Пеметрексед инструкция по применению цена отзывы аналоги цена - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Пеметрексед — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004204

Торговое наименование препарата

Пеметрексед

Международное непатентованное наименование

Пеметрексед

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон 100 мг содержит:

Действующее вещество: пеметрекседа динатрия (в форме гемипентагидрата) 121,4 мг, в пересчете на пеметрексед — 100 мг;

вспомогательные вещества: маннитол — 106,4 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10 % и / или натрия гидроксида раствор 10 % до pH 7,0.

1 флакон 500 мг содержит:

Действующее вещество: пеметрекседа динатрия (в форме гемипентагидрата) 607,0 мг, в пересчете на пеметрексед — 500 мг;

вспомогательные вещества: маннитол — 500,0 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10 % и / или натрия гидроксида раствор 10 % до pH 7,0.

Описание

Пористая масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BA04

Фармакодинамика:

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим invitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинаминдрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика:

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

От 70 до 90 % препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у больных с нормальной функцией почек.

Показания:

— Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;

— Злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

— Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1,5 ^х 10⁹ клеток/л, тромбоцитов <100 х 10⁹ клеток/л);

— Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин);

— Беременность, период лактации;

— Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

— Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

С осторожностью:

— При нарушении функции печени;

— При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Беременность и лактация:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения пеметрекседом. Пеметрексед может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам также рекомендуется использовать средства контрацепции в ходе лечения и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Данные о применении пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют. Однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, потенциально может вызывать серьезные врожденные дефекты плода при его применении в период беременности. В исследованиях на животных пеметрексед проявлял репродуктивную токсичность. Пеметрексед не должен применяться при беременности, если только при тщательной оценке соотношения пользы и рисков польза для матери не превышает риска для плода.

Период грудного вскармливания

Не известно, экскретируется ли пеметрексед с грудным молоком. Однако нельзя исключить развитие нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, если мать получает терапию пеметрекседом. Женщинам, получающим пеметрексед, необходимо отказаться от грудного вскармливания в период лечения.

Фертильность

Существует вероятность развития необратимого бесплодия вследствие лечения пеметрекседом, в связи с чем мужчинам рекомендуется до начала терапии решить вопрос о криоконсервации образцов спермы.

Способ применения и дозы:

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по медицинскому применению препарата цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата пеметрексед

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие её суточную потребность. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1,5 * 10⁹ клеток/л, тромбоцитов ≥100* 10⁹ клеток/л, концентрация общего билирубина ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), активность щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) — ≤ 3 раз от ВГН или ≤ 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Коррекция режима дозирования

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы (мг/м²)
Минимальное содержание нейтрофилов <0,5 * 10⁹ клеток/л и минимальное содержание тромбоцитов ≥50 * 10⁹ в мкл	75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов <50 * 10⁹ клеток/л независимо от минимального содержания нейтрофилов	75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов <50 * 10⁹ клеток/л с кровотечением^а независимо от минимального содержания нейтрофилов	50 % от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)

^а — Эти критерии соответствию определения кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC)
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥ 3 степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичность ^а^,б	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации(независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени	50 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы

^а — Согласно критериям NCI-CTC

^б — Исключая нейротоксичность

В случае развития нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
0-1	100 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы
2	100 % от предыдущей дозы	50 % от предыдущей дозы

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Применение у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушениями функции почек: При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории больных)

Пациенты с нарушением функции печени: Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), или превышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузии

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.

2. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустима опалесценция раствора и изменение цвета от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустима опалесценция раствора и изменение цвета от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Нельзя применять раствор в случае иного изменения цвета, кроме желтоватого или зеленовато-желтого, или наличия в растворе видимых частиц.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. Нельзя применять раствор в случае наличия в нем видимых частиц.

5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °С, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (> 10 %), часто (< 10 % и ≥ 1 %), нечасто (< 1 % и ≥ 0,1 %), редко (< 0,1 %).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), запор, боли в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто — повышение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, часто — сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина; часто — снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — аритмия;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — боль в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто — мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто — аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина; часто — почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в клинических исследованиях по другим показаниям:

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Пострегистрационные данные:

Нечасто — отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко — у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

Передозировка:

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Взаимодействие:

Исследования invitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований invitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения пеметрекседа.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа е другими препаратами и растворами не исследовано, и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать Международное нормализованное отношение (МНО).

Особые указания:

Пеметрексед должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1, 5 ^х 10⁹ клеток/л, тромбоцитов ≥ 100 * 10⁹ клеток/л.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 500 мг.

Упаковка:

По 100 мг или 500 мг пеметрекседа во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Пеметрексед
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Пеметрексед
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Пеметрексед
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Пеметрексед

Структурная формула

Русское название

Пеметрексед

Английское название

Pemetrexed

Латинское название

Pemetrexedum (род. Pemetrexedi)

Химическое название

N-[4-[2-(2-Амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовая кислота

Брутто формула

C₂₀H₂₁N₅O₆

Фармакологическая группа вещества Пеметрексед

Нозологическая классификация

Код CAS

137281-23-3

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое.

Характеристика

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Молекулярная масса 597,49.

Фармакология

Пеметрексед — антифолат, содержащий пирролопиримидиновое ядро, противоопухолевая активность обусловлена нарушением фолатзависимых метаболических процессов, существенных для клеточной репликации. В исследованиях in vitro показано, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазу (ГАРФТ), являющиеся ключевыми фолатзависимыми ферментами для биосинтеза de novo тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед транспортируется в клетки как с помощью переносчика восстановленных фолатов, так и посредством мембранных фолатсвязывающих белковых транспортных систем. Попав в клетку, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутамация — процесс, зависимый от времени и концентрации, отмечается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в клетках нормальных тканей. У полиглутамированных метаболитов увеличивается внутриклеточное время полужизни, что приводит к пролонгации действия вещества в опухолевых клетках.

Предклинические исследования показали, что пеметрексед ингибирует in vitro рост клеточных линий мезотелиомы (MSTO-211H, NCI-H2052). Исследования с клетками мезотелиомы линии MSTO-211H показали, что при комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности пеметрекседа не проведено. Пеметрексед оказывал кластогенный эффект in vivo в микроядерном тесте у мышей, но не проявлял мутагенной активности в ряде тестов (тест Эймса, тест на клетках яичника китайского хомячка). В/в введение пеметрекседа в дозах 0,1 мг/кг/сут и выше (около 1/1666 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) самцам мышей приводило к снижению фертильности, гипоспермии и тестикулярной атрофии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика пеметрекседа в виде однократной 10-минутной инфузии в диапазоне доз от 0,2 до 838 мг/м² была оценена у 426 больных с различными сóлидными опухолями. Пеметрексед ограниченно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно через почки, главным образом путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции, 70–90% дозы — в неизмененном виде в первые 24 ч после введения. Общий системный клиренс пеметрекседа — 91,8 мл/мин, T_1/2 — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин). При снижении функции почек клиренс уменьшается и экспозиция (AUC) увеличивается. Общая системная экспозиция пеметрекседа (AUC) и C_max увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при проведении многократных циклов. Объем распределения в равновесном состоянии — 16,1 л. Связывание с белками плазмы — примерно 81% (не зависит от степени нарушения функции почек).

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Фармакокинетика пеметрекседа была изучена в контролируемых исследованиях примерно у 400 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависели от пола и возраста (в диапазоне от 26 до 80 лет) пациентов.

Детский возраст. Дети не были включены в клинические испытания.

Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики пеметрекседа у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Из клинических исследований были исключены пациенты с уровнем билирубина более чем в 1,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), пациенты с уровнем печеночных трансаминаз более чем в 3 раза превышающем ВГН при отсутствии метастазов в печени. В исследования были включены пациенты с уровнем трансаминаз, составляющем 3–5 ВГН при наличии метастазов в печени. Есть данные о том, что повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или общего билирубина не оказывает влияния на фармакокинетику пеметрекседа.

Нарушение функции почек. Анализ фармакокинетики пеметрекседа был проведен у 127 пациентов со сниженной функцией почек. Плазменный клиренс пеметрекседа в присутствии цисплатина уменьшался в результате снижения функции почек, тогда как системная экспозиция увеличивалась. У пациентов с Cl креатинина 45, 50 и 80 мл/мин системная экспозиция (AUC) была выше на 65, 54 и 13% соответственно по сравнению с таковой у пациентов с Cl креатинина 100 мл/мин.

Применение вещества Пеметрексед

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Нарушение функции почек (Cl креатинина <45 мл/мин), гипербилирубинемия (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Категория действия на плод по FDA — D.

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 мг/кг (0,6 мг/м²) или 5 мг/кг (15 мг/м²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) при 0,2 мг/кг (около 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 мг/кг (около 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Побочные действия вещества Пеметрексед

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в таблице 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. В таблице представлены побочные эффекты, которые встречались по крайней мере у 5% пациентов, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (почечная недостаточность, инфекция). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Таблица 1

Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа

Показатели/побочные эффекты	Все отмеченные побочные эффекты (% случаев)
Пеметрексед/цисплатин (N=168)
	Любая степень тяжести	3 степень тяжести	4 степень тяжести
Лабораторные
Гематологические
Нейтропения	58	19	5
Лейкопения	55	14	2
Анемия	33	5	1
Тромбоцитопения	27	4	1
Почечные
Повышение креатинина	16	1	0
Почечная недостаточность	2	0	1
Клинические
Конституциональные
Усталость	80	17	0
Лихорадка	17	0	0
Другие общие симптомы	11	2	1
Сердечно-сосудистые
Тромбоз/эмболия	7	4	2
Желудочно-кишечные
Тошнота	84	11	1
Рвота	58	10	1
Запор	44	2	1
Анорексия	35	2	0
Стоматит/фарингит	28	2	1
Диарея в отсутствии колостомы	26	4	0
Обезвоживание	7	3	1
Дисфагия/эзофагит/боль при глотании	6	1	0
Легочные
Диспноэ	66	10	1
Боль
Боль в груди	40	8	1
Неврологические
Нейропатия/чувствительность	17	0	0
Лабильность настроения/депрессия	14	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения
Инфекции без нейтропении	11	1	1
Инфекции с нейтропенией 3 и 4 степени	6	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения	3	1	0
Фебрильная нейтропения	1	1	0
Иммунные
Аллергические реакции/гиперчувствительность	2	0	0
Дерматологические/кожа
Сыпь/десквамация	22	1	0

В таблице 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 и 4 степени тяжести) у пациентов, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Таблица 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний

Побочные эффекты	Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% пациентов)
У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168)	У пациентов, не получавших препараты для профилактики токсичности (N=32)
Нейтропения	24	38
Тромбоцитопения	5	9
Тошнота	12	31
Рвота	11	34
Анорексия	2	9
Диарея в отсутствии колостомы	4	9
Обезвоживание	4	9
Лихорадка	0	6
Фебрильная нейтропения	1	9
Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени	1	6
Усталость	17	25

Побочными эффектами, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), боль в груди (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

У пациентов старше 65 лет чаще наблюдались лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. У пациентов мужского пола чаще (24%), чем у женщин (16%) отмечалась сыпь.

Взаимодействие

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro показывают, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 мг каждые 6 ч) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 мг 4 раза в день) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 дней до, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Передозировка

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Симптомы: угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, кожная сыпь.

Лечение: симптоматическое, в т.ч. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Способ применения и дозы

В/в капельно, в течение 10 мин.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 мг/м² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 мг/м² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (монотерапия): рекомендованная доза — 500 мг/м² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 клеток/мм³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ вводят 75% от предыдущей дозы (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 клеток/мм³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% от предыдущей дозы (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% от предыдущей дозы (оба ЛС); диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% от предыдущей дозы (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Меры предосторожности

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, в среднем 400 мкг), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

Кортикостероиды. У пациентов, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналога) внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 19 мл/мин), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (см. «Побочные действия»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (см. «Способ применения и дозы»).

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Источники информации

Physicians Desk Reference.- 62 th ed.- Thomson PDR, 2008.- P. 1779–1784.

Торговые названия с действующим веществом Пеметрексед

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Алимта®	от 48000.00 до 48000.00

Источник

Пеметрексед (Pemetrexed)

💊 Состав препарата Пеметрексед

✅ Применение препарата Пеметрексед

Описание активных компонентов препарата

Пеметрексед
(Pemetrexed)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.05.11

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01BA04

(Пеметрексед)

Лекарственные формы

Пеметрексед

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг: фл. 1 шт.

рег. №: ЛП-(000084)-(РГ-RU)
от 22.10.20
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004204

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 шт.

рег. №: ЛП-(000084)-(РГ-RU)
от 22.10.20
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004204

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Пеметрексед

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: маннитол — 106.4 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (10% раствор, для поддержания уровня pH) — до pH 7.0.

100 мг — флаконы (1) — пачки картонные.

Вспомогательные вещества: маннитол — 500 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (10% раствор, для поддержания уровня pH) — до pH 7.0.

100 мг — флаконы (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Является антифолатом, ингибирует тимидилатсинтетазу (TC), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ) — ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен T_1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Показания активных веществ препарата

Пеметрексед

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого — в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины — для поддерживающей терапии.

Местно-распространенный или метастатический, неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого — в качестве монотерапии для терапии второй линии.

Лечение злокачественной мезотелиомы плевры у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят в/в в виде инфузии. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы лечения, функции печени.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня АЛТ и АСТ; часто — запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция; редко — многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Противопоказания к применению

Беременность, лактация, повышенная чувствительность к пеметрекседу.

Пеметрексед не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение при нарушениях функции почек

Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение у детей

Пеметрексед не рекомендуется применять в педиатрии, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Особые указания

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость уменьшения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A , CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T_1/2в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим T_1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Алимта^®
(ELI LILLY VOSTOK, Швейцария)

Антифолат
(ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД, Россия)

Веротрексед^®
(ВЕРОФАРМ, Россия)

Исполат^®
(Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина)

Пемджем^®
(Dr. Reddy`s Laboratories, Индия)

Пемелан^®
(РАФАРМА, Россия)

Пеметрексед
(ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАЦИОНАЛЬНОЙ АКАДЕМИИ НАУК БЕЛАРУСИ, Республика Беларусь)

Пеметрексед Дж
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)

Пеметрексед Канон
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)

Пеметрексед-Деко
(КОМПАНИЯ ДЕКО, Россия)

Все аналоги

Источник

Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний

Инструкция по применению

Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 13 300

Описание препарата

Пеметрексед представляет собой аналог фолата на основе пиримидина, который подавляет рост опухоли путем ингибирования, как синтеза ДНК, так и метаболизма фолата у нескольких целевых ферментов. Множественное ингибирование фермента уникально, так как метотрексат ингибирует только дигидрофолатредуктазу, а 5-фторурацил и ралтитрексед ингибируют только тимидинсинтетазу. Таким образом, pemetrexed может быть полезен для 5-фторурацил-, метотрексат- и ралтитрекс-резистентных видов рака. Цена Пеметрекседа варьируется от 6500 до 33000 рублей, в зависимости о формы выпуска и дозировки. При заказе уточняйте способ доставки.
Pemetrexed действует как «многоцепочечное» антифолатное соединение, прерывая синтез пурина с помощью ингибирования тимидилатсинтазы (TS) и дигидрофолатредуктазы (DHFR) и синтеза пиримидина посредством ингибирования рилинуклеотидформилтрансферазы глюкамида (GARFT) и аминоимидазолкарбоксамидформилтрансферазы (AiCARFT), что все ключевые ферменты, участвующие в метаболизме фолата.
Пеметрексед или алимта, одобрен FDA для мезотелиомы и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Pemetrexed не показан для лечения НМРЛ с плоскоклеточными клетками.

Состав и форма выпуска препарата

Pemetrexed выпускается в нескольких дозировочных флаконах: на 100 мг и 500 мг. Один флакон используется единожды, после чего необходимо утилизировать пустую емкость. Порошок для инъекций необходимо разбавлять согласно инструкции. В состав входит: хлористоводородная кислота, гидроксид натрия, маннитол. Купить Пеметрексед возможно только согласно выписанному рецепту.

Показания

Препарат pemetrexed используется в лечебных курсах, а также в комплексных методиках лечения при:
• раке мочевыводящей системы (вторая линия терапии, применяется как самостоятельное лечение метастатических заболеваний);
• раке маточной шейки;
• эпителиальная форма метастазов в яичниках;
• рак фаллопиевых труб;
• первичная форма перитонеального рака;
• рак тонких слоев внутренних органов (мизотелия);
• рак мезотелиальных клеток париетального и висцерального листков плевры;
• рак легких;
• первичное поражение лимфомой ЦНС;
• тимомы и тимические карциномы — терапия второй линии в качестве одного агента;
• карцинома предстательной железы — терапия второй линии в качестве одного агента;
• вагинальный рак — терапия второй линии в качестве одного агента.
Пеметрексед считается не медицински необходимой для членов с клиренсом креатинина (CrCl) менее 45 мл/мин.
Pemetrexed экспериментальный и исследовательский препарат для лечения следующих видов рака (не всеобъемлющий список), так как его эффективность для других злокачественных новообразований не установлена:
• острый лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз и острый лимфоцитарный лейкоз);
• рак молочной железы;
• хориокарцинома;
• колоректальный рак;
• рак пищевода;
• болезнь Педжета с экстра-молочной железой;
• рак желудка;
• нейроэндокринные опухоли;
• панкреатический рак;
• почечно-клеточный рак;
• мелкоклеточный рак легких;
• плоскоклеточная карцинома головы и шеи;
• плоскоклеточная карцинома языка;
• плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;
• временная костная плоскоклеточная карцинома.
Примечание: введение врачам инъекций витамина B-12 считается физически необходимым для лиц, получающих pemetrexed (см. CBP 0536 — терапия витамина B-12).

Противопоказания

Pemetrexed не имеет противопоказаний, кроме индивидуальной непереносимости любого компонента.

Дозировка

Инструкция по применению Пеметрекседа предусматривает комбинированное лечение в случае диагностирования немелкоклеточного рака легких или опухоли на выстилке плевры. Лечебный курс составляет 21 день с применением цисплатинина дозой в 75 мг, с получасовой задержкой ввод 500 мг.
Стандартное лечение предусматривает использование pemetrexed, как единого реагента в качестве медикамента, дозировкой в 500 м, на протяжении 3 недельного курса.
Рекомендовано добавлять к препарату pemetrexed фолиевую кислоту и внутримышечные витамины группы В12. Необходимо продолжать комбинированный курс на протяжении 21 дня. Применение кортикостероидов разрешено вместе с pemetrexed.
Сокращенные дозы могут быть применены в случае интоксикации организма, за счет предыдущего лечения. Аналог препарата клофарабин может использоваться в случае неэффективности алимты.

Побочные действия

Pemetrexed имеет ряд побочных реакций, которые исследовались на группе пациентов с наличием диагноза – злокачественная мезотелиома легкого. Применяемые препараты: пеметрексед и цисплатин. В лечебный курс была добавлена фолиевая кислота и витаминный курс группы В12.
6% людей были подвержены побочным реакциям в виде:
• почечной недостаточности;
• гематологической токсичности;
• лихорадки;
• инфекционном поражение тканей;
• стоматита;
• фарингита;
• сыпи;
• десквамации.
В список побочных эффектов при приеме комбинированного лечебного курса включены:
• сильные рвотные позывы;
• опухание десен;
• отеки верхних и нижних конечностей;
• затрудненное дыхание;
• отечности в районе горла и лица;
• изменение цвета кожного покрова;
• окрашивание мочи;
• капиллярное кровотечение;
• задышка;
• симптоматика ОРВИ;
• возникновение язв на шейной области;
• открытые ранки на кожном покрове;
• нарушение функциональности почек;
• отечность по всему телу;
• ожирение;
• отсутствие мочи;
• сухость во рту;
• болезненные ощущения при мочеиспускании;
• сильные болевые ощущения в горле;
• жжение в глазных яблоках;
• отек языка;
• вздутие живота;
• шелушение кожи;
• чувство усталости;
• потеря работоспособности;
• резкое снижение веса;
• различные проявления расстройств ЖКТ;
• потеря волосяного покрова.
Это не весь список возможных побочных проявлений применения препаратов в комбинированной терапии. В зависимости от сложности протекания болезни, применяемых одновременно препаратов, а также индивидуальных особенностей организмов, побочные эффекты могут иметь другую этиологию.

Особые указания

Рекомендовано применять следующие указания, для снижения риска побочных эффектов и частоты возникновения:
• применение фолиевой кислоты ежедневно по 1 дозе (400-1000 мкг), за неделю до начала приема пеметрекседа;
• продолжать принимать фолиевую кислоту на протяжении всего лечебного курса;
• за неделю до начала приема пеметрекседа к фолиевой кислоте добавить внутримышечные инъекции витаминной группы В12 или инфузии. Использовать в 3-х цикличном формате – каждые 3 недели с перерывом в 1 месяц. Более точные инструкции даст ведущий врач;
• для понижения возникновения кожной сыпи применять глюкокортикостероиды за 1 день до первой дозы пеметрекседа. Возможно использовать Дексаметазон.
Контроль и мониторинг включает в себя регулярные анализы крови на тромбоциты, для всех пациентов принимающих pemetrexed в качестве лечения. Стационарное наблюдение включает восстанавливающие физиотерапии и медикаментозные курсы каждые 8 и 15 дни лечения.
Последующее лечение не может быть предпринято, если на результатах анализов количество клеток равняется 1500 мм3, а соответствие тромбоцитов более 100 тыс., при этом клиренс креатинина пересек отметку в 45 мл/мин. Регулярные анализы также проводятся для оценочной информативности о почечной и печеночной функциональности.
При любых самостоятельно принятых таблетках или народных лекарств, немедленно сообщить ведущему врачу, поскольку могут быть отклонения от курса лечения, а также повлиять на эффективность отзыва организма на препараты.

Беременность и лактация

Клинические испытания или исследования не проводились на фоне беременности пациенток. Лечение должно иметь высокую вероятность эффективности отзыва, напротив меньшего риска для плода. Перед курсом необходимо информировать пациентку о возможных последствиях и рисках. Препарат в большой вероятности окажет негативное влияние на интенсивность и качество развития плода во время лечебного курса пеметрекседом.
Клинически не доказано, что pemetrexed и его производные передаются вместе с материнским молоком грудничку. Однако некоторые компоненты препарата могут фрагментироваться в клетки грудного молока и передаваться ребенку. Это может вызвать побочный эффект у детей грудного возраста. Поэтому необходимо исключить применение пеметрекседа во время лактации, либо перевести малыша на искусственное кормление.

Применение в детском возрасте

Не проводились клинические исследования для лечения детей, не достигших 18 летнего возраста. Пеметрексед в Москве можно приобрести только по рецепту, поэтому необходимо посетить врача, для целесообразности лечения в детском возрасте. Хранение pemetrexed предусматривает использование оригинальной упаковки и места не доступным для детей.

При нарушениях функции почек

Клинические исследования с пациентами с низкой функциональностью почек, либо нарушениями, показали, что рациональность использования препарата превышает потенциальные риски для этой группы пациентов. Рекомендованный клиренс для безопасного применения препарата более 50 мл/мин. Не рекомендуется лечение при значении 45 мл/мин и менее. Есть зарегистрированный случай смерти пациента из-за токсичности препарата.

При нарушениях функции печени

Медицинского подтверждения фармакокинетики с тяжелыми нарушениями печеночной функции не получено. Для дальнейшего лечения совместно с нарушенной функциональностью печени необходимы дополнительные исследования.

При супрессии костного мозга

Лабораторное тестирование показало, что препарат оказывает угнетающее воздействие на функциональность костного мозга. Возможно возникновения ряда побочных эффектов в виде нейтропении, анемии, а также тромбоцитопении. Воздействие основывается на уменьшении дозировки с каждым последующим курсом лечения. Поэтому перед следующим применением, необходимы дополнительные исследования крови.

Передозировка

Есть зарегистрированные случаи чрезмерного использования препарата. За счет высокой концентрации токсинов, возможно возникновение различных побочных эффектов. В клинических случаях применяют препараты кальция фолината.
Зарегистрированные случаи передозировки вызывали сильную сыпь, полинейропатию, мукозит, анемию, диарею, лихорадку, тромбоцитопению, а также инфекционные поражение органов.

Зависимость применения от иных факторов

Фармакокинетические показатели были исследованы примерно у четырехсот людей с диагнозом рака. Они не зависели от полового или возрастного различия. Контроль лечения осуществлялся в клинических условиях в возрастной категории от 25 до 79 лет.
Применяется концентрат внутримышечно.

Срок пригодности, условия хранения, несовместимость

С момента изготовления (указано на пачке) медикамент пригоден к использованию в течение 36 месяцев. Готовый раствор хранить не более чем 24 часа с момента приготовления в прохладном месте, желательно холодильной камере. С микробиологических соображения, готовый раствор необходимо использовать сразу же. В случае остатков, либо утилизировать, либо сохранять в камере, но за такое хранение пользователь несет личную ответственность. Условие хранения готового раствора (24 часа) при температуре от 2 до 8 С.
pemetrexed нельзя смешивать с жидкостями, в состав которых входят вещества с кальциевыми соединеними. Клинические исследования не доказали полной совместимости с другими лекарственными препаратами, поэтому нецелесообразно и небезопасно использовать pemetrexed с другими жидкостями.
Запрещено употреблять алкогольные напитки во время комбинированного лечебного курса.

Лекарственное взаимодействие

Ибупрофен: избегайте введения ибупрофена за 2 дня до, в течение дня и 2 дней после введения pemetrexed у пациентов с клиренсом креатинина (CrCL) между 45 мл/мин и 79 мл/мин. Если сопутствующее использование является неизбежным, чаще наблюдайте за этими пациентами при миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности. Пеметрексед является субстратом OAT3, и ибупрофен является ингибитором OAT3. Сопутствующее использование ингибировало поглощение пеметрексена в культурах, экспрессирующих OAT3, со средним соотношением [Iu]/IC50 0,38, что приводило к увеличению воздействия pemetrexed. Данные in vitro предсказывают, что другие НПВП не будут препятствовать поглощению пеметрексеном OAT3 и, таким образом, не увеличивают AUC pemetrexed до клинически значимой степени. У пациентов с нормальной функцией почек (CrCL более малый чем 80 мл/мин), ибупрофен увеличивал AUC pemetrexed примерно на 20%.
Абциксимаб: из-за тромбоцитопенического эффекта аналогов фолиевой кислоты, при использовании в качестве противоопухолевых агентов, риск приступов кровотечения может наблюдаться у пациентов, получающих сопутствующие ингибиторы тромбоцитов.
Альфа-интерфероны: аддитивные миелосупрессивные эффекты можно наблюдать, когда альфа-интерфероны даются одновременно с другими миелосупрессивными агентами, такими как противоопухолевые средства или иммунодепрессанты.
Антикоагулянты: из-за тромбоцитопенического эффекта аналогов фолиевой кислоты при использовании в качестве противоопухолевых агентов риск приступов кровотечения может наблюдаться у пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянты.
Антитимоцитарный глобулин: поскольку антитимоцитарный глобулин является иммунодепрессантом, аддитивные аффекты можно наблюдать с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми агентами. Хотя терапия предназначена для использования этого эффекта, пациенты могут быть предрасположены к чрезмерной иммуносупрессии, что приводит к увеличению риска развития тяжелых инфекций, злокачественных новообразований, включая лимфому и лейкоз, миелодиспластические синдромы и лимфопролиферативные расстройства.

Цены на Пеметрексед в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 13 300 руб.

Сертификаты и лицензии

Источник

активное вещество: пеметрексед (в виде пеметрекседа динатриевой соли гептагидрата) — 500,0 мг; вспомогательное вещество: маннитол — 500,0 мг.
Для корректировки pH лекарственного средства используются 2,5 М раствор натрия гидроксида и/или 2,74 М раствор кислоты хлористоводородной.

Лиофилизированная масса от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ: L01BA04

Фармакодинамика
Пеметрексед является мультитаргетным антагонистом фолиевой кислоты, действующим на фолат-зависимые метаболические процессы и ингибирующим in vitro тимидилатсинтетазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.
Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутаминирование — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается продолжительность действия препарата в опухолевых клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры пеметрекседа после однократной 10-минутной инфузии в диапазоне доз 0,2-838 мг/м²
площади поверхности тела (ППТ) оценены у 426 пациентов с различными солидными опухолями.
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. На связывание существенно не влияет почечная недостаточность различной степени тяжести. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. В условиях in vitro показано, что пеметрексед активно секретируется транспортером органических анионов (ОАТЗ). Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы соответствует 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина — 90 мл/мин). Межиндивидуальная вариабельность клиренса у пациентов является умеренной и составляет 19,3% — Общая системная экспозиция (AUC) и максимальная плазменная концентрация (С_max) пеметрекседа возрастают пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.
Одновременно принимаемый цисплатин не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Прием внутрь фолиевой кислоты и внутримышечное введение витамина В12 не оказывают влияния на фармакокинетику пеметрекседа.

Злокачественная мезотелиома плевры
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не получавших лечение химиопрепаратами. Немелкоклеточный рак легкого
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов без прогрессирования после химиотерапии на основе препаратов платины.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Режим дозирования

Пеметрексед должен вводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Пеметрексед в комбинации с цисплатином
Рекомендованная доза пеметрекседа — 500 мг/м² ППТ, которую вводят в виде внутривенной инфузии в течение 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендованная доза цисплатина — 75 мг/м² ППТ, которую вводят в виде внутривенной инфузии в течение более 2 часов приблизительно через 30 мин после завершения введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Пациентам следует провести адекватную противорвотную терапию и обеспечить надлежащий уровень гидратации до и/или после введения цисплатина

(см. инструкцию по применению цисплатина).
Пеметрексед в качестве монотерапии
Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после предшествующей химиотерапии рекомендованная доза пеметрекседа составляет 500 мг/м² ППТ, которая вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10 мин в первый день каждого 21- дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения пеметрекседа
Для снижения частоты возникновения и выраженности кожных реакций пациенту необходимо назначить дексаметазон (или другой глюкокортикостероид) в дозе 4 мг перорально 2 раза в день за 1 день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кроме того, для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны принимать внутрь препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациентам также необходимо однократно внутримышечно ввести витамин В₁₂в дозе 1000 мкг в течение 7-дневного периода перед первым введением пеметрекседа и далее — однократно каждые три цикла. Последующие инъекции витамина В₁₂ могут проводиться в день введения пеметрекседа.
Наблюдение
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить наблюдение пациентов, которое включает общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥ 1500 клеток/мм³, а число тромбоцитов — ≥ 100 000 клеток/мм³, клиренс креатинина — ≥ 45 мл/мин. Уровень общего билирубина не должен превышать верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) — более чем в 3 раза или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени.
Коррекция дозы
Коррекцию дозы перед повторными циклами терапии следует проводить, основываясь на наиболее низком значении гематологических показателей или максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. После восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или комбинированном лечении) и цисплатина при развитии гематологической токсичности

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы
Минимальное АЧН < 500/мм³ и минимальное число тромбоцитов ≥ 50 000/мм³	75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов < 50 000/мм³независимо от минимального АЧН	75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов < 50 000/мм³ с кровотечением^а независимо от минимального АЧН	50% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

^а Согласно определению кровотечения ≥ 2 степени в соответствий с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности ≥ 3 степени (за исключением нейротоксичности) введение препарата Пеметрексед необходимо отложить до восстановления показателей до исходного уровня (перед началом лечения). Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или комбинированном лечении) и цисплатина при развитии негематологическои токсичности^а,б

Негематологическая токсичность	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3 или 4 степени	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени	50% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы

^а Согласно общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC); ⁶ исключая нейротоксичность.

Рекомендации по коррекции дозы пеметрекседа и цисплатина в случае развития нейротоксичности приведены в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени следует отменить терапию препаратом Пеметрексед.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или комбинированном лечении) и цисплатина в случае развития нейротоксичности

Степень нейротоксичности^а	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
0-1	100% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы
2	100% от предыдущей дозы	50% от предыдущей дозы

^а Согласно общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC).

Терапию препаратом Пеметрексед необходимо отменить, если у пациента наблюдается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы. При наличии нейротоксичности 3 или 4 степени терапию препаратом Пеметрексед следует отменить незамедлительно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных реакций у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз у пациентов пожилого возраста соответствует общим рекомендациям.
Пациенты детского и подросткового возраста
Отсутствуют релевантные данные о применении пеметрекседа в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.
Пациенты с нарушением функции почек (оценка уровня креатинина по формуле Кокрофта-Голта или измерение скорости клубочковой фильтрации с использованием текнеций – 99m — диэтилентриаминпентаацетиловой кислоты [Tc99m-DTPА])
Пеметрексед выводится преимущественно в неизменном виде почками. В клинических исследованиях у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин режим дозирования соответствовал общим рекомендациям. В связи с тем, что недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин, использование препарата Пеметрексед у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции печени
Не установлено взаимосвязи между фармакокинетикой пеметрекседа и активностью аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также уровнем общего билирубина. Вместе с тем, недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с нарушением функции печени с концентрацией билирубина выше ВГН более чем в 1,5 раза и/или аминотрансферазной активностью выше ВГН более чем в 3 раза (при отсутствии метастазов в печени) или более чем в 5 раз (при наличии метастазов в печени).

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним, приведены в подразделе «Меры предосторожности при приготовлении и введении раствора».
Пеметрексед следует вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла. Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением представлены в подразделе «Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий».
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
1.    Восстановление препарата Пеметрексед и дальнейшее разведение раствора для внутривенной инфузии осуществляют с соблюдением правил асептики.
2.    Рассчитывают дозу и необходимое количество флаконов препарата Пеметрексед. Каждый флакон содержит пеметрексед в избытке для облегчения введения необходимой дозы.
3.    Содержимое флакона растворяют в 20 мл 0,9% (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) до концентрации пеметрекседа 25 мг/мл.
Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизированного порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным. Допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное разведение.
4.    Соответствующий объем восстановленного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0,9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов), после чего его можно вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 мин.
5.    Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно данным рекомендациям, совместимы с системами для инфузий и инфузионными пакетами из поливинилхлорида и полиолефина.
6.    Перед введением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. При обнаружении механических включений запрещено использовать приготовленный раствор.
7.    Раствор пеметрекседа предназначен для однократного применения. Весь оставшийся
лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Меры предосторожности при приготовлении и введении раствора
При обращении с пеметрекседом, как и с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, а также при приготовлении раствора для инфузий следует соблюдать осторожность. Рекомендуется использовать перчатки. При попадании раствора пеметрекседа на кожу следует незамедлительно и тщательно промыть ее водой с мылом. В случае попадания раствора пеметрекседа на слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их водой. Пеметрексед не обладает кожно-нарывным действием. При экстравазации раствора пеметрекседа не существует специального антидота. Сообщалось об отдельных случаях экстравазации пеметрекседа, которые не были оценены исследователем как серьезные. При экстравазации необходимо следовать локальным стандартным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими средствами, не вызывающими образование нарывов.

Резюме профиля безопасности
Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями, связанными с применением пеметрекседа при монотерапии или в комбинации с другими препаратами, являются миелосупрессия, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, проявляющееся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, мукозита и стоматита. Также отмечаются токсическое воздействие на почки, повышение активности аминотрансфераз, алопеция, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекция/сепсис и нейропатия. Редко наблюдаются такие нежелательные явления, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Представление информации о нежелательных реакциях
В данном подразделе приведены сведения о нежелательных явлениях (вне зависимости от их причинно-следственной связи с применением пеметрекседа), зарегистрированных при использовании пеметрекседа в качестве монотерапии, либо в комбинации с цисплатином в исследованиях JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT, а также в постмаркетинговом периоде. Нежелательные реакции представлены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Названия нежелательных реакций приведены согласно терминологии Медицинского словаря терминов нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology, MedDRA).
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция (с нейтропенией или без нейтропении), фарингит; часто — сепсис (иногда — со смертельным исходом); очень редко — дермо-гиподермит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина; часто — фебрильная нейтропения, снижение числа тромбоцитов; нечасто — панцитопения; редко — аутоиммунная гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; редко — анафилактический шок.
Нарушения метаболизма и питания: часто — обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — нарушение чувства вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; нечасто — острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, кровоизлияние внутричерепное.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, синдром сухого глаза, гиперсекреторное слезоотделение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевание глазной поверхности.
Нарушения со стороны сердца: часто — сердечная недостаточность, аритмия; нечасто — боли стенокардического характера, инфаркт миокарда, болезнь коронарных артерий, суправентрикулярная аритмия.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — периферическая ишемия (иногда может приводить к некрозу конечности).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — легочная эмболия, интерстициальный пневмонит (с респираторной недостаточностью, иногда — со смертельным исходом).
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота; часто — диспепсия, запор, боль в животе; нечасто — ректальное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, эзофагит, колит (отмечали только в комбинации с цисплатином).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, эксфолиация кожи; часто — гиперпигментация, зуд, эритема мультиформная, алопеция, крапивница; редко — эритема; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона (иногда — со смертельным исходом), токсический эпидермальный некролиз (иногда — со смертельным исходом), пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отек (главным образом нижних конечностей), псевдофлегмона, дерматит, экзема, пруриго.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови (отмечали только в комбинации с цисплатином); часто — почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации; частота неизвестна — нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — усталость; часто — пирексия, боль, отек, боль в грудной клетке, воспаление слизистой оболочки.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто — лучевой эзофагит, лучевой пневмонит; редко — феномен возврата.
Репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного средства».
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Меры предосторожности»).
Детский и подростковый возраст до 18 лет.
Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В качестве симптомов при передозировке пеметрекседом зарегистрированы нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают миелосупрессию, проявляющуюся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Дополнительно могут наблюдаться инфекции, протекающие с повышением температуры тела или без него, диарея и/или мукозит. При подозрении на передозировку препарата следует контролировать гематологические показатели и при необходимости провести поддерживающую терапию. Необходимо рассмотреть возможность применения фолината кальция/фолиновой кислоты.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией, см. раздел «Побочное действие»). Миелосупрессия, как правило, является дозолимитирующей токсичностью при применении пеметрекседа. Во время терапии пеметрекседом пациентам показан мониторинг для выявления признаков миелосупрессии. Пеметрексед следует вводить пациентам только при АЧН ≥ 1500 клеток/мм³ и количестве тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм³. Дозу препарата перед каждым следующим циклом корректируют с учетом минимальных значений АЧН, количества тромбоцитов и максимально выраженной негематологической токсичности, развившихся в предшествующем цикле (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
При проведении премедикации фолиевой кислотой и витамином В₁₂ отмечено снижение выраженности токсичности, а также частоты гематологической токсичности и негематологической токсичности 3-4 степени тяжести, включая нейтропению, фебрильную нейтропению и инфекции на фоне нейтропении 3-4 степени тяжести. Все пациенты, получающие лечение препаратом Пеметрексед, должны быть осведомлены о необходимости применения фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией токсичности (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидами. Премедикация дексаметазоном (или аналогом) позволяет снизить частоту и степень тяжести кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин, поэтому не рекомендуется применять препарат Пеметрексед в данной группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты (> 1,3 г/сутки), за 2 дня до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (клиренс креатинина от 45 ДО 79 мл/мин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). ’
При наличии показаний для терапии пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть приостановлено как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, и далее — в день введения пеметрекседа и в течение не менее 2 дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами сообщалось о серьезных нарушениях функции почек, включая острую почечную недостаточность. Многие пациенты с данными проявлениями исходно имели факторы риска (обезвоживание, гипертензия или диабет). Зарегистрированы случаи нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев при монотерапии пеметрекседом или использовании пеметрекседа в составе режимов полихимиотерапии. Большинство таких явлений разрешилось после отмены пеметрекседа. Необходим регулярный контроль состояния пациентов для выявления признаков острого тубулярного некроза, снижения функции почек, а также признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).
Эффекты тканевой жидкости в серозных полостях (например, плевральный выпот или асцит) при применении пеметрекседа до конца не установлены. В клинических исследованиях с участием 31 пациента с солидными опухолями со скоплением тканевой жидкости в серозных полостях не выявлено существенных различий плазменных концентраций и клиренса пеметрекседа, вводимого в стандартных дозах, по сравнению с данными показателями у пациентов без скопления тканевой жидкости. Следует рассмотреть вопрос о дренировании скопившейся жидкости перед началом применения пеметрекседа, однако процедура не является обязательной.
При применении комбинации пеметрекседа с цисплатином наблюдалось сильное обезвоживание, связанное с токсическим воздействием данной комбинации на желудочно-кишечный тракт. Пациентам следует провести адекватную противорвотную терапию и обеспечить надлежащий уровень гидратации до и/или после применения комбинации пеметрекседа с цисплатином.
Серьезные сердечно-сосудистые нарушения, включая инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровоснабжения, наблюдались нечасто в клинических испытаниях (как правило, при применении пеметрекседа в комбинации с другими цитотоксическими препаратами). Данные состояния отмечались преимущественно у пациентов, которые изначально имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).
У онкологических пациентов часто имеет место иммуносупрессия. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин и пеметрекседа не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Поскольку пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам следует избегать зачатия во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. С учетом того, что пеметрексед может необратимо влиять на фертильность, перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консультацию по вопросам планирования семьи.
Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом (см. раздел «Беременность, грудное вскармливание, фертильность»).
Были получены сообщения о случаях лучевого пневмонита у пациентов, проходивших лучевую терапию перед применением пеметрекседа, во время лечения пеметрекседом или после завершения лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и принимать меры предосторожности в случае применения других препаратов, обладающих радиосенсибилизирующими свойствами.
Были зарегистрированы случаи повторного возникновения побочных эффектов лучевой терапии у пациентов, которые получали лучевую терапию за несколько недель или лет до начала лечения пеметрекседом.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит приблизительно 54 мг натрия в 1 флаконе, что эквивалентно 2,7% максимального суточной количества потребляемого натрия (2 г), рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения для взрослого человека.

Беременность
Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют. Вместе с тем, предполагается, что пеметрексед, как и другие антиметаболиты, при применении во время беременности может приводить к развитию серьезных врожденных дефектов. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность пеметрекседа. Пеметрексед противопоказано применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Кормление грудью
Данные о способности пеметрекседа проникать в грудное молоко у женщин отсутствуют, а риск развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, нельзя исключить. Женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Пеметрексед (см. раздел «Противопоказания»)
Фертильность
Учитывая потенциальную возможность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам следует рекомендовать консультацию по вопросам планирования семьи до начала лечения.
Контрацепция
Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено. Вместе с тем, пеметрексед может вызывать усталость, поэтому при развитии данной реакции пациентам следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Пеметрексед преимущественно выводится в неизменном виде почками посредством канальцевой секреции и в меньшей степени — с помощью клубочковой фильтрации. Совместное применение пеметрекседа с нефротоксичными препаратами (например, аминогликозидами, петлевыми диуретиками, соединениями платины, циклоспорином) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять пеметрексед одновременно с такими препаратами и тщательно контролировать клиренс креатинина.
Совместное применение пеметрекседа с препаратами, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять пеметрексед одновременно с такими препаратами и тщательно контролировать клиренс креатинина.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) применение НПВП в высоких дозах (например, ибупрофена в дозе > 1600 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (> 1,3 г/сутки) может приводить к снижению элиминации пеметрекседа, что, в свою очередь, может способствовать повышению частоты нежелательных реакций. Таким образом, следует с осторожностью применять пеметрексед одновременно с НПВП в высоких дозах при нормальной функции почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения НПВП (например, ибупрофена) или ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах за 2 дня до введения пеметрекседа, в день его введения, а также в течение 2 дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии пеметрекседа и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, рофекоксиб), применение данных препаратов у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день его введения и в течение как минимум 2 дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»). При необходимости одновременного использования НПВП и пеметрекседа следует тщательно контролировать проявления токсичности, особенно миелосупрессии и токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт.
Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что пеметрексед не оказывает клинически значимого влияния на клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Взаимодействия, характерные для цитотоксических препаратов
В связи с высоким риском тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. При назначении пациентам пероральных антикоагулянтов требуется более часто проводить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) из-за высокой внутрииндивидуальной вариабельности состояния свертывающей системы крови в период заболевания и возможного взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиопрепаратами.
Противопоказано
одновременное применение пеметрекседа и вакцины против желтой лихорадки в связи с риском развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом (см. раздел «Противопоказания »).
Не рекомендовано одновременное применение пеметрекседа с живыми аттенуированными вакцинами (за исключением вакцины против желтой лихорадки, совместное применение которой с пеметрекседом противопоказано) в связи с риском системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существует (полиомиелит) (см. раздел «Меры предосторожности»)
Несовместимость
Пеметрексед физически несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата для инъекций и раствором Рингера для инъекций. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в подразделе «Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий».

По одному флакону бесцветного стекла объемом 50 мл, укупоренному пробкой резиновой медицинской и обкатанному колпачком алюмопластиковым в коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Закрытый флакон:
3 года.
Приготовленный раствор:
Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора и готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 24 часов при температуре 2-8°С.
Восстановленный и разведенный раствор препарата не содержит антимикробных консервантов. С микробиологической точки зрения лекарственный препарат подлежит немедленному применению. Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий хранения до введения является обязанностью пользователя и не должно превышать 24 часов при температуре 2-8°С.

Хранить недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Условия хранения приготовленного раствора приведены в разделе «Срок годности».

По рецепту.

Информация о производителе
Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»
220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2
Организация, принимающая претензии
Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»
220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2
Тел/факс: +375 (17) 393-96-17
e-mail: reclamation@iboch.by

Источник