Препарат фромилид инструкция по применению цена

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг. По 7 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ — алюминиевой фольги; 2 бл. упакованы в картонную пачку.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Фромилид — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

П N014777/01-230708

Торговое наименование препарата:

Фромилид^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

кларитромицин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка 250 мг или 500 мг содержит:
Ядро
Действующее вещество:

кларитромицин 250,00 мг или 500,00 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 100,00 мг или 200,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 27,00 мг или 54,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 27,50 мг или 55,00 мг, кремния диоксид коллоидный 6,50 мг или 13,00 мг, крахмал прежелатинизированный 50,00 мг или 100,00 мг, полакрилин калия 15,00 мг или 30,00 мг, тальк 16,50 мг или 33,00 мг, магния стеарат 7,50 мг или 15,00 мг.
Оболочка пленочная

гипромеллоза 6 cps 14,40 мг или 28,87 мг, тальк 1,20 мг или 2,33 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,20 мг или 0,40 мг, пропиленгликоль 1,10 мг или 2,20 мг, титана диоксид (Е171) 3,10 мг или 6,20 мг

Описание

Таблетки 250 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричнево-желтого цвета. Вид на изломе: шероховатая масса белого цвета со слоем оболочки светло коричнево-желтого цвета.
Таблетки 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричнево-желтого цвета. Вид на изломе: шероховатая масса белого цвета со слоем оболочки светло коричнево-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

антибиотик – макролид

Koд ATX: J01FA09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кларитромицин является полусинтстическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении, как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительиых и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина, в среднем, на одно log2 разведение.
Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом.
Кроме того, данные в условиях in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. также как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как в условиях in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению».
• Аэробные грамположительные микроорганизмы:

— Staphylococcus aureus.
— Streptococcus pneumoniae,
— Streptococcus pyogenes,
— Listeria monocytogenes

• Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

— Haemophilus influenzae,
— Haemophilus parainfluenzae.
— Moraxella catarrhalis,
— Neisseria gonorrhoeae,
— Legionella pneumophila

• Другие микроорганизмы:

— Mycoplasma pneumoniae,
— Chlamydia pneumoniae (TWAR)

• Микобактерии:

— Mycobacterium leprae,
— Mycobacterium kansasii,
— Mycobacterium chelonae,
— Mycobacterium fortuiturn,
— Mycobacterium avium complex (MAC) – комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.
Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
• Helicobacter pylori

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом.
У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2-х пациентов – штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие в условиях in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
• Аэробные грамположительные микроорганизмы:

— Streptococcus agalactiae,
— Streptococci (группы С, F, G),
— Viridans group streptococci

• Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

— Bordetella pertussis,
— Pasteurella multocida

• Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

— Clostridium perfringens,
— Peptococcus niger,
— Propionibacterium acnes

• Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

— Bacteroides melaninogenicus

• Спирохеты:

— Borrelia burgdorferi,
— Treponema pallidum

• Кампилобактерии:

— Campilobacter jejuni

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-OH-кларитромицин).
Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше.
Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.
Фармакокинетика

Всасывание

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата, в среднем, на 25%. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.
Распределение, метаболизм и выведение

In vitro

Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую концентрацию.
In vivo

Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы (ЦНС), в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.
Здоровые

При применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в день максимальная равновесная концентрация (Сmax) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови достигалась через 3 дня и составляла 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно. Период полувыведения (T1/2) кларитромицина и его основного метаболита составил 3-4 часа и 5-6 часов соответственно. При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день Сmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови достигалась после приема 5-ой дозы и составила, в среднем, 2,7-2,9 мкг/мл и 0,88-0,83 мкг/мл соответственно. T1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 4,5-4.8 часа и 6,9-8,7 часа соответственно.
Сmax 14-ОН-кларитромицина в плазме крови не увеличивалась пропорционально принятой внутрь дозе кларитромицина. в то время как Т1/2 как кларитромицина, так и 14-ОН-кларитромицин имел тенденцию к удлинению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.
Почками выводится около 37,9 % после приема внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и 46% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; через кишечник выводится около 40,2 % и 29,1 % соответственно.
Пациенты

Кларитромицин и 14-OH-кларитромиции быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна (то есть только 1-2% от концентрации в сыворотке крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.
В таблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций:

Концентрации (250 мг каждые 12 часов)
Вид ткани	Тканевые (мкг/г)	Сывороточные (мкг/мл)
Миндалины	1,6	0,8
Легкие	8,8	1,7

Нарушение функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых пациентов.
Нарушение функции почек

При нарушении функции почек увеличиваются Сmax и минимальная концентрация (Cmin) кларитромицина в плазме крови. Т1/2, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина). Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-ОН-кларитромицина в плазме крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК) не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Пациенты с микобактериальными инфекциями

Равновесные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в день), были сходными с таковыми показателями у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 мг/сут или 2000 мг/сут в 2 приема, равновесные значения Сmax обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении кларитромицина в более высоких дозах отмечалось удлинение Т1/2 по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме крови и удлинение Т1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.
Комбинированное лечение с омепразолом

Кларитромицин по 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут способствует удлинению Т1/2 и увеличению AUC0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с пациентами, получавшими один омепразол, наблюдалось повышение на 89% AUC0-24 и на 34% T1/2 омепразола. У кларитромицина Сmax, Cmin и AUC0-8 увеличивались, соответственно, на 10%, 27% и 15% по сравнению с аналогичными показателями при применении кларитромицина без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка через 6 часов после приема кларитромицина в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые показатели по сравнению с пациентами, получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 часов после приема кларитромицина и омепразола в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
• инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;

• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

• профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC). ВИЧ-инфицированным пациентам с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм³;
• эрадикация Helicobacter pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
• одонтогенные инфекции (только для препарата Фромилид^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и к другим макролидам.
• Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием кларитромицина е алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »).
• Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин). в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием кларитромицина с колхицином.
• Одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.
• Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) в анамнезе, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт».
• Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ).
• Тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью.
• Холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившаяся при применении кларитромицина (см. раздел «Особые указания»).
• Порфирия.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• Почечная недостаточность средней и тяжелой степени.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
• Одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами. такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин. силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем).
• Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин. прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
• Беременность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.
Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Независимо от времени приема пищи.
Обычная рекомендованная доза кларитромицина у взрослых и детей старше 12 лет – 250 мг 2 раза в день (в этом случае возможно применение препарата Фромилид^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг).
Кларитромицин 500 мг 2 раза в день применяют в случае более тяжелых инфекций.
Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней.
Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.
Дозы для лечения микобактериалъных инфекций, кроме туберкулеза

При микобактериальных инфекциях рекомендована доза кларитромицина 500 мг 2 раза в день. Лечение диссеминированных MAC инфекций у пациентов со СПИД следует продолжать до тех пор, пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность.
Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими антимикробными препаратами, активными в отношении данных возбудителей. Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальных инфекций устанавливает врач.
Для профилактики инфекций, вызванных MAC

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых – 500 мг 2 раза в день.
При одонтогенных инфекциях доза кларитромицина составляет 250 мг (1 таблетка препарата Фромилид^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг) 2 раза в день в течение 5 дней.
Для эрадикации Helicobacter pylori

У пациентов с язвенной болезнью, вызванной инфекцией Helicobacter pylori, кларитромицин можно применять по 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7-14 дней, в соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению инфекции Helicobacter pylori.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы кларитромицина (в данном случае назначают дозу 250 мг). Лечение таких пациентов продолжают не более 14 дней.

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов), рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто	≥1/10
часто	от ≥1/100 до <1/10
нечасто	от ≥1/1000 до <1/100
редко	от ≥1/10000 до <1/1000
очень редко	<1/10000

частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции:

часто: кожная сыпь;
нечасто: анафилактоидная реакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹, кожный зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³;
частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы:

часто: головная боль, бессонница;
нечасто: потеря сознания¹, дискинезия¹ головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость³;
частота неизвестна: судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов:

часто: интенсивное потоотделение;
частота неизвестна: акне, геморрагии.
Со стороны мочевыделительной системы:

частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: анорексия, снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:

нечасто: мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия;
частота неизвестна: рабдомиолиз²*, миопатия.
Со стороны пищеварительной системы:

часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота;
нечасто: эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, холестаз⁴, гепатит в т. ч. холестатический или гепатоцеллюлярный⁴;
частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы:

нечасто: бронхиальная астма¹, носовое кровотечение², тромбоэмболия легочной артерии¹.
Со стороны органов чувств:
часто: дисгевзия (извращение вкуса);
нечасто: вертиго, нарушение слуха, звон в ушах;
частота неизвестна: глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто: вазодилатация¹;
нечасто: внезапная остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия¹, трепетание предсердии;
частота неизвестна: желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт».
Лабораторные показатели:

часто: отклонение лабораторных показателей функции печени;
нечасто: повышение концентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины¹ в плазме крови, изменение отношения альбумин/глобулин¹, лейкопения, нейтропения⁴, эозинофилия⁴, тромбоцитемия³, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)⁴, щелочной фосфатазы⁴ (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ)⁴ в плазме крови;
частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (MHO), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Прочие:

частота неизвестна: недомогание⁴, гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, повышенная утомляемость⁴.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто: целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции³ (в том числе вагинальные);
частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.
Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИД и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромипииа, равную 1000 мг. были: тошнота, рвота, дисгевзия (извращение вкуса), боль в области живота, диарея, кожная сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как: одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины в плазме крови.
* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался одновременно с другими лекарственными средствами (ЛС), с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
¹ Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
² Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.
³ Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.
⁴Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Передозировка

Симптомы: прием внутрь большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: при передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови, что характерно и для других лекарственных препаратов группы макролидов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в том числе желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатииа или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов мионатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-OH-кларитромицина – метаболита, также являющегося микробиологически активным.
Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин

Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-OH-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол

Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-OH-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Сmax кларитромицина увеличилась на 31%. Cmin увеличилась на 182 % и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин

При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом СYР3А

Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты

При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение MHO и удлинение протромбинового времени. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать MHO и протромбиновое время.
Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24 и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение рН желудка в течение 24-х часов составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстсразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин

При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам, в лекарственной форме – раствор для внутривенного введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые мстаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействия с другими препаратами

Аминогликозиды

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов, как во время терапии, так и после ее окончания.
Колхицин

Колхицин является субстратом как для изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов пожилого возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина.
Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов

Атазанавир

Кларитромиции и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитроминина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75 %. применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромиции в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. При одновременном применении могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Сmax саквинавира в плазме крови на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Сmax кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинарином/ритонавиром. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Особые указания

Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.
При применении кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом, связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином.
При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности «печеночных» ферментов сыворотки крови.
При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту Clostridium difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов с появлением диареи после применения антибактериальных средств. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после применения антибиотиков.
Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также при одновременном применении с антиаритмическими препаратами 1А класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При данных состояниях и при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину. Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест определения чувствительности к антибиотикам.
Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum, заболеваниях acne vulgaris и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.
В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать MHO и протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Данные относительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем и механизмами отсутствуют.
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут- возникнуть при применении данного препарата.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг.
По 7 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ – алюминиевой фольги.
По 2 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель:

АО «КРКА, д.д.. Ново место». Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

При расфасовке и/или упаковке на российском предприятии указывается:

ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл.. г. Истра, ул. Московская, д. 50
или
ЗАО «Вектор-Медика», 630559, Россия, Новосибирская обл., Новосибирский район, р.п. Кольцово, корп. 13, корп. 15, корп. 38

Представительство АО «КРКА, д.д., Ново место» в РФ / Организация, принимающая претензии потребителей:

123022, Российская Федерация, г. Москва, ул. 2-я Звенигородская, д. 13, стр. 41

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)