалось увеличение смертности в группе панитумумаба. Относительный риск для общей выживаемости составил 1,43 (95 % ДИ: 1,11, 1,83). Медиана общей выживаемости составила 19,4 (95 % ДИ: 18,4, 20,8) в группе, получающей панитумумаб и 24,5 (95 % ДИ: 20,4, 24,5) и в группе без панитумумаба, соответственно.

Дополнительный анализ данных в зависимости от статуса мутаций в гене KRAS (экзон 2) не выявил пациентов, которые бы получали пользу от добавления панитумумаба к комбинации с оксалиплатином или иринотеканом и бевацизумабом. Для подгруппы KRAS дикого типа в группе оксалиплатина относительный риск для ВБП составил 1,36 с 95 % ДИ: 1,04–1,77. Для мутантного подтипа KRAS относительный риск для ВБП составил 1,25 с 95 % ДИ: 0,91–1,71. Тенденция к улучшению ОВ в группе контроля наблюдалась у пациентов с KRAS дикого типа на фоне оксалиплатина (относительный риск = 1,89; 95 % ДИ: 1,30, 2,75). Наблюдалась тенденция к ухудшению показателя выживаемости при применении панитумумаба и иринотекана, независимо от мутационного статуса KRAS. В целом, лечение панитумумабом в сочетании с химиотерапией и бевацизумабом ассоциируется с неблагоприятным профилем польза/риск, независимо от статуса мутаций генов KRAS в опухоли.

Детская популяция пациентов

Европейское агентство по лекарственным средствам временно отложило представление результатов исследования Вектибикса во всех подгруппах педиатрической популяции при колоректальном раке (смотрите раздел «Способ применения и дозы» для информации применения в детской популяции).

Фармакокинетика

Вектибикс применяется в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, фармакокинетика носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем при дозопропорциональной зависимости, клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигалась к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-tau и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг∙день/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения препарата составил примерно 7,5 дня (диапазон: 3,6–10,9 дня).

Фармакокинетический анализ для популяций проводился с целью изучения потенциальных эффектов выбранных независимых переменных на фармакокинетику панитумумаба. Результаты показывают, что возраст (21–88), пол, раса, функции печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивное ЭФР окрашивания мембраны (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывала явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Не проводились какие-либо клинические исследования для изучения фармакокинетики панитумумаба у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Вектибикс показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) и диким типом RAS в опухоли:

в первой линии терапии в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI;

во второй линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI у пациентов, которые получили химиотерапию на основе фторпиримидина (за исключением иринотекана);

в качестве монотерапии после отсутствия эффекта от химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Пациенты с тяжелой или угрожающей жизни гиперчувствительностью к активной субстанции или компонентам препарата (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Комбинация Вектибикса с химиотерапией, на основе оксалиплатина, противопоказана пациентам с мКРР и мутациями в генах RAS или пациентам, у которых статус мутаций в генах RAS неизвестен (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Применение во время беременности и кормления грудью

Беременность

Данные о применении Вектибикса у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития и играет роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференциации в развивающемся эмбрионе. Следовательно, Вектибикс может оказать потенциальное вредное воздействие на плод при введении его беременным женщинам.

Известно, что человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Женщины детородного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции во время лечения с применением Вектибикса и в течение 2-х месяцев после введения последней дозы. Если Вектибикс применяется во время беременности или если пациентка забеременела при получении данного лекарственного средства, она должна быть проконсультирована о возможном риске потери беременности и о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко человека. Поскольку человеческий IgG проникает в материнское молоко, можно предположить, что панитумумаб также может проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы не рекомендуется кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали обратимое влияние на менструальный цикл и снижение женской плодовитости у обезьян. Панитумумаб может оказывать влияние на способность женщины забеременеть.

Применение Вектибикса должно находиться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Перед началом лечения Вектибиксом, необходимо подтвердить отсутствие мутаций генов RAS (KRAS и NRAS) в опухоли. Мутационный статус должен определяться опытной лабораторией с использованием валидированных методов тестирования для обнаружения мутаций в генах KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4).

Вектибикс следует вводить в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендуемое время инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, то последующие инфузии могут быть введены в течение 30–60 минут. Дозы выше чем 1000 мг следует вводить в течение примерно 90 минут (смотрите раздел «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях»).

Линию для инфузии следует промывать раствором хлорида натрия до и после введения Вектибикса, чтобы избежать смешивания с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами.

Снижение скорости инфузии для Вектибикса может быть необходимо в случае развития инфузионных реакций (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Вектибикс нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Инструкцию по разведению лекарственного средства перед введением смотрите в разделе «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях».

Дозирование

Рекомендуемая доза Вектибикс составляет 6 мг/кг массы тела один раз в день каждые две недели. Перед инфузией Вектибикс необходимо развести в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) до конечной концентрации, которая не должна превышать 10 мг/мл (смотрите раздел «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях»).

Корректировка дозы Вектибикса может быть необходима в случае серьезных (≥ 3 степени) дерматологических реакций (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Применение в специальных популяциях пациентов

Педиатрическая популяция

Вектибикс не предназначен для лечения колоректального рака у детей.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Нет соответствующих клинических данных по режиму дозирования у пожилых пациентов.

Пациенты с поражением почек

Безопасность и эффективность Вектибикса не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с поражением печени

Безопасность и эффективность Вектибикса не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью.

Способы введения

Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях

Вектибикс предназначен только для однократного применения. Вектибикс должен быть разведен медицинским работником в 9 мг/мл (0,9 %) растворе хлорида натрия с использованием асептической техники. Не встряхивайте и сильно не взбалтывайте флакон. Вектибикс должен быть осмотрен визуально перед введением. Раствор должен быть бесцветным и может содержать полупрозрачные или белые видимые аморфные белковые частицы (которые могут быть удалены во время фильтрации). Не вводите Вектибикс, если его описание не соответствует указанному выше. Используйте гиподермальную иглу диаметром 21 калибр или меньше, введите необходимое количество Вектибикса в дозе 6 мг/кг. Не применяйте устройства без иглы (например, адаптер для флаконов) для извлечения содержимого флакона. Разведите в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Доза, которая превышает 1000 мг, должна быть разведена в 150 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Разведенный раствор необходимо перемешать с помощью легкого покачивания, не трясите флакон. Не наблюдается несовместимости между Вектибиксом и раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) в мешках из поливинилхлорида или полиолефина.

Любые неиспользованные лекарственные препараты или отходы следует утилизировать в соответствие с локальными требованиями.

Несовместимость

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях».

Побочные реакции

Общие данные по профилю безопасности

На основании анализа данных для всех пациентов, которые получали Вектибикс при мКРР в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией в рамках клинических исследований (n = 2588), наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были реакции со стороны кожи, которые встречались у 93 % пациентов. Эти реакции связаны с фармакологическими эффектами Вектибикса, большинство из них были легкой или средней степени тяжести с 25 % тяжелых (класс 3 NCI-CTC) и < 1 % угрожающих жизни (4-й класс NCI-CTC) реакциями. Для клинической коррекции дерматологических реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, смотрите раздел «Меры предосторожности». Наиболее часто сообщаемыми побочными реакции, возникающими у > 20 % пациентов, были желудочно-кишечные расстройства [диарея (50 %), тошнота (41 %), рвота (27 %), запор (23 %) и боль в животе (23 %)]; общие заболевания [усталость (37 %), гипертермия (20 %)]; нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения [анорексия (27 %)]; инфекции и инвазии [паронихия (20 %)]; заболевания кожи и подкожной клетчатки [сыпь (45 %), угревой дерматит (39 %), зуд (35 %), эритема (30 %) и сухость кожи (22 %)].

Таблица побочных реакций

Данные в таблице ниже описывают побочные реакции, которые сообщались пациентами с мКРР, которые получали панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2588) в рамках клинических исследований, а также из спонтанных отчетов. В каждой группе, побочные эффекты представлены по мере уменьшения степени тяжести.

1 Смотрите раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже

2 Сыпь, которая является наиболее частым симптомом кожной токсичности, может развиваться в виде эксфолиативной сыпи, папулезной сыпи, эритематозной сыпи, генерализованной сыпи, макулезной сыпи, макулопапулезной сыпи, на фоне зуда, сухости и других повреждений кожи

3 Смотрите раздел «Меры предосторожности. Осложнения со стороны легких»

* Частота не может быть определена из имеющихся данных.

Профиль безопасности Вектибикса в сочетании с химиотерапией включал побочные реакции для Вектибикса (в качестве монотерапии) и фоновую токсичность химиотерапии. Не наблюдалось новых случаев токсичности или усугубления ранее известных случаев токсичности, кроме ожидаемых аддитивных эффектов. Наиболее часто возникали кожные реакции у пациентов, получавших панитумумаб в сочетании с химиотерапией. Другие реакции, которые наиболее часто встречались у пациентов при монотерапии, включали гипомагнезиемию, диарею и стоматит. Данные побочные реакции нечасто приводили к прекращению применения Вектибикса или химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Диарея, если сообщалась, была в основном легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелая диарея (класс 3 и 4 по NCI-CTC) сообщалось у 2 % пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии, у 17 % пациентов, получавших Вектибикс в сочетании с химиотерапией. Сообщалось об острой почечной недостаточности у пациентов, у которых развивалась диарея и обезвоживание (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях мКРР при монотерапии и комбинированной терапии (n = 2588) инфузионные реакции (которые развивались в течение 24 часов после любой инфузии), которые включали такие симптомы/признаки, как озноб, лихорадка, одышка, сообщались примерно у 4 % пациентов, получающих Вектибикс, 1 % из этих реакций были тяжелыми (3 и 4 степень по NCI-CTC). Сообщалось о развитии случая летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи при применении Вектибикса в рамках клинических исследований. Летальный случай произошел в результате развития ангионевротического отека при возобновлении терапии; оба случая произошли больше чем через 24 часа после введения препарата (смотрите разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Реакции гиперчувствительности, которые развивались спустя 24 часа после инфузии, также сообщались в постмаркетинговый период. Для клинического управления реакциями, связанными с инфузией, смотрите раздел «Меры предосторожности».

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь чаще всего локализовалась на лице, груди и спине, но в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие развития тяжелых реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки, отмечались инфекционные осложнения, включая сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и локальные абсцессы, требующие хирургических вмешательств и дренажа. Среднее время до развития первых симптомов дерматологических реакций составляло 10 дней, а среднее время для их разрешения после введения последней дозы Вектибикса составляло 28 дней.

Паронхиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти) наблюдались у пациентов, получающих Вектибикс или другие ингибиторы рецептора ЭФР, и являлись известными фармакологическими эффектами терапии.

В клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 93 % пациентов, получавших Вектибикс как монотерапию или в сочетании с химиотерапией (n = 2588). Эти реакции включали преимущественно сыпь и угреподобный дерматит, в основном от легкой до средней степени тяжести.

Тяжелые (3 степень по NCI-CTC) кожные реакции были зарегистрированы у 34 % пациентов, угрожающие для жизни (4 степень по NCI-CTC) кожные реакции встречались у < 1 % пациентов, которые получали Вектибикс в сочетании с химиотерапией (n =1536). Угрожающие жизни и летальные инфекционные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис, наблюдались у пациентов, получавших Вектибикс (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Для клинического управления кожными реакциями, включая рекомендации по корректировке дозы, смотрите раздел «Меры предосторожности».

В постмаркетинговом периоде сообщались редкие случаи некроза кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Офтальмологическая токсичность

Несерьезные случаи кератита наблюдались у 0,2–0,7 % пациентов в клинических исследованиях. В постмаркетинговом периоде тяжелые случаи кератита и язвенного кератита сообщались редко (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Другие специальные популяции

Не наблюдалось каких-либо различий в безопасности или эффективности у пожилых пациентов (≥ 65 лет) при получении Вектибикса в качестве монотерапии. Однако было зафиксировано увеличение числа серьезных побочных реакций у пожилых пациентов, получающих Вектибикс в сочетании с FOLFIRI (45 % по сравнению с 37 %) или FOLFOX (52 % по сравнению с 37 %) по сравнению только с химиотерапией (смотрите раздел «Меры предосторожности»). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были диарея у пациентов, получавших Вектибикс в сочетании с FOLFOX или FOLFIRI, а также обезвоживание и легочная эмболия при применении Вектибикса в сочетании с FOLFIRI.

Безопасность Вектибикса не изучалась у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Важное значение имеют сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства.

Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск для лекарственного препарата. Просим специалистов здравоохранения сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в отдел «Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория».

Доза до 9 мг/кг была протестирована в клинических исследованиях. Имелись сообщения о передозировке, доза превышала рекомендуемую терапевтическую дозу примерно в два раза (12 мг/кг). Среди наблюдаемых побочных реакций были токсичность кожи, диарея, обезвоживание и усталость, что соответствовало профилю безопасности в рекомендуемых дозах.

Данные из исследований по взаимодействию Вектибикса и Иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 не изменяется при совместном введении препаратов. Результаты сравнительного исследования показали, что схемы, содержащие иринотекан (IFL или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетику панитумумаба.

Вектибикс нельзя вводить в комбинации с химиотерапией IFL или с химиотерапией, содержащей бевацизумаб. Наблюдался высокий уровень реакций, таких как тяжелая диарея, когда панитумумаб вводили в комбинации с IFL (смотрите раздел «Меры предосторожности»), повышенная токсичность и смертность наблюдались при сочетании панитумумаба с бевацизумабом и химиотерапией (смотрите разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Комбинация Вектибикса с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана для пациентов с мКРР с мутантным типом RAS или в случае, когда статус RAS для мКРР неизвестен. В клинических исследованиях наблюдалось ухудшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с мутантным типом RAS в опухоли, которые получали панитумумаб и FOLFOX (смотрите разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Предосторожность при применении

Дерматологические реакции и токсическое воздействие на мягкие ткани

Дерматологические реакции – фармакологический эффект, наблюдаемый для рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР), развиваются практически у всех пациентов (приблизительно 90 %), получавших лечение с применением Вектибикса. Тяжелые (3 степень по NCI-CTC) кожные реакции отмечались у 34 %, кожные реакции, угрожающие жизни (4 степень NCI-CTC) наблюдались у < 1 % пациентов, получивших Вектибикс в сочетании с химиотерапией (n = 1536) (смотрите раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются дерматологические реакции 3 степени (СТСАЕ v 4.0) или выше, или которые считаются недопустимыми, рекомендуется следующая корректировка дозы:

1 Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими

В клинических исследованиях сообщалось о развитии тяжелых дерматологических реакций (включая стоматиты), инфекционных осложнениях, в том числе сепсисе и некротизирующем фасциите, которые в редких случаях приводили к летальному исходу, а также о локальных абсцессах, которые требовали хирургического вмешательства и дренажа. Пациенты, у которых на фоне применения Вектибикса развивались тяжелые дерматологические реакции или токсическое воздействие на мягкие ткани, а также у которых наблюдалось ухудшение течения дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит и некротизирующий фасциит); при необходимости таким пациентам должно быть назначено соответствующее лечение.

У пациентов, получающих Вектибикс, наблюдались осложнения, угрожающие жизни или приводящие к летальному исходу, в том числе некротизирующий фасциит и сепсис. Редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза сообщались у пациентов, получавших лечение Вектибиксом в постмаркетинговом периоде. Отмена или прекращение применения Вектибикса в случае токсического воздействия на кожу и мягкие ткани связано с тяжелыми или угрожающими жизни воспалением или инфекционными осложнениями.

Лечение дерматологических реакций должно подбираться в зависимости от тяжести симптомов и может включать увлажняющие крема, солнцезащитные крема (SPF > 15 UVA и UVB) и стероидные мази (содержащие не более 1 % гидрокортизона), которые наносятся на пораженные участки и/или перорально принимаемые антибиотики. Также рекомендуется, чтобы пациенты, у которых развивается сыпь / дерматологическая токсичность, носили солнцезащитный крем и шляпы и ограничивали пребывание на солнце, так как воздействие солнечных лучей может усугубить любые кожные реакции.

Профилактическое лечение кожных реакций, включающее применение увлажняющего крема для кожи, солнцезащитного крема (SPF > 15 UVA и UVB), местного стероидного крема (не более 1 % гидрокортизона) и перорального антибиотика (например, доксициклин) может быть полезным при лечении дерматологических реакций. Пациентам рекомендуется применять увлажняющий крем и солнцезащитный крем для лица, рук, ног, шеи, спины и грудной клетки каждое утро во время лечения, а также рекомендуется наносить крем с содержанием стероидов на лицо, руки, ноги, шею, спину и область груди каждый вечер во время лечения.

Осложнения со стороны легких

Пациенты, у которых наблюдался интерстициальный пневмонит или фиброз легких, а также отмечались данные заболевания в анамнезе, исключались из клинических исследований. Случаи интерстициальных заболеваний легких, как с летальным исходом, так и без, наблюдались, в основном, в японской популяции. В случае острого начала или в случае ухудшения легочных симптомов, следует прекратить введение Вектибикса, а также необходимо начать тщательное исследование данной симптоматики: Если диагностировано интерстициальное заболевание легких, следует прекратить применение Вектибикса, и начать соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких в анамнезе, необходимо тщательно оценить преимущества применения панитумумаба и риск возникновения легочных осложнений.

Нарушение электролитного баланса

У некоторых пациентов наблюдается постепенное снижение уровня магния в сыворотке крови, что приводит к тяжелой (4 степень) гипомагнеземии.

Пациенты должны периодически наблюдаться на наличие гипомагнеземии и сопутствующей гипокальциемии до начала применения Вектибикса и периодически после начала лечения на протяжении 8 недель после завершения лечения (смотрите раздел «Побочные реакции»). При необходимости рекомендуется использовать препараты магния.

Также наблюдались другие нарушения электролитного баланса, включая гипокалиемию. Также рекомендуется мониторинг и применение этих веществ, как рекомендуется выше.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях мКРР при монотерапии и комбинированной терапии (n = 2588) инфузионные реакции (которые развивались в течение 24 часов после любой инфузии), сообщались примерно у 4 % пациентов, получающих Вектибикс, < 1 % из этих реакций были тяжелыми (3 и 4 степень по NCI-CTC). В постмаркетинговом периоде сообщались серьезные реакции, связанные с инфузией, включая случаи со смертельным исходом. Если развивается серьезная или угрожающая жизни реакция во время инфузии или в любое время после инфузии (например, бронхоспазм, ангиодистрофия, гипотензия, необходимость парентеральных вмешательств или анафилаксия), применение Вектибикса необходимо прекратить (смотрите раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

У пациентов, у которых развились инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести (СТСАЕ v 4.0, 1 и 2 степень), должна быть уменьшена скорость инфузии. При всех последующих инфузиях также рекомендуется придерживаться более низкой скорости инфузии.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые возникали более чем через 24 часа после инфузии, включая смертельный случай ангиодистрофии, которая произошла более чем через 24 часа после инфузии. Пациенты должны быть проинформированы о возможности начала поздней реакции, а также иметь контакты своего врача, чтобы сообщить о симптомах развившейся реакции гиперчувствительности.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность наблюдается у пациентов, у которых развивается тяжелая диарея и обезвоживание. Пациентам, страдающим тяжелой диареей, следует проконсультироваться с врачом.

Вектибикс в сочетании с химиотерапией, содержащей иринотекан, 5-фторурацил болюсно и лейковорин (IFL)

У пациентов, получающих Вектибикс в сочетании с режимом IFL [болюсно 5-фторурацил (500 мг/м2), лейковорин (20 мг/м2) и иринотекан (125 мг/м2)] отмечалась высокая частота тяжелой диареи (смотрите раздел «Побочные реакции»), поэтому следует избегать применения Вектибикса в сочетании с IFL (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, в котором приняли участие 1053 пациентов, оценивалась эффективность применения химиотерапии на основе бевацизумаба и оксалиплатина или иринотекана с применением Вектибикса или без него при использовании в первой линии терапии при мКРР. У пациентов, получающих Вектибикс в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией. Большая частота случаев легочной эмболии, инфекций (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, дисбаланса электролитов, тошноты, рвоты и дегидратации наблюдались также в группах лечения с использованием Вектибикса в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. Дополнительный анализ данных эффективности в зависимости от статуса KRAS не идентифицировал подмножество пациентов, которые применяли Вектибикс в сочетании с оксалиплатином или химиотерапией на основе иринотекана и бевацизумаба.

Наблюдалась тенденция к ухудшению показателя выживаемости при применении Вектибикса в подклассе KRAS дикого типа в подгруппе бевацизумаба и оксалиплатина, а также в группе применения Вектибикса с бевацизумабом и иринотеканом, независимо от мутационного статуса KRAS. Поэтому Вектибикс не следует вводить в сочетании с химиотерапией на основе бевацизумаба (смотрите разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакодинамика»).

Вектибикс в сочетании с химиотерапией на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом RAS, или для которых RAS статус опухоли неизвестен

Комбинация Вектибикс с оксалиплатин-содержащей химиотерапией противопоказана для пациентов с мКРР с мутантным типом RAS или для которых RAS статус опухоли неизвестен (смотрите раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

При первичном анализе исследования (n = 1183, 656 пациентов с KRAS дикого типа (экзон 2) и 440 пациентов с мутациями KRAS), изучавшего эффективность панитумумаба в сочетании с 5-фторурацилом, лейковорином и оксалиплатином (FOLFOX) по сравнению только лишь с FOLFOX в качестве первой линии терапии мКРР, наблюдалось уменьшение времени выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с мутациями KRAS, которые получали панитумумаб и FOLFOX (n = 221) по сравнению с только лишь FOLFOX (n = 219).

Предварительно запланированный ретроспективный анализ дополнительных мутаций RAS (KRAS [экзоны 3 и 4] или NRAS [экзоны 2, 3, 4]) у 641 пациента из 656 пациентов с диким типом KRAS (экзон 2) в опухоли выявили дополнительные мутации у 16 % (n = 108) пациентов. Сокращение ВБП и ОВ наблюдается у пациентов с мутантными опухолями RAS, которые получали панитумумаб и FOLFOX (n = 51) по сравнению с одним только FOLFOX (n = 57).

Статус RAS должен определяться в лаборатории с помощью валидированного метода (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Если Вектибикс будет применяться в комбинации с FOLFOX, тогда рекомендуется, чтобы мутационный статус определялся в лаборатории, которая участвует в Программе обеспечения внешнего качества RAS или статус дикого типа подтверждался в повторном тесте.

Офтальмологическая токсичность

Серьезные случаи кератита и язвенного кератита редко сообщались в постмаркетинговом периоде. Пациенты, имеющие признаки и симптомы, указывающие на кератит, как острый, так и ухудшение: воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны незамедлительно обращаться к офтальмологу. Если диагноз язвенного кератита подтвержден, лечение Вектибиксом должно быть приостановлено или прекращено. Если диагностирован кератит, должны оцениваться польза и риск от продолжения лечения. Вектибикс следует использовать с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе. Использование контактных линз также является фактором риска для развития кератита и язв.

Пациенты с функциональным статусом 2 по шкале ECOG, получавшие Вектибикс в сочетании с химиотерапией

Для пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG рекомендуется оценить баланс польза/риск до начала применения Вектибикса в сочетании с химиотерапией для лечения мКРР. Положительный баланс польза/риск не был зарегистрирован у пациентов функциональным статусом 2 по шкале ECOG.

Пожилые пациенты

Не наблюдалось каких-либо различий в безопасности или эффективности у пожилых пациентов (≥ 65 лет) при применении Вектибикс в качестве монотерапии. Однако отмечалось увеличение количества серьезных побочных реакций у пожилых пациентов, которые получали Вектибикс в сочетании с FOLFIRI или FOLFOX по сравнению с одной только химиотерапией (смотрите раздел «Побочные реакции»).

Прочие меры предосторожности

Препарат содержит 0,150 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на мл концентрата. Это необходимо принимать во внимание пациентам, которые находятся на натрий-контролируемой диете.

Влияние на управление транспортными средствами и прочими механизмами

Если у пациентов во время лечения развиваются симптомы, которые оказывают влияние на орган зрения и/или на способность концентрироваться и реагировать, рекомендуется, чтобы они не водили или не использовали механизмы до тех пор, пока симптомы не исчезнут.

Флаконы

3 года.

Разведенный раствор

Вектибикс не содержит каких-либо противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. Препарат должен быть использован сразу же после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 часов при температуре 2–8 °С). Не замораживать разведенный раствор.

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Условия хранения разведенного раствора препарата смотрите в разделе «Срок годности».

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Флакон из прозрачного стекла гидролитического класса I с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающейся пластмассовой крышечкой типа «Flip off».

Один флакон содержит 100 мг панитумумаба в 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий.

1 флакон в упаковке с инструкцией по медицинскому применению.

Отпускается по рецепту врача.

Выпуск партии

Amgen Europe B.V.

Минервум 7061

НЛ-4817 ЗК Бреда

Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Amgen Europe B.V.

Минервум 7061

НЛ-4817 ЗК Бреда

Нидерланды

Официальный представитель в Республике Беларусь

Представительство ООО «AlenMed Promotion» (Латвия) в Республике Беларусь

220020, Минск, пр. Победителей, 103, 7-й этаж, помещение 4

Тел: +375 17 308-73-84

Факс: +375 17 308-73-88

Следующая информация предназначена только для специалистов системы здравоохранения

Вектибикс предназначен только для однократного применения. Вектибикс должен быть разведен медицинским работником в 9 мг/мл (0,9 %) растворе хлорида натрия с использованием асептической техники. Не встряхивайте и сильно не взбалтывайте флакон. Вектибикс должен быть осмотрен визуально перед введением. Раствор должен быть бесцветным и может содержать полупрозрачные или белые видимые аморфные белковые частицы (которые могут быть удалены во время фильтрации). Не вводите Вектибикс, если его описание не соответствует указанному выше. Используйте гиподермальную иглу диаметром 21 калибр или меньше, введите необходимое количество Вектибикса в дозе 6 мг/кг. Не применяйте устройства без иглы (например, адаптер для флаконов) для извлечения содержимого флакона. Разведите в общем объеме 100 мл. Доза, которая превышает 1000 мг, должна быть разведена в 150 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %). Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Разведенный раствор необходимо перемешать с помощью легкого покачивания, не трясите флакон. Уничтожьте флакон и любой раствор, который остался во флаконе, после однократного применения.

Линию для инфузии следует промывать раствором хлорида натрия до и после введения Вектибикса, чтобы избежать смешивания с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами.

Вектибикс следует вводить в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендуемое время инфузии составляет приблизительно 60 минут. Дозы выше чем 1000 мг следует вводить в течение примерно 90 минут.

Не наблюдается несовместимости между Вектибиксом и раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) в мешках из поливинилхлорида или полиолефина.

Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает 3-е место в мире в структуре заболеваемости злокачест- венными опухолями, уступая лишь раку легкого и раку молочной железы. Примерно у половины пациентов на мо- мент постановки диагноза или позже развивается диссе- минация процесса. Еще 30 лет назад единственным дос- тупным для лечения метастатического КРР (МКРР) препа- ратом был 5-фторурацил (5-ФУ), а средняя продолжитель- ность жизни больных МКРР составляла около 12 мес. Новые химиотерапевтические препараты, такие как ирино- текан и оксалиплатин, в сочетании с инфузиями 5-ФУ (режимы FOLFIRI и FOLFOX) позволили увеличить этот показатель до 20 мес. С 1990-х годов арсенал химиотерапевта пополняется новым классом противоопухолевых средств — моноклональными антителами. В настоящее время для лечения МКРР применяются две группы данных препара- тов: угнетающие опухолевый неоангиогенез и блокирующие рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Моноклональное антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) — бевацизумаб, добавленное к химиотерапии, увеличивает время до прогрессирования и продолжительность жизни по сравнению только с химиотерапией. Другим перспективным направлением является терапия, направленная против EGFR.

EGFR входит в состав семейства трансмембранных ре- цепторов HER, в которое также входят her-2/neu, EGFR3 и EGFR4. Факторами (лигандами), активирующими EGFR, являются трансформирующий фактор роста-а, эпидермальный фактор роста, амфирегулин и эпирегулин. После взаимодействия лиганда с EGFR происходит его гомо или гетеродимеризация, что приводит к аутофосфорилированию ряда тирозинкиназ. Далее сигналы каскадно передаются в ядро клетки, регулируя клеточный рост, пролиферацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование.

Среди анти-EGFR-антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумумаб (Вектибикс). Основное их отличие заложено в структуре. Так, цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к EGFR и на 34% состоит из мышиных антител, что может вызывать нежелательную иммунологическую реакцию. Панитумумаб является на 100% человеческим иммуноглобулином G2 (IgG2) и обладает большей аффинностью к EGFR, чем его натуральные лиганды. Меньшая иммуногенность препарата позволила в 3 раза снизить частоту выраженных инфузионных реакций по сравнению с цетуксимабом, а также отказаться от премедикации.

В данной статье будут рассмотрены эффективность и переносимость панитумумаба при терапии МКРР.

Проведены 2 больших исследования I фазы. В одном из них приняли участие 84 пациента с различными резистентными к стандартной терапии опухолями [1]. Часть больных получали препарат в дозе 6 мг/кг каждые 2 нед, другая — 9 мг/кг каждые 3 нед. Среди 11 включенных в исследование больных МКРР отмечены 2 частичные регрессии и 5 стабилизаций. Основной дозозависимой токсичностью была кожная сыпь.

В другом исследовании 96 пациентов получали панитумумаб в дозе 0,01-5 мг/кг еженедельно, 6 мг/кг каждые 2 нед или 9 мг/кг каждые 3 нед [2]. Максимально переносимая доза не была достигнута, основной токсичностью также была кожная сыпь. Среди 39 пациентов МКРР частичные ремиссии зафиксированы у 13%.

Независимо от режима введения фармакокинетика препарата была сходной: концентрации препарата в сыво- ротке не различались, время полужизни составляло 6-8 дней.

Выведение панитумумаба, как и нормальных иммуноглобулинов, осуществляется двумя путями: ретикулоэндотелиальной системой или путем связывания с рецепторами. Не отмечено влияния на фармакокинетику препарата таких параметров, как возраст, пол, раса, функция почек и печени.

В настоящее время наиболее часто применяемой дозой является 6 мг/кг каждые 2 нед. Однако в случае 3-недельных режимов возможна и дозировка 9 мг/кг каждые 3 нед.

Основываясь на обещающей активности панитумумаба в исследованиях I фазы при МКРР, было проведено 3 исследования II фазы. Суммарно в них приняли участие 350 пациентов МКРР, получившие ранее 1-3 линии химиотерапии с включением 5-ФУ, оксалиплатина и/или иринотекана [3-5].

В одном из исследований применялась доза 2,5 мг/кг еженедельно, в двух других — 6 мг/кг каждые 2 нед. Вне зависимости от режима введения эффективность панитумумаба оказалась сходной: частота объективного ответа составила 4-14%, стабилизации — 21-35%. Медиана времени до прогрессирования была около 8 нед, а медиана продолжительности жизни варьировала в пределах 7,4-10,1 мес.

Основной токсичностью была кожная сыпь, отмечен- ная у 95% больных. Реже встречалось поражение ногтей (около 30%) и глаз (8-17%, все степени). Среди других видов токсичности преобладали диарея (около 25%, включая 1-3% III степени) и гипомагнезиемия (около 10%, включая 3% III степени). При этом частота выраженных инфузион- ных реакций III степени не превышала 1%.

Проанализирована эффективность терапии в зависи- мости от уровня экспрессии EGFR, определяемой иммуно-гистохимически. Оказалось, что эффекты одинаково часто регистрировались как при EGFR+, так и EGFR—опухолях. Время до прогрессирования также не различалось.

Монотерапия в сравнении с симптоматической терапией

Первым рандомизированным исследованием панитумумаба, на основании которого он был зарегистрирован в США и Европе, было сравнение его в качестве монотерапии с симптоматической терапией у больных МКРР, полу- чавших ранее фторпиримидины, иринотекан и оксалиплатин. В исследовании участвовали 463 больных с экспрессией EGFR, панитумумаб назначался в дозе 6 мг/кг каждые 2 нед [6]. Основной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования. Назначение панитумумаба достоверно повысило частоту объективных ответов с 0 до 10% (p<0,001), стабилизации заболевания – с 10% до 27% и выживаемость до прогрессирования – с 7,3 нед до 8 нед (p<0,001) по сравнению с аналогичными показателями при симптоматической терапии. Возросла и токсичность: выраженные (III и IV степени) побочные реакции в группе панитумумаба развились у 33% и 2% больных соответственно, тогда как в контрольной группе они наблюдались у 18% и 2%. Кроме типичной кожной сыпи, увеличилась частота диареи (с 11% до 21%, все степени), общей слабости (с 15% до 24%, все степени) и гипомагниемии (с 1% до 36%, все степени). Лишь у 1 больного имела место инфузионная реакция III степени на панитумумаб.

При прогрессировании заболевания 176 (76%) пациентов из группы симптоматической терапии начали терапию панитумумабом (crossover), что, по-видимому, и привело к отсутствию различий в продолжительности жизни. Эффективность панитумумаба у больных «симптоматиче- ской» группы, переведенных на панитумумаб, соответствовала таковой в группе первоначально получавших панитумумаб. Медиана продолжительности жизни в обеих группах составила 6,3 мес. Таким образом, в группе пациентов, уже получивших всю активную химиотерапию, панитумумаб достоверно улучшил выживаемость до прогрессирования и частоту объективных ответов по сравнению с одной симптоматической терапией.

Факторы, предсказывающие эффективность терапии панитумумабом

С целью предсказания эффективности панитумумаба и цетуксимаба исследовали разные молекулярные факторы. На ранних этапах казалось, что наиболее подходящим кандида- том на эту роль является определение экспрессии EGFR на поверхности опухолевых клеток, как это широко используется для определения чувствительности к трастузумабу и гор- монотерапии при раке молочной железы. Однако уже в исследованиях II фазы не было выявлено зависимости между эффективностью панитумумаба и уровнем экспрессии EGFR.

Мутация K-RAS

Ген K-RAS является важным участником в передаче сигналов от рецептора EGFR в ядро клетки. Около 40% аденокарцином толстой кишки имеют его мутацию, в результате ген начинает передавать активирующие сигналы даже при отсутствии стимулирующих сигналов со стороны EGFR. Впервые предсказывающее значение мутации K-RAS было продемонстрировано в упомянутом исследовании III фазы монотерапии панитумумабом в сравнении с сим- птоматической терапией. Оказалось, что при отсутствии мутации K-RAS добавление панитумумаба достоверно увеличивало медиану выживаемости до прогрессирования с 7,3 до 12,3 нед (p<0,001) и частоту объективного ответа с 0 до 17%, а частоту стабилизаций заболевания – с 12% до 34% по сравнению с симптоматической терапией. В то же время наличие мутации K-RAS предсказывало неэффективность терапии панитумумабом, результаты которой не отличались от таковых в группе симптоматической тера- пии (частота объективного ответа 0%, медиана выживаемости до прогрессирования 7,2–7,3 мес) (рис. 1) [7].

Кроме того, в некоторых исследованиях выявлено нега- тивное влияние цетуксимаба и панитумумаба на эффек- тивность терапии у больных с мутацией гена K-RAS [8, 9]. В настоящее время тестирование на наличие мутации гена K-RAS в 12 и 13 кодонах является обязательным перед назначением анти-EGFR-антител.

Другие молекулярные факторы прогноза

В качестве других молекулярных факторов прогноза в ретроспективных анализах показано негативное значение мутации B-RAF и числа копий гена K-RAS. B-RAF является геном, располагающимся ниже K-RAS в цепочке пере- дачи сигнала от EGFR к ядру. Мутация B-RAF может иметь место лишь при отсутствии мутации K-RAS, что обуслов- ливает резистентность к терапии цетуксимабом и панитумумабом [10].

Увеличение числа копий гена K-RAS – другой фактор, определяющий неэффективность терапии анти-EGFR-антителами [11]. Однако все эти данные требуют подтверждения в проспективных исследованиях перед тем, как рекомендовать их использование в рутинной практике.

Кожная сыпь

Важным клиническим фактором, предсказывающим ответ на анти-EGFR-терапию, является кожная сыпь. Чем выше ее степень, тем лучше результаты терапии. Впервые это было показано для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ EGFR (гефитиниб, эрлотиниб) у больных раком легкого.

2-я линия химиотерапии

Эффективность панитумумаба во 2-й линии химиотерапии была определена в большом рандомизированном исследовании III фазы. В исследовании приняли участие 1083 пациента с прогрессированием заболевания в течение не более 6 мес после завершения 1-й линии химиотерапии [13]. В 1-й линии химиотерапии 100% больных получили фторпиримидины, а около 70% – и оксалиплатин. Основной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования и продолжительности жизни больных без мутации K-RAS. Пациентов рандомизировали на лечение по программе FOLFIRI + панитумумаб 6 мг/кг в 1-й день каждого курса (каждые 2 нед) или на одну химиотерапию FOLFIRI. Лечение продолжалось до прогрессирования или развития токсичности.

Среди 1083 включенных в исследование больных 597 (55%) не имели мутацию K-RAS, и эффективность терапии была оценена в данной субпопуляции. Добавление панитумумаба достоверно улучшило частоту объективного ответа с 10% до 35% и выживаемости до прогрессирования с 3,9 мес до 5,9 мес (относительный риск – HR=0,73; 95% доверительный интервал – 95% ДИ 0,59–0,90; p=0,004). Кро- ме того, наблюдалась тенденция и к улучшению продолжительности жизни с 12,5 мес до 14,5 мес (HR=0,85; 95% ДИ 0,70–1,04; p=0,12), однако не достигшая статистической значимости. У пациентов с мутацией K-RAS добавление панитумумаба не повлияло на результаты терапии, и все показатели эффективности были сходны с таковыми при применении только одного режима FOLFIRI (табл. 1).

Таблица 1. Панитумумаб в комбинации с FOLFIRI во второй линии химиотерапии: эффективность в зависимости от статуса K-RAS

Примечание. См. здесь и в табл. 2: ОЭ – общий объективный эффект; PFS – выживаемость без прогрессирования.

Ценой улучшения результатов лечения явился рост частоты побочных явлений за счет специфической для панитумумаба токсичности. Так, частота кожной сыпи III–IV степени повысилась с 2% до 37%, диареи – с 9% до 14%, а гипо- магнезиемии – менее чем с 1% до 3%. Тем не менее частота летальных осложнений в обеих группах была одинаковой. Вновь обратила на себя внимание низкая (менее 1%) часто- та инфузионных реакций III–IV степени на панитумумаб.

1-я линия химиотерапии

В этом году были представлены результаты другого рандомизированного исследования – PRIME, в котором срав- нивали комбинацию FOLFOX + панитумумаб 6 мг/кг каж- дые 2 нед c режимом FOFLOX в качестве 1-й линии терапии больных МКРР. В исследовании участвовали 1183 пациента, из которых 656 (55%) не имели мутации K-RAS [8]. Основной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования в зависимости от статуса KRAS. У больных без мутации K-RAS добавление панитумумаба позволило достоверно увеличить медиану выживаемости до прогрессирования с 8,0 мес до 9,6 мес (HR=0,80, 95% ДИ 0,66–0,97; p=0.02). Также отмечена тенденция и к улучшению продолжительности жизни (p=0,16), однако окончательный анализ продолжительности жизни еще преждевременен. Частота объективных ответов увеличилась незначительно – с 48% до 55% (табл. 2).

Таблица 2. Панитумумаб при лечении МКРР: результаты рандомизированных исследований (анализ пациентов без мутации K-RAS)

Интересные результаты получены у пациентов с мута- цией K-RAS. Оказалось, что панитумумаб не только не улучшал, но даже ухудшал результаты терапии, по сравне- нию с таковыми при применении одного режима FOLFOX. Выживаемость до прогрессирования снизилась с 8,8 мес до 7,3 мес (p=0,02), а медиана продолжительности жизни – с 18,7 мес до 15,1 мес (p=0,004; рис. 2). Механизм воз- можного негативного влияния панитумумаба у больных с мутацией гена K-RAS не известен.

Рис. 2. PFS в зависимости от наличия мутации гена K-RAS:
FOLOX ± панитумумаб в 1-й линии химиотерапии МКРР:
а – отсутствие мутации K-RAS, б – наличие мутации K-RAS.

Таким образом, применение панитумумаба в комбинации с режимами FOLFOX и FOLFIRI в первой и второй линиях химиотерапии позволяет достоверно улучшить частоту объективных ответов и показатели выживаемости до прогрессирования у больных без мутации гена KRAS.

Бевацизумаб и анти-EGFR-антитела в комбинации с химиотерапией улучшают результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией. Обладая разными механизмами действия и отличающимся токсическим профилем, их совместное применение выглядело перспективным. Многоцентровое исследование III фазы PACCE предполагало рандомизацию больных в группы химиотерапия + бева- цизумаб 5 мг/кг или химиотерапия + бевацизумаб 5 мг/кг + панитумумаб 6 мг/кг. В качестве химиотерапии приме- няли как режимы на основе оксалиплатина (823 пациента), так и иринотекана (230). Основной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования в группе с оксалиплатином. Исследование было досрочно приостановлено после планового промежуточного анализа, который показал ухудшение выживаемости до прогрессирования с 11,4 мес до 10,0 мес (HR=1,27; 95% ДИ 1,06–1,52) и продолжительности жизни с 24,5 мес до 19,4 мес в группе панитумумаб + бевацизумаб по сравнению с одним бевацизумабом [14]. Первоначально негативные результаты исследования объясняли большей токсичностью в экспериментальной группе: частота кожной сыпи III–IV степени увеличилась с 1% до 36%, диареи III–IV степени – с 13% до 24%, инфекции III–IV степени – с 10% до 19%. Однако в сходном исследовании CAIRO-2, в котором сравнивали режимы XELOX + бевацизумаб или XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб, выживаемость до прогрессирования в группе с цетуксимабом также оказалась ниже [15]. При этом токсичность в обеих группах была сравнимой. По-видимому, существует определенный антагонизм между двумя классами таргетных препаратов, механизм которого еще следует установить.

Имеющиеся данные 2 исследований свидетельствуют о недопустимости одновременного применения бевацизумаба и анти-EGFR антител (панитумумаба и цетуксимаба).

Кожная токсичность является типичной для панитуму- маба и развивается у подавляющего(более 90%) большинства больных, включая 10–12% III–IV степени [8, 13]. Патогенез кожной токсичности не известен. Известно, что высокая экспрессия EGFR наблюдается в кератиноцитах, кожных и волосяных фолликулах. Возможно, что блокирование EGFR приводит к апоптозу в этих клетках. Клинически кожная токсичность представлена (в порядке уменьшения частоты) акнеформной сыпью, сухостью, образованием трещин, паронихий, изменением ногтей. Сыпь обычно появляется в первые 2–4 нед после начала терапии панитумумабом, при продолжении терапии степень ее выраженности часто уменьшается. Специфической терапии не существует. В качестве мер профилактики рекомендуется избегать инсоляции, чаще пользоваться увлажняющими кремами. Топические кортикостероиды эффективны лишь в острой фазе, помогая снять зуд. Длительное их использование может лишь усугубить сухость и вызвать истончение кожи. Выраженная (III–IV степени) кожная токсичность чаще всего ассоциирована с присоединением вторичной бактериальной инфекции и требует местного или системного назначения антибиотиков.

В рандомизированном исследовании II фазы STEPP (Skin Toxicity Evaluation Protocol with Panitumumab) изучали возможность профилактики кожной токсичности посредством раннего назначения терапии (увлажняющее кожу средство, 1% гидрокортизоновая мазь и доксицик- лин внутрь). Пациенты в качестве второй линии химиотерапии получали FOLFIRI + панитумумаб 6 мг/кг каждые 2 нед или иринотекан + панитумумаб 9 мг/кг каждые 3 нед [16]. В исследование были включены 95 больных: часть из них с начала химиотерапии получали описанное выше профилактическое лечение сыпи в течение последующих 6 нед, тогда как у остальных данная терапия начиналась лишь при появлении кожной токсичности. Профилактика кожной токсичности позволила более чем в 2 раза снизить ее частоту (II степень и более: с 62% до 29%) к 6-й не- деле лечения по сравнению с ее отсроченным лечением. Интересно, что кроме кожной токсичности также более чем в 2 раза уменьшилась частота диарей и нейтропений.

В лечении МКРР за последнюю пару десятилетий про-изошел значительный прогресс. Кроме появления новых химиотерапевтических препаратов, арсенал химиотера- певта пополнился двумя классами таргетных препаратов – моноклональными антителами, блокирующими неоангиогенез, и EGFR. Одним из представителей последнего является панитумумаб. Панитумумаб представляет собой полностью человеческий IgG2, связывающийся с EGFR. У больных МКРР, получавших ранее оксалиплатин, иринотекан и фторпиримидины, панитумумаб при монотерапии достоверно увеличивает выживаемость до прогрессирования по сравнению с одной симптоматической терапией. В этом же исследовании впервые было показано, что эффект панитумумаба реализуется только у больных без мутации гена K-RAS.

В 2009 г. стали доступны результаты сразу 2 рандомизированных исследований, изучавших роль панитумумаба в комбинации с химиотерапией в 1-й и 2-й линиях МКРР. В обоих исследованиях панитумумаб достоверно увеличил выживаемость до прогрессирования больных без мутации K-RAS. Была также выявлена тенденция и к увеличению продолжительности жизни.

Попытка улучшить результаты лечения МКРР путем совместного применения бевацизумаба и анти-EGFR-антител не увенчалась успехом: в 2 исследованиях показано ухудшение результатов при их одновременном назначении.

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: панитумумаб — 20 мг;

вспомогательные вещества:
натрия ацетата тригидрат — 6,8 мг, натрия хлорид — 5,8 мг, уксусная кислота ледяная — до рН 5,8, вода для инъекций — достаточное количество.

Прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.

Код АТХ: L01XC08

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (EGFR). Рецептор EGF — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор EGF стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора EGF и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора EGF. Связывание панитумумаба с рецептором EGF приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS
кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS
активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора EGF, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессировавших EGFR. Не наблюдалось противоопухолевой активности панитумумаба в экспериментах с ксенотрансплантатами опухолей человека, не экспрессировавшими EGFR. Добавление панитумумаба к лучевой, химио- или другой таргетной терапии в исследованиях на животных приводило к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с только лучевой, химио- или таргетной терапией.

Кожные реакции (в том числе проявления на ногтях) отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы EGFR, и, как известно, ассоциированы с фармакологическими эффектами терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию анти-панитумумаб антител оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связывающих анти-панитумумаб антител (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и биосенсорный иммуноанализ, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной в любом из двух тестов скринингового иммуноанализа, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1%, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и 3,8%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1%;
• При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием анти-панитумумаб антител и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и <1%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла <1%;
• Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов с положительным результатом теста на антитела к препарату Вектибикс.

Определение образования антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора и подготовку образцов, время забора проб, прием сопутствующих лекарственных препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к другим препаратам может приводить к недостоверным результатам.

Фармакокинетика

При применении препарата Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1‑часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение [SD]) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (± SD) AUC₀-t и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки потенциального влияния отдельных ковариат на параметры фармакокинетики панитумумаба. Результаты его показали, что возраст (в диапазоне 21-88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивность окрашивания мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у взрослых пациентов с генами RAS
дикого типа в опухоли:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с режимами, содержащими фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) или фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI);
• в качестве второй линии терапии в комбинации с режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI) у пациентов, получавших ранее химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (исключая иринотекан);
• в качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

• Пациенты с анамнезом тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе «Состав» (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких (см. раздел «Особые указания»);
• Комбинация препарата Вектибикс с оксалиплатин-содержащим режимом химиотерапии противопоказана пациентам с мКРР и мутациями в генах RAS или пациентам с мКРР с неуточненным статусом мутаций в генах RAS (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены; см. раздел «Способ применения и дозы»);
• Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не установлены; см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

С осторожностью

• У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Достоверные данные о применении препарата Вектибикс у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск ее у человека не известен. Рецептор EGF участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, препарат Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при применении у беременных женщин.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Вектибикс и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать адекватные меры контрацепции. Если препарат Вектибикс используется в процессе беременности, или беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный вред для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения препаратом Вектибикс и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

Влияние на фертильность

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Терапию препаратом Вектибикс необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевого лечения. Перед началом терапии препаратом Вектибикс необходимо подтверждение гена RAS
дикого типа (KRAS и NRAS). Мутационный статус гена должен быть определен лабораторией, имеющей опыт соответствующих исследований, с использованием валидированных методик обнаружения мутаций KRAS (в экзонах 2, 3 и 4) и NRAS
(в экзонах 2, 3 и 4).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Вектибикс составляет 6 мг/кг массы тела и вводится 1 раз в 2 недели.

При развитии тяжелых (≥3 степени) дерматологических реакций может потребоваться следующий режим модификации дозы препарата Вектибикс:

¹ Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими

Применение у отдельных популяций пациентов

Безопасность и эффективность препарата Вектибикс не оценивались у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Отсутствуют клинические данные, позволяющие обосновать необходимость коррекции дозы препарата в пожилом возрасте.

Дети

Опыт применения препарата Вектибикс у детей отсутствует.

Способ введения

Вектибикс необходимо вводить в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса.

Перед проведением инфузии препарат Вектибикс должен быть разведен специалистом здравоохранения в 9 мг/мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций в асептических условиях до получения конечной концентрации не более 10 мг/мл. Не встряхивать или не взбалтывать сильно флакон. Флакон с препаратом Вектибикс следует визуально оценить перед применением. Раствор должен быть бесцветным и может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы (которые удаляются фильтром инфузионной системы). Не следует вводить препарат Вектибикс, описание которого отличается от приведенного выше. При помощи гиподермальной иглы размера 21G или меньше из флакона с препаратом забирается необходимое количество препарата Вектибикс для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Не использовать безыгольные приспособления (например, переходники для флаконов) для извлечения препарата из флакона. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный разведенный раствор необходимо перемешать осторожным переворачиванием, не встряхивать.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Вектибикс и 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина.

Препарат Вектибикс следует вводить в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии могут производиться в течение 30-60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут (инструкции по обращению приведены в подразделе «Особые меры предосторожности при применении и утилизации»).

До и после введения препарата Вектибикс, инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида, чтобы избежать смешивания препарата Вектибикс с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенного введения.

В случае возникновения инфузионных реакций может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Вектибикс (см. раздел «Особые указания»).

Препарат Вектибикс не должен вводиться струйно или болюсно.

Обзор профиля безопасности препарата

Согласно результатам анализа данных всех пациентов с мКРР, принимавших участие в клинических исследованиях и получавших препарат Вектибикс в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n=2224) наиболее частыми нежелательными реакциями были кожные реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 94% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 23% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3, по классификации NCI-CTC) и <1% жизнеугрожающие (степень 4 по NCI-CTC). Медицинские меры в случае кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе «Особые указания».

Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (46%), тошнота (39%), рвота (26%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (35%), пирексия (21%)]; нарушения обмена веществ и питания [снижение аппетита (30%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (47%), акнеформный дерматит (39%), зуд (36%), эритема (33%) и сухость кожи (21%)].

Табличный перечень нежелательных реакций

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² См. раздел «Особые указания» (инфузионные реакции).

³ См. раздел «Особые указания» (осложнения со стороны легких).

⁴ Некроз кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит являются нежелательными реакциями панитумумаба, отмечавшимися в процессе его применения после регистрации. Максимальная частота этих нежелательных реакций оценивалась на основе верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки с учетом рекомендаций регуляторных органов для оценки частоты нежелательных реакций в спонтанных сообщениях. Максимальное значение частоты, рассчитанное на основе верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки, составило 3/2224 (или 0,13%).

Профиль безопасности препарата Вектибикс в комбинации с химиотерапией согласуется с зарегистрированными нежелательными реакциями препарата Вектибикс (используемого в монотерапии) и проявлениями фоновой токсичности химиотерапии. Новых проявлений токсичности или усугубления ранее известных проявлений токсичности помимо ожидаемых аддитивных эффектов не наблюдалось. Кожные реакции соответствовали наиболее часто отмечавшимся нежелательным реакциям у пациентов, получавших панитумумаб, в комбинации с химиотерапией. Другими проявлениями токсичности, отмечавшимися с большей частотой по сравнению с использованием препарата в монотерапии, являлись гипомагниемия, диарея и стоматит. Эти проявления токсичности нечасто приводили к досрочному завершению терапии препаратом Вектибикс или химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны пищеварительной системы

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степень 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии, и у 16% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях моно- и комбинированной терапии мКРР (n=2224) реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 часов с момента первого введения препарата), симптомами/признаками которых могли являться озноб, повышение температуры тела или диспноэ, отмечались приблизительно у 5% пациентов, получавших препарат Вектибикс, из которых 1% были тяжелыми (3 и 4 степени NCI-CTC).

Сообщалось о случае развития летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, леченого препаратом Вектибикс. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в пострегистрационный период.

Данные клинического ведения реакций на инфузию приведены в разделе «Особые указания».

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Кожная сыпь, наиболее часто локализованная на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, воспаление подкожной клетчатки и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения препарата Вектибикс — 31 день.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы EGFR, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались приблизительно у 94% пациентов, получавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n=2224). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. О тяжелых кожных реакциях (степень 3 по NCI‑CTC) сообщалось у 23% пациентов, а о жизнеугрожающих кожных реакциях (степень 4 по NCI-CTC) — у <1% пациентов. У пациентов, получавших препарат Вектибикс, регистрировались жизнеугрожающие и летальные инфекционные осложнения, включавшие некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Особые указания»).

Данные клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, приведены в разделе «Особые указания».

В пострегистрационный период применения сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел «Особые указания»).

Офтальмологическая токсичность

Сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов, которые могут приводить к перфорации роговицы (см. раздел «Особые указания»).

Другие особые популяции

Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), получавших монотерапию препаратом Вектибикс. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию препаратом Вектибикс в комбинации с режимами химиотерапии FOLFIRI (45% по сравнению с 32%) или FOLFOX (52% по сравнению с 37%), по сравнению с получавшими только химиотерапию (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были диарея у пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI, дегидратация и тромбоэмболия легочной артерии — у пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимом FOLFIRI.

Нет данных, касающихся безопасности применения препарата Вектибикс пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.

В клинических исследованиях препарат использовался в дозах до 9 мг/кг. Были зарегистрированы случаи превышения рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг) приблизительно в 2 раза. Наблюдались нежелательные эффекты, такие как токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.

Данные исследования о взаимодействии препарата Вектибикс и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита, SN-38, не меняются при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что схемы, включающие в себя иринотекан (IFL или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Вектибикс не должен назначаться в комбинации с режимом химиотерапии IFL или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с IFL, наблюдалась высокая частота возникновения диареи тяжелой степени (см. раздел «Особые указания») и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб (см. раздел «Особые указания»).

Комбинация препарата Вектибикс с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неизвестным статусом RAS. В клиническом исследовании у пациентов с мутациями RAS в опухоли, которые получали панитумумаб и химиотерапию FOLFOX, отмечалось укорочение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости (см. раздел «Особые указания»).

Фармацевтическая несовместимость

Данный препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, кроме указанных в подразделе «Особые меры предосторожности при применении и утилизации».

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно записывать название и номер серии вводимого препарата.

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожи

Дерматологические реакции — фармакологический эффект, характерный для ингибиторов EGFR, регистрируются практически у всех пациентов (приблизительно 94%), получающих препарат Вектибикс. Тяжелые кожные реакции (3 степени согласно классификации NCI‑CTC) отмечались у 23% пациентов, жизнеугрожающие кожные реакции (4 степени NCI-CTC) — у <1% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n=2224) (см. раздел «Побочное действие»). При развитии у пациента кожных реакций степени 3 (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений CTCAE, версия 4.0) или более выраженной степени, либо расцененных как непереносимые, см. рекомендации по модификации дозы в разделе «Способ применения и дозы».

В клинических исследованиях после развития тяжелых кожных реакций (в том числе стоматита) имели место инфекционные осложнения, в том числе сепсис и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к смерти, а также к образованию абсцессов, требовавших вскрытия и дренирования. Пациенты, у которых отмечались тяжелые кожные реакции или проявления токсичности со стороны мягких тканей, либо демонстрировавшие усугубление данных реакций на фоне терапии препаратом Вектибикс, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных последствий (в том числе воспаление подкожной клетчатки и некротизирующего фасциита), а при наличии соответствующих клинических показаний должна быть начата соответствующая терапия. Жизнеугрожающими и летальными инфекционными осложнениями являлись некротизирующий фасциит и сепсис, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс. Редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза отмечались у пациентов в пострегистрационном периоде, принимавших препарат Вектибикс. Временная отмена или прекращение применения препарата Вектибикс необходимы при развитии кожной токсичности или токсичности мягких тканей, ассоциированных с развитием тяжелых или жизнеугрожающих воспалительных или инфекционных осложнений.

Лечение и ведение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр >15 UVA и UVB), а также кремы с глюкокортикостероидами (не выше 1% гидрокортизона) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики (например, доксициклин). Также пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Пациентам может быть рекомендовано наносить увлажняющие, солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий глюкокортикостероид, на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь во время проведения лечения.

Осложнения со стороны легких

Пациенты с наличием в анамнезе или имеющие признаки интерстициального пневмонита или фиброза легких исключались из клинических исследований. Случаи интерстициальных заболеваний легких с летальными исходами и без, возникали, преимущественно, в японской популяции. Поэтому при остром возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение препаратом Вектибикс должно быть приостановлено и незамедлительно начато изучение возникших симптомов. При обнаружении интерстициальных заболеваний легких препарат Вектибикс следует временно отменить и назначить соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе необходимо оценить отношение вероятной пользы применения препарата к риску осложнений со стороны легких.

Нарушения водно-электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения препаратом Вектибикс, и после лечения до 8 недель после его окончания (см. раздел «Побочное действие»). При необходимости рекомендован прием препаратов магния.

Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется мониторинг и соответствующий адекватный прием данных электролитов.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР (n=2224), инфузионные реакции, в том числе тяжелые инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после инфузии), отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс (степень 3 и 4 по NCI-CTC).

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие пострегистрационные сообщения о летальных исходах. В случае возникновения тяжелой или жизнеугрожающей реакции в процессе инфузии или в любое время после ее завершения [например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии, потребности в парентеральной терапии или анафилаксии], необходимо полностью отменить препарат Вектибикс (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

У пациентов с легкими или умеренными (степень 1 и 2 по CTCAE версии 4.0) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии на протяжении всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжелой диареей и дегидратацией. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при развитии тяжелой диареи.

Препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана, фторурацила болюсно и кальция фолината (режим IFL)

У пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимом IFL [болюсное введение фторурацила (500 мг/м²), кальция фолината (20 мг/м²) и иринотекана (125 мг/м²)], отмечалась высокая частота тяжелой диареи (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому следует избегать использования препарата Вектибикс в комбинации с режимом IFL (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и режимами химиотерапии

У пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией, отмечалось укорочение выживаемости без прогрессирования заболевания и повышение частоты летальных исходов. Кроме того, в группах терапии препаратом Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией отмечалось повышение частоты тромбоэмболии легочной артерии, инфекций (преимущественно кожных), диареи, электролитных нарушений, тошноты, рвоты и дегидратации. Препарат Вектибикс не должен применяться в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР и мутациями RAS, а также с неуточненным статусом RAS

Комбинация препарата Вектибикс с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неуточненным статусом мутаций генов RAS (см. раздел «Противопоказания»).

Отмечалось сокращение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и общей выживаемости (OВ) у пациентов с мутациями KRAS
(в экзоне 2) в опухоли и дополнительными мутациями RAS (KRAS
[в экзонах 3 и 4] или NRAS [в экзонах 2, 3, 4]), получавших панитумумаб в комбинации с инфузионным режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) по сравнению с пациентами, получавшими только FOLFOX.

Оценка мутационного статуса RAS должна определяться с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт выполнения подобных исследований (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если препарат Вектибикс должен использоваться в комбинации с режимом FOLFOX, рекомендуется определение мутационного статуса в лаборатории, принимающей участие в программе внешнего обеспечения качества оценки статуса RAS, либо дикий тип должен быть подтвержден результатами двукратного анализа.

Офтальмологическая токсичность

Отмечались серьезные случаи кератита и язвенного кератита, которые могут приводить к перфорации роговицы. Пациенты, у которых отмечаются признаки и симптомы, свидетельствующие о наличии кератита, в том числе острые или усугубляющиеся: воспалительные изменения глаза, слезотечение, светобоязнь, снижение четкости зрения, боли в глазу и/или покраснения глаза, должны быть немедленно направлены к офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита терапию препаратом Вектибикс необходимо временно или полностью прекратить. При постановке диагноза кератита необходимо тщательно соотнести пользу и риски продолжения терапии.

Препарат Вектибикс должен использоваться с осторожностью у пациентов, имевших в анамнезе кератит, язвенный кератит или выраженную сухость глаза. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъязвлений.

Пациенты с показателем общего состояния 2 по шкале ECOG, получавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией

Для пациентов с мКРР, имеющих показатель 2 по шкале ECOG, рекомендуется проведение оценки соотношения польза-риск до начала применения препарата Вектибикс в комбинации с химиотерапией. У пациентов со статусом ECOG 2 не выявлено положительное соотношение польза-риск.

Пожилые пациенты

Различий безопасности или эффективности препарата Вектибикс в монотерапии у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не наблюдалось. Однако отмечалось увеличение количества серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией FOLFIRI или FOLFOX, по сравнению с применением только режимов химиотерапии (см. раздел «Побочное действие»).

Предупреждение о вспомогательных веществах

Данный препарат содержит 3,45 мг натрия в 1 мл, что соответствует 0,17% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослого человека, составляющего 2 г.

Особые меры предосторожности при применении и утилизации

Препарат Вектибикс следует вводить в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков.

Разведенный раствор

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. Препарат должен быть использован непосредственно после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 часов при температуре 2°C — 8°C). Не замораживать разведенный раствор.

Препарат Вектибикс предназначен только для однократного использования.

Флакон и оставшийся в нем раствор лекарственного препарата необходимо утилизировать после однократного применения.

Весь неиспользованный остаток препарата и расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с надлежащими требованиями.

Вектибикс может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Флакон содержит 5 мл (100 мг/5 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Маркированный флакон из прозрачного стекла гидролитического класса I с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку и затем в пачку картонную вместе с инструкцией по применению. Для контроля первого вскрытия на каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки, имеющие продольную цветную полосу.

Хранить при температуре от 2°C до 8°C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

Производитель
Производитель готовой лекарственной формы / Фасовщик (первичная упаковка)
Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед,
Роуд 31, Км 24.6, Джанкос, Пуэрто-Рико, 00777, Соединенные Штаты Америки.
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) / Выпускающий контроль качества
Амджен Европа Б.В.,
Минервум 7061, NL-4817 ZK Бреда, Нидерланды или
Амджен Технолоджи (Айрлэнд) Анлимитед Компани,
Поттери Роуд, Дан Лэйри, Графство Дублин, Ирландия или
ООО «Добролек», Россия,
115446, г. Москва, Коломенский проезд, д. 13А.
Огранизация, принимающая претензии от потребителей
ООО «Амджен»
123112, Москва, Пресненская набережная, д.8, строение 1, 7 этаж
Тел: +7 (495) 745 0478
Факс: +7 (499) 995 1965

Панитумумаб
(Panitumumabum)

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.