Пембролизумаб инструкция по применению цена отзывы пациентов

Содержание

Русское название

Пембролизумаб

Английское название

Pembrolizumab

Латинское название

Pembrolizumabum (род. Pembrolizumabi)

Брутто формула

C₆₅₃₄H₁₀₀₀₄N₁₇₁₆O₂₀₃₆S₄₆

Фармакологическая группа вещества Пембролизумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

1374853-91-4

Фармакологическое действие

Характеристика

Пембролизумаб — это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-I и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

Фармакология

Применение вещества Пембролизумаб

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пембролизумабу; тяжелая степень почечной недостаточности; средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Пембролизумаб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Пембролизумаб

Пембролизумаб – это препарат, который повышает активность иммунной системы, помогает ей атаковать раковые клетки и останавливать их рост.
Данное лекарство не является классической химиотерапией, в задачи которой входит уничтожение всех быстро растущих клеток. Оно относится к иммунотерапии, поскольку его действующие вещества активируют только природные механизмы борьбы с опухолями.

Оно используется для лечения нескольких видов онкологических заболеваний:

• головы и шеи;
• желудка;
• кожи;
• легких;
• лимфомы – поражающего иммунную систему онкологического заболевания, приводящего к скоплению в организме измененных клеток, нарушающих работу различных тканей;
• матки;
• меланомы, возникающей в меланоцитах – клетках, вырабатывающих окрашивающий кожу в коричневый цвет защитный пигмент;
• молочной железы;
• мочевого пузыря;
• пищевода;
• печени;
• почки;
• прямой кишки;
• толстой кишки;
• шейки матки;
• и других злокачественных опухолей, клетки которых способны распространяться по организму и создавать в нем метастазы – дополнительные новообразования.

Как работает Пембролизумаб при раке?

Иммунная система помогает нам противостоять инфекциям и раку. Она отправляет по всему телу особые Т-клетки, или лимфоциты, которые выявляют опасные соединения и уничтожают их.
Для того, чтобы данный механизм не разрушал нормальные ткани, в организме создается 2 особых белка:

• PD-1, который присутствует на лимфоцитах, атакующих вредные вещества.
• PD-L1, содержащийся на поверхности нормальных клеток.

Когда PD-1 присоединяется к PD-L1, иммунитет считает клетку нормальной и не нападает на нее.

Некоторые виды опухолей могут обходить это ограничение. Если в них присутствует большое количество PD-L1, природная защита не срабатывает и у человека развивается угрожающее жизни новообразование.

Пембролизумаб не позволяет онкологическим клеткам маскироваться под здоровые и помогает иммунной системе делать то, для чего она предназначена. Он предотвращает встречу белков PD-1 и PD-L1, благодаря чему лимфоциты имеют возможность выполнять свою работу, атаковать раковые клетки и останавливать их рост и распространение.

Средство вводится инфузионно – в вену на протяжении примерно 30 минут. Дозировку рассчитывает врач и назначает его прием 1 раз в 3 или 6 недель.

Что такое рак и почему он развивается в организме?

В теле человека есть более 30 триллионов клеток. Каждая из них рождается в определенной ткани, работает и умирает согласно строгой встроенной «инструкции», определяемой генами, которые передаются нам от родителей.
Иногда под воздействием различных химических веществ, радиации, заболеваний или из-за случайных сбоев при их делении возникают ошибки. В результате чего в теле появляются измененные клетки, обладающие опасными свойствами:

• Они бесконтрольно размножаются.
• Прорастают в окружающие ткани и разрушают их.
• Постепенно из их скопления формируется опухоль.
• Отрываются от основного очага, попадают в сосуды кровеносной и лимфатическойВ лимфатической системе циркулирует лимфа – межклеточная жидкость, которая омывает все клетки тела, доставляет в них необходимые вещества и забирает отходы. На всем протяжении ее сосудов расположены лимфоузлы – похожие на горошину маленькие органы, которые обезвреживают и выводят из организма опасные вещества. систем и с их жидкостями распространяются по всему организму.
• Закрепляются в различных структурах и создают в них метастазы – дополнительные онкологические новообразования.

Неправильные клетки появляются в нашем теле постоянно, но в большинстве случаев их выявляет и уничтожает иммунитет. К сожалению, справиться с ними ему удается не всегда, поскольку часть из них может противостоять естественной защите или уходить от ее внимания с помощью белка PD-L1.

Со временем измененных клеток становится все больше, а работа жизненно важных органов нарушается или полностью останавливается.

Когда применяется Пембролизумаб?

Препарат назначается пациентам с более чем 10 видами онкологии в различных ситуациях.

Легкие.
Пембролизумаб применяется у взрослых на последних стадиях заболевания, распространившего свои клетки в другие части тела:

• Как первое лечение совместно с химиотерапией для неплоскоклеточных новообразований, сформированных из клеток внешней части легких, которые не имеют определенных мутаций, или изменений в генах.
• Как терапия первого выбора вместе с «химией» для плоскоклеточных опухолей, состоящих из клеток внутренних тканей дыхательных путей.
• При немелкоклеточном раке, в клетках которого есть белок PD-L1, но нет определенных изменений в генах.
• Для людей с немелкоклеточными новообразованиями с PD-L1, которые уже применяли другие химиотерапевтические средства.
• При мелкоклеточной онкологии для пациентов, которые уже пробовали «химию» и хотя бы одно другое лечение.

Пембролизумаб используется у взрослых больных раком мочевого пузыря:

• При разрастании опухоли или распространении в различные области организма ее клеток у пациентов, которые не могут использовать действенную химиотерапию. В таких случаях препарат назначается как при отсутствии белка PD-L1, так и при его наличии.
• При увеличении очага, рост которого не смогла остановить «химия».
• При отсутствии реакции новообразований слизистой оболочки пузыря на БЦЖ – бактерию Bacillus Calmette-Guerin, или бациллу Кальметта-Герена, которая также является частью иммунотерапевтического лечения. Она вводится в орган и усиливает работу естественной защиты человека.

Кожа.

• Пембролизумаб назначается при меланоме – онкологическом заболевании, развивающемся из меланоцитов, вырабатывающих окрашивающий кожу в коричневый цвет защитный пигмент. Лекарство применяется в тех случаях, если очаг нельзя изъять хирургически или его клетки распространяются в другие части тела.
• При удалении опухоли, клетки которой обнаруживаются в лимфатических узлах – органах иммунной системы, задерживающих и обезвреживающих опасные вещества.
• Средство используется при карциноме Меркеля, поражающей клетки, позволяющие нам ощущать прикосновения. Его применяют при рецидивах – повторном возникновении рака после проведенной терапии, и при распространении измененных клеток в другие области организма.
• Препарат помогает при рецидиве плоскоклеточных новообразований, появлении их метастазов – дополнительных очагов в различных органах, и невозможности уничтожения очага в ходе операции или при помощи облучения.

Голова и шея.

• Пембролизумаб назначается совместно с химиотерапией, если опухоль рецидивирует – развивается повторно, ее клетки перемещаются в прочие ткани или она не может быть удалена.
• Он применяется при распространении измененных клеток с PD-L1 по телу, рецидиве заболевания или невозможности проведения хирургической операции.
• Его используют для лечения распространенной или вернувшейся онкологии, которая не реагирует на химиотерапию.

Препарат подходит при раке желудка, клетки которого перемещаются в различные структуры, повторно формируют новообразование и не реагируют на таргетную терапию, «выключающую» ускоряющий их рост белок.

Пембролизумаб применяется при карциноме пищевода, которая продолжает свой рост, поражает дополнительные органы или не может быть удалена хирургически. Его можно сочетать с «химией» или вводить отдельно, если:

• был опробован как минимум 1 вариант терапии и он не работает, и
• опухоль относится к плоскоклеточным и содержит PD-L1.

Лекарство назначается взрослым при распространенном или рецидивировавшемРецидив – это повторное развитие онкологического заболевания после проведенного лечения. раке шейки матки с PD-L1:

• вместе с «химией» или другими препаратами;
• отдельно после того, как химиотерапия не дала хорошего эффекта, либо при распространении неправильных клеток, рецидиве и невозможности их удаления в ходе операции.

На последних стадиях онкологии тела матки вещество принимается вместе с Ленватинибом в том случае, если:

• новообразование не удалось уничтожить с помощью лучевой терапии, хирургии или других методов, и
• при наличии высокой микросателлитной нестабильности – большого количества изменений опухолевых клеток, а также нарушения системы исправления ошибок в генах.

Пембролизумаб применяется для воздействия на опухоли печени у взрослых, которым не помог Сорафениб.

При раке почки он используется как терапия первого выбора совместно с Акситинибом.

Кроме того, препарат назначается для борьбы с трижды негативными новообразованиями молочной железы. Они быстро растут и не реагируют на гормоновГормоны – это вещества, которые создаются железами, попадают в кровоток, распространяются по телу и сообщают тканям, как им действовать – работать или отдыхать, выделять что-то или поглощать. и таргетную терапию, «выключающую» ускоряющий рост измененных клеток белок. Лекарство принимают при распространенной онкологии, рецидивах, невозможности хирургического удаления очага и наличии PD-L1.

Пембролизумаб работает в том числе при поражающей иммунную систему лимфоме, приводящей к скоплению в организме измененных клеток, нарушающих работу различных тканей:

• При повторном развитии или отсутствии реакции на другие методы воздействия у людей с классической лимфомой Ходжкина;
• При быстро распространяющейся и плохо поддающейся лечению первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфоме, если прочие средства не работают или заболевание вернулось после применения 2 или более типов терапии. Препарат не назначается, если пациенту требуется так называемая циторедуктивная химиотерапия, которая может уменьшить новообразование или остановить его рост.

Вещество назначается для борьбы с раком толстой или прямой кишки, и другими плотными злокачественными опухолями, способными прорастать в окружающие ткани и создавать метастазыМетастаз – это дополнительная раковая опухоль, созданная из оторвавшихся от основного очага клеток.:

• Распространившим свои клетки, которые нельзя полностью удалить хирургически.
• При наличии высокой микросателлитной нестабильности – большого количества изменений опухолевых клеток, а также нарушения системы исправления ошибок в генах.
• А также при разрастании очага после проведенного лечения.

Пройти любое лечение рака можно в онкологическом центре «Лапино-2». Мы применяем все современные методики борьбы с угрожающими жизни новообразованиями и используем только оригинальные препараты, дающие предсказуемый результат.
В нашей клинике работают высококвалифицированные врачи, которые не только назначают терапию, но и помогают справиться с вызываемыми ей побочными эффектами. У нас есть специальные программы поддержки организма и реабилитации, улучшающие самочувствие и ускоряющие восстановление.
Персонал «Лапино-2» знает, насколько важны время, настрой и эмоциональное состояние пациентов. У нас нет очередей, а для каждого посетителя создаются максимально комфортные условия.

Побочные эффекты Пембролизумаба

Препарат помогает иммунной системе бороться с некоторыми видами рака, но он может заставить ее атаковать и нормальные ткани в любой области организма. Такое действие способно вызвать опасные для жизни побочные эффекты как во время лечения, так и после его окончания. Самыми распространенными из них являются:

• Постоянная усталость.
• Нарушение пищеварения: боль в животе, тошнота, диарея и запоры.
• Боль в мышцах и костях.
• Легкие кожные реакции, такие как зуд и сыпь.
• Высокая температура.
• Снижение аппетита.
• Кашель.
• Одышка – нехватка воздуха.

Как справиться с осложнениями?
Часто у принимающих Пембролизумаб пациентов возникают скованность суставов и тупая боль в одной или нескольких костях и мышцах. Некоторые заболевания, такие как артритАртрит – это воспалительное заболевание суставов. могут усилить данные ощущения.
Как правило, для их облегчения хватает безрецептурных обезболивающих – например, парацетамола, тепловой или холодовой терапии – грелок и ванн, а также своевременного и достаточного отдыха.
Если эти средства не помогают, необходимо обратиться к врачу, который пропишет более действенные средства или порекомендуют обратиться к ортопедуОртопед – это врач, специализирующийся на заболеваниях опорно-двигательного аппарата: мышц, костей, связок, сухожилий и суставов..

Часть принимающих препарат людей сталкивается с нарушением сознания. Данный симптом может быть вызван реакцией иммунной системы и ее атакой на собственный организм, которая вызывает воспаление, отеки и повреждения тканей, в том числе:

• нервной системы – головного и спинного мозга;
• надпочечников, которые вырабатывают гормон адреналин, который повышает активность, ощущение тревоги, беспокойства и напряжения.

Если человек или его окружение замечают подобные проявления после начала лечения, нельзя ждать, пока они пройдут самостоятельно. Важно сразу же поговорить о них со специалистом, который незамедлительно предложит пройти обследование и, возможно, отменит терапию Пембролизумабом.

Легкая зудящая сыпь – распространенный и не опасный для жизни побочный эффект, но в некоторых случаях у людей развиваются серьезные кожные реакции:

• крупные болезненные волдыри на теле;
• болезненные язвы во рту, носу или на половых органах;
• похожие на грипп симптомы: высокая температура, озноб и боли;
• отделение слоев кожи крупными пластами.

Такие проявления требуют немедленной медицинской помощи.

Одно из наиболее часто встречающихся осложнений – это выпадение волос при сочетании препарата с химиотерапией. При его самостоятельном приеме такие последствия не возникают.
Подобный симптом может быть признаком нарушения работы иммунной системы и воспаления щитовидной железы. Кроме того, ими являются: потеря и увеличение веса, повышенное потоотделение, изменение настроения и частоты сердечных сокращений, а также диарея и запор.
Если вы столкнулись с данной проблемой, обязательно сообщите о ней врачу. Он назначит обследование, в том числе анализы крови, и выяснит ее причину.

Довольно редко принимающие препарат сообщают о проблемах с глазами, таких как:

• Воспаление сосудистой оболочки или белка, вызывающее боль, покраснение, слезотечение и зуд.
• Отслоение сетчатки – отделение задней внутренней оболочки органа, приводящее к внезапной потере зрения.

Не ждите, пока ваше состояние ухудшится или пройдет самостоятельно – немедленно свяжитесь с врачом.

В части случаев развивается пневмонит – воспаление легких, симптомами которого являются кашель, боли в груди, высокая температура и затруднение дыхания. Для их облегчения специалисты назначают кортикостероиды – противовоспалительные средства, которые снижают активность иммунной системы.

Некоторые люди плохо себя чувствуют во время инфузии препарата – его введении на протяжении примерно получаса. У них могут возникать дрожь и озноб, зуд и изменение цвета кожа, сыпь, понижение давления и уровня кислорода в крови, а также высокая температура. Для их своевременного выявления врачи постоянно отслеживают состояние пациента и при появлении тяжелых или опасных для жизни реакций прекращают либо временно приостанавливают лечение.

При появлении любых новых симптомов и любом изменении самочувствия необходимо как можно раньше обратиться за медицинской помощью. Чем раньше врач замечает проблему, тем быстрее он находит ее решение и предотвращает опасные для жизни последствия.

Пемброриа — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-008684

Препарат зарегистрирован с условием переоценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата при получении полных данных клинических исследований по эффективности и безопасности.

Торговое наименование:

Пемброриа

Международное непатентованное или группировочное наименование:

пембролизумаб

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: пембролизумаб 25,0 мг;
вспомогательные вещества: трегалозы дигидрат 80,0 мг; глицин 1,5 мг; полоксамер 188 1,0 мг; гистидина гидрохлорид моногидрат 0,750 мг; гистидин 0,221 мг; вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-коричневого цвета жидкость. фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.

Код АТХ:

L01XC18

Фармакологические свойства

Пембролизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149кДа.

Механизм действия

PD-1 – это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-1) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

Фармакодинамика

На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели.

Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Всасывание

Препарат Пемброриа вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации (CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

Выведение

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведения (Т_1/2) составляет 22 дня (32%).

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (С_max), минимальная концентрация перед введение следующей дозы (C_min) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ>3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Меланома

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Препарат Пемброриа в виде монотерапии показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве Гой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Пемброриа показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающие препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Пемброриа.

Рак головы и шеи

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS≥1.

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS≥1.

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующей линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

Уротелиальный рак

Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

Рак пищевода

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком пищевода, или HER-2 негативной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода (опухоли с центром от 1 до 5 см выше пищеводно-желудочного перехода) с экспрессией PD-L1 CPS ≥10.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), при прогрессировании заболевания после предшествующей терапии в случае отсутствия удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Колоректальный рак

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).

Рак шейки матки

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерпией с бевацизумабом или без него для лечения взрослых пациентов со стойким, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥1) по данным валидированного теста.

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак

Препарат Пемброриа показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно¬клеточным раком (ПКР).

Препарат Пемброриа показан в комбинации с ленватинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным ПКР.

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для адъювантной терапии у взрослых пациентов с ПКР при средне-высоком или высоком риске рецидива (см. «Способ применения и дозы» раздел «Отбор пациентов») после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Рак эндометрия

Препарат Пемброриа показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Плоскоклеточный рак кожи

Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) или местнораспространенным ПКРК, который не может быть излечен хирургическим методом или лучевой терапией.

Тройной негативный рак молочной железы

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS≥10) по данным валидированного теста.

Противопоказания

• Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
• Почечная недостаточность тяжелой степени.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
• Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ – менее 3 лет).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Пемброриа следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания к применению»).

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора.

Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТ3 с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ4 с любой степенью дифференцировки, N0 и М0, а также опухоли любой стадии рТ с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и М0. К категории M1 NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.

Доза

Рекомендованная доза препарата Пемброриа у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Пемброриа как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Пемброриа следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Пемброриа увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалом 6 или более недель.

Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение препаратом Пемброриа проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).

Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Пемброриа проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Пемброриа. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Пемброриа для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

Нежелательные реакции	Степень тяжести	Изменение дозы
Иммуноопосредованный пневмонит	Умеренная (2 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованный колит	Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованный нефрит	Умеренная (2 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованные эндокринопатии	Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень)степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Пемброриа
Иммуноопосредованный гепатит В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию с акситинибом, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы.	Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН > 3 раз)	Отменить лечение
У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 недели	Отменить лечение
Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический	Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или тэн	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* эпидермальный некролиз (ТЭН)
Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН	Отменить лечение
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции	В зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре	Отменить лечение
Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)	Отменить лечение
Инфузионные реакции	Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)	Отменить лечение

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4);
* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижена до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Пемброриа, то лечение препаратом Пемброриа должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Пемброриа до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом:

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.
• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Пемброриа в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Пемброриа не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печены

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

Меланома глаза

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Пемброриа у пациентов с меланомой глаза.

Дети

Рекомендованная доза препарата Пемброриа для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Способ применения

Препарат Пемброриа следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

Приготовление и введение

• Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать.
• Необходимо довести температуру флакона с препаратом Пемброриа до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане.
• Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °С) в течение 24 часов.
• Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Пемброриа представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.
• Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Пемброриа и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
• Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
• Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Пемброриа не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
• Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.
• Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Пемброриа.
• Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (21%) и диарея (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52%), тошнота (52%), усталость (37%), запор (34%), нейтропения (33%), диарея (32%), снижение аппетита (30%) и рвота (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74% при применении только химиотерпии.

Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение артериального давления (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерпии.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования пембролизумаба, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию пембролизумабом*

	Монотерапия	В комбинации с химиотерапией	В комбинации с акситинибом или ленватинибом
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень частые		пневмония	инфекции мочевыводящих путей
Частые	пневмония		пневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень частые	анемия	анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения	анемия
Частые	тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения	фебрильная нейтропения, лимфопения	нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения
Нечастые	лейкопения, эозинофилия	эозинофилия	эозинофилия
Редкие	иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия,		гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые	инфузионная реакцияa	инфузионная реакцияa	инфузионная реакцияa
Нечастые	саркоидоз
Неизвестно	отторжение трансплантата солидного органа
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень частые	гипотиреозb	гипотиреоз	гипертиреоз
Частые	гипертиреоз, тиреоидитc	гипотиреозd	недостаточность функции надпочечниковe, гипертиреоз, тиреоидитc,
Нечастые	недостаточность функции надпочечниковe, гипофизитf	недостаточность функции надпочечниковe, гипофизитf, тиреоидитc	гипофизитf,
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень частые	снижение аппетита	гипокалиемия, снижение аппетита	снижение аппетита
Частые	гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия	гипонатриемия, гипокальциемия	гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия
Нечастые	сахарный диабет 1 типаg	сахарный диабет 1 типа	сахарный диабет 1 типаg
Нарушения психики
Очень частые		бессонница
Частые	бессонница		бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые	головная боль	периферическая нейропатия, головная боль, головокружение	головная боль, дисгевзия
Частые	головокружение, периферическая нейропатия, апатичность, дисгевзия	апатичность, дисгевзия	головокружение, апатичность, периферическая нейропатия
Нечастые	эпилепсия	эпилепсия	миастенический синдромk, энцефалитh
Редкие	энцефалитh, синдром Гийена-Барреi, миелитi, миастенический синдромk, менингит (асептический)l	энцефалит, синдром Гийена-Барреi
Нарушения со стороны органа зрения
Частые	сухость глаз	сухость глаз	сухость глаз
Нечастые	увеитm		увеитm
Редкие	синдром Фогта-Коянаги-Харада	увеит	синдром Фогта-Коянаги-Харада
Нарушения со стороны сердца
Частые	нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий)	нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий)	нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий)
Нечастые	миокардит, перикардиальный выпот, перикардит	миокардитn, перикардиальный выпот, перикардит	миокардит, перикардиальный выпот
Нарушения со стороны сосудов
Очень частые			повышение артериального давления
Частые	повышение артериального давления	повышение артериального давления
Нечастые		васкулитo	васкулитo
Редкие	васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень частые	одышка, кашель	одышка, кашель	одышка, кашель, дисфония
Частые	пневмонитp	пневмонитp	пневмонитp
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частые	диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор	диарея, тошнота, рвота, боль в животеq, запор	диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор
Частые	колитr, сухость во рту	колитr, сухость во рту, гастрит	колитr, панкреатит, гастрит, сухость во рту
Нечастые	панкреатитs, гастрит, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt	панкреатитs, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt	изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt
Редкие	перфорация тонкого кишечника		перфорация тонкого кишечника
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частые		гепатитu	гепатитu
Нечастые	гепатитu
Редкие	склерозирующий холангит	склерозирующий холангит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень частые	сыпьv, зудw	сыпьv, алопеция, зудw	сыпьv, зудw
Частые	тяжелые кожные реакцииx, эритема, дерматит, сухость кожи, витилигоy, экзема, алопеция, акнеиформный дерматит	тяжелые кожные реакцииx, эритема, дерматит, сухость кожи	тяжелые кожные реакцииx, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеиформный дерматит, алопеция
Нечастые	лихеноидный кератозz, псориаз, папула, изменения цвета волос	псориаз, экзема, лихеноидный кератоз, акнеиформный дерматит, витилигоy	экзема, лихеноидный кератозz, псориаз, витилигоy, папула, изменения цвета волос
Редкие	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема	узловатая эритема, изменения цвета волос	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень частые	скелетно-мышечная больaa, артралгия	скелетно-мышечная больaa, артралгия	артралгия, скелетно-мышечная больaa, миозитbb, боль в конечности
Частые	боль в конечности, миозитbb, артритcc	миозитbb, боль в конечности, артритcc	артритcc
Нечастые	теносивитdd	теносивитdd	теносивитdd
Редкие	Синдром Шегрена	Синдром Шегрена	Синдром Шегрена
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частые		острое повреждение почек	нефритee
Нечастые	нефритee	нефритee
Редкие	неинфекционный цистит		неинфекционный цистит
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частые	усталость, астения, отекff, повышение температуры тела	усталость, астения, повышение температуры тела, отекff	усталость, астения, отекff, повышение температуры тела
Частые	гриппоподобное заболевание, озноб	гриппоподобное заболевание, озноб	гриппоподобное заболевание, озноб
Лабораторные и инструментальные данные
Очень частые		повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение концентрации креатинина в крови	повышение активности липазы, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в крови
Частые	повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови	гиперкальциемия, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови	повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия
Нечастые	повышение активности амилазы	повышение активности амилазы

* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.
^† На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:
a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов);
b. гипотиреоз (микседема);
c. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);
d. гипертиреоз (Базедова болезнь);
e. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);
f. гипофизит (гипопитуитаризм);
g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);
h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);
i. синдром Гийена-Байера (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);
j. миелит (включая поперечный миелит);
k. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);
l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);
m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);
n. миокардит (аутоиммунный миокардит);
о. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);
р. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит);
q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);
r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);
s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);
t. изъявление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);
u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);
v. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);
w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);
x. тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи и токсические высыпания на коже);
y. витилиго (депигментация кожи и гипопигментация век);
z. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);
аа. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);
bb. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);
сс. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);
dd. теносивит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);
ее. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);
ff. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит

У 286 (4,6%) пациентов, получавших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2,1%), 73 (1,2%), 17 (0,3%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,5 месяца (диапазон от 2 дней до 26,7 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 до 33,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,2%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,2%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117 (1,9%) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210), и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.

Иммуноопосредованный колит

У 121 (2,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 35 (0,6%), 67 (1,1%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 7 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяца (диапазон от 1 дня до 12,4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5% (все степени тяжести) с 2,0% 3 степени тяжести и 1,3% 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1%), 41 (0,7%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,8 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,1 месяца (диапазон от 1 дня до 20,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0,4%) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе, 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0,1%), 15 (0,2%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,1 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 6 дней до 19,6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3 степени тяжести и 0,4% для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 52 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (0,4%), 21 (0,3%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32,4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилось у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 38 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2%), 19 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,6 месяца (диапазон от 3 дней до 30,4+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0,1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 261 (4,2%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 64 (1,0%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 4 дней до 27,6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79,3%) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертириоза составила 12% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.

У 699 (11,3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 510 (8,2%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 171 (24,5%) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 и 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 102 (1,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2%), 77 (1,2%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,5 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 33,0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 71 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР, раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов (26%) сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченных пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН≥3 раз (2-4 степень тяжести, n=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН>3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН>3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10,8%, снижение концентрации натрия 8,3%, снижение концентрации гемоглобина 6,4%, снижение концентрации фосфатов 5,4%, увеличение концентрации глюкозы 5,0%, повышение активности ACT 3,1%, повышение активности АЛТ 3,0%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7%, снижение концентрации калия 2,4%, снижение числа нейтрофилов 2,1%, снижение числа тромбоцитов 2,0%, повышение концентрации кальция 1,9%, повышение концентрации калия 1,9%, повышение концентрации билирубина 1,9%, снижение концентрации альбумина 1,6%, снижение концентрации кальция 1,5%, повышение концентрации креатинина 1,5%, снижение числа лейкоцитов 0,9%, повышение концентрации магния 0,7%, снижение концентрации глюкозы 0,6%, снижение концентрации магния 0,2%, повышение концентрации натрия 0,2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 37,7%, снижение числа лимфоцитов 25,8%, снижение числа лейкоцитов 25,2%, снижение концентрации гемоглобина 20,3%, снижение числа тромбоцитов 13,3%, снижение концентрации натрия 11,3%, снижение концентрации фосфатов 8,9%, снижение концентрации калия 7,2%, повышение концентрации глюкозы 6,7%, повышение активности АЛТ 5,8%, повышение активности ACT 5,4%, снижение концентрации кальция 3,6%, повышение концентрации калия 3,4%, снижение концентрации альбумина 2,8%, повышение концентрации креатинина 2,7%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,3%, повышение концентрации билирубина 1,9%, повышение концентрации кальция 1,7%, снижение концентрации глюкозы 1,0%, повышение концентрации натрия 0,6% и повышение концентрации гемоглобина 0,1%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23,0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0%, снижение концентрации натрия 11,4%, повышение активности амилазы 11,2%, повышение концентрации триглицеридов 11,2%, повышение активности АЛТ 10,4%, повышение активности ACT 8,9%, снижение числа лимфоцитов 10,8%, повышение концентрации глюкозы 7,8%, снижение концентрации фосфора 7,3%, снижение концентрации фосфатов 6,8%, снижение концентрации калия 6,1%, повышение концентрации калия 5,1%, повышение концентрации холестерина 4,5%, повышение концентрации креатинина 4,4%, снижение концентрации гемоглобина 4,2%, снижение концентрации магния 4,0%, снижение числа нейтрофилов 3,5%, повышение активности щелочной фосфатазы 3,1%, снижение числа тромбоцитов 3,0%, повышение концентрации билирубина 2,8%, снижение концентрации кальция 2,2%, снижение числа лейкоцитов 1,7%, повышение концентрации магния 1,6%, повышение МНО 1,5%, снижение концентрации глюкозы 1,4%, снижение концентрации альбумина 1,2%, повышение концентрации кальция 1,2%, повышение концентрации натрия 0,4%, повышение концентрации гемоглобина 0,1%.

Иммуногенность

У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/’кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Передозировка

Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из организма за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармако динамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении пембролизумабом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Особые указания

Применение препарата Пемброриа возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии пембролизумабом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции необходимо временно отменить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии пембролизумабом возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследования для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию пембролизумабом при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития.

Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение пембролизумаба при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменят терапию пембролизумабом в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития недостаточной функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших пембролизумаб, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае появления вторичной надпочечниковой недостаточностью назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию пембролизумабом в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию пембролизумабом временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.

Кожные реакции тяжелой степени

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При проявлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию пембролизумабом и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию пембролизумабом (см. «Способ применения и дозы»).

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения пембролизумаба: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит.

Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение пембролизумаба следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов.

Применение пембролизумаба можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг в день преднизона или эквивалента.

Применение пембролизумаба следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.

При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение пембролизумаба следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение пембролизумабом. Лечение пембролизумабом может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникла РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения пембролизумабом. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

При терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (см. «Побочное действие»). До начала и периодически в течение лечения следует проводит мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда пембролизумаб добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

При двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию пембролизумабом (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии пембролизумабом под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины

Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРЕШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой

Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР

У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR

В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

Применение у детей (<18 лет)

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию пембролизумабом. Пациенты получили 4 дозы (медиана) пембролизумаба (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз пембролизумаба.

Концентрации пембролизумаба у пациентов детского возраста были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор.

Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»).

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.

По 4 мл препарата во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные бромбутиловыми резиновыми пробками со фторполимерным покрытием, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off».

На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачки из картона, или по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке из ПВХ пленки с инструкцией по применению помещают в пачки из картона.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечению срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

АО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1, помещ. 89.

Производитель

АО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1.

ООО «ПК-137», Россия, 124460, г. Москва, вн. тер. г. муниципальный округ Силино, г. Зеленоград, проезд 5557-й, д. 2.

Организация, принимающая претензии потребителей

АО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1, помещ. 89.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Китруда

МНН: Пембролизумаб

Производитель: МСД Ирландия (Карлоу)

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пембролизумаб

Номер регистрации в РК:
№ РК-БП-5№021845

Информация о регистрации в РК:
08.10.2020 — 08.10.2030

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Китруда

Международное непатентованное название

Пембролизумаб

Лекарственная форма

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество — пембролизумаб 25 мг

вспомогательные вещества: L-гистидин — 1.55 мг, полисорбат-80 — 0.2 мг, сахароза — 70 мг, вода для инъекций — до 1.0 мл.

Описание

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты, другие. Моноклональные антитела. Пембролизумаб

Код АТХ L01XC18

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика препарата изучалась у 2195 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 1 — 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 2 — 10 мг/кг 1 раз в 3 недели. У пациентов с солидными опухолями средний коэффициент вариации клиренса (CL), равновесный объем распределения, и конечный период полувыведения составили соответственно 202 мл/сут (37%), 7.38 л (19%), и 27 дней (38%).

При постоянном режиме дозирования 1 раз в 3 недели стабильная концентрация пембролизумаба достигалась к 19 неделе терапии, а системная кумуляция увеличилась примерно в 2.2 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 2 до 10 мг/кг при назначении 1 раз в 3 недели.

Особые группы. Анализ фармакокинетических данных установил, что клиренс пембролизумаба увеличивается пропорционально массе тела, что требует коррекции дозы. Однако на клиренс пембролизумаба не влияют такие факторы, как возраст пациента (возраст от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность, легкая степень печеночной недостаточности или степень тяжести опухолевого процесса.

Почечная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой (скорость клубочковой фильтрации СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м2, n= 937), средней (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2, n=201) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2, n=4) степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2, n= 1027) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью не выявлено.

Печеночная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой степенью печеночной недостаточностью (общий билирубин (ОБ) ≤ верхней границе нормы (ВГН) и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ˃ ВГН или ОБ ˃ ВГН в 1 — 1.5 раза и любой уровень АСТ, n=269) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (ОБ и АСТ ≤ ВГН, n=1871) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не выявлено. В настоящее время не достаточно данных по определению клинически значимой разницы в клиренсе пембролизумаба между пациентами со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Механизм действия. Пембролизумаб относится к моноклональным антителам, которые связываются с рецепторами PD-1 на Т-клетках и блокируют их связывание с лигандами PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток. Связывание лиганд PD-1 (PD-L1, PD-L2) с рецепторами PD-1, которые располагаются на Т-клетках, подавляет пролиферацию T-клеток, выработку цитокинов и блокирует противоопухолевый иммунный надзор. Таким образом, происходит реактивация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевой микросреде и противоопухолевого иммунитета. При повышении количества лиганд PD-1 в опухоли ингибируется активный иммунологический надзор Т-клеток над опухолевым ростом.

В опухолевых моделях изогенных линий мышей блокирование активности PD-1 привело к снижению роста опухоли.

Показания к применению

— меланома (лечение пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после проведения терапии ипилимумабом и ингибитором BRAF в случае мутации гена BRAF V600)

— немелкоклеточный рак легких (лечение пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), опухолевые клетки которых достоверно имеют лиганды PD-L1 при прогрессировании заболевания во время или после проведения химиотерапии препаратами платины; лечение пациентов при наличии геномных опухолевых отклонений, включая наличие рецепторов эпидермального роста (EGFR) и апластической лимфомной киназы (ALK), с прогрессированием заболевания после ранее проведенной терапии)

Способ применения и дозы

Выбор пациентов

Пациенты включаются в группу для лечения прогрессирующих стадий НМРЛ исходя из наличия у них лиганд PD-L1 в клетках опухоли.

Клиническая эффективность Китруды продемонстрирована при применении специального метода исследования (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit), которое выявляло количество опухолевых клеток с лигандами PD-L1 ≥ 50%.

Китруда назначается из расчета 2 мг/кг массы тела в форме внутривенной (в/в) инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. При развитии неприемлемой токсичности или при прогрессировании заболевания лечение следует прекратить.

Изменение дозировки

Терапия Китрудой приостанавливается в следующих случаях:

• пневмонит 2 степени*

• колит 2 или 3 степени

• эндокринопатия 3 или 4 степени

• нефрит 2 степени

• повышение уровня АСТ или АЛТ ≥ ВГН в 3-5 раз или повышение ОБ ≥ ВГН в 1.5 — 3 раза

• развитие других побочных реакций тяжелой или 3 степени тяжести, связанных с проводимой терапией,

Терапия Китрудой может быть возобновлена при уменьшении тяжести побочных эффектов до 0-1 степени.

Терапия Китрудой отменяется в следующих случаях:

• развитие любой побочной реакции, представляющей угрозу для жизни — кроме эндокринопатии, контролируемой с помощью заместительной гормональной терапии

• пневмонит 3, или 4 степени или рецидив пневмонита 2 степени

• нефрит 3 или 4 степени

• повышение уровней АСТ или АЛТ ≥ ВГН в 5 раз или ОБ ≥ ВГН более чем в 3 раза

• повышение АСТ или АЛТ ≥ 50% от исходного уровня и сохранение данного повышения в течение 1 недели у пациентов с метастазами в печени, начавших терапию при уровне АСТ или АЛТ 2 степени

• реакции 3 или 4 степени в месте введения инфузии

• невозможность снижения дозы кортикостероидной терапии преднизона ≤ 10 мг в день течение 12 недель

• побочные реакции 2 или 3 степени, которые не уменьшаются до 0-1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы Китруды

• повторное развитие любых побочных реакций тяжелой или 3 степени, связанных с терапией

* Степень тяжести заболеваний определяется по классификации Американского Национального Онкологического Института (NCI-CTCAE)

Приготовление инфузионного раствора

Препарат следует защищать от прямого солнечного света, не замораживать и не трясти. Перед применением раствор Китруды необходимо довести до комнатной температуры.

• Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует визуально осмотреть для выявления видимых частиц и изменения цвета перед введением. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим, от бесцветного до желтоватого цвета. В случае появления видимых частиц раствор не годен для применения.

• Перед в/в введением требуется развести раствор Китруды.

• Необходимый объем препарата следует набрать из раствора во флаконе из расчета 2 мг/кг массы тела и поместить во флакон или пакет для внутривенных вливаний, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл и осторожно перемешать.

• Следует выбросить флакон с неиспользованными остатками препарата. Препарат не содержит консервантов.

Хранение приготовленного раствора

Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности немедленного использования приготовленного раствора, его можно хранить не более 6 ч при комнатной температуре, включая время инфузии. Так же приготовленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С. Если препарат хранится в холодильнике, то перед применением раствор во флаконе или пакете для в/в вливаний следует довести до комнатной температуры.

НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР!

Введение инфузионного раствора

Следует вводить раствор посредством в/в инфузии в течение 30 мин, используя в/в катетер со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным, слабо связывающим белки плазмы крови фильтром с диаметром пор 0.2–5.0 микрон.

Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же в/в катетера. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит, и его необходимо утилизировать согласно официальным требованиям.

Применение в педиатрии. В настоящее время недостаточно данных по безопасности и эффективности применения Китруды у педиатрических пациентов.

Пожилые пациенты. Из 411 пациентов с меланомой, получавших терапию Китрудой, 39% были старше 65 лет. У данных пациентов не выявлено различий в общем профиле безопасности и эффективности по сравнению с пациентами младшей возрастной группы. Из 550 пациентов с НМРЛ, получавших Китруду, 47 % были старше 65 лет. Каких-либо значимых различий в безопасности и эффективности терапии пембролизумабом между пожилыми и молодыми пациентами не выявлено.

Почечная недостаточность. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, не требуется коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (ОБ ≤ ВГН и уровень АСТ ˃ ВГН или ОБ ˃ ВГН в 1 — 1.5 раза и любой уровень АСТ). В настоящее время нет данных по применению Китруды у пациентов средней (ОБ ˃ ВГН в 1.5-3 раза и любой уровень АСТ) и тяжелой (ОБ ˃ ВГН в 3 раза и любой уровень АСТ) печеночной недостаточностью.

Побочные действия

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах инструкции:

— иммуноопосредованный пневмонит, иммуноопосредованный колит, иммуноопосредованный гепатит, иммуноопосредованные эндокринопатии, почечная недостаточность и иммуноопосредованный нефрит, другие иммуноопосредованные побочные реакции и инфузионные реакции

Неоперабельная и метастатическая меланома

Побочные эффекты, которые отмечались у ≥10% пациентов, получавших терапию Китрудой:

— усталость, повышение температуры тела, слабость

— зуд, сыпь‡,, витилиго§

— артралгия, боли в спине

— запор, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота

— кашель, одышка

— снижение аппетита

— головная боль

‡- включая сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь

§- включая гипопигментацию кожи

Лабораторные показатели ухудшались по сравнению с исходными показателями у ≥ 20% пациентов с меланомой, получавших препарат Китруда:

— гипергликемия, гиперглицеридемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, снижение уровня бикарбонатов, гипокальциемия, гиперхолестеролемия

— анемия, лимфопения

НМРЛ

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших Китруду*:

— усталость†, повышение температуры тела, периферические отеки

— снижение аппетита

— одышка, кашель‡

— тошнота, диарея, запор, рвота

— артралгия, боль в спине

— анемия

— зуд, сыпь§

* из ≥10% побочных реакций ни в одном случае не отмечалось развития реакций 4 или 5 степени тяжести

† включая усталость и астению

‡включая кашель, влажный кашель и кровохарканье

§ включая дерматит, акнеформный дерматит, полиморфную эритему, лекарственную сыпь, сыпь, генерализованную сыпь, зудящую сыпь, макулезную сыпь / макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь

Лабораторные показатели ухудшались по сравнению с исходными показателями у ≥ 20% пациентов с НМРЛ:

— гипергликемия*, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, гипертриглицеридемия, повышение АСТ, гиперхолестеролемия*, анемия*

* Только гипергликемия, гиперхолестеролемия, и анемия достигали 4 степени тяжести

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с Китрудой.

Особые указания

Иммуноопосредованный пневмонит

Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит, включая летальные исходы, развивался у пациентов, получавших Китруду. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита, поэтому следует использовать рентгенодиагностику. При диагностировании пневмонита 2 степени тяжести и выше следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением.

Необходимо приостановить терапию Китрудой у пациентов с пневмонитом средней тяжести (2 степени) и полностью отменить терапию Китрудой при тяжелом пневмоните (3 степени) или пневмоните, представляющем угрозу для жизни (4 степени), или рецидиве пневмонита средней степени (2 степени).

Меланома. В клинических исследованиях из 1567 пациентов с меланомой пневмонит развился у 32 пациентов (2.0%), включая пневмонит 1 степени (0.8%), 2 степени (0.8%) и 3 степени (0.4%). В среднем пневмонит диагностировался через 4.3 месяца после начала терапии и продолжался в среднем в течение 2.6 месяцев. Двенадцать (38%) из 32 пациентов получали кортикостероидную терапию, 9 из 12 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе в среднем в течение 8 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероидов. У 9 (0.6%) пациентов пришлось отменить терапию Китрудой; пневмонит разрешился у 21 (66%) из 32 пациентов.

НМРЛ. Клинические исследования установили, что у 19 (3.5%) из 550 больных с НМРЛ, после терапии Китрудой развился пневмонит, включая 2 степень тяжести (1.1%), 3 степень тяжести (1.3%), 4 степень тяжести (0.4%), или 5 степень тяжести (0.2%). В среднем пневмонит развивался через 1.7 месяцев после начала терапии. У пациентов, получавших терапию Китрудой в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, пневмонит развивался через 1.5 месяца после начала терапии, тогда как у пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, пневмонит развивался через 3.5 месяцев. 84% пациентов (16 из 19 больных) получали кортикостероидную терапию, 74% (14 из 19) из них потребовалось лечение высокими дозами системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентная суточная доза). У всех 14 пациентов, принявших участие в исследовании, начальная доза высокодозированных кортикостероидов в среднем составила 60 мг/сут со средней продолжительностью терапии 8 дней. В среднем пневмонит продолжался в течение 1.2 месяцев. Пневмонит чаще диагностировался у пациентов с астмой / хроническим обструктивным заболеванием легких в анамнезе (5.4%), по сравнению с пациентами без подобного анамнеза (3.1%). Пневмонит чаще развивался у пациентов с предшествующей лучевой терапией с воздействием в области груди (6.0%), чем у пациентов, которые ранее не проходили подобные виды лучевой терапии (2.6%). Диагностирование пневмонита привело к отмене терапии Китрудой у 12 (2.2%) пациентов. Пневмонит полностью разрешился у 9 пациентов. Через 30 дней после окончания терапии Китрудой отмечен летальный исход у пациента с недолеченным пневмонитом.

Иммуноопосредованный колит

Иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших препарат Китруда. Необходимо выявлять признаки и симптомы колита. При развитии колита 2 степени тяжести и выше необходимо назначать кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при средней (2 степени) или тяжелой (3 степени) степени и отменить терапию Китрудой при развитии колита (4 степени), представляющем угрозу для жизни.

Меланома. В клинических исследованиях из 1567 пациентов колит был диагностирован у 31 (2.0%) пациентов, включая колит 2 степени (0.5%), 3 степени (1.1%) и 4 степени (0.1%). В среднем колит развивался через 3.4 месяца после начала терапии. Длительность заболевания в среднем составила 1.4 месяцев. 21 (68%) из 31 пациентов потребовалось назначение кортикостероидов в высокой дозе и лечение в среднем продолжалось в течение 6 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероида. У 14 (0.9%) потребовалась отмена терапии Китрудой вследствие колита. Колит разрешился у 27 пациентов (87%) из 31.

НМРЛ. В ходе клинического исследования колит 2 степени (0.2%) или 3 степени (0.4%) развился у 4 из 550 больных (0.7%). В среднем колит развился через 1.6 месяцев и продолжался в течение 16 дней. 2 больных начали лечение с высокодозированных кортикостероидов (≥ 40 мг/сут преднизона или эквивалента) и двоим пациентам была назначена терапия низкодозированными кортикостероидами. 1 пациенту (0.2%) из-за колита отменили лечение Китрудой. У 3 пациентов с колитом отмечено полное разрешение процесса.

Иммунноопосредованный гепатит

При терапии Китрудой у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать изменение функций печени. При развитии гепатита 2, 3 степени и выше необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сут и 1-2 мг/кг/сут, соответственно, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию Китрудой.

Меланома. В клинических исследованиях у 16 (1.0%) пациентов из 1567 пациентов был диагностирован гепатит, включая гепатит 2 степени (0.1%), 3 степени (0.7%) и 4 степени (0.1%). В среднем гепатит развивался через 26 дней и продолжался в течение 1.2 месяца. 11 (69%) из 16 пациентов получали кортикостероиды, 10 из 11 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе в среднем в течение 5 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероида. Развитие гепатита привело к отмене терапии Китрудой у 6 (0.4%) пациентов. Заболевание разрешилось у 14 (88%) из 16 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Иммуноопосредованный гипофизит

При терапии Китрудой у пациентов может развиться гипофизит. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов гипофизита, включая развитие гипопитуитаризма и вторичной недостаточности надпочечников. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения надпочечниковой недостаточности и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости. При выявлении гипофизита средней степени (2 степени) необходимо приостановить терапию Китрудой. При диагностировании гипофизите тяжелой степени (3 степень) или гипофизите, представляющем угрозу для жизни (4 степени), необходимо приостановить или полностью отменить терапию Китрудой.

Меланома. В проведенных клинических исследованиях гипофизит диагностировался у 13 (0.8%) из 1567 пациентов, включая гипофизит 2 степени (0.3%), 3 степени (0.3%) и 4 степени (0.1%). В среднем гипофизит развивался через 3.3 месяцев со средней продолжительностью заболевания 2.7 месяцев. 12 (92%) из 13 пациентов получали кортикостероиды, 4 из 12 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе. Развитие гипофизита привело к отмене терапии у 4 (0.3%) пациентов. Гипофизит разрешился у 7 (54%) из 13 пациентов.

НМРЛ. В клиническом исследовании у 1 пациента (0.2%) из 550 пациентов, принявших участие в данном исследовании, развился гипофизит 3 степени. Заболевание было диагностировано через 3.7 месяцев. Пациент получал системные кортикостероиды и заместительную гормональную терапию на фоне продолжающейся терапии Китрудой.

Нарушения функции щитовидной железы

Нарушения функции щитовидной железы могут развиться в любом периоде лечения. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений в функции щитовидной железы (в начале терапии, периодически во время терапии и по показаниям) и на наличие клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы.

Необходимо назначить заместительную гормональную терапию при диагностировании гипотиреоза и тионамиды и бета-блокаторы при диагностировании гипертиреоза. Необходимо приостановить или полностью отменить Китруду при диагностировании гипертиреоза тяжелой степени (3 степени) или гипертиреоза, представляющего угрозу для жизни (4 степени).

Меланома. В клинических исследованиях гипертиреоз диагностировался у 51 (3.3%) из 1567 пациентов, включая гипертиреоз 2 степени (0.6%) и 3 степени (0.1%). В среднем заболевание развивалось через 1.4 месяца и длилось 1.7 месяцев. У 2 пациентов (0.2%) развитие гипертиреоза привело к полной отмене терапии. Гипертириоз полностью разрешился у 19 пациентов.

У 75 (7.4%) из 1012 пациентов был диагностирован гипотиреоз, включая 1 пациента (0.1%) с 3 стадией заболевания. Среднее время до начала заболевания составило 3.5 месяцев. Необходимости в отмене терапии при развитии гипотиреоза не требовалось.

НМРЛ. Гипертиреоз был диагностирован у 10 (1.8%) из 550 пациентов, получающих терапию Китрудой, включая гипертиреоз 2 (0.7%) или 3 (0.3%) степени. В среднем гипертиреоз развивался через 1.8 месяцев и средняя продолжительность заболевания составила 4.5 месяца. Диагностирование гипертиреоза не являлось причиной для отмены терапии Китрудой.

Гипотиреоз развился у 38 (6.9%) из 550 пациентов, получающих терапию Китрудой, включая гипертиреоз 2 (5.5%) или 3 (0.2%) степени. В среднем гипотиреоз диагностировался через 4.2 месяца, а средняя продолжительность составила 5.8 месяцев. Диагностирование гипотиреоза не являлось причиной для отмены терапии Китрудой.

Сахарный диабет 1 типа

В ходе клинических исследований у 3 (0.1%) из 2117 пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших препарат Китруда, наблюдался сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитии диабета 1 типа необходимо рассмотреть необходимость назначения инсулина, приостановить терапию Китрудой и назначить гипогликемические препараты.

Почечная недостаточность и иммуноопосредованный нефрит

При терапии Китрудой возможно развитие иммуноопосредованного нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет выявления изменений функции почек, и при выявлении нефрита 2 или более степени назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при средней (2) степени и отменить терапию Китрудой при тяжелой (3) степени тяжести или при представляющем угрозу для жизни (4 степени) нефрите.

Меланома. У 7 (0.4%) из 1567 пациентов, получавших терапию Китрудой, был диагностирован нефрит, включая нефрит 2 степени (0.2%), 3 степени (0.2%) и 4 степени (0.1%). Время до развития нефрита составило 5.1 месяцев и продолжалось в течение 1.1 месяцев. 6 (86%) из 7 пациентов получали кортикостероиды, из них 5 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе в среднем в течение 15 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероида. У 2 пациентов (0.1%) терапия Китрудой была прекращена вследствие развития нефрита, у 4 пациентов (57%) из 7 пациентов нефрит разрешился.

Другие иммунноопосредованные побочные реакции

Возможно развитие других клинически значимых иммунноопосредованных побочных реакций. При подозрении на развитие иммунноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины для заболевания. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию Китрудой и назначить кортикостероидную терапию. После уменьшения симптомов до 1 степени или менее, следует постепенно в течение 1 месяца снизить дозу кортикостероидов. На основании ограниченных данных из клинических исследований, в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные побочные реакции не контролировались с помощью кортикостероидов, следует рассмотреть применение системных иммуноосупрессоров. В данном случае возможно возобновление терапии Китрудой. Следует отменить терапию Китрудой при иммунноопосредованных побочных реакций тяжелой или 3 степени тяжести, развивающихся повторно и представляющих угрозу для жизни.

В ходе клинических исследований при применении Китруды возникали клинически значимые иммунноопосредованные побочные реакции в форме буллезного пемфигоида и синдрома Гийена-Барре.

Меланома. Такие иммунноопосредованные побочные реакции, как эксфолиативный дерматит, увеит, артрит (1.9%), миозит, панкреатит, тяжелые кожные реакции (1.3%), миастенический синдром, неврит зрительного нерва, рабдомиолиз, гемолитическая анемия, парциальные припадки, возникающие у пациента с очагами воспаления в паренхиме мозга, возникали у пациентов при лечении Китрудой в менее чем 1% случаев.

НМРЛ. Такие иммуноопосредованные побочные реакции, как сыпь, васкулит, гемолитическая анемия, сывороточная болезнь и тяжелая миастения наблюдались у менее чем 1% из 550 пациентов с НМРЛ, принявших участие в клиническом исследовании.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований у пациентов с различными солидными опухолями при введении препарата Китруда (различные дозировки и схемы лечения) развивались инфузионные реакции, включая реакции тяжелой степени и представляющие угрозу для жизни. При развитии тяжелых (3 степени) или угрожающих жизни (4 степени) инфузионных реакций следует прекратить инфузию и отменить терапию Китрудой.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии у 3 (0.1%) из 2117 пациентов тяжелых и угрожающих жизни инфузионных реакций. Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций, включая озноб, лихорадку, хрипы, зуд, приливы, сыпь, гипотензию, гипоксемию и жар. При тяжелых (3 степень) или угрожающих жизни (4 степень) инфузионных реакциях, остановить инфузию и отменить лечение препаратом Китруда.

Беременность и период лактации

При назначении Китруды беременным женщинам возможно развитие эмбриотоксического действия. Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG4 может проходить через плацентарный барьер, поэтому пембролизумаб может попасть от матери к плоду. В настоящее время нет данных по данному риску. Необходимо проинформировать пациентку об угрозе для плода в случае, если во время терапии Китрудой у пациентки диагностируется беременность или препарат планируется назначать во время беременности. Хотя риск развития врожденных дефектов и невынашивания беременности не известен, основываясь на данных популяционного исследования, проведенного в США, предполагается, что уровень врожденных дефектов может составить 2-4% и риск невынашивания беременности 15-20%. Следует рекомендовать использование высокоэффективных контрацептивов во время терапии Китрудой и в течение 4 месяцев после завершения терапии.

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. В настоящее время нет клинических исследований о выделении препарата в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому пациенткам рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии Китрудой.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пембролизумаб имеет небольшое влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами.

Передозировка

В настоящее время информации по передозировке Китруды нет.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

По 4 мл препарата помещают во флаконы типа 1 вместимостью 10 мл из бесцветного стекла, укупоренные хлорбутиловыми пробками серого цвета. Каждый флакон обжат алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «флипп-офф».

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Перед применением необходимо довести раствор до комнатной температуры. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать! Не трясти!

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия.

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Корп., США.

Владелец Регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария.

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное  наблюдение за  безопасностью  лекарственного средства и принимающей претензии потребителей по качеству продукции (товара) на территории Республики Казахстан:

Представительство компании Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ в Казахстане, г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 3 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-84

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

USPI-MK3475-IV-1512R004 & CCDS-MK3475-IV-062015& USPI-MK3475-IV-1510R003& CRT-S-CCDS-MK3475-IV-082015

606103681477976323_ru.doc	70.13 кб
076774181477977572_kz.doc	172.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники