Пластырь наркологический для онкобольных фентанил инструкция по применению

Дата согласования: 29.09.2017

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Фотографии упаковок

Прямоугольный полупрозрачный пластырь с закругленными краями на удаляемой прозрачной защитной пленке. Защитная пленка по размеру больше, чем пластырь. Синусоидальный разрез делит удаляемую защитную пленку на две части.

На пластырь методом цветной печати нанесены следующие надписи:

1) Фендивия™ 12,5 мкг/ч — пластырь шириной (18±0,5) мм, длиной (24±0,5) мм: «Fentanyl 12,5 μg/hour» — коричневая печать;

2) Фендивия™ 25 мкг/ч — пластырь шириной (24,6±0,5) мм, длиной (37±0,5) мм: «Fentanyl 25 μg/hour» — красная печать;

3) Фендивия™ 50 мкг/ч — пластырь шириной (34±0,5) мм, длиной (51,3±0,5) мм: «Fentanyl 50 μg/hour» — зеленая печать;

4) Фендивия™ 75 мкг/ч — пластырь шириной (42±0,5) мм, длиной (61,7±0,5) мм: «Fentanyl 75 μg/hour» — светло-голубая печать;

5) Фендивия™ 100 мкг/ч — пластырь шириной (49±0,5) мм, длиной (70±0,5) мм: «Fentanyl 100 μg/hour» — серая печать.

Фармакологическое действие

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в сыворотке крови у пациентов, не применявших ранее опиоидные анальгетики, составляет 0,3–1,5 нг/мл. Частота нежелательных эффектов у таких пациентов увеличивается при концентрации фентанила в сыворотке крови выше 2 нг/мл. При развитии толерантности возрастает как минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила, так и концентрация, при которой возникают нежелательные реакции.

Всасывание. После первой аппликации трансдермального пластыря концентрация фентанила в сыворотке крови возрастает постепенно, выравниваясь обычно между 12 и 24 ч, и затем сохраняется относительно постоянной в течение остального 72-часового периода времени. Ко второй 72-часовой аппликации трансдермального пластыря достигается постоянная концентрация фентанила в сыворотке крови, которая сохраняется при последующих аппликациях пластыря того же размера. Концентрация фентанила в крови пропорциональна размеру трансдермального пластыря. Всасывание фентанила может несколько различаться в зависимости от места аппликации. Несколько сниженное всасывание фентанила (приблизительно на 25%) наблюдалось в исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, во время аппликации пластыря на грудную клетку в сравнении с аппликацией на верхнюю часть руки и спину.

Распределение. Фентанил связывается с белками плазмы крови на 84%, проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм. Фентанил обладает линейной кинетикой биотрансформации и метаболизируется в первую очередь в печени посредством ферментов CYP3A4. Главный метаболит фентанила — норфентанил, который не является активным.

Выведение. После удаления трансдермального пластыря концентрация фентанила в сыворотке крови снижается постепенно. T_1/2 фентанила после аппликации трансдермального пластыря составляет 17 ч (13–22 ч) у взрослых и 22–25 ч у детей. Продолжающееся всасывание фентанила с поверхности кожи обусловливает более медленное выведение препарата из сыворотки крови по сравнению с в/в введением. Около 75% фентанила выводится с мочой, в основном в виде метаболитов; менее 10% — в неизмененном виде; около 9% выводится с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Специальные группы пациентов

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение сывороточной концентрации фентанила. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов возможно снижение клиренса фентанила, что может привести к более продолжительному T_1/2 фентанила.

Дети. В зависимости от массы тела, клиренс (л/ч/кг) на 82% выше у детей от 2 до 5 лет и на 25% выше у детей от 6 до 10 лет по сравнению с детьми от 11 до 16 лет, которые имеют такой же клиренс, как и у взрослых.

хронический выраженный болевой синдром, требующий длительного непрерывного обезболивания опиоидными анальгетиками, у взрослых;

длительное обезболивание хронического болевого синдрома у детей с 2 лет, получающих терапию опиоидными анальгетиками.

гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам;

угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;

раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации;

диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами;

токсическая диспепсия;

лечение острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;

тяжелые поражения ЦНС;

одновременное применение ингибиторов МАО или педиод в течение 14 дней после их отмены;

детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: хронические заболевания легких; внутричерепная гипертензия; опухоль мозга; черепно-мозговая травма; брадиаритмия; артериальная гипотензия; почечная и печеночная недостаточность; печеночная или почечная колика (в т.ч. в анамнезе); желчнокаменная болезнь; гипотиреоз; пожилые, истощенные и ослабленные пациенты; острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; общее тяжелое состояние; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; стриктура мочеиспускательного канала; лекарственная зависимость; алкоголизм; суицидальная наклонность; гипертермия; одновременный прием инсулина, ГКС, гипотензивных ЛС.

Безопасность трансдермальных пластырей с фентанилом при беременности не установлена. В исследованиях на животных установлена некоторая репродуктивная токсичность.

Фентанил во время беременности следует использовать только в случае крайней необходимости. Длительное применение во время беременности может вызывать синдром отмены у новорожденных. Очень редко сообщалось о наличии симптомов синдрома отмены у новорожденных, матери которых постоянно применяли трансдермальный пластырь с фентанилом во время беременности.

Фентанил не следует применять во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. он проходит через плаценту и может вызвать угнетение дыхания у плода или новорожденного.

Фентанил выделяется в грудное молоко и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата Фендивия™ в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и не менее, чем на 72 ч после последнего применения).

Трансдермально.

Трансдермальный пластырь высвобождает фентанил в течение 72 ч. Скорость высвобождения фентанила составляет 12,5; 25; 50; 75 и 100 мкг/ч, что составляет приблизительно 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 и 2,4 мг/сут соответственно.

Необходимая дозировка фентанила подбирается индивидуально, с учетом состояния пациента, и должна пересматриваться регулярно. Следует использовать наименьшую эффективную дозировку.

Выбор начальной дозировки

Начальная дозировка фентанила устанавливается в зависимости от уровня приема опиоидов в предшествующий период, а также с учетом возможного развития толерантности, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния здоровья и медицинского статуса пациента, т.е. размера тела, возраста и степени истощения, тяжести заболевания.

Взрослые, ранее получавшие опиоиды

Для перевода пациентов, ранее получавших опиоиды, с перорального или парентерального применения опиоидов на трансдермальный пластырь следует использовать таблицу 1. При необходимости дозировка может быть скорректирована как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения на 12,5 или 25 мкг/ч с целью подбора наименьшей эффективной дозы в зависимости от реакции пациента и потребности в дополнительном обезболивании.

Взрослые, ранее не получавшие опиоиды

Как правило, пациентам, ранее не получавшим опиоиды, не рекомендуется трансдермальный способ применения. Следует рассмотреть альтернативные способы применения (пероральный, парентеральный). Для предотвращения передозировки у пациентов, ранее не получавших опиоиды, рекомендуется назначение низких доз опиоидов немедленного высвобождения (в т.ч. морфин, гидроморфон, оксикодон, трамадол и кодеин), дозу которых следует подобрать таким образом, чтобы она соответствовала по эффективности обезболивания трансдермальному пластырю в дозировке 12,5 или 25 мкг/ч. После этого пациенты могут переходить на применение препарата Фендивия™.

При состояниях, когда пероральный прием опиоидов не представляется возможным и применение трансдермального пластыря признано единственно возможным методом лечения, применение препарата Фендивия™ следует начинать с минимальной дозировки — 12,5 мкг/ч. В таких случаях требуется особое наблюдение за пациентом.

Риск развития серьезного или угрожающего жизни угнетения дыхания существует даже в случае применения минимальной дозировки 12,5 мкг/ч препарата Фендивия™ у пациентов, ранее не получавших опиоиды.

Переход с приема других опиоидов

При переходе пациента с перорального или парентерального приема опиоидных анальгетиков на лечение фентанилом начальная дозировка препарата Фендивия™ рассчитывается следующим образом.

1) Следует определить количество опиоидных анальгетиков, потребовавшихся пациенту за последние 24 ч (мг/сут).

2) Полученную сумму следует перевести в соответствующую пероральную суточную дозу морфина (мг/сут), используя таблицу 1.

3) Соответствующую дозу фентанила определяют, используя таблицы 2 и 3.

Не следует использовать таблицы 2 и 3 для перехода с трансдермального пластыря на прием других опиоидов во избежание назначения слишком высокой дозы. Это может привести к передозировке.

Таблица 1

Таблица для пересчета — коэффициенты для пересчета суточной дозы ранее использованных опиоидов в эквивалентную обезболивающую суточную пероральную дозу морфина (мг/сут ранее использованного опиоида ? коэффициент = эквивалентная обезболивающая суточная пероральная доза морфина)

^аАктивность перорально или в/м применяемого морфина основана на клиническом опыте применения у пациентов с хроническим болевым синдромом.

^bНа основании исследований с однократным в/м введением каждого из перечисленных опиоидных анальгетиков, проведенных с целью установления их относительной активности по сравнению с морфином. Дозы для перорального приема — дозы, рекомендуемые при переходе с парентерального на пероральных способ применения препарата.

Таблица 2

Рекомендуемая начальная доза препарата Фендивия™ в зависимости от суточной пероральной дозы морфина (для клинически менее стабильных взрослых пациентов, нуждающихся в замене опиоида: соотношение перехода с перорально принимаемого морфина на трансдермальное применение фентанила составляет 150:1)^а

^аВ клинических исследованиях указанные границы пероральных суточных доз морфина использовались для расчета при переводе пациента на препарат Фендивия™.

Таблица 3

Рекомендуемая начальная доза препарата Фендивия™ в зависимости от суточной пероральной дозы морфина (для взрослых пациентов, находящихся на стабильной, хорошо переносимой терапии опиоидами: соотношение перехода с перорально принимаемого морфина на трансдермальное применение фентанила составляет 100:1)

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта препарата Фендивия™ может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке крови в первые 24 ч после аппликации трансдермального пластыря происходит постепенно. Поэтому при переходе с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фендивия™ до тех пор, пока его обезболивающее действие не стабилизируется.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Трансдермальный пластырь следует заменять новым через каждые 72 ч.

Доза подбирается индивидуально до достижения оптимального соотношения уровня обезболивания и переносимости препарата Фендивия™. Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12,5 или 25 мкг/ч. Однако при коррекции дозы необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральные дозы морфина 45 и 90 мг/сут приблизительно эквивалентны дозировкам 12,5 и 25 мкг/ч препарата Фендивия™ соответственно). После увеличения дозы пациенту может потребоваться до 6 дней для достижения стабильного обезболивания.

По этой причине после увеличения дозы необходимо использовать трансдермальный пластырь увеличенной дозировки не менее 2 раз по 72 ч. Только после этого возможно следующее увеличение дозы, если обезболивание оказалось недостаточным.

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько трансдермальных пластырей. При возникновении прорывных болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия. Если доза препарата Фендивия™ превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов обезболивания или альтернативных способов введения опиоидных анальгетиков.

Только в начале терапии в случае, если после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение обезболивающего эффекта, замена пластыря может быть произведена через 48 ч на пластырь аналогичной дозировки, а через 72 ч доза может быть увеличена.

При необходимости замены трансдермального пластыря до 72 ч (например если пластырь отклеился) пластырь аналогичной дозировки следует наклеить на другой участок кожи. Подобная ситуация может привести к увеличению концентрации фентанила в плазме крови, в связи с чем пациент нуждается в пристальном наблюдении.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальный пластырь с фентанилом может возникать синдром отмены, несмотря на адекватное обезболивающее действие. При появлении синдрома отмены рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Прекращение лечения препаратом Фендивия™

Если необходимо прервать применение трансдермального пластыря, то замену на любые другие опиоиды следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления трансдермального пластыря снижается постепенно. Для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется по меньшей мере 20 ч. Существует общее правило: отмена обезболивания опиоидными анальгетиками должна проводиться постепенно, чтобы не допустить появления синдрома отмены (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

Применение у пациентов пожилого возраста

Пожилых пациентов следует тщательно обследовать и наблюдать. При необходимости дозу препарата Фендивия™ следует снизить (см. «Особые указания»). У пожилых пациентов, ранее не получавших опиоиды, препарат Фендивия™ следует применять только в случае, если польза превышает риск. В качестве начальной дозировки следует использовать только 12,5 мкг/ч.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени и почек

Пациентов с нарушениями функций печени и почек следует тщательно обследовать и наблюдать на наличие симптомов передозировки фентанила и при необходимости дозу препарата Фендивия™ следует снизить (см. «Особые указания»).

У пациентов с нарушениями функций печени и почек, ранее не получавших опиоиды, препарат Фендивия™ следует применять только в случае, если польза превышает риск. В качестве начальной дозировки следует использовать только 12,5 мкг/ч.

Применение у пациентов с повышенной температурой тела/находящихся под воздействием внешних источников тепла

Пациентам с повышенной температурой тела может потребоваться коррекция дозы фентанила (см. «Особые указания»).

Применение у детей от 16 лет и старше

Режим дозирования для детей старше 16 лет аналогичен режиму дозирования для взрослых.

Применение у детей от 2 до 16 лет

Препарат Фендивия™ следует применять только у тех детей, которые уже получали эквивалентное количество морфина перорально в дозировке как минимум 30 мг/сут. При переходе с перорального или парентерального приема опиоидных анальгетиков на трансдермальный пластырь с фентанилом у детей, начальная доза рассчитывается с использованием таблиц 1 и 4.

Таблица 4

Рекомендуемая начальная доза препарата Фендивия™ для детей от 2 до 16 лет^a в зависимости от суточной пероральной дозы морфина^b

^aПереход на дозы фентанила, превышающие 25 мкг/ч не отличается для детей и взрослых (см. таблицу 2).

^bВ клинических исследованиях указанные границы пероральных суточных доз морфина использовались для расчета при переводе пациента на препарат Фендивия™.

В двух исследованиях у детей необходимая дозировка трансдермального пластыря рассчитывалась с осторожностью: от 30 до 44 мг/сут морфина перорально или эквивалентного количества других опиоидных анальгетиков заменялись одним трансдермальным пластырем в дозировке 12,5 мкг/ч. Такая схема перевода для детей применяется только при замене перорального морфина (или его эквивалента) на трансдермальный пластырь. Схема не может применяться для перевода с фентанила на другие опиоидные анальгетики, поскольку в таком случае может возникнуть передозировка.

Обезболивающий эффект первой дозы трансдермального пластыря с фентанилом не достигает оптимального уровня в течение первых 24 ч. Поэтому в течение первых 12 ч после перехода на препарат Фендивия™ пациент должен получать предшествующие дозы анальгетиков. В течение последующих 12 ч пациентов следует обеспечивать анальгетиками исходя из клинической потребности.

Поскольку уровень фентанила в крови достигает максимальных значений через 12–24 ч, рекомендуется наблюдать пациентов на предмет возникновения нежелательных явлений, которые могут включать угнетение дыхания как минимум в течение 48 ч после начала терапии трансдермальным пластырем или после увеличения дозы (см. «Особые указания»).

Подбор дозы и поддерживающая терапия у детей от 2 до16 лет

Трансдермальный пластырь следует заменять новым через каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения оптимального соотношения уровня обезболивания и переносимости препарата Фендивия™. Если обезболивающее действие препарата Фендивия™ является недостаточным, следует дополнительно назначить морфин или другой опиоидный анальгетик короткого действия. В зависимости от дополнительной потребности в обезболивании и выраженности болевого синдрома у ребенка, возможно увеличение дозы. Коррекцию дозы следует осуществлять постепенно, с шагом 12,5 мкг/ч. Доза не должна увеличиваться чаще чем один раз в 72 ч.

Способ применения

Трансдермальный пластырь следует наносить на плоскую поверхность неповрежденной и необлученной кожи туловища или плеча. Верхняя часть спины является оптимальным местом для нанесения трансдермального пластыря у детей младшего возраста. При такой аппликации снижается вероятность самостоятельного удаления трансдермального пластыря детьми.

Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом (предпочтительно без волосяного покрова). Перед нанесением волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать). Если перед нанесением трансдермального пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызывать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Так как трансдермальный пластырь защищен водонепроницаемой наружной защитной пленкой, его можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Трансдермальный пластырь извлекают из упаковки, загнув участок с надрезом, расположенный близко к кончику стрелки, и осторожно разорвав материал упаковки.

Трансдермальный пластырь следует наносить сразу после извлечения из упаковки, не прикасаясь к его клейкой стороне. После удаления защитной пленки трансдермальный пластырь необходимо плотно прижать ладонью к месту аппликации примерно на 30 сек. Следует убедиться, что трансдермальный пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Может потребоваться дополнительная фиксация пластыря. Затем следует вымыть руки чистой водой.

Пластырь следует носить непрерывно в течение 72 ч, после чего его необходимо заменить на новый трансдермальный пластырь. Новый трансдермальный пластырь всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации трансдермальный пластырь можно накладывать повторно не ранее, чем через 7 дней.

Следует осмотреть трансдермальный пластырь перед использованием.

Трансдермальный пластырь не следует делить или разрезать (см. «Особые указания»).

Безопасность трансдермальных пластырей с фентанилом оценивалась у 1565 взрослых и 289 детей, участвовавших в 11 клинических исследованиях по применению препарата для лечения хронической боли онкологического и неонкологического генеза. Эти пациенты получили по меньшей мере 1 дозу трансдермального пластыря с фентанилом, после чего оценивалась безопасность применения препарата. На основании объединенных данных по безопасности, полученных в ходе данных клинических исследований, наиболее часто встречаемыми (с частотой не менее 10%) нежелательными реакциями были: тошнота (35,7%), рвота (23,2%), запор (23,1%), сонливость (15%), головокружение (13,1%) и головная боль (11,8%).

Нежелательные реакции классифицируются в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна, включая отдельные сообщения.

Наиболее опасной нежелательной реакцией является угнетение дыхания.

Нарушения психики: часто — спутанность сознания, депрессия, чувство тревоги, галлюцинации, бессонница; нечасто — эйфория, ажитация, дезориентация.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — тремор, парестезия; нечасто — гипестезия, судороги (включая клонические и grand mal), амнезия, снижение уровня сознания, потеря сознания.

Со стороны органа зрения: нечасто — снижение остроты зрения; редко — миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто — брадикардия, цианоз.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ; нечасто — угнетение дыхания, дыхательная недостаточность; редко — апноэ, гиповентиляция; частота неизвестна — брадипноэ.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, запор; часто — диарея, боли в области живота, боль в эпигастрии, сухость во рту, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость; редко — частичная кишечная непроходимость.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — потливость, зуд, сыпь, эритема; нечасто — экзема, аллергический дерматит, воспаление кожи, дерматит, контактный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы; нечасто — мышечные подергивания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — усталость, периферические отеки, астения, недомогание, чувство холода; нечасто — кожная реакция в месте аппликации, гриппоподобные симптомы, ощущение изменения температуры тела, гиперчувствительность в месте аппликации, синдром отмены, лихорадка; редко — дерматит в месте аппликации, экзема в месте аппликации.

При длительном приеме фентанила могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных).

При замене ранее прописанных опиоидных анальгетиков на трансдермальный пластырь с фентанилом или в случае внезапного прекращения терапии может развиваться синдром отмены, включающий, например, тошноту, рвоту, диарею, беспокойство, дрожь и лихорадку.

Очень редко сообщалось о наличии симптомов синдрома отмены у новорожденных, матери которых постоянно применяли трансдермальный пластырь с фентанилом во время беременности.

Дети

Профиль нежелательных реакций у детей и подростков был аналогичен таковому у взрослых.

При применении трансдермального пластыря с фентанилом у детей наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, рвота, головная боль, запор, диарея, зуд.

Ингибиторы CYP3A4

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном с помощью цитохрома CYP3A4.

Одновременное применение трансдермального пластыря с фентанилом и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) (в т.ч. ритонавир, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, нелфинавир, нефазодон, верапамил, дилтиазем, циметидин, амиодарон) может привести к увеличению концентрации фентанила в плазме крови. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные эффекты препарата Фендивия™ и вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких случаях следует оказывать интенсивный уход и вести более внимательное наблюдение за пациентом. При необходимости уменьшают дозу фентанила или прекращают применение препарата Фендивия™.

Одновременное применение трансдермального пластыря с фентанилом и ингибиторов CYP3A4 не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Пациентам следует сделать перерыв в течение не менее 48 ч между прекращением приема ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и первой аппликацией препарата Фендивия™.

Предполагается, что степень взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 будет выше по сравнению со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4. После совместного применения слабых, умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с короткодействующими формами фентанила снижение скорости выведения фентанила, как правило, не превышало 25%. Однако при приеме с ритонавиром (сильный ингибитор CYP3A4) скорость выведения фентанила снижалась в среднем на 67%.

Степень взаимодействия ингибиторов CYP3A4 при применении трансдермальных пластырей с фентанилом неизвестна, однако она может быть более выражена по сравнению с короткодействующими формами фентанила при в/в ведении.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение трансдермального пластыря с фентанилом и индукторов CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может привести к уменьшению концентрации фентанила в плазме крови и снижению терапевтического действия. При одновременном применении индукторов CYP3A4 и препарата Фендивия™ следует соблюдать осторожность. Может потребоваться увеличение дозы фентанила или перевод пациента на другой анальгетик. Планируемая отмена сопутствующей терапии индуктором CYP3A4 потребует снижения дозы фентанила и тщательного наблюдения за пациентом. После прекращения приема индукторов CYP3A4 их эффекты проходят постепенно, что может вызвать продление терапевтического и побочного действий фентанила и тяжелое угнетение дыхания. В таких случаях следует обеспечивать интенсивный уход и вести более внимательное наблюдение за пациентом, при необходимости скорректировать дозу.

Должен быть исключен одновременный прием с производными барбитуровой кислоты, т.к. они могут усилить эффект угнетения дыхания фентанила.

Сопутствующий прием других средств, подавляющих ЦНС, включая другие опиоиды, седативные, снотворные средства, общие анестетики, производные фенотиазина, транквилизаторы, миорелаксанты, антигистаминные препараты с седативным действием, алкоголь, может вызывать аддитивные седативные эффекты; может возникнуть угнетение дыхания, гипотензия, глубокая седация, кома или летальный исход.

Следовательно, прием любого из вышеуказанных ЛС требует тщательного наблюдения за пациентом.

Ингибиторы МАО

Не рекомендуется применение трансдермального пластыря с фентанилом у пациентов, которым требуется одновременное назначение ингибиторов МАО. Сообщалось о серьезных и непредсказуемых эффектах взаимодействия, включающих усиление эффекта наркотических анальгетиков или серотонинергических эффектов. Поэтому не следует принимать фентанил в течение всего периода применения ингибиторов МАО, а также в течение 14 дней после их отмены.

Серотонинергические средства

Не рекомендуется одновременное применение трансдермального пластыря с СИОЗС или СИОЗСН, или ингибиторами МАО. Совместный прием может увеличить риск развития серотонинового синдрома, потенциально угрожающего жизни пациента.

Смешанные агонисты/антагонисты

Не рекомендуется одновременное применение трансдермального пластыря с фентанилом и бупренорфина, налбуфина, пентазоцина, т.к. они снижают анальгезирующий эффект фентанила и могут вызвать синдром отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными препаратами.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность. Миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск развития брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии. Миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. сукцинилхолин), не снижают риск развития брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны ССС.

Передозировка фентанила проявляется в виде усиления его фармакологических эффектов, наиболее серьезным из которых является угнетение дыхания.

Симптомы: заторможенность, коматозное состояние, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейна-Стокса и/или цианозом. Другими симптомами могут быть гипотермия, снижение мышечного тонуса, брадикардия, артериальная гипотензия. Признаками токсичности являются глубокая седация, атаксия, миоз, конвульсии и угнетение дыхания.

Лечение: удаление трансдермального пластыря, введение специфического антагониста — налоксона, физическое или вербальное воздействие на пациента; симптоматическая и поддерживающая жизненно важные функции терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, искусственная вентиляция легких, при брадикардии — введение атропина, при выраженном снижении АД — восполнение ОЦК).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0,4–2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно давать такую же дозу каждые 2–3 мин или назначить длительное введение 2 мг налоксона, растворенного в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0,004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных вливаний и индивидуальной реакции пациента.

Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть введен в/м или п/к. После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение.

Угнетение дыхания вследствие передозировки может сохраняться более продолжительно, чем эффект от антагониста опиоидов. Снятие обезболивающего эффекта может привести к увеличению острой боли и высвобождению катехоламинов. При необходимости следует проводить лечение пациента в отделении интенсивной терапии.

Препарат Фендивия™ следует использовать как часть комплексного лечения боли у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

При возникновении тяжелых побочных эффектов пациент должен находиться под наблюдением в течение не менее 24 ч после удаления трансдермального пластыря с фентанилом в связи с длительным T_1/2 фентанила (приблизительно через 20–27 ч).

Препарат Фендивия™ содержит фентанил в количествах, которые могут привести к летальному исходу, особенно у детей. Поэтому как неиспользованные, так и использованные трансдермальные пластыри должны храниться в недоступных для детей местах.

Трансдермальный пластырь с фентанилом не следует разделять или разрезать на части, т.к. не было установлено качество, эффективность и безопасность трансдермального пластыря, разделенного на части.

Пациенты, ранее не получавшие опиоиды, и пациенты, не обладающие толерантностью к опиоидам

При использовании препарата Фендивия™ в качестве начальной опиоидной терапии у таких пациентов очень редко отмечалось серьезное угнетение дыхания и/или летальный исход, особенно у пациентов с болевым синдромом неонкологического генеза. Возможность развития серьезного угнетения дыхания существует даже при применении минимальной дозировки — 12,5 мкг/ч. Тенденция к развитию толерантности различна у разных пациентов.

Препарат Фендивия™ рекомендуется к применению у пациентов, проявляющих толерантность к опиоидам.

Угнетение дыхания

Как и в случае других сильнодействующих опиоидов, при использовании препарата Фендивия™ у некоторых пациентов возможно развитие серьезного угнетения дыхания. В связи с этим пациенты должны находиться под наблюдением. Угнетение дыхания может сохраняться и после удаления пластыря. Частота проявления угнетения дыхания увеличивается при повышении дозы фентанила. Нейротропные препараты могут усилить эффект угнетения дыхания (см. «Взаимодействие»).

Хронические заболевания легких

У пациентов с хроническими обструктивными или другими заболеваниями легких фентанил может вызывать более опасные побочные эффекты. У таких пациентов опиоиды могут снижать дыхательную функцию и повышать сопротивление в дыхательных путях.

Лекарственная зависимость

При регулярном применении опиоидов могут развиваться толерантность, физическая и психическая зависимость. Пациенты с наркотической зависимостью или злоупотреблением алкоголем в анамнезе имеют более высокий риск развития зависимости при лечении опиоидами.

Пациенты с повышенным риском злоупотребления опиоидами могут получать соответствующее лечение препаратом Фендивия™, тем не менее такие пациенты требуют контроля на наличие признаков неправильного использования, злоупотребления или зависимости. Злоупотребление фентанилом может происходить таким же образом, как и другими опиоидными агонистами. Злоупотребление или преднамеренное неправильное использование препарата Фендивия™ может привести к передозировке и/или летальному исходу.

Повышенное ВЧД

Препарат Фендивия™ следует с осторожностью применять у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СO₂. Такими пациентами являются те, у которых отмечалось повышение ВЧД, нарушение сознания или кома. Препарат Фендивия™ следует с осторожностью назначать пациентам с диагностированной опухолью головного мозга.

Заболевания сердца

Фентанил может вызывать брадикардию. Следовательно, пациентам с брадиаритмией препарат Фендивия™ должен назначаться с осторожностью.

Опиоиды могут вызывать артериальную гипотензию, особенно у пациентов с острой гиповолемией. Поэтому необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с артериальной гипотензией и/или гиповолемией. Симптоматические артериальная гипотензия и/или гиповолемия должны быть скорректированы до начала терапии препаратом Фендивия™.

Нарушение функции печени

Фентанил метаболизируется в печени, таким образом у пациентов с заболеваниями печени возможно замедленное выведение. Пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под наблюдением, и при необходимости дозу фентанила для таких пациентов следует снижать.

Нарушение функции почек

Если пациенты с нарушенной функцией почек получают трансдермальный пластырь с фентанилом, они должны тщательно наблюдаться на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости дозу фентанила для таких пациентов следует снижать.

Применение у пациентов с повышенной температурой тела или находящихся под воздействием внешних источников тепла

Пациентам с повышенной температурой тела требуется особо тщательное наблюдение на наличие побочных эффектов опиоидов, и при необходимости — коррекция дозировки фентанила. Также пациентам нужно советовать избегать воздействия на места аппликации трансдермального пластыря прямых внешних источников тепла, таких как грелки, одеяла с подогревом, нагревательные лампы, лампы для загара, интенсивные солнечные ванны, горячие ванны, т.к. есть вероятность температурозависимого повышения высвобождения фентанила из трансдермального пластыря, что может привести к передозировке и летальному исходу.

Серотониновый синдром

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении трансдермального пластыря с фентанилом с препаратами, которые влияют на серотонинергические системы нейромедиаторов.

Развитие потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома может произойти при использовании серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС и СИОЗСН, а также препаратов, которые нарушают метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторы МАО). Это может произойти в пределах рекомендуемой дозы.

При серотониновом синдроме могут наблюдаться изменения психического состояния (в т.ч. возбуждение, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (в т.ч. тахикардия, лабильное АД, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (в т.ч. усиление рефлексов, нарушение координации, ригидность) и/или симптомы со стороны ЖКТ (в т.ч. тошнота, рвота, диарея).

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть быстрое прекращение применения трансдермального пластыря с фентанилом.

Применение у пациентов пожилого возраста

Результаты исследований по в/в применению фентанила показывают, что у пожилых пациентов снижается клиренс, увеличивается T_1/2 и они более чувствительны к препарату, чем молодые пациенты. Пожилых пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

Влияние на ЖКТ

Опиоиды повышают тонус и снижают пропульсивные сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ. Наблюдающееся в результате увеличение времени транзита пищи по ЖКТ может обусловливать закрепляющее действие фентанила. Пациентам следует сообщить о мерах по предотвращению развития запора, также следует рассмотреть вопрос о назначении слабительных средств в целях его профилактики. Препарат Фендивия™ следует применять с особенной осторожностью у пациентов с хроническими запорами. При подозрении и выявлении паралитической непроходимости кишечника лечение с помощью фентанила должно быть прекращено.

Случайное воздействие при переносе пластыря

Непреднамеренный перенос трансдермального пластыря с фентанилом на кожу человека, не использующего пластырь (особенно ребенка), во время совместного сна или пребывания в тесном физическом контакте может привести к развитию передозировки опиоидами у человека, не использующего пластырь. При случайном переносе трансдермального пластыря рекомендуется немедленно удалить перенесенный пластырь с кожи человека, не использующего пластырь (см. «Передозировка»).

Применение у детей

Препарат Фендивия™ не следует назначать детям, у которых прежде не применялось обезболивание опиоидными анальгетиками. Потенциальная возможность возникновения серьезного или угрожающего жизни угнетения дыхания существует независимо от назначенной дозы трансдермального пластыря.

Применение препарата Фендивия™ у детей до 2 лет не изучалось.

Препарат Фендивия™ у детей с 2 лет применяют только при наличии толерантности к опиоидам.

Следует соблюдать осторожность при выборе места аппликации и тщательно следить за тем, как пластырь приклеен во избежание случайного проглатывания пластыря детьми.

Пациенты с миастенией

При лечении пациентов с миастенией гравис следует принимать меры предосторожности.

Удаление ТТС

Даже после использования в трансдермальных пластырях остаются большие количества фентанила. Использованные трансдермальные пластыри следует сложить липкими поверхностями внутрь, чтобы высвобождающая мембрана оказалась полностью закрытой. Дальнейшие действия с трансдермальным пластырем и его утилизация осуществляются в соответствии с действующим законодательством.

Влияние на способность управлять транспортным средством или оборудованием. Трансдермальный пластырь с фентанилом может негативно влиять на умственные и физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных действий, таких как вождение автомобиля или управление механизмами.

ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ. Ломаннштрассе, 2, Д-56626, Андернах, Германия. LTS Lohmann Therapie-Systeme AG. Lohmannstrasse, 2, D-56626 Andernach, Germany.

Владелец регистрационного удостоверения: Такеда Фарма А/С. Дюбендаль Алле 10, 2630 Тааструп, Дания. Takeda Pharma A/S. Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark.

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр.1.

Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.

www.russia@takeda.com; www.takeda.com.ru

Контакты для обращений

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО
(Россия)

Организация, принимающая претензии потребителей 119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1 Бизнес-центр «Фьюжн Парк», эт. 5 Тел.: +7 (495) 933-55-11 Факс: +7 (495) 502-16-25 E-mail: russia@takeda.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

1 пластырь трансдермальный содержит:

активное вещество:

2,55 мг фентанила, площадь высвобождения – 4,25 см², скорость высвобождения – 12,5 мкг/час;

5,1 мг фентанила, площадь высвобождения – 8,5 см², скорость высвобождения – 25 мкг/час;

10,2 мг фентанила, площадь высвобождения – 17 см², скорость высвобождения – 50 мкг/час;

15,3 мг фентанила, площадь высвобождения – 25,5 см², скорость высвобождения – 75 мкг/час;

20,4 мг фентанила, площадь высвобождения – 34 см², скорость высвобождения – 100 мкг/час;

вспомогательные вещества:

компоненты матрицы: масляный экстракт листьев алоэ вера (на основе токоферола ацетата в соевом масле), канифольная смола, поли (2-этилгексилакрилат, винилацетат) (50:50); защитная пленка: полиэтилентерефталат, полиэстер, силиконизированные;
подложка с нанесенной печатью: полиэтилентерефталат, типографская краска.

Трансдермальный пластырь.

Лекарственное средство Фентавера – это полупрозрачный, бесцветный, прямоугольный трансдермальный пластырь с закругленными углами. На подложке пластыря указана дозировка лекарственного средства на латинском языке:

«Fentanyl 12 gg/h» для Фентавера 12,5 мкг/час;

«Fentanyl 25 gg/h» для Фентавера 25 мкг/час;

«Fentanyl 50 gg/h» для Фентавера 50 мкг/час;

«Fentanyl 75 gg/h» для Фентавера 75 мкг/час;

«Fentanyl 100 gg/h» для Фентавера 100 мкг/час.

Анальгетики. Опиоиды. Фенилпиперидина производные. Фентанил.

Код ATX N02AB03

Фармакодинамика

Фентанил – опиоидный анальгетик, взаимодействующий с μ-опиатными рецепторами. Основными терапевтическими эффектами фентанила являются обезболивающий и седативный.

Дети

Безопасность трансдермального пластыря Фентавера при лечении хронической боли была оценена в 3 клинических открытых исследованиях у 289 детей в возрасте от 2 до 17 лет включительно. Восемьдесят детей были в возрасте от 2 до 6 лет включительно. Из 289 субъектов в этих 3 исследованиях 110 начали использование трансдермального пластыря Фентавера в дозировке 12,5 мкг/час. Из этих 110 субъектов 23 (20,9%) ранее принимали внутрь эквивалент морфина < 30 мг в сутки, 66 (60,0%) принимали внутрь эквивалент морфина от 30 до 44 мг в сутки, а 12 (10,9%) принимали внутрь эквивалент морфина не менее 45 мг в сутки (данные недоступны для 9 (8,2%) субъектов). У остальных 179 субъектов начальная доза составляла 25 мкг/час и выше, при этом 174 (97,2%) из принимавших опиоидную дозу, также принимали внутрь 45 мг эквивалента морфина в сутки. Среди оставшихся 5 субъектов, принимающих фентанил в начальной дозе не менее 25 мкг/час, чья предшествующая доза опиоидов составляла < 45 мг внутрь эквивалента морфина в сутки, 1 (0,6%) ранее принимал внутрь < 30 мг эквивалента морфина в сутки и 4 (2,2%) принимали внутрь эквивалент морфина от 30 до 44 мг в сутки (см. раздел «Побочное действие»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Трансдермальный пластырь Фентавера обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 часов после аппликации. После аппликации трансдермального пластыря Фентавера, фентанил абсорбируется кожей, что приводит к образованию депо фентанила в верхних слоях кожи, после чего фентанил проникает в кровоток. Относительно постоянная скорость высвобождения активного вещества обеспечивается структурой полимерной матрицы, а также диффузией фентанила через слои кожи, благодаря градиенту концентраций между матрицей трансдермального пластыря и низкими концентрациями фентанила в коже. Средняя биодоступность фентанила при трансдермальном применении составляет 92%.

После первой аппликации трансдермального пластыря Фентавера значения концентрации фентанила в сыворотке постепенно повышаются, достигая равновесного значения в течение первых 12-24 часов, и остаются относительно постоянными в течение всего 72-часового периода. Значение концентрации фентанила в сыворотке крови пропорциональна размеру трансдермального пластыря. К концу второй 72-часовой аппликации достигается равновесная концентрация в сыворотке крови, которая поддерживается последующими аппликациями пластыря такого же размера. Вследствие накопления активного вещества значения AUC и максимальных равновесных концентраций, достигаемых при рекомендуемых интервалах применения трансдермального пластыря, примерно на 40% выше, чем после однократного применения.

Достигнутые и поддерживаемые постоянные концентрации в сыворотке зависят от индивидуальных особенностей проницаемости кожи пациента и клиренса фентанила. Наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность концентраций в плазме.

Фармакокинетическая модель показывает, что концентрация фентанила в сыворотке может увеличиться в среднем на 14% (в пределах от 0 до 26%), если новый трансдермальный пластырь наклеен через 24 часа после аппликации предшествующего по сравнению с наклеенным через 72 часа, как рекомендуется.

Повышение температуры кожи может усиливать трансдермальную абсорбцию фентанила (см. раздел «Меры предосторожности»). Применение электрической грелки над наклеенным трансдермальным пластырем Фентавера для повышения температуры кожи в течение первых 10 часов увеличивает среднее значение AUC фентанила в 2,2 раза, а среднюю концентрацию в конце применения внешнего тепла на 61%.

Распределение

Фентанил быстро распределяется по различным тканям и органам, о чем свидетельствует большой объем распределения (от 3 до 10 л/кг после внутривенного применения). Фентанил накапливается в скелетных мышцах и жировой ткани и медленно выделяется в кровь.
В исследовании с участием онкологических пациентов, получавших фентанил трансдермально, связывание с белками плазмы в среднем составило 95% (диапазон от 77 до 100%). Фентанил легко проникает через гематоэнцефалический барьер, через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.

Метаболизм

Фентанил является соединением с высоким клиренсом, которое быстро и интенсивно метаболизируется в основном в печени под действием цитохрома CYP3A4. Основной метаболит – норфентанил – является неактивным. Фентанил, применяемый трансдермально, не метаболизируется в коже. Это было установлено по результатам анализа кератиноцитов человека, а также в ходе клинических исследований, где 92% дозы фентанила, полученной трансдермально, определялось в неизмененном виде в системе кровообращения.

Выведение

После 72-часовой аппликации период полувыведения составляет от 20 до 27 часов. Продолжающаяся абсорбция фентанила из верхних слоев кожи после удаления трансдермального пластыря объясняет повышенный в 2-3 раза период полувыведения фентанила при его трансдермальном применении по сравнению с внутривенным введением. При внутривенном введении средние уровни общего клиренса фентанила обычно находятся в диапазоне от 34 до 66 л/час.

В течение 72 часов после внутривенного введения фентанила около 75% дозы выводится с мочой и около 9% с калом. Выведение происходит преимущественно в виде метаболитов, при этом менее 10% препарата выводится в неизмененном виде.

Линейность / нелинейность

Достигнутые равновесные концентрации фентанила в сыворотке пропорциональны размеру трансдермального пластыря Фентавера. Фармакокинетика фентанила, применяемого трансдермально, не изменяется при повторном применении.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь

Существует значимая индивидуальная взаимосвязь фармакокинетики фентанила с концентрациями фентанила, терапевтическими и нежелательными эффектами, а также с толерантностью к опиоидам. Минимальная эффективная концентрация фентанила зависит от интенсивности боли и предыдущей опиоидной терапии. Как минимальная эффективная концентрация, так и токсическая концентрация, повышаются с повышением толерантности, по этой причине невозможно указать оптимальный диапазон терапевтических концентраций фентанила. Корректировка индивидуальной дозы фентанила должна основываться на реакции пациента и его переносимости опиоидов. Следует учитывать задержку в проявлении терапевтических эффектов в первые 12-24 часа после аппликации первого трансдермального пластыря и после увеличения дозы фентанила, применяемого трансдермально.

Особые популяции

Пожилые пациенты

Данные, полученные при исследованиях внутривенного введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов клиренс может быть снижен, а период полувыведения увеличен, при этом они могут быть более чувствительными к фентанилу, чем молодые пациенты. В исследованиях лекарственного средства Фентавера на здоровых добровольцах пожилого возраста установлено, что фармакокинетика фентанила у пожилых людей значительно не отличается от фармакокинетики у молодых здоровых людей, хотя при этом у пожилых пациентов пиковые концентрации в сыворотке оказались ниже и средний период полувыведения увеличился примерно до 34 часов. Следует внимательно наблюдать за состоянием пожилых пациентов для выявления симптомов токсичности фентанила и при необходимости снизить дозу лекарственного средства Фентавера (см. раздел «Меры предосторожности»).

Почечная недостаточность

Ожидается, что влияние почечной недостаточности на фармакокинетику фентанила будет ограничено, поскольку менее 10% фентанила выводится с мочой в неизмененном виде, а активные метаболиты, выделяемые почками, не известны. Однако, рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку влияние почечной недостаточности на фармакокинетику фентанила не оценивалось (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с печеночной недостаточностью для выявления симптомов токсичности фентанила и при необходимости снизить дозу лекарственного средства Фентавера (см. раздел «Меры предосторожности»). Результаты исследований с участием пациентов с циррозом печени и пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести, получавших фентанил трансдермально, позволяют предположить, что концентрации фентанила могут быть повышены, а клиренс фентанила может быть снижен по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследования показывают, что равновесные значения AUC для пациентов с заболеваниями печени по шкале Чайлд-Пью класса В (балл Чайлд-Пью = примерно в 1,36 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (класс А; балл Чайлд-Пью = 5,5). В тоже время для пациентов с заболеванием печени класса С (балл Чайлд-Пью = 12,5) подтверждено, что концентрации фентанила повышаются при каждом последующем трансдермальном применении, что приводит к увеличению равновесного значения AUC приблизительно в 3,72 раза.

Дети

Концентрации фентанила измерялись более, чем у 250 детей в возрасте от 2 до 17 лет, которые получали фентанил трансдермально в дозах от 12,5 мкг/час до 300 мкг/час. С учетом массы тела значение клиренса (л/ч/кг), приблизительно на 80% выше у детей в возрасте от 2 до 5 лет и примерно на 25% выше у детей в возрасте от 6 до 10 лет по сравнению с детьми в возрасте от 11 лет до 16 лет, которые имеют такой же клиренс, как и взрослые. Эти данные были приняты во внимание при определении рекомендаций по подбору дозы для детей и подростков (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований токсичности повторных доз, не подтверждают опасности для человека.

Стандартные исследования токсичности для репродуктивной системы и развития были проведены для парентерального введения фентанила. В исследовании на крысах фентанил не влиял на мужскую фертильность. Некоторые исследования с участием самок крыс продемонстрировали снижение фертильности, а также повышение смертности эмбрионов. Влияние на эмбрион было обусловлено материнской токсичностью, а не прямым воздействием активного вещества на развивающийся эмбрион. Признаков тератогенных эффектов, как у крыс, так и у кроликов, не наблюдалось. В исследовании эмбрионального и постнатального развития, выживаемость потомства была значительно снижена вследствие применения высоких доз фентанила, которые снижали материнскую массу тела. Эффект уменьшения выживаемости мог быть вызван как материнской токсичностью, так и прямым влиянием фентанила на потомство. Влияния на соматическое развитие и поведение потомства не наблюдалось.

При тестирование на мутагенность бактерий и грызунов получены отрицательные результаты. Фентанил индуцировал мутагенные эффекты в клеточных культурах млекопитающих in vitro, сравнимые с другими опиоидными анальгетиками. Мутагенный риск применения терапевтических доз представляется маловероятным, поскольку эффекты мутации проявляются только при высоких концентрациях фентанила.
Исследование канцерогенности (ежедневные подкожные инъекции фентанила гидрохлорида в течение 2 лет крысам Спрег-Доули) не выявило каких-либо признаков онкогенного потенциала.

Долгосрочное купирование сильной хронической боли, которую можно контролировать надлежащим образом только при помощи опиоидных анальгетиков.

Дети

Долгосрочное купирование сильной хронической боли, которую можно контролировать надлежащим образом только при помощи опиоидных анальгетиков, у детей с опиоидной толерантностью, получающих опиоидную терапию с 2-летнего возраста.

Дозировка

Дозу лекарственного средства Фентавера необходимо подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оценивать после аппликации трансдермального пластыря. Следует использовать самую низкую эффективную дозу.

Лекарственное средство Фентавера высвобождает в системный кровоток фентанил со скоростью 12,5 мкг/час, 25 мкг/час, 50 мкг/час, 75 мкг/час и 100 мкг/час, что эквивалентно приблизительно 0,3 мг, 0,6 мг, 1,2 мг, 1,8 мг и 2,4 мг фентанила в сутки, соответственно.

Подбор начальной дозы

При подборе дозы лекарственного средства Фентавера необходимо учитывать текущее применение опиоидного анальгетика пациентом. Лекарственное средство Фентавера рекомендуется использовать у пациентов, которые ранее принимали опиоиды. Другими факторами, которые следует принять во внимание при определении дозы, являются текущее общее состояние здоровья пациента, его рост, возраст и степень физического истощения, а также степень опиоидной толерантности.

Взрослые

Пациенты с толерантностью к опиоидам

Для перевода пациентов с толерантностью к опиоидам с перорального и парентерального приема опиоидов на применение лекарственного средства Фентавера смотрите Таблицу 1. Впоследствии доза может быть увеличена или уменьшена, если это необходимо, с шагом
12,5 мкг/час или 25 мкг/час для достижения наименьшей подходящей дозы лекарственного средства Фентавера, в зависимости от реакции пациента и необходимости дополнительного обезболивания.

Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды

Как правило, трансдермальное применение не рекомендуется пациентам, ранее не принимавшим опиоиды. Следует рассмотреть альтернативные методы приема (внутрь, парентерально). Рекомендуется начинать прием с малых доз опиоидов быстрого высвобождения (например, морфин, гидроморфон, оксикодон, трамадол и кодеин), эквивалентных обезболивающей дозе лекарственного средства Фентавера со скоростью высвобождения 12,5 мкг/час или 25 мкг/час. После этого пациенты могут быть переведены на лекарственное средство Фентавера в дозе 12,5 мкг/час или 25 мкг/час.

Если первоначальное применение пероральных опиоидов невозможно, и лекарственное средство Фентавера считается единственным подходящим вариантом лечения для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, то следует рассматривать только самую низкую начальную дозу (то есть 12,5 мкг/час). В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением, вследствие существующей вероятности развития тяжелой или опасной для жизни гиповентиляции (см. разделы «Меры предосторожности» и «Передозировка»).

Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

Для пациентов, в настоящее время принимающих опиоиды для обезболивания, начальная доза лекарственного средства Фентавера должна рассчитываться следующим образом, с учетом суточной дозы принимаемого опиоида:

1. Рассчитать суточную дозу (мг/сут) принимаемого в настоящее время опиоида.

2. Пересчитать полученное в п.1 количество в эквивалентную суточную пероральную дозу морфина, используя коэффициенты умножения в Таблице 1 для соответствующего метода введения.

3. Найти необходимую для пациента дозу лекарственного средства Фентавера, эквивалентную суточной дозе морфина, с помощью Таблиц 2 или 3:

а) Таблица 2 применима для пациентов, нуждающихся в чередовании опиоидов, или клинически менее стабильных пациентов (коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил приблизительно равен 150:1);

б) Таблица 3 применима для пациентов, получающих стабильную и хорошо переносимую опиоидную терапию (коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил приблизительно равен 100:1)

Таблица 1: Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу – коэффициенты умножения перевода суточной дозы предшествующих опиоидов в эквивалентную обезболивающую суточную пероральную дозу морфина (мг/сут предшествующий опиоид × коэффициент умножения = эквивалентная обезболивающая суточная пероральная доза морфина).

^a Потенциальная эффективность морфина при оральном приеме / внутримышечном введении основана на клиническом опыте пациентов с хронической болью.

^b На основе исследований однократной дозы, в которых доза внутримышечного введения каждого перечисленного активного вещества сравнивалась с морфином для установления относительной эффективности. Рекомендуемые пероральные дозы следует использовать при переводе от парентерального введения к пероральному приему.

Таблица 2: Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Фентавера на основе суточной пероральной дозы морфина (для пациентов, нуждающихся в чередовании опиоидов, или клинически менее стабильных пациентов: коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил приблизительно равен 150:1)¹

¹ В клинических исследованиях указанные суточные пероральные дозы морфина были использованы в качестве основы для перевода на лекарственное средство Фентавера.

Таблица 3: Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Фентавера на основе суточной дозы перорального морфина (для пациентов, получающих стабильную и хорошо переносимую опиоидную терапию: коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил приблизительно равен 100:1)

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта лекарственного средства Фентавера может быть выполнена только через 24 часа после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке в течение первых 24 часов после аппликации трансдермального пластыря.
Следует постепенно снижать дозу предыдущего анальгетика с момента первой аппликации трансдермального пластыря до достижения эффективного обезболивания лекарственным средством Фентавера.
Подбор дозы и поддерживающая терапия
Трансдермальный пластырь Фентавера следует заменять новым каждые 72 часа.
Дозу следует подбирать в индивидуальном порядке, соблюдая баланс между достижением необходимого обезболивания и переносимостью пациентом, учитывая при этом среднесуточную потребность в дополнительном обезболивании. Обычно за один раз доза увеличивается на 12,5 мкг/час или 25 мкг/час, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральные дозы морфина 45 мг/сут и 90 мг/сут примерно эквивалентны дозам лекарственного средства Фентавера 12,5 мкг/час и 25 мкг/час соответственно), а также выраженность боли. После повышения дозы может пройти до 6 дней, прежде, чем будет достигнута необходимая для пациента степень обезболивания. Следовательно, после увеличения дозы пациент должен носить трансдермальный пластырь с более высокой дозой в течение двух 72-часовых аппликаций, прежде чем доза будет увеличена повторно.
Для достижения дозы более 100 мкг/час могут одновременно использоваться несколько трансдермальных пластырей Фентавера. У пациентов может возникнуть потребность в периодическом применении дополнительных доз анальгетиков короткого действия для купирования «прорывающихся» болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при использовании дозы лекарственного средства Фентавера, превышающей 300 мкг/час.
Если обезболивающий эффект недостаточен на начальном этапе применения, то трансдермальный пластырь Фентавера можно заменить следующим трансдермальным пластырем той же дозы через 48 часов после предыдущей аппликации. Увеличивать дозу, в случае необходимости, можно только через 72 часа после предыдущей аппликации.
Если трансдермальный пластырь необходимо заменить раньше, чем через 72 часа (например, в случае отслоения трансдермального пластыря от кожи), то трансдермальный пластырь той же дозы следует наносить на другой участок кожи. Поскольку это действие может привести к увеличению концентрации фентанила в сыворотке (см. раздел «Фармакокинетика»), то пациент должен находиться под тщательным наблюдением.
Отмена лекарственного средства Фентавера
Если требуется отмена лекарственного средства Фентавера, перевод на другие опиоиды должен быть постепенным, начиная с низкой дозы с постепенным повышением. Это связано с тем, что после удаления трансдермального пластыря уровни фентанила снижаются постепенно. Для снижения концентрации фентанила в сыворотке на 50 % может потребоваться 20 часов и более. Как правило, отмена опиоидной терапии должна быть постепенной, чтобы предотвратить развитие симптомов отмены.
После перевода на другое лекарственное средство или после корректировки дозы у некоторых пациентов возможно возникновение симптомов отмены опиоидов.
Данные, указанные в Таблицах 1, 2 и 3, не должны использоваться для перевода с лекарственного средства Фентавера на другую терапию, чтобы избежать завышения новой обезболивающей дозы и возможной передозировки.
Пожилые пациенты
Следует внимательно наблюдать за состоянием пожилых пациентов, дозы для таких пациентов подбираются индивидуально в зависимости от их состояния (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
У пожилых пациентов, которые ранее не принимали опиоиды, лечение следует начинать только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск развития побочных реакций. В таких случаях для начала лечения должен рассматриваться только трансдермальный пластырь Фентавера 12,5 мкг/час.
Почечная и печеночная недостаточности
Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, ранее не принимавших опиоиды, возможность применения лекарственного средства Фентавера следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск развития побочных реакций. В таких случаях для начала лечения должен рассматриваться только трансдермальный пластырь Фентавера 12,5 мкг/час.

Дети

Дети в возрасте 16 лет и старше
Смотрите дозы для взрослых.
Дети от 2 до 16 лет
Лекарственное средство Фентавера может применяться у детей от 2 до 16 лет, если они ранее уже принимали дозу эквивалентную не менее 30 мг морфина в сутки. Для перевода пациентов этой группы с пероральных или парентеральных опиоидов на лекарственное средство Фентавера необходимо руководствоваться Таблицей 1 (Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу) и Таблицей 4 (Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Фентавера на основе суточной дозы перорального морфина).
Таблица 4: Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Фентавера на основе суточной дозы перорального морфина¹

¹ Перевод на лекарственное средство Фентавера в дозах выше 25 мкг/час одинаков для взрослых и детей (см. Таблицу 2).

² В клинических исследованиях указанные суточные пероральные дозы морфина были использованы в качестве основы для перевода на лекарственное средство Фентавера.
В двух исследованиях с участием детей требуемую дозу фентанила в трансдермальном пластыре рассчитывали традиционно: 30-44 мг перорального морфина в сутки или эквивалентную опиоидную дозу заменяли на один трансдермальный пластырь Фентавера 12,5 мкг/час.
Следует отметить, что эта рекомендация по переводу для детей применима только к переводу с перорально принимаемого морфина (или его эквивалента) на трансдермальные пластыри Фентавера.
При переводе с лекарственного средства Фентавера на другие анальгетики не следует использовать эту схему перевода, поскольку существует возможность передозировки.
Обезболивающее действие первой дозы лекарственного средства Фентавера может быть недостаточным в течение первых 24 часов после аппликации, поэтому в течение первых 12 часов после перевода на лекарственное средство Фентавера пациенту следует назначать обычные дозы анальгетиков, которые он принимал ранее. Применение таких анальгетиков в следующие 12 часов должно быть обосновано клинической необходимостью.
В течении по меньшей мере 48 часов после первой аппликации трансдермального пластыря Фентавера или после постепенного повышения дозы указанного лекарственного средства рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом для выявления симптомов побочного действия, например, гиповентиляции (см. раздел «Меры предосторожности»).
Лекарственное средство Фентавера нельзя назначать детям младше 2 лет, так как безопасность и эффективность для этой группы пациентов не установлены.
Подбор дозы и поддерживающая терапия у детей
Трансдермальный пластырь Фентавера следует заменять новым каждые 72 часа. Дозу следует подбирать в индивидуальном порядке, соблюдая баланс между достижением необходимого обезболивания и переносимостью пациентом. Доза может быть увеличена только через 72 часа после предыдущей аппликации. Если обезболивающий эффект лекарственного средства Фентавера недостаточен и существует потребность в дополнительном обезболивании, то в этом случае назначают морфин или другой опиоид короткого действия. В зависимости от потребности в дополнительном обезболивании и выраженности боли у ребенка, можно рассмотреть возможность повышения дозы лекарственного средства Фентавера (шаг повышения дозы 12,5 мкг/час).

Способ применения

Трансдермальный пластырь Фентавера следует наносить на гладкую, необлученную и не раздраженную кожу верхней части тела или плеч.
У маленьких детей верхняя часть спины является предпочтительным местом для аппликаций трансдермального пластыря Фентавера, чтобы минимизировать вероятность его удаления с поверхности кожи ребенком.
Для аппликации рекомендуется выбрать участок кожи с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!), очистить кожу чистой водой. Мыло, масла, лосьоны или другие средства, которые могут раздражать кожу или изменять ее характеристики, не должны использоваться на выбранном участке кожи перед аппликацией трансдермального пластыря Фентавера. Перед нанесением проверьте, чтобы кожа была абсолютно сухой. Перед применением трансдермальный пластырь должен быть тщательно проверен на целостность. Трансдермальные пластыри, поделенные на части, порезанные или имеющие иные повреждения, ни в коем случае не должны использоваться.
Трансдермальный пластырь Фентавера следует наклеить сразу после извлечения из запечатанного саше из ламинированной фольги. Для извлечения трансдермального пластыря из саше сложите верхнюю часть саше вдоль надреза (обозначен стрелкой) и оторвите её. Затем откройте саше так, как открывают книгу. Извлеките трансдермальный пластырь из саше и сложите его пополам посредине, подложкой с нанесенной печатью вовнутрь. Защитная плёнка имеет разрез посредине для удобного удаления. Удалите каждую половину защитной пленки, не прикасаясь пальцами к липкому слою. Трансдермальный пластырь необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 секунд. Следует убедиться, что трансдермальный пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. После наклеивания трансдермального пластыря вымойте руки чистой водой.
Трансдермальный пластырь Фентавера рассчитан на непрерывное использование в течение 72 часов. После удаления трансдермального пластыря новый должен быть наклеен только на другой участок кожи. На один и тот же участок кожи трансдермальный пластырь может быть наклеен только с интервалом в несколько дней.

Безопасность лекарственного средства Фентавера была оценена у 1565 взрослых и 289 детей в 11 клинических исследованиях (1 двойное слепое, плацебо-контролируемое; 7 открытых, с активной контрольной группой; 3 открытых неконтролируемых) купирования хронических болей, сопутствующих опухолевым заболеваниям, или несвязанных с опухолевыми заболеваниями. Участники исследований получали как минимум одну дозу лекарственного средства Фентавера и предоставляли данные о безопасности. Основываясь на объединенных данных по безопасности указанных клинических исследований, наиболее часто встречающимися (то есть ≥ 10% случаев) побочными реакциями (с частотой встречаемости в %) были: тошнота (35,7%), рвота (23,2%), запор (23,1%), сонливость (15,0%), головокружение (13,1%) и головная боль (11,8%).
В Таблице 5 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения трансдермальных пластырей с фентанилом, включая вышеуказанные побочные реакции, а также побочные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период. Побочные реакции приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных реакций классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Таблица 5: Побочные реакции

* указанная частота (нечасто) основана только на результатах клинических исследований купирования хронических болей, сопутствующих опухолевым заболеваниям, у взрослых и детей.

В очень редких случаях соевое масло (компонент матрицы трансдермального пластыря) может вызывать аллергические реакции.
Дети
Безопасность лекарственного средства Фентавера была оценена у 289 детей (< 18 лет) в 3 клинических исследованиях купирования хронических болей, несвязанных с опухолевыми заболеваниями. Участники исследований получали как минимум одну дозу лекарственного средства Фентавера и предоставляли данные о безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).
Профиль побочных реакций у детей, применявших трансдермальные пластыри с фентанилом, был аналогичен наблюдаемому у взрослых. Для детей и подростков не было выявлено никаких других рисков в дополнение к ожидаемым, связанным с приемом опиоидов для купирования сильных болей. При использовании лекарственного средства Фентавера у детей старше 2 лет специфических рисков зарегистрировано не было.
Основываясь на объединенных данных по безопасности указанных 3 клинических исследований с участием детей, наиболее часто встречающимися (то есть ≥ 10% случаев) побочными реакциями (с частотой встречаемости в %) были: рвота (33,9%), тошнота (23,5%), головная боль ( 16,3%), запоры (13,5%), диарея (12,8%) и зуд (12,8%).
При повторном применении лекарственного средства Фентавера могут развиться физическая и психическая зависимости, а также толерантность (см. раздел «Меры предосторожности»).
При переводе с ранее принимаемых опиоидов на лекарственное средство Фентавера или в случае резкого прекращения терапии у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы отмены, такие как тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние и озноб (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Отмечались очень редкие случаи синдрома отмены у новорожденных, матери которых длительно применяли лекарственное средство Фентавера во время беременности (см. раздел «Меры предосторожности»).
Случаи серотонинового синдрома были зарегистрированы после одновременного применения фентанила и сильнодействующих серотонинергических лекарственных средств (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность к активному веществу, сое, арахису или любому из вспомогательных веществ.
Лекарственное средство Фентавера не должно применяться при следующих состояниях:
— острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения, поскольку при кратковременном использовании адекватный подбор дозы невозможен, что может спровоцировать серьезную или угрожающую жизни гиповентиляцию;
— тяжелое угнетение дыхания.

Симптомы
При передозировке фентанилом усиливаются его фармакологические эффекты, при этом наиболее серьезным эффектом является угнетение дыхания.
Лечение
В случае угнетения дыхания нужно немедленно удалить трансдермальный пластырь Фентавера с поверхности кожи пациента, а также выполнять физическую и вербальную стимуляцию (пациента надо «похлопывать» по щекам, звать по имени и т.д.). После этого может быть введен специфический антагонист опиоидов – налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия антагониста опиоидов, поэтому может потребоваться повторное введение или непрерывная инфузия налоксона. Следует тщательно выбирать интервалы между внутривенным введением антагониста опиоидов, поскольку после удаления трансдермального пластыря возможна ре-наркотизация. Исчезновение анальгетического эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.
Если клиническая ситуация требует, следует обеспечить возможность дыхания и контролировать его поддержку. Поступление кислорода следует осуществлять через орофорингиальный воздухоход или с помощью эндотрахеальной трубки под постоянным наблюдением. Необходимо поддерживать надлежащую температуру тела и достаточное потребление жидкости.
Причиной тяжелой или стабильной гипотонии может быть гиповолемия. В этом случае следует восполнить объем циркулирующей крови за счёт парентерального введения жидкости в зависимости от индивидуальной потребности.

Пациенты, у которых наблюдались серьезные побочные реакции, должны находиться под тщательным наблюдением в течение не менее 24 часов после удаления трансдермального пластыря Фентавера или дольше в зависимости от клинических симптомов, поскольку концентрация фентанила в сыворотке снижается постепенно и ее 50 % снижение достигается в течение 20-27 часов. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о том, что лекарственное средство Фентавера содержит активное вещество в количестве, которое может привести к летальному исходу, особенно у детей. Все трансдермальные пластыри Фентавера должны храниться в недоступном для детей месте как до, так и после применения.
Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды, и пациенты с нетолерантностью к опиоидам
При применении трансдермального пластыря Фентавера пациентами, ранее не принимавшими опиоиды, особенно пациентами с болями, несвязанными с опухолевыми заболеваниями, в качестве начальной терапии опиоидами, очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или летального исхода. Возможность развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции легких существует даже в случаях применения минимальной дозы лекарственного средства Фентавера в качестве начальной стадии опиоидной терапии у пациентов, ранее не принимавших опиоиды. Тенденция к развитию толерантности значительно отличается у разных пациентов. Рекомендуется назначать лекарственное средство Фентавера пациентам, которые демонстрируют способность переносить опиоиды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Угнетение дыхания
Как и при использовании других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, при применении лекарственного средства Фентавера у некоторых пациентов может отмечаться значительное угнетение дыхания, поэтому пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления трансдермального пластыря. Вероятность возникновения угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы лекарственного средства Фентавера (см. раздел «Передозировка»). Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), могут усиливать угнетение дыхания.
Риск связанный с одновременным использованием седативных средств, таких как бензодиазепины или родственные лекарственные средства
Одновременный прием лекарственного средства Фентавера и седативных средств, таких как бензодиазепины или родственные лекарственные средства, может привести к усилению седативного эффекта и угнетению дыхания, а также к коме и летальному исходу. Вследствие этих рисков, сопутствующее назначение седативных средств при применении лекарственного средства Фентавера показано только тем пациентам, у которых нет альтернативных вариантов лечения. В случае если одновременный прием лекарственного средства Фентавера и седативных средств считается необходимым, следует использовать самую низкую эффективную дозу, при этом продолжительность лечения должна быть как можно короче. Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, настоятельно рекомендуется информировать о возможности развития угнетения дыхания и седации, а также описать признаки и симптомы их проявления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Хроническая болезнь легких
У пациентов с хроническими обструктивными или другими заболеваниями легких лекарственное средство Фентавера может вызывать серьезные побочные реакции. У таких пациентов опиоиды могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивляемость дыхательных путей.
Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления
При повторном применении опиоидов может возникнуть снижение чувствительности к препарату, а также физическая и психологическая зависимости. Пациенты могут злоупотреблять фентанилом так же, как и другими агонистами опиоидных рецепторов. Злоупотребление или умышленное неправильное применение лекарственного средства Фентавера может привести к передозировке и/или к летальному исходу.
Пациенты с наркотической или алкогольной зависимостью в анамнезе более склонны к развитию зависимости и злоупотреблению опиоидами. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления опиоидами, могут по прежнему получать адекватную терапию опиоидами модифицированного высвобождения, однако должны находиться под наблюдением для выявления возможных признаков использования не по назначению, злоупотреблению или возникновения зависимости.
Нарушения со стороны ЦНС, включая повышение внутричерепного давления
Лекарственное средство Фентавера следует с осторожностью назначать пациентам, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО₂, то есть, пациентам, у которых наблюдалось повышение внутричерепного давления, нарушение сознания или кома. Лекарственное средство Фентавера следует с осторожностью назначать пациентам с опухолью мозга.
Сердечно-сосудистые заболевания
Фентанил может вызвать брадикардию, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с брадиаритмиями.
Гипотония
Опиоиды могут вызвать гипотензию, особенно у пациентов с острой гиповолемией. Перед началом применения трансдермальных пластырей Фентавера следует купировать основную симптоматическую гипотензию и/или восполнить гиповолемию.
Печеночная недостаточность
Так как фентанил метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, нарушения функций печени могут привести к задержке его выведения. Пациенты с печеночной недостаточностью, применяющие лекарственное средство Фентавера, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления симптомов возможной токсичности фентанила, при необходимости доза лекарственного средства Фентавера должна быть снижена (см. раздел «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность
Ожидается, что почечная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на выведение фентанила, однако рекомендуется соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Фентавера, поскольку фармакокинетика фентанила не изучалась на этой популяции пациентов(см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с почечной недостаточностью, применяющие лекарственное средство Фентавера, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления симптомов возможной токсичности фентанила, при необходимости доза лекарственного средства Фентавера должна быть снижена. Дополнительные ограничения, касающиеся пациентов с почечной недостаточностью, которые ранее не принимали опиоиды, смотрите раздел «Способ применения и дозы».
Лихорадка/внешние источники тепла
Концентрация фентанила может увеличиваться при повышении температуры кожи. Таким образом, пациенты с повышенной температурой тела, применяющие лекарственное средство Фентавера, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления нежелательных реакций, при необходимости доза лекарственного средства Фентавера должна быть скорректирована. Существует зависимость количества фентанила, высвобождаемого из трансдермального пластыря, от температуры кожи, что может привести к передозировке и летальному исходу.
Всем пациентам должно быть рекомендовано избегать воздействия внешних источников тепла, таких как электрические грелки, электрические одеяла, водяные матрасы с подогревом, нагревательные лампы или солярии, длительные горячие ванны и горячие джакузи, на места аппликации лекарственного средства Фентавера
Серотониновый синдром
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства Фентавера с лекарственными средствами, влияющими на серотонинергические нейромедиаторные системы.
Совместное применение с серотонинергическими средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также со средствами, снижающими метаболизм серотонина (включая ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), может привести к развитию потенциально угрожающего жизни серотонинового синдрома. Данный синдром может возникать при приеме рекомендованных доз.
Серотониновый синдром может включать психические нарушения (например, возбуждение, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, нарушение координации, ригидность) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея).
При подозрении на развитие серотонинового синдрома следует немедленно прекратить применение трансдермального пластыря Фентавера.
Взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4
При сопутствующем применении с ингибиторами цитохрома CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме, следствием чего является усиление или удлинение, как терапевтического действия, так и возможных побочных реакций, включая тяжелое угнетение дыхания. Следовательно, одновременный прием ингибиторов цитохрома CYP3A4 и трансдермальных форм фентанила возможен только, если потенциальная польза превышает возможный повышенный риск развития побочных реакций. Как правило, первый трансдермальный пластырь Фентавера может использоваться пациентами, принимавшими ингибиторы цитохрома CYP3A4, только через 2 дня после отмены ингибиторов цитохрома CYP3A4. Однако вследствие вариабельности продолжительности ингибирования, для некоторых ингибиторов цитохрома CYP3A4 с длительным периодом полувыведения (например, амиодарон), или для ингибиторов, активность которых изменяется во времени (например эритромицин, иделализиб, никардипин и ритонавир), этот период может быть более продолжительным. Следовательно, перед первым применением лекарственного средства Фентавера необходимо оценить периода полувыведения и длительность ингибирующего эффекта применяемых ингибиторов цитохрома CYP3A4. После удаления последнего трансдермального пластыря Фентавера должно пройти не менее одной недели, прежде чем будет начат прием ингибиторов цитохрома CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения лекарственного средства Фентавера и ингибиторов цитохрома CYP3A4, требуется постоянное наблюдение для выявления симптомов нежелательных реакций (особенно угнетения дыхания) или удлинения терапевтического эффекта фентанила, при необходимости доза лекарственного средства Фентавера должна быть снижена или лечение должно быть отменено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Случайное воздействие трансдермального пластыря
Случайное воздействие трансдермального пластыря Фентавера на кожу другого человека (особенно ребенка) при близком физическом контакте с пациентом, применяющим трансдермальный пластырь, может привести к передозировке опиоидов. Пациенты должны быть предупреждены, что при случайном воздействии на кожу человека, не принимающего лекарственное средство с фентанилом, трансдермальный пластырь должен быть немедленно удален (см. раздел «Передозировка»).
Пожилые пациенты
Данные исследований внутривенного применения фентанила позволяют предположить, что у пожилых пациентов клиренс может быть снижен, а период полувыведения может быть более длительным, кроме того, такие пациенты могут быть более чувствительны к активному веществу, чем пациенты более молодого возраста. Пожилые пациенты, принимающие трансдермальный пластырь Фентавера, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления симптомов возможной токсичности фентанила, при необходимости доза лекарственного средства Фентавера должна быть снижена (см. раздел «Фармакокинетика»).
Влияние на ЖКТ
Опиоиды повышают тонус и уменьшают пропульсивные сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ. В результате этого время желудочно-кишечного транзита увеличивается, что может стать причиной запоров. Пациенты должны быть проинформированы о мерах предотвращения запоров и профилактическом применении слабительных средств. Дополнительные меры предосторожности следует применять к пациентам, страдающим хроническими запорами. При наличии или подозрении на паралитическую кишечную непроходимость применение лекарственного средства Фентавера следует прекратить.
Пациенты с миастенией гравис
Могут возникнуть неэпилептические (мио)клонические реакции. Следует проявлять осторожность при лечении больных с миастенией гравис.
Одновременный прием смешанных опиоидных агонистов / антагонистов
Одновременный прием бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дети
Лекарственное средство Фентавера не следует применять у детей, которые ранее не получали опиоиды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вероятность развития тяжелой или опасной для жизни гиповентиляции существует независимо от дозы применяемого трансдермального пластыря Фентавера.
Применение лекарственного средства Фентавера не изучалось у детей младше 2 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство Фентавера следует применять только у детей с опиоидной толерантностью в возрасте от 2 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Во избежание случайного проглатывания трансдермального пластыря детьми, следует с осторожностью выбирать место аппликации лекарственного средства Фентавера и внимательно следить за правильностью его наклеивания (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности при утилизации и другом обращении»).

Беременность
Данных относительно применения лекарственного средства Фентавера у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали некоторую репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен, хотя при внутривенном ведении для анестезии наблюдалось прохождение фентанила через плаценту у беременных женщин. Отмечались случаи синдрома отмены у новорожденных детей, матери которых длительно применяли трансдермальный пластырь с фентанилом в период беременности. Лекарственное средство Фентавера не следует применять в период беременности, за исключением случае острой необходимости.
Не рекомендуется использование трансдермального пластыря Фентавера при родах, поскольку данное средство противопоказано для купирования острой боли или послеоперационных болей (см. раздел «Противопоказания»). Более того, поскольку фентанил проникает через плаценту, применение лекарственного средства Фентавера во время родов может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.
Кормление грудью
Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седацию и/или угнетение дыхания у ребенка, который находится на грудном вскармливании. Следовательно, не следует кормить ребенка грудью в течение, по меньшей мере, 72 часов после отмены лекарственного средства Фентавера.
Фертильность
Нет клинических данных о влиянии фентанила на фертильность. Некоторые исследования с участием самок крыс, получавших токсические дозы, продемонстрировали снижение фертильности, а также повышение смертности эмбрионов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Лекарственное средство Фентавера может оказывать влияние на умственные и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Фармакодинамические взаимодействия
Лекарственные средства центрального действия и алкоголь.
Одновременное применение лекарственного средства Фентавера с другими средствами, угнетающими ЦНС (включая опиоиды, седативные и снотворные средства, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, антигистаминные средства, обладающие седативным эффектом, а также алкогольные напитки) и миорелаксантами, может усиливать угнетающие ЦНС эффекты, что может привести к гиповентиляции, снижению артериального давления, чрезмерной седации, коме или к летальному исходу. Прием любого из вышеуказанных средств одновременно с применением лекарственного средства Фентавера требует особого наблюдения за пациентом.
Седативные средства, такие как бензодиазепины или родственные с ними лекарственные средства
Одновременный прием опиоидов вместе с седативными средствами, такими как бензодиазепины или родственные с ними лекарственные средства, увеличивает риск седации, угнетения дыхания, комы и летального исхода вследствие усиления угнетающих ЦНС эффектов. Доза и продолжительность одновременного использования должны быть ограничены (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
Лекарственное средство Фентавера не рекомендуется для назначения пациентам, принимающим ингибироты МАО. Отмечались серьезные и непредсказуемые взаимодействия с ингибиторами МАО, с усилением эффектов опиоидов или усилением серотонинергических эффектов. Назначение лекарственного средства Фентавера рекомендовано не ранее, чем 14 дней после отмены ингибиторов МАО.
Серотонинергические средства
Совместное применение фентанила с серотонинергическими средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибиторы МАО, может привести к развитию потенциально угрожающего жизни серотонинового синдрома.
Смешанные опиоидные агонисты/антагонисты
Сопутствующее использование бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется, поскольку указанные средства имеют высокое сродство с опиоидными рецепторами и относительно низкую внутреннюю активность, что вызывает снижение анальгезирующего эффекта фентанила и может вызвать проявление симптомов отмены у пациентов с опиоидной зависимостью.
Фармакокинетические взаимодействия
Ингибиторы цитохрома CYP3A4
Фентанил обладает высоким клиренсом, быстро и интенсивно метаболизируется, главным образом, ферментами CYP3A4.
При сопутствующем применении с ингибиторами цитохрома CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме, следствием чего является усиление или удлинение, как терапевтического действия, так и возможных побочных реакций, вклкщая тяжелое угнетение дыхания. Ожидается, что степень взаимодействия с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 будет выше, чем со слабыми и умеренными ингибиторами цитохрома CYP3A4. Отмечались случаи тяжелого угнетения дыхания после одновременного применения ингибиторов цитохрома CYP3A4 и трансдермального фентанила, включая летальный исход при совместном применении с умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Следовательно, одновременное применение ингибиторов цитохрома CYP3A4 и лекарственного средства Фентавера возможно только в случае, если пациент находится под тщательным наблюдением (см. раздел «Меры предосторожности»). Примерами активных веществ, которые могут повышать концентрацию фентанила, являются: амиодарон, циметидин, кларитромицин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ритонавир, верапамил и вориконазол (этот список не является исчерпывающим). После одновременного применения слабых, умеренных или сильных ингибиторов цитохрома CYP3A4 и кратковременным внутривенным введением фентанила уменьшение клиренса фентанила составило в среднем ≤ 25%; однако с ритонавиром (сильный ингибитор цитохрома CYP3A4) снижение клиренса фентанила составило 67%. Степень взаимодействия ингибиторов цитохрома CYP3A4 с фентанилом, применяемым длительно трансдермально, не известна, но может быть выше, чем при кратковременном внутривенном введении.
Индукторы цитохрома CYP3A4
При сопутствующем применении с индукторами цитохрома CYP3A4 возможно снижение концентрации фентанила в плазме и уменьшение терапевтического эффекта фентанила. Следует с осторожностью назначать лекарственное средство Фентавера совместно с индукторами цитохрома CYP3A4. Может потребоваться увеличение дозы лекарственного средства Фентавера или перевод пациента на другой анальгетик. Перед прекращением одновременного использования индуктора цитохрома CYP3A4 и лекарственного средства Фентавера следует обеспечить снижение дозы фентанила, а также обеспечить пациенту тщательное наблюдение.
Эффекты, оказываемые индукторами цитохрома CYP3A4, снижаются , что может привести к повышению концентрации фентанила в плазме, следствием чего является усиление или удлинение как терапевтического действия, так и возможных побочных реакций, включая тяжелое угнетение дыхания. Пациенту следует обеспечить тщательное наблюдение до тех пор, пока не будет достигнут стабильный эффект, оказываемый лекарственным средством. Примерами активных веществ, которые могут снизить концентрацию фентанила в плазме, являются: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин (этот список не является исчерпывающим).
Дети
Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.
Несовместимость
Во избежание нарушения контакта трансдермального пластыря с кожей, не рекомендуется наносить кремы, масла, лосьоны или порошки на участок кожи, выбранный для нанесения пластыря.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 пластырю трансдермальному в саше из ламинированной фольги с функцией защиты от открывания детьми; по 5 саше в картонной коробке с контролем первого вскрытия вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Особые меры предосторожности при утилизации и другом обращении
Инструкция по утилизации
Использованные трансдермальные пластыри следует сложить пополам липкой стороной внутрь и вернуть врачу для утилизации в установленном законодательством порядке. Любые неиспользованные трансдермальные пластыри также необходимо вернуть врачу для утилизации в установленном законодательством порядке.

Владелец регистрационного удостоверения
«Acino AG», Мисбах, Германия.
Производитель
«Luye Pharma AG», Ам Виндфельд 35, 83714, Мисбах, Германия.
Информацию о нежелательных реакциях, выявленных на территории Республики Беларусь, направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь
Адрес электронной почты: rcpl@rceth.by
Организация, принимающая претензии потребителей на территории Республики Беларусь:
Представительство акционерного общества «Acino Pharma AG» (Швейцарская Конфедерация) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 104-20, 220062, г. Минск, Республика Беларусь
тел. + 375 (17) 319-91-41; + 375 (29) 700-65-90, факс + 375 (17) 319-91-40
e-mail: Safety_BY@acino.swiss

• Инструкция по применению Фентанил пластырь 12,5мкг/ч.

• Способ применения и дозировка, состав, побочное действие и взаимодействие Фентанил пластырь 12,5мкг/ч