КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕШЕНИЕ
от 7 сентября 2018 г. N 151
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ РУКОВОДСТВА ПО СОСТАВЛЕНИЮ НОРМАТИВНОГО ДОКУМЕНТА ПО КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
(в ред. Решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 04.10.2022 N 137)
В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьями 4 и 13 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:
1. Утвердить прилагаемое Руководство по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата.
2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.
Председатель
Коллегии Евразийской
экономической комиссии
Т. САРКИСЯН
УТВЕРЖДЕНО
Решением
Коллегии Евразийской
экономической комиссии
от 7 сентября 2018 г. N 151
РУКОВОДСТВО ПО СОСТАВЛЕНИЮ НОРМАТИВНОГО ДОКУМЕНТА ПО КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
(в ред. Решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 04.10.2022 N 137)
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство разработано с учетом приложения N 3 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее — Правила), и устанавливает порядок составления и оформления нормативного документа по качеству лекарственного препарата (далее — нормативный документ по качеству).
2. Настоящее Руководство распространяется на лекарственные препараты для медицинского применения независимо от природы их действующих веществ.
В отношении активной фармацевтической субстанции составление нормативного документа по качеству не требуется.
3. Нормативный документ по качеству на основании проведенной экспертизы лекарственного препарата устанавливает требования к контролю качества лекарственного препарата и содержит спецификацию и описание методик испытаний или ссылки на соответствующие фармакопейные статьи Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. N 100 (далее — Фармакопея Союза), а при обращении лекарственного препарата только на территории референтного государства — на соответствующие фармакопейные статьи фармакопеи референтного государства или фармакопей, разрешенных к применению законодательством референтного государства, при соответствии требований фармакопей допускается также приведение ссылок на фармакопейные статьи Фармакопеи Союза. В случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи Фармакопеи Союза в нормативном документе по качеству указываются сведения, предусмотренные подпунктом «в» пункта 14 и пунктом 15 настоящего Руководства.
4. Нормативный документ по качеству утверждается уполномоченным органом референтного государства. Уполномоченные органы государств признания (при наличии) при регистрации, подтверждении регистрации (перерегистрации), внесении изменений в регистрационное досье лекарственного препарата и приведении регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Евразийского экономического союза (далее — Союз) согласуют нормативный документ по качеству в редакции, утвержденной уполномоченным органом референтного государства. Нормативный документ по качеству предназначен для контроля качества лекарственного препарата в пострегистрационный период на территориях государств — членов Союза (далее — государства-члены).
5. В случае если изменения в регистрационное досье лекарственного препарата влекут за собой необходимость внесения изменений в нормативный документ по качеству, соответствующие изменения в нормативный документ по качеству вносятся согласно пункту 32 настоящего Руководства.
6. Нормативный документ по качеству содержит сведения о лекарственном препарате, включенные в разделы 3.2.P.1, 3.2.P.5.1, 3.2.P.5.2, 3.2.P.7 и 3.2.P.8.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (в соответствии с приложением N 4 к Правилам), и ссылку на раздел 1.3.2 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата, которые используются контрольными лабораториями государств-членов для осуществления контроля качества лекарственных препаратов. Сведения, содержащиеся в модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата, имеют первостепенное значение. Сведения, содержащиеся в нормативном документе по качеству, не должны противоречить сведениям, содержащимся в модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Допускается включение дополнительных сведений в нормативный документ по качеству в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза.
7. Спецификации на активные фармацевтические субстанции, полученные путем химического синтеза (раздел 3.2.S.4.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата), на содержащие их лекарственные препараты (раздел 3.2.P.5.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата), а также (если применимо) спецификации на воспроизведенные лекарственные препараты составляются в соответствии с требованиями согласно приложению N 1.
8. Требования к составлению спецификаций на отдельные группы лекарственных препаратов (например, биотехнологические, радиофармацевтические и т.п.) и активные фармацевтические субстанции, входящие в состав лекарственных препаратов таких групп, определяются соответствующими актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
9. В отношении лекарственных препаратов в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь, жидких лекарственных форм для приема внутрь, а также лекарственных препаратов для парентерального применения (малого и большого объемов) применяются требования, предусмотренные приложением N 1 к настоящему Руководству. Общий подход к составлению спецификаций на указанные лекарственные формы допускается применять при составлении спецификаций на другие лекарственные формы с учетом требований соответствующих актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
II. Структура нормативного документа по качеству
10. Структура нормативного документа по качеству должна соответствовать приложению N 3 к Правилам и содержать разделы в следующем порядке:
титульный лист по форме согласно приложению N 2;
состав лекарственного препарата;
спецификация;
описание методик испытаний;
описание упаковки;
маркировка;
условия хранения;
срок годности (срок хранения).
Допускается, чтобы нормативный документ по качеству содержал также примечания (при необходимости уточнения или разъяснения сведений, представленных в указанных разделах).
1. Титульный лист
11. В форме титульного листа нормативного документа по качеству указываются:
а) все торговые наименования лекарственного препарата, согласованные уполномоченным органом государства-члена и включенные или предлагаемые для включения в регистрационное удостоверение, и лекарственная форма в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 декабря 2015 г. N 172;
б) дозировка в соответствии с принципами, указанными в требованиях к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 88 (далее — требования к инструкции);
в) полное и (или) сокращенное наименования и страна держателя регистрационного удостоверения.
12. Необходимо предусмотреть специальные поля для указания номера нормативного документа по качеству и грифа согласования. Требования к указанию номера нормативного документа по качеству приводятся в приложении N 3 к Правилам. В нормативном документе по качеству не допускается перечислять участников процесса производства лекарственного препарата.
2. Состав лекарственного препарата
13. Состав лекарственного препарата приводится в соответствии с разделом 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (за исключением функционального назначения вспомогательных веществ) в отдельном разделе нормативного документа по качеству путем указания качественного и количественного состава лекарственного препарата и ссылок на фармакопеи или акты органов Союза, регламентирующие качество активной фармацевтической субстанции (субстанций) и вспомогательных веществ.
3. Спецификация
14. Спецификация нормативного документа по качеству должна быть составлена на основании раздела 3.2.P.5.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Спецификация представляется в виде таблицы, состоящей из 3 граф:
а) показатели качества;
б) нормы (допустимые пределы) показателей качества на конец срока годности (срока хранения). В случае если в спецификациях производителя показатели или нормы (допустимые пределы) на конец срока годности (срока хранения) и на дату выпуска серии продукции различаются, такие показатели или нормы (допустимые пределы) на дату выпуска серии продукции указываются в виде примечания к соответствующим показателю или норме (допустимому пределу);
в) ссылки на методы испытаний. При наличии в Фармакопее Союза описания соответствующего метода (методики) указываются наименование метода (методики) и обозначение Фармакопеи Союза («ФЕАЭС»), а при отсутствии в ней — наименование метода (методики) в соответствии с документами, содержащимися в разделах 3.2.P.5.1 и 3.2.P.5.2 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата, и слова «методика производителя».
15. Наименования показателей качества в спецификации указываются в соответствии с Фармакопеей Союза, а также с учетом положений актов органов Союза, устанавливающих требования к качеству лекарственных препаратов, а при отсутствии в них — в соответствии с фармакопеей референтного государства или основными фармакопеями, определенными Концепцией по гармонизации фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. N 119.
4. Описание методик испытаний
16. Описание методик испытаний лекарственного препарата по всем показателям качества, указанным в спецификации, приводится в соответствии с разделом 3.2.P.5.2 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.
Если метод и (или) методика испытания описаны в Фармакопее Союза, указывается ссылка на соответствующую фармакопейную статью с описанием пробоподготовки (при необходимости). Например, для указания на метод высокоэффективной жидкостной хроматографии приводится запись: «ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография».
Если метод и (или) методика испытания не описаны в Фармакопее Союза, приводится полное описание применяемых метода и (или) методики с указанием ссылки на используемую фармакопею (при наличии).
При описании методов и (или) методик, предусматривающих получение спектров, хроматограмм, электрофореграмм и т.п., их образцы допускается включать в соответствующий раздел нормативного документа по качеству или размещать на отдельных страницах. При необходимости эксперты вправе запросить указанные образцы у заявителя.
5. Описание упаковки
17. В разделе 5 нормативного документа по качеству необходимо описать:
а) первичную упаковку (ампулы, флаконы, банки, пакеты и т.п.);
б) количество единиц продукции в первичной упаковке (например, количество таблеток в контурной ячейковой или безъячейковой упаковке);
в) промежуточную, вторичную (потребительскую) упаковку и количество первичных упаковок в ней (например, количество контурных ячейковых упаковок во вторичной упаковке);
г) наличие поглотителя влаги, инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листка-вкладыша), комплектность (игла, капельница, зажим и т.п.) и другие сведения в соответствии с разделом 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Кроме того, порядок описания характера и содержимого упаковки установлен в разделе 6.5 требований к инструкции.
18. Характеристика упаковки относится к сведениям, необязательным для указания в нормативном документе по качеству. В случае необходимости указания характеристики упаковки эта информация не должна противоречить разделу 3.2.P.7 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.
6. Маркировка
19. В разделе 6 нормативного документа по качеству необходимо указать ссылку на раздел 1.3.2 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата.
7. Условия хранения
20. Сведения об условиях хранения не должны противоречить сведениям, содержащимся в разделе 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.
21. Общие требования к описанию условий хранения приводятся в приложении N 6 к требованиям к инструкции.
8. Срок годности (срок хранения)
22. Сведения, включаемые в раздел 8 нормативного документа по качеству, не должны противоречить сведениям, содержащимся в разделе 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Общие требования к указанию сроков годности (сроков хранения) приведены в разделе 6.3 требований к инструкции.
III. Оформление нормативного документа по качеству
23. Текст нормативного документа по качеству должен быть кратким, без повторов и исключать возможность двоякого толкования. Сокращение слов в тексте, наименованиях рисунков и схем не допускается, исключение составляют сокращения, содержащиеся в спецификации и установленные Фармакопеей Союза.
Ссылки на Фармакопею Союза следует приводить с указанием обозначения «ФЕАЭС».
При указании в спецификации ссылок на общие или частные фармакопейные статьи Фармакопеи Союза следует приводить только номера таких статей.
24. При изложении требований к качеству лекарственного препарата применяются слова со значением долженствования (например, «должен», «следует», «необходимо» и т.п.), а при описании методик испытаний — глагол в третьем лице множественного числа (например, «растворяют», «фильтруют», «титруют» и т.п.).
25. Термины, обозначения и определения должны соответствовать Фармакопее Союза и актам органов Союза в сфере обращения лекарственных средств. При использовании иных терминов и обозначений следует в тексте нормативного документа по качеству приводить их определения.
26. В тексте нормативного документа по качеству не допускается:
а) применение оборотов разговорной речи;
б) применение для одного и того же понятия различных терминов, близких по смыслу (синонимов), а также иностранных слов и терминов при наличии равнозначных слов и терминов в русском языке;
в) сокращение обозначений единиц измерения, если они употребляются без цифр;
г) замена слов буквенными обозначениями (за исключением таблиц и формул);
д) применение математических знаков без цифр.
27. При наличии в Фармакопее Союза описания характеристик реактивов, материалов, буферных и стандартных растворов, применяемых при испытаниях, их наименования выделяются курсивом и после наименования указывается обозначение «P». Курсивом выделяются также наименования титрованных растворов, описанных в Фармакопее Союза без обозначения «P». При отсутствии в Фармакопее Союза описания характеристик реактивов, материалов, в том числе используемых при приготовлении растворов, применяемых при испытаниях, после наименования указываются их квалификация, и (или) каталожный номер, и (или) ссылка на документ производителя, регламентирующий их качество (с указанием наименования производителя). Для стандартных образцов, используемых при испытаниях, должны быть указаны их квалификация и наименование производителя (если применимо).
28. Формулы расчета должны быть представлены в развернутой и сокращенной формах и сопровождаться пояснением указанных в ней физических величин. Обозначения физических величин должны быть приведены в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза. Перенос части формулы расчета на другую строку не допускается.
29. Для измерения физических величин, указанных в нормативном документе по качеству, применяются единицы измерения, предусмотренные Международной системой единиц (СИ), и единицы измерения, используемые наравне с ними.
30. Текст нормативного документа по качеству оформляется с учетом следующих параметров настройки:
размеры полей: левое — 30 мм, правое — 15 мм, верхнее и нижнее — 20 мм;
абзацный отступ — 12,5 мм;
шрифт Times New Roman размера N 14 (для номера нормативного документа по качеству — 16). Размер шрифта в таблицах допускается уменьшить до размера N 12.
Заголовки и наименование лекарственного препарата начинаются с прописной буквы и печатаются полужирным шрифтом.
Основной текст нормативного документа по качеству печатается через 1,5 междустрочного интервала, текст в спецификации и примечаниях — через 1 междустрочный интервал, текст в заголовках и в описании качественного и количественного состава лекарственного препарата — через 1 междустрочный интервал (в случае указания разных наименований — через 1,5 междустрочного интервала).
31. Страницы нормативного документа по качеству должны быть пронумерованы. При этом на первой странице номер не проставляется. В правом верхнем углу каждой страницы необходимо предусмотреть поле для нанесения номера нормативного документа по качеству.
32. В случае внесения изменений в нормативный документ по качеству необходимо представить в уполномоченный орган государства-члена редакцию проекта нормативного документа по качеству с учетом внесенных изменений без их выделения и редакцию проекта нормативного документа по качеству с выделением изменений в режиме рецензирования для отслеживания всех вносимых изменений. Утверждению подлежит согласованный по результатам внесения изменений проект нормативного документа по качеству.
Приложение N 1
к Руководству
по составлению нормативного
документа по качеству
лекарственного препарата
ТРЕБОВАНИЯ К СОСТАВЛЕНИЮ СПЕЦИФИКАЦИЙ НА АКТИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУБСТАНЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ ПУТЕМ ХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА, И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ВКЛЮЧАЯ АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ И КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ)
(в ред. Решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 04.10.2022 N 137)
I. Общая характеристика
1. Настоящие Требования содержат описание подходов к разработке спецификаций на активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, в том числе к разработке и обоснованию критериев приемлемости (допустимых норм) и выбору аналитических методик для активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, и содержащих их лекарственных препаратов.
2. Спецификация задает совокупность критериев, которым должны соответствовать активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, чтобы считаться пригодными для своего целевого назначения. Соответствие спецификации означает, что активная фармацевтическая субстанция и (или) лекарственный препарат соответствуют приведенным в спецификации критериям приемлемости при условии, что испытания проведены согласно аналитическим методикам, указанным в ней. Спецификации являются ключевыми стандартами качества, которые предлагает и обосновывает производитель при регистрации лекарственного препарата.
Спецификации являются одним из элементов общей стратегии контроля активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, разработанной с целью обеспечения их качества и постоянства характеристик. Другие элементы этой стратегии включают в себя доскональное установление всех характеристик активных фармацевтических субстанций, промежуточных продуктов и (или) лекарственных препаратов (далее — продукты) в процессе разработки лекарственного препарата, а также строгое соблюдение Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее — Правила надлежащей производственной практики) (например, подходящие помещения и оборудование, валидированный процесс производства лекарственного препарата, валидированные аналитические методики, испытание исходных материалов и сырья, внутрипроизводственные испытания, испытание стабильности и т.д.).
Спецификации предназначены для подтверждения качества активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата. Они не преследуют цели полного установления характеристик и поэтому должны быть основаны на характеристиках, подтвердивших свою пригодность для обеспечения безопасности и эффективности активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата.
II. Сфера применения
3. Качество активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов определяется уровнем разработки, внутрипроизводственным контролем, контролем соблюдения Правил надлежащей производственной практики, валидацией процесса производства, а также спецификациями, применяемыми к ним в процессе разработки и производства. Настоящие Требования устанавливают подходы к составлению спецификации, то есть к тем испытаниям, методикам и критериям приемлемости, которые обеспечивают качество активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата на момент выпуска и в течение всего срока годности (срока хранения). Спецификации входят в систему обеспечения качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.
4. Настоящие Требования применяются в отношении лекарственных препаратов (включая входящие в их состав активные фармацевтические субстанции), находящихся на этапе регистрации. В настоящих Требованиях не рассматриваются активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, находящиеся на этапе клинической разработки.
Настоящие Требования допускается применять в отношении синтетических и полусинтетических антибиотиков и низкомолекулярных синтетических пептидов, однако положения настоящих Требований недостаточны для надлежащего описания спецификаций высокомолекулярных пептидов и полипептидов, а также биотехнологических (биологических) препаратов.
Радиофармацевтические препараты, продукты ферментации, олигонуклеотиды, лекарственные растительные препараты и необработанные препараты животного и растительного происхождения в настоящих Требованиях не рассматриваются.
5. В настоящих Требованиях приводятся указания в отношении критериев приемлемости, которые необходимо разработать для всех активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, то есть универсальных критериев приемлемости, а также специальных критериев приемлемости, предусмотренных для отдельных активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов. Настоящие Требования следует рассматривать как основное руководство по составлению спецификаций и выбору критериев приемлемости. При этом при появлении новых аналитических технологий и модификаций существующих технологий при достаточном обосновании следует также использовать их данные.
6. В настоящих Требованиях рассматриваются следующие лекарственные формы:
а) твердые лекарственные формы для приема внутрь;
б) жидкие лекарственные формы для приема внутрь;
в) лекарственные формы для парентерального применения (большого и малого объемов).
7. Указанные в пункте 6 настоящих Требований лекарственные формы служат моделями, которые допускается применять к иным лекарственным формам. При составлении спецификаций на другие лекарственные формы (например, ингаляционные лекарственные формы (порошки, растворы и т.д.), лекарственные формы для местного применения (кремы, мази, гели) и трансдермальные лекарственные формы) следует прибегать к расширению подходов, описанных в настоящих Требованиях.
8. В настоящих Требованиях представлено краткое описание каждого подхода и указаны обстоятельства, при которых они применимы. Предложения по применению этих концепций должны быть обоснованы заявителем и перед выпуском согласованы с уполномоченным органом государства — члена Евразийского экономического союза (далее соответственно — государство-член, Союз).
III. Определения
9. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:
«быстрорастворимый лекарственный препарат» — твердый лекарственный препарат для приема внутрь с немедленным высвобождением считается быстрорастворимым, если не менее 80% от заявленного содержания фармацевтической субстанции растворяется в течение 15 минут в каждой из следующих сред: при pH 1,2, 4,5 и 6,8;
«внутрипроизводственные испытания» — испытания, проводимые в процессе производства фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, но не входящие в комплекс испытаний, проводимых перед выпуском продукции в обращение;
«комбинированный препарат» — лекарственный препарат, содержащий более одной фармацевтической субстанции;
«немедленное высвобождение» — процесс растворения лекарственного препарата в желудочно-кишечном содержимом без намерения отсрочки или пролонгации его растворения или абсорбции;
«отложенное (отсроченное) высвобождение» — высвобождение фармацевтической субстанции в момент времени, не совпадающий со временем после непосредственного приема внутрь;
«полиморфизм» — нахождение одной и той же фармацевтической субстанции в различных кристаллических формах, в том числе в виде продуктов сольватации или гидратации (псевдополиморфы) и аморфных форм;
«продукт деградации (продукт разложения)» — молекула, образующаяся вследствие химического изменения молекулы фармацевтической субстанции со временем и (или) под воздействием освещения, температуры, pH, влаги и т.д. или при взаимодействии с вспомогательным веществом и (или) системой упаковки (укупорки);
«пролонгированное высвобождение» — процесс высвобождения фармацевтической субстанции на протяжении длительного периода после введения;
«растворитель» — неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды (носителя) для приготовления растворов и суспензий при синтезе фармацевтической субстанции или производстве лекарственного препарата;
«рацемат» — смесь (твердая, жидкая, газообразная) или раствор эквимолярных количеств двух энантиомеров, которая не обладает оптической активностью;
«специфичное испытание» — испытание, считающееся применимым в отношении определенных фармацевтических субстанций и (или) определенных лекарственных препаратов в зависимости от их особенностей и (или) целевого назначения;
«стандартный образец (стандартный материал)» — вещество, используемое в качестве стандарта (эталона) при количественном определении, идентификации или испытании на чистоту;
«универсальное испытание» — испытание, считающееся потенциально применимым ко всем фармацевтическим субстанциям и (или) ко всем лекарственным препаратам (например, испытания при описании, идентификации, количественном определении и определении примесей);
«фармацевтические субстанции, хорошо растворимые в воде» — фармацевтические субстанции с соотношением «доза вещества/растворимость вещества», меньшим или равным 250 мл в диапазоне pH 1,2 — 6,8 (например, соединение А обладает наименьшей растворимостью, равной 1 мг/мл при 37 +/- 0,5 °C и pH 6,8, представлено в трех дозировках: 100, 200 и 400 мг. Такой лекарственный препарат считается малорастворимым, поскольку его соотношение «доза вещества/растворимость вещества» составляет 400 мл (400 мг: 1 мг/мл = 400 мл) и тем самым превышает 250 мл);
«хиральный» — не совпадающий при наложении зеркального отражения, применяется в отношении молекул, конформаций и макроскопических объектов (например, кристаллов). Термин также распространяется на образцы веществ, чьи молекулы хиральны, даже если макроскопическое множество молекул представляет собой рацемат;
«энантиомеры» — изомеры, которые имеют одинаковые состав и химическое строение, но отличаются пространственным расположением атомов в молекуле и являются несовместимыми зеркальными отражениями.
Для целей настоящих Требований понятие «примесь» применяется в значении, определенном в Правилах надлежащей производственной практики, понятие «критерии приемлемости» применяется в значении, определенном в Руководстве по качеству лекарственных растительных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 6), понятие «модифицированное высвобождение» применяется в значении, определенном в Руководстве по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 февраля 2018 г. N 2).
IV. Виды испытаний
1. Периодические (выборочные) испытания
10. Периодические (выборочные) испытания проводятся при выпуске в обращение лекарственного препарата на заранее выбранных сериях активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата (далее — серии) и (или) через заранее установленные промежутки времени (а не относительно каждой серии). При этом серии, не подвергаемые испытаниям, также должны соответствовать всем критериям приемлемости, предусмотренным для активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата.
11. Проведение периодических (выборочных) испытаний представляет собой неполную программу испытаний, и, следовательно, их необходимо обосновать и представить на утверждение уполномоченному органу государства-члена до начала проведения. Такой подход применим, например, к испытаниям на остаточные растворители и микробиологическую чистоту в отношении твердых лекарственных форм для приема внутрь. При подаче регистрационного досье лекарственного препарата заявитель в ряде случаев располагает лишь ограниченными данными, поэтому такой подход следует реализовывать на пострегистрационном этапе. Если при периодических (выборочных) испытаниях обнаруживаются какие-либо несоответствия утвержденным критериям приемлемости, об этом необходимо надлежащим образом уведомить уполномоченные органы государств-членов. Если эти несоответствия свидетельствуют о необходимости восстановления рутинных испытаний, следует вернуть испытания при выпуске в отношении каждой серии.
2. Критерии приемлемости при выпуске и в течение срока годности (срока хранения)
12. Подход, связанный с различием критериев приемлемости для спецификаций при выпуске и в течение срока годности (срока хранения), применим только к лекарственным препаратам. Он предусматривает установление более строгих критериев приемлемости при выпуске лекарственного препарата по сравнению с критериями приемлемости, применяемыми в течение срока годности (срока хранения). Для применения такого подхода примерами показателей служат количественное определение и родственные примеси.
13. Заявитель вправе предусмотреть более строгие собственные пределы критериев приемлемости на момент выпуска, чтобы обеспечить уверенность в том, что качество лекарственного препарата останется в пределах регламентированного критерия приемлемости на протяжении всего срока годности (срока хранения).
3. Внутрипроизводственные испытания
14. В спецификации не включают внутрипроизводственные испытания, которые используются для коррекции параметров технологического процесса в пределах установленного для данного технологического процесса диапазона параметров эксплуатации (например, испытания на твердость и хрупкость ядер таблеток, на которые должно быть нанесено покрытие, и испытания на определение массы отдельных таблеток).
15. Определенные внутрипроизводственные испытания, проводимые в процессе производства, допускается применять как достаточные испытания для подтверждения соответствия требованиям спецификации, если такие же испытания включены в спецификацию, а критерий приемлемости идентичен требованию, установленному в спецификации, применяемой при выпуске, или является более строгим (например, pH раствора).
16. Вместе с тем этот подход необходимо валидировать для доказательства того, что функциональные характеристики планируемого к получению продукта или результаты его испытаний в процессе производства не изменились по отношению к готовой продукции.
4. Вопросы проектирования (дизайна) и разработки
17. Спецификации следует составлять на основании опыта и данных, накопленных в процессе разработки активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата. На основании этих данных можно вносить предложения об исключении, добавлении или замене определенных испытаний. Например, исключить:
а) испытания на микробиологическую чистоту для активных фармацевтических субстанций и (или) твердых лекарственных форм, которые в процессе разработки подтвердили неспособность поддерживать жизнеспособность и рост микроорганизмов (схемы решений N 1 и 2);
б) определение веществ, экстрагируемых из упаковки, если было доказано с воспроизводимыми результатами, что экстрагируемые вещества в лекарственном препарате не обнаруживаются или их содержание удовлетворяет приемлемым критериям и требованиям безопасности;
в) испытание на определение размера частиц в зависимости от значимости для функциональных характеристик продукта (можно проводить в качестве испытания в процессе производства или при выпуске).
18. Испытание на растворение твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением, содержащих хорошо растворимые в воде активные фармацевтические субстанции, допускается заменить на испытание на распадаемость, если в ходе разработки такие лекарственные препараты проявляли постоянное быстрое высвобождение фармацевтической субстанции (схемы решений N 3(1) и 3(2)).
5. Проблемы ограниченности данных по качеству при подаче регистрационного досье лекарственного препарата
19. На момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные по его качеству бывают ограниченными, что оказывает влияние на процесс установления критериев приемлемости. В связи с этим по мере накопления опыта при производстве определенной активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата требуется пересмотр критериев приемлемости (например, критериев приемлемости содержания специфической примеси). Критерии приемлемости на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата следует устанавливать на основании необходимости обеспечить требуемую безопасность и эффективность лекарственного препарата.
20. При наличии на момент утверждения испытаний и критериев приемлемости лишь ограниченных данных по качеству лекарственного препарата ранее утвержденные испытания и критерии приемлемости необходимо пересмотреть по мере накопления сведений, с учетом проводимой при необходимости модификации испытаний и критериев приемлемости. Допускается устанавливать как менее, так и более строгие критерии приемлемости.
6. Выпуск по параметрам
21. Выпуск по параметрам как альтернатива рутинным испытаниям при выпуске допускается использовать в ограниченных случаях и исключительно при условии получения одобрения от уполномоченного органа государства-члена (например, замена испытания на стерильность для лекарственных препаратов, подвергающихся заключительной (терминальной) стерилизации, их выпуском по параметрам). В случае замены испытания на стерильность выпуском по параметрам выпуск каждой серии осуществляется на основании удовлетворительных результатов мониторинга определенных параметров (температуры, давления и продолжительности фаз (фазы) терминальной стерилизации в ходе производства лекарственного препарата). Эти параметры, как правило, можно контролировать и измерять с большей точностью, поэтому они более надежны при обеспечении стерильности, чем испытание на стерильность конечного продукта. В программу выпуска по параметрам допускается включать соответствующие лабораторные испытания (например, использование химического или физического индикатора).
Прежде чем внедрять выпуск по параметрам процесс стерилизации необходимо должным образом валидировать. Следует также подтверждать сохранение валидированного состояния посредством проведения ревалидации через установленные интервалы. При осуществлении выпуска по параметрам в спецификацию необходимо включить показатель качества (например, стерильность), контролируемый косвенно, а также ссылку на связанную с ним аналитическую методику.
7. Альтернативные методики испытаний
22. Альтернативные методики испытаний допускается использовать для определения показателя качества, если они позволяют контролировать качество активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата в той же степени, что и официально утвержденная методика, или в более высокой степени. Например, для таблеток, которые, как было доказано ранее, не разлагаются в процессе производства, в целях выпускающего контроля качества допускается использовать спектрофотометрическую методику, а не официально утвержденную хроматографическую. Тем не менее, в целях подтверждения соответствия критериям приемлемости в течение срока годности (срока хранения) лекарственного препарата необходимо использовать хроматографическую методику.
8. Фармакопейные испытания и критерии приемлемости
23. В Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней — в фармакопеях государств-членов приведены определенные методики (далее — фармакопейные методики) или ссылки на них. Во всех случаях (если не представлено иное обоснование) следует использовать фармакопейные методики.
9. Развивающиеся технологии
24. Поскольку непрерывно разрабатываются новые аналитические технологии и вносятся изменения в существующие, следует использовать развивающиеся технологии, если они позволяют обеспечить дополнительную гарантию качества или их применение обосновано иными причинами с точки зрения обеспечения качества или безопасности лекарственного препарата.
10. Влияние активной фармацевтической субстанции на спецификации лекарственного препарата
25. Как правило, нет необходимости проводить испытания лекарственного препарата по показателям качества, характерным исключительно для активных фармацевтических субстанций. Например, лекарственный препарат не требуется испытывать на наличие примесей, контроль которых осуществляется в активной фармацевтической субстанции и которые связаны с процессом синтеза, а не являются продуктами деградации. Детализированные сведения приведены в правилах по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее — Комиссия).
11. Стандартный образец
26. Качество стандартного образца должно соответствовать его назначению. Стандартный образец часто характеризуют и оценивают на пригодность для целевого назначения с помощью дополнительных методик и методов. В стандартных образцах активной фармацевтической субстанции, предназначенных для использования в испытаниях на количественное определение, необходимо надлежащим образом идентифицировать и (или) контролировать примеси и определять чистоту с помощью количественной методики.
V. Требования к спецификациям
1. Определение и обоснование спецификаций
Определение спецификаций
27. В дополнение к испытаниям при выпуске допускается включать в спецификацию перечень испытаний в процессе производства, периодических (выборочных) испытаний и прочих испытаний, которые не всегда проводятся посерийно. В подобных ситуациях заявитель должен указать, какие испытания проводятся посерийно, а какие — нет. При этом необходимо указать и обосновать выбор и частоту испытаний. Активная фармацевтическая субстанция и (или) лекарственный препарат должны удовлетворять критериям приемлемости, если они подвергаются испытаниям. Внесение изменений в спецификацию после утверждения регистрационного досье лекарственного препарата требует, в зависимости от вида изменений, проведения предварительной экспертизы уполномоченным органом государства-члена.
Обоснование спецификаций
28. При первичном составлении спецификации необходимо обосновать каждую предлагаемую аналитическую методику и каждый критерий приемлемости. При обосновании необходимо ссылаться на соответствующие данные по разработке, требования Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на соответствующие данные фармакопей государств-членов, результаты испытаний активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, использованных в токсикологических и клинических исследованиях, а также на результаты исследований ускоренных и долгосрочных исследований стабильности. Кроме того, необходимо учитывать приемлемые диапазоны вероятной вариабельности аналитической методики и вероятной вариабельности процесса производства лекарственного препарата.
29. К обоснованию спецификаций допускается применять иные подходы, не описанные в настоящих Требованиях. Применение таких альтернативных подходов требует обоснования заявителем. При обосновании спецификаций необходимо руководствоваться данными, полученными по результатам синтеза активной фармацевтической субстанции и (или) процесса производства лекарственного препарата. При этом в качестве обоснования можно рассматривать теоретически допустимые пределы для конкретной методики или конкретного критерия приемлемости. Однако независимо от применяемого подхода основополагающими являются экспериментальные фактические результаты.
30. При составлении и обосновании спецификаций следует учитывать результаты испытаний серий, включенных в программу исследований стабильности, а также серий, полученных при масштабировании (валидации) процесса. Необходимо особо проанализировать результаты изучения исходных серий, используемых для исследований стабильности. Если планируется использование нескольких производственных площадок, то при первоначальном выборе основных испытаний и критериев приемлемости допускается учитывать данные, полученные на этих площадках. Это необходимо в случае, если не имеется достаточного первоначального опыта производства активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата на данной производственной площадке. Если для выбора испытаний и критериев приемлемости используется 1 репрезентативная производственная площадка, то продукт, произведенный на остальных площадках, должен соответствовать этим критериям.
31. Результаты испытаний при обосновании отдельных критериев приемлемости (в частности, значений количественного содержания активной фармацевтической субстанции и родственных примесей) следует максимально представлять в графической форме. При такой форме представления результатов необходимо включить в спецификацию данные, полученные на стадии разработки лекарственного препарата, а также имеющиеся данные о стабильности серий активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенного с помощью предлагаемого процесса производства лекарственного препарата.
32. При обосновании исключения испытания из спецификации необходимо руководствоваться данными о разработке и валидации процесса производства лекарственного препарата (если применимо).
2. Универсальные испытания (критерии приемлемости)
33. При выполнении требований, указанных в пунктах 34 — 36 настоящих Требований, необходимо также учитывать требования Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113.
Активные фармацевтические субстанции
34. Следующие испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:
а) описание — качественная характеристика физического состояния (например, твердое вещество, жидкость) и цвета активной фармацевтической субстанции. Если одно из этих свойств изменяется при хранении активной фармацевтической субстанции, такое изменение необходимо изучить и принять необходимые меры для его предотвращения или соответствующего отражения в спецификации;
б) идентификация. Испытания идентификации должны давать возможность наилучшим образом различать соединения с близкородственной структурой, которые могут с высокой долей вероятности присутствовать в активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственном препарате. Испытания идентификации должны быть специфичными в отношении активной фармацевтической субстанции (например, инфракрасная спектроскопия), испытание только с помощью хроматографического времени удержания не считается специфичным. Использование 2 хроматографических методик, в которых разделение детектируемых веществ основано на различных принципах, или объединение испытаний в 1 методику (например, ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС) является приемлемым. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой соль, испытание идентификации должно быть специфичным в отношении каждого из ионов. Допускается проведение испытания, специфичного в отношении самой соли. Для оптически активных фармацевтических субстанций следует предусмотреть проведение специфичного испытания для их идентификации или проведение количественного определения, специфичного в отношении хирального соединения;
в) количественное определение. Для определения содержания в анализируемом образце активной фармацевтической субстанции необходимо включить в спецификацию специфичную методику, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения активной фармацевтической субстанции, так и для определения содержания примесей. Если представлено обоснование использования неспецифичной методики количественного определения, для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие методики испытаний. Например, если для количественного определения активной фармацевтической субстанции используется титрование, необходимо использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на содержание примеси;
г) примеси. В спецификации указываются органические и неорганические примеси, остаточные растворители. Экстраполяция значимых пределов содержания примесей на основе данных, полученных в ходе разработки, описана в схеме решений N 4. Поскольку на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные для оценки постоянства процесса могут быть недостаточными, не допускается устанавливать критерии приемлемости, которые охватывают только данные анализа серий, имеющиеся на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата.
Лекарственные препараты
35. Следующие испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем группам лекарственных препаратов:
а) описание. В спецификации приводится описание качественных характеристик внешнего вида лекарственной формы (например, размер, форма и цвет). Если одно из этих свойств изменяется в ходе процесса производства лекарственного препарата или при хранении лекарственного препарата, такое изменение необходимо изучить и принять необходимые меры для его предотвращения или соответствующего отражения в спецификации. Критерии приемлемости должны включать в себя внешний вид лекарственного препарата. Если при хранении лекарственного препарата меняется его цвет, то в спецификацию необходимо включить методику количественной оценки;
б) идентификация. Испытания идентификации должны устанавливать подлинность активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате, а также давать возможность наилучшим образом различать соединения с близкородственной структурой, которые могут с высокой долей вероятности присутствовать в составе активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственном препарате. Испытания идентификации должны быть специфичными в отношении активной фармацевтической субстанции (например, инфракрасная спектроскопия), испытание только с помощью хроматографического времени удержания не считается специфичным. Использование 2 хроматографических методик, в которых разделение соединений с близкородственной структурой основано на различных принципах, или объединение испытаний в 1 методику (например, ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС) является приемлемым;
в) количественное определение. В отношении всех лекарственных препаратов для определения содержания целевого компонента (вещества) необходимо включить в спецификацию специфичную методику количественного определения, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения активной фармацевтической субстанции, так и для определения содержания примесей. Для количественного определения активной фармацевтической субстанции в лекарственных препаратах допускается использование результатов испытаний на однородность содержания, если методы, используемые для определения однородности содержания, являются также приемлемыми для количественного определения. Если представлено обоснование использования неспецифичной методики количественного определения, для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие методики испытаний. Например, если для количественного определения активной фармацевтической субстанции используется титрование, необходимо использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на содержание примеси. Если в случае использования неспецифичной методики количественного определения имеются данные о влиянии вспомогательных веществ на результаты анализа, необходимо использовать специфичную методику;
г) примеси. В спецификации указываются органические и неорганические примеси, продукты деградации (продукты разложения), остаточные растворители. Органические примеси, образующиеся при деградации активной фармацевтической субстанции, и примеси, образующиеся в процессе производства лекарственного препарата, подлежат контролю. Следует установить приемлемые пределы содержания индивидуальных специфицированных продуктов деградации (продуктов разложения), которые представляют собой как идентифицированные, так и неидентифицированные продукты деградации (продукты разложения), а также пределы суммарного содержания продуктов деградации (продуктов разложения). Примеси, образующиеся в процессе синтеза активной фармацевтической субстанции, как правило, контролируются на стадии ее испытания и не включаются в предел содержания суммы примесей. Если технологическая примесь является также продуктом деградации (продуктом разложения), ее содержание необходимо контролировать и включить в предел содержания суммы продуктов деградации (продуктов разложения). Если с помощью надлежащей аналитической методики однозначно доказано, что активная фармацевтическая субстанция, входящая в состав конкретного лекарственного препарата, в конкретных условиях хранения, указанных в регистрационном досье лекарственного препарата, не подвергается деградации, то после регистрации такого лекарственного препарата по согласованию с уполномоченным органом допускается сократить объем испытания на определение содержания продуктов деградации (продуктов разложения) или исключить его из спецификации.
36. В схеме решений N 5 описана экстраполяция значимых пределов содержания продуктов деградации (продуктов разложения) на основе данных, полученных в процессе разработки. На момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные для оценки постоянства процесса производства лекарственного препарата могут быть недостаточными. В связи с этим не допускается устанавливать критерии приемлемости, которые охватывают только данные анализа серий, имеющиеся на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата.
3. Специфичные испытания (критерии приемлемости)
37. Помимо универсальных испытаний, указанных в пунктах 34 — 36 настоящих Требований, в отношении отдельных активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов требуется проведение дополнительных испытаний, описанных в настоящем разделе. Если испытание оказывает влияние на контроль качества серий активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, в спецификацию необходимо включить индивидуальные испытания (критерии приемлемости). В отдельных случаях (например, после накопления данных об изменениях качества лекарственного препарата) требуется проведение иных дополнительных испытаний.
Специфичные испытания (критерии приемлемости) для активных фармацевтических субстанций
38. Следующие специфичные испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:
а) физико-химические свойства. Указанные свойства включают в себя в том числе pH водного раствора, температуру (диапазон температур) плавления и показатель преломления. Методики, используемые для определения указанных свойств, как правило, уникальны и не требуют сложных измерений (например, капиллярный метод определения температуры плавления, рефрактометрия по Аббе). Испытания, выполняемые с целью подтверждения физико-химических свойств, необходимо проводить на основании физических и химических свойств активной фармацевтической субстанции и ее целевого назначения;
б) размер частиц. Для некоторых активных фармацевтических субстанций, предназначенных для использования в твердых лекарственных препаратах или суспензиях, размер частиц оказывает значительное влияние на скорость растворения, биодоступность и (или) стабильность. В таких случаях следует установить критерии приемлемости и проводить испытание по определению размера частиц с использованием соответствующей методики. В схеме решений N 6 представлены дополнительные пояснения в отношении имеющихся случаев проведения испытания по определению размера частиц;
в) полиморфные формы. Некоторые активные фармацевтические субстанции существуют в разных кристаллических формах, которые различаются по своим физическим свойствам. Полиморфизм также включает в себя продукты сольватации и гидратации (псевдополиморфы) и аморфные формы. Различия в профиле указанных форм в некоторых случаях оказывают влияние на качество и функциональные характеристики лекарственных препаратов. Если существуют подобные различия с доказанным влиянием на функциональные характеристики лекарственного препарата, его биодоступность или стабильность, то в спецификации необходимо указать соответствующее состояние твердого вещества. Физико-химические измерения и методы обычно используются для определения наличия нескольких полиморфных форм (например, определение точки плавления (включая микроскопию при высокой температуре), инфракрасная спектроскопия (ИК) для веществ в твердом состоянии, порошковая рентгеновская дифракция, методики термического анализа (включая дифференциально-сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциально-термический анализ (ДТА)), Рамановская спектроскопия, световая микроскопия и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для веществ в твердом состоянии).
В схемах решений N 7 (1) — 7 (3) представлены дополнительные пояснения, когда и как следует контролировать и анализировать полиморфные формы. Указанные схемы решений следует применять последовательно.
В схемах решений N 7 (1) и 7 (2) представлен алгоритм для определения того, проявляет ли активная фармацевтическая субстанция полиморфизм и влияют ли различные полиморфные формы на функциональные характеристики лекарственного препарата.
Схему решений N 7 (3) следует использовать в том случае, если активная фармацевтическая субстанция проявляет полиморфизм и он оказывает влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата. С помощью этой схемы решений следует проанализировать возможность изменений профиля полиморфных форм в лекарственном препарате, а также способность таких изменений оказывать влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата.
Как правило, очень трудно технически проанализировать полиморфные изменения в лекарственных препаратах. В целях контроля функциональных характеристик лекарственного препарата обычно используются косвенные испытания (например, растворение) (схема решений N 7 (3)), а определение содержания полиморфных форм и установление критериев приемлемости для такого испытания следует проводить только в крайнем случае;
г) испытания для хиральных активных фармацевтических субстанций. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой преимущественно одиночный энантиомер, а содержание противоположного энантиомера ниже квалификационных и идентификационных пороговых значений, приведенных в правилах по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией, то противоположный энантиомер не определяется по причине практической сложности определения при низком уровне его содержания. Однако такую энантиомерную примесь в хиральной активной фармацевтической субстанции и соответствующих ей лекарственных препаратах следует контролировать в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией. В схеме решений N 8 представлены в обобщенной форме условия, требующие проведения испытаний идентификации хиральных соединений, испытаний на определение содержания примесей и на количественное определение как для активных фармацевтических субстанций, так и для лекарственных препаратов в соответствии со следующими концепциями (схема решений N 8 не применяется к хиральным субстанциям природного происхождения).
Для хиральных активных фармацевтических субстанций испытания проводятся как в активной фармацевтической субстанции, так и в лекарственном препарате.
В активной фармацевтической субстанции проводятся следующие испытания:
примеси. Контроль противоположного энантиомера хиральных активных фармацевтических субстанций, разработанных в качестве одиночного энантиомера, проводится таким же образом, как и в отношении других примесей. Однако технические ограничения могут препятствовать использованию тех же пределов количественного определения содержания (квалификационных пределов), что и для основного энантиомера. Следует также подтвердить надежность контроля путем подходящих испытаний исходного сырья или промежуточной продукции с использованием соответствующего обоснования;
количественное определение. В спецификацию должно быть включено испытание на количественное определение активной фармацевтической субстанции, позволяющее селективно устанавливать содержание в ней энантиомеров. Для выполнения этих условий считается приемлемым использование специфичной для хирального соединения методики количественного определения с соответствующими методами контроля энантиомерной примеси;
идентификация. Для активной фармацевтической субстанции, разработанной в качестве одиночного энантиомера, испытания идентификации должны позволять различать каждый энантиомер и рацемат (рацемическую смесь энантиомеров). Выделяются 2 случая, при которых активная фармацевтическая субстанция, представляющая собой рацемическую смесь, требует выполнения испытания идентификации стереоизомеров при проведении испытаний на дату выпуска (испытания на пригодность):
при высокой вероятности перехода энантиомера из одной формы в другую;
при возникновении оснований для избирательной кристаллизации, которая способна привести к непреднамеренному образованию нерацемической смеси.
В лекарственном препарате для хиральной активной фармацевтической субстанции проводятся следующие испытания:
продукты деградации (продукты разложения). При отсутствии подтверждения того, что при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, необходимо осуществлять контроль содержания второго энантиомера в лекарственном препарате;
количественное определение. Если доказано, что в процессе производства лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, допускается использование методики количественного определения, неспецифичной в отношении хирального соединения. В иных случаях необходимо использовать методику, специфичную в отношении хирального соединения, или, в качестве альтернативы, комбинацию неспецифичной методики и валидированной методики контроля содержания противоположного энантиомера;
идентификация. В спецификацию лекарственного препарата на момент выпуска, как правило, не включается стереоспецифическое испытание идентификации. Если при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, то стереоспецифичное испытание идентификации следует включить в спецификацию активной фармацевтической субстанции. Если в лекарственной форме происходит рацемизация, то для подтверждения подлинности используется хиральная методика количественного определения или испытание на энантиомерную примесь в лекарственном препарате;
д) содержание воды. Данное испытание проводится в случае, если активная фармацевтическая субстанция гигроскопична, или влага вызывает ее деградацию, или активная фармацевтическая субстанция представляет собой стехиометрический гидрат. Критерии приемлемости допускается обосновывать с помощью данных об эффектах гидратации или абсорбции влаги. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительно использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);
е) неорганические примеси. На основе данных, полученных при разработке, и сведений о процессе производства лекарственного препарата следует определить необходимость включения в спецификацию испытаний и критериев приемлемости для неорганических примесей (например, катализаторов). Методики и критерии приемлемости для сульфатной золы (общей золы) должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней соответствующих данных — требованиям фармакопей государств-членов. Прочие неорганические примеси допускается определять с помощью других подходящих методик (например, атомно-абсорбционной спектрометрии);
ж) микробиологическая чистота. В спецификации, если это необходимо, приводится указание общего содержания аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информация о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Присутствие микроорганизмов необходимо определить с использованием фармакопейных методик. Разновидности микробиологических испытаний и критериев приемлемости следует определять на основании свойств активной фармацевтической субстанции, способа производства и предлагаемого применения лекарственного препарата. Например, в отношении стерильных активных фармацевтических субстанций следует проводить испытание на стерильность, а в отношении активной фармацевтической субстанции, используемой для приготовления инъекционных форм лекарственных препаратов, — испытание на эндотоксины. В схеме решений N 1 представлены дополнительные пояснения, в каких случаях следует включить в спецификацию испытания на микробиологическую чистоту.
Специфические испытания (критерии приемлемости) для лекарственных препаратов
39. Указанные в пунктах 40 и 41 настоящих Требований испытания представляют собой перечень разновидностей испытаний и критериев приемлемости оценки результатов этих испытаний для различных групп лекарственных препаратов, который следует включить в их спецификацию. В пунктах 40 и 41 настоящих Требований рассматриваются твердые и жидкие лекарственные формы для приема внутрь и парентеральные лекарственные формы (малого и большого объемов). Указанные в пунктах 40 и 41 настоящих Требований испытания и подходы также применимы к другим лекарственным формам.
Твердые лекарственные формы для приема внутрь
40. К мягким капсулам и гранулам применимы следующие испытания на:
а) растворение. В спецификацию твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, включаются испытания для определения высвобождения активной фармацевтической субстанции из лекарственного препарата. В отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением, как правило, достаточно «одноточечных» измерений. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением необходимо подобрать подходящие условия испытаний и методику отбора проб. Например, в отношении лекарственных форм с пролонгированным высвобождением отбор проб необходимо осуществлять в нескольких временных точках, а в отношении лекарственных форм с отсроченным высвобождением следует проводить двухэтапное испытание (последовательно или параллельно, с использованием различных сред в зависимости от ситуации). В таких случаях при выборе испытаний и установлении критериев приемлемости необходимо принимать во внимание популяцию пациентов, которым предназначается лекарственный препарат (например, лица пожилого возраста, страдающие ахлоргидрией). В некоторых случаях испытание на растворение допускается заменить испытанием на распадаемость (схема решений N 3 (1)).
Если изменение скорости растворения лекарственных препаратов с немедленным высвобождением оказывает значительное влияние на биодоступность, следует предусмотреть такие условия испытаний, при которых станет возможным выявление серий с неприемлемой биодоступностью. Если изменения в составе или в параметрах процесса производства лекарственного препарата существенно влияют на растворение и такие изменения не контролируются с помощью другого установленного в спецификации метода, то необходимо предусмотреть условия испытания на растворение, которые будут способствовать распознаванию подобных изменений (схема решений N 3 (2)).
Если растворение существенно влияет на биодоступность, то необходимо установить критерии приемлемости для испытания на растворение, позволяющие отбраковать серии с неприемлемой биодоступностью. В иных случаях необходимо выбрать такие условия испытания и критерии приемлемости, которые позволят выбрать серии, пригодные для применения лекарственного препарата в медицинских целях (схема решений N 3 (2)).
В отношении лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением активных фармацевтических субстанций, проявляющих различную скорость высвобождения, в целях установления критериев приемлемости допускается для их обоснования использовать in vivo (in vitro) корреляцию при наличии данных о биодоступности в организме человека таких лекарственных препаратов. Если данные о биодоступности в организме человека отсутствуют и невозможно подтвердить, что высвобождение активной фармацевтической субстанции не зависит от условий испытаний in vitro, то критерии приемлемости устанавливаются на основании имеющихся результатов испытаний серий. Допустимые отклонения средней скорости высвобождения во всех временных точках не должны превышать +/- 10% от заявленного содержания активной фармацевтической субстанции (то есть общая вариабельность не более 20%: например, требование 50 +/- 10% означает, что приемлемый диапазон равен 40 — 60%), если только более широкий диапазон не обоснован исследованием биоэквивалентности (схема решений N 3 (3));
б) распадаемость. В отношении быстрорастворимых лекарственных препаратов (растворение > 80% за 15 минут при pH, равном 1,2, 4,0 и 6,8), содержащих хорошо растворимые активные фармацевтические субстанции в физиологическом диапазоне значений pH (доза растворяется в среде объемом менее 250 мл при pH от 1,2 до 6,8), испытание на растворение допускается заменить испытанием на распадаемость. Проведение испытания на распадаемость наиболее важно, если была установлена взаимосвязь с растворением или было показано, что определение распадаемости подходит лучше, чем испытание на растворение. В таких случаях испытание на растворение допускается не проводить при наличии соответствующего обоснования. При выборе испытаний на растворение или распадаемость предполагается, что для подтверждения устойчивости состава лекарственного препарата и производственного процесса будет представлена информация о разработке лекарственного препарата (схема решений N 3 (1));
в) твердость и (или) истираемость. Если указанные испытания выполняются в процессе производства лекарственного препарата, то эти фармацевтико-технологические показатели не требуется включать в спецификацию. Если твердость и истираемость оказывают критическое влияние на качество лекарственного препарата (например, жевательных таблеток), то в спецификацию необходимо включить соответствующие испытания и критерии приемлемости;
г) однородность единиц дозирования (однородность дозирования, определяемую методом вариации масс, и однородность дозирования, определяемую методом однородности содержания активной фармацевтической субстанции в единице дозированной формы). При испытаниях необходимо использовать фармакопейные методики. В спецификацию включают одно из этих испытаний. Если применимо, указанные испытания проводятся в процессе производства лекарственного препарата; при этом в спецификацию необходимо включить критерии приемлемости. Если отклонения в массе лекарственных препаратов превышают пороговое значение, при котором можно определять однородность содержания путем определения отклонения в массе, заявитель в ходе разработки должен удостовериться, что гомогенность лекарственного препарата является удовлетворительной;
д) определение содержания воды. При необходимости в спецификацию включается испытание на определение содержания воды. Критерии приемлемости допускается обосновывать данными о влиянии гидратации или абсорбции воды лекарственным препаратом. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительнее использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);
е) микробиологическую чистоту. Указанные испытания необходимы для подтверждения выполнения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такие испытания в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить, если выполняются 2 условия одновременно:
компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства;
в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационных исследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации.
Положения настоящих Требований распространяются на вспомогательные вещества и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений N 1).
В спецификацию необходимо включить критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Микробиологическую чистоту следует определять с помощью подходящих фармакопейных методик, при этом частота отбора проб или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными валидации и накопленным опытом. При выборе вида испытаний на микробиологическую чистоту и критериев приемлемости следует учитывать природу активной фармацевтической субстанции, способ производства и назначение лекарственного препарата. При должном научном обосновании в отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь допускается не проводить испытания на микробиологическую чистоту. Дополнительные пояснения о том, в каких случаях следует проводить микробиологические испытания, представлены в схеме решений N 2.
Жидкие лекарственные формы для приема внутрь
41. Для жидких лекарственных форм для приема внутрь и порошков, предназначенных для приготовления жидких лекарственных форм для приема внутрь, применяются испытания на:
а) однородность единиц дозирования. Понятие включает в себя как однородность дозирования, определяемую методом вариации масс, так и однородность дозирования, определяемую методом однородности содержания активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате. При испытаниях необходимо использовать фармакопейные методики. В спецификацию, как правило, включается информация только об одном из этих испытаний. Если применимо, указанные испытания проводятся в процессе производства лекарственного препарата, при этом в спецификацию необходимо включить критерии приемлемости. Это правило распространяется на лекарственные средства как в однодозовых, так и в многодозовых упаковках. Если отклонения в массе лекарственных препаратов превышают пороговое значение, при котором можно определять однородность содержания путем определения отклонений в массе, заявители в ходе разработки должны удостовериться, что гомогенность лекарственного препарата является удовлетворительной.
Единица дозирования — это доза, применяемая пациентом за 1 прием. Если фактически применяемая пациентом доза контролируется, ее можно определить напрямую или расчетным методом (путем деления общей измеренной массы или объема лекарственного препарата на предполагаемое число доз). Если устройство для дозирования (например, медицинская пипетка или пробка-капельница для флаконов) является составной частью упаковки, то в целях определения дозы необходимо использовать это устройство. В противном случае необходимо использовать стандартные единицы измерения объема. Выбор дозирующего устройства осуществляется в ходе разработки. Для порошков, предназначенных для растворения, как правило, считается приемлемым испытание на однородность массы;
б) pH. Если применимо, необходимо представить критерии приемлемости относительно диапазона pH и обоснования его выбора;
в) микробиологическую чистоту. Испытание на микробиологическую чистоту необходимо для подтверждения соблюдения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такое испытание в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить, если выполняются 2 условия:
компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства;
в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационных исследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации.
Положения настоящих Требований распространяются как на вспомогательные вещества, так и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений N 1).
В спецификации необходимо указать критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Микробиологическую чистоту следует определять с помощью подходящих фармакопейных методик, при этом частота отбора проб или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными и накопленным опытом. При выборе вида испытания на микробиологическую чистоту и критериев приемлемости следует учитывать природу активной фармацевтической субстанции, способ производства и назначение лекарственного препарата. При должном научном обосновании в отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь допускается не проводить испытание на микробиологическую чистоту. Дополнительные пояснения о том, в каких случаях следует проводить такое испытание, представлены в схеме решений N 2;
г) содержание антимикробного консерванта. В отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь, требующих добавления антимикробного консерванта, необходимо установить критерии приемлемости относительно его содержания. При выборе критериев приемлемости содержания антимикробного консерванта следует руководствоваться количеством антимикробного консерванта, необходимым для поддержания микробиологической чистоты лекарственного препарата на всех этапах его применения и в течение всего срока годности (срока хранения). Необходимо, используя фармакопейные методики, доказать эффективность антимикробного консерванта в отношении задержки роста микроорганизмов при самой низкой указанной в спецификации концентрации. Испытание на содержание антимикробного консерванта, как правило, необходимо проводить при выпуске серии. В некоторых случаях взамен проведения испытания при выпуске достаточным является проведение испытания в процессе производства лекарственного препарата. В случае если испытание на содержание антимикробного консерванта является внутрипроизводственным, его критерии приемлемости также необходимо включить в спецификацию. Несмотря на то, что химическое испытание на содержание антимикробного консерванта является стандартным показателем, включаемым в спецификацию, в ходе разработки, масштабирования и на протяжении срока годности (срока хранения) (например, при испытании на стабильность в соответствии с Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденными Решением Коллегии Евразийской экономический комиссии от 10 мая 2018 г. N 69) должна быть доказана эффективность антимикробного консерванта;
д) содержание антиоксидантов. Испытание на содержание антиоксидантов необходимо проводить при выпуске серии. При определенных обстоятельствах на основании данных о разработке лекарственного препарата и результатов испытания стабильности допускается не проводить испытание на содержание антиоксидантов на конец срока годности (срока хранения), а взамен испытания при выпуске провести испытание в процессе производства лекарственного препарата (при наличии соответствующего обоснования). Если испытание на содержание антиоксидантов проводится в процессе производства лекарственного препарата, то критерии приемлемости необходимо включить в спецификацию. Если испытание на содержание антиоксидантов проводится исключительно при выпуске, то при внесении изменений в технологический процесс или систему упаковки (укупорки) для применения такого подхода следует провести повторное испытание;
е) содержание экстрагируемых веществ. Если данные, полученные в ходе разработки и испытаний стабильности активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, свидетельствуют о том, что содержание экстрагируемых из системы упаковки (укупорки) веществ постоянно ниже уровней, которые являются приемлемыми и безопасными, то допускается исключить испытание на их содержание из спецификации. При внесении изменений в систему упаковки (укупорки) или в состав лекарственного препарата этот подход необходимо пересмотреть. Если данные свидетельствуют о необходимости проведения испытания и включения в спецификацию критериев приемлемости для веществ, экстрагируемых из компонентов системы упаковки (укупорки) (например, из резиновых пробок, прокладок в колпачке, пластиковых флаконов и т.д.), то в отношении лекарственных препаратов, первичная упаковка которых изготовлена не из стекла или помещенных в стеклянные флаконы с укупорочными элементами, изготовленными не из стекла, необходимо проведение испытания на содержание экстрагируемых веществ и установление критериев приемлемости для такого испытания. Следует указать компоненты системы упаковки (укупорки) и представить данные о таких компонентах, начиная с наиболее ранней стадии разработки лекарственного препарата;
ж) содержание спирта. Если в соответствии с Требованиями к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 76, в информации на этикетке указывается содержание спирта, то его необходимо включить в спецификацию. Содержание спирта определяется методом прямого количественного определения или расчетным методом;
з) растворение. В отношении суспензий для приема внутрь и сухих порошкообразных лекарственных препаратов, подлежащих ресуспендированию, в дополнение к описанным в подпунктах «а» — «ж» настоящего пункта показателям качества в спецификацию следует включить (например, в отношении нерастворимых активных фармацевтических субстанций) данные об испытании на растворение и критериях приемлемости. Испытание на растворение следует проводить при выпуске серии. При наличии обоснований, полученных в ходе разработки лекарственного препарата, испытание допускается проводить в процессе производства лекарственного препарата. Приборы для проведения испытания, среды и условия испытания должны быть фармакопейными, в противном случае необходимо представить соответствующее обоснование. Методики растворения с использованием фармакопейных или нефармакопейных условий и приборов необходимо валидировать.
В отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением, как правило, достаточно «одноточечных» определений. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением отбор проб необходимо осуществлять во множестве точек через соответствующие временные интервалы. Критерии приемлемости необходимо устанавливать на основании наблюдаемого интервала отклонений. При этом следует учитывать профили растворения серий, оказавшихся по результатам исследования in vivo приемлемыми;
и) распределение частиц по размеру. В спецификацию следует включить количественные критерии приемлемости и методики определения размера частиц. При выборе между испытанием на растворение и испытанием на распределение частиц по размеру необходимо принимать во внимание данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата. Испытание на распределение частиц по размеру следует осуществлять при выпуске. При наличии обоснований в виде данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата, испытание допускается проводить в процессе производства лекарственного препарата. Если в ходе разработки доказано, что лекарственный препарат постоянно характеризуется быстрым высвобождением активной фармацевтической субстанции, то допускается рассмотреть необходимость исключения испытания на распределение частиц по размеру из спецификации.
При наличии обоснований испытание на растворение допускается заменить испытанием на распределение частиц по размеру. Критерии приемлемости должны включать в себя распределение частиц по размеру, которое выражается как процент частиц, имеющих размер в данном диапазоне, от общего числа частиц. Необходимо четко установить предельные значения для среднего, верхнего и (или) нижнего размера частиц.
Критерии приемлемости необходимо устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений. При этом следует учитывать профили растворения серий, оказавшихся по результатам исследования in vivo приемлемыми, а также предполагаемое применение лекарственного препарата. В ходе разработки необходимо изучить вероятность увеличения размеров частиц. Результаты исследований, проведенных при разработке лекарственного препарата, следует учитывать при выборе критериев приемлемости;
к) ресуспендируемость. Для суспензий, характеризующихся оседанием частиц дисперсной фазы при хранении (седиментацией), необходимо установить критерии приемлемости в отношении ресуспендируемости. Подходящей методикой служит взбалтывание. В спецификации указывается методика проведения испытания (механическим или ручным способом). Следует четко установить время, необходимое для ресуспендирования при использовании указанной методики. В целях обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации допускается использовать данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата;
л) реологические свойства. Для относительно вязких растворов и суспензий в спецификацию следует включить испытание на реологические свойства (вязкость, удельную плотность). Необходимо указать методику испытания и критерии приемлемости. Для обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
м) время восстановления. Для сухих порошкообразных лекарственных препаратов, предназначенных для разведения перед применением, необходимо указать критерии приемлемости относительно времени восстановления. Необходимо обосновать выбор растворителя. Для обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
н) содержание воды. В отношении лекарственных препаратов для приема внутрь, предназначенных для разведения, необходимо указать методику и критерий приемлемости содержания воды (если применимо). Если в ходе разработки лекарственного препарата влияние абсорбированной влаги и гидратной воды хорошо охарактеризовано, то достаточным считается проведение испытания на потерю в массе при высушивании. Следует использовать методику обнаружения, специфичную для воды (например, титрование по методу Фишера).
Лекарственные препараты для парентерального применения
42. Для парентеральных лекарственных препаратов применяются испытания на:
а) однородность единиц дозирования. Условия включения испытания в спецификацию приведены в абзаце первом подпункта «а» пункта 41 настоящих Требований. В отношении порошков для восстановления, не содержащих других добавленных активных и вспомогательных веществ, а также в отношении многокомпонентных порошков для восстановления, полученных из истинных растворов, лиофилизированных в конечном контейнере, считается приемлемым испытание на однородность массы;
б) pH. Если применимо, необходимо представить критерии приемлемости по pH и обосновать предлагаемый диапазон;
в) стерильность. Для всех парентеральных лекарственных препаратов в спецификацию необходимо включить методику испытания и критерий приемлемости для оценки стерильности. Если данные, полученные в ходе разработки и валидации, позволяют обосновать выпуск по параметрам, такой подход допускается предложить в отношении лекарственных препаратов, подвергающихся терминальной (заключительной) стерилизации;
г) бактериальные эндотоксины (пирогены). В спецификацию необходимо включить методику испытания и критерий приемлемости в отношении бактериальных эндотоксинов, применяя методику с использованием лизата амебоцитов мечехвоста (ЛАЛ-тест). При наличии обоснований испытание на эндотоксины допускается заменить испытанием на пирогенность;
д) механические включения. Для парентеральных лекарственных препаратов необходимо предусмотреть надлежащие критерии приемлемости в отношении механических включений. К ним относятся критерии приемлемости для видимых частиц, прозрачности раствора и при необходимости — для невидимых частиц;
е) содержание воды. Для неводных парентеральных лекарственных препаратов и парентеральных лекарственных препаратов, требующих восстановления, следует указать аналитическую методику и критерий приемлемости относительно содержания воды в соответствии с подпунктом «н» пункта 41 настоящих Требований;
ж) содержание антимикробного консерванта. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте «г» пункта 41 настоящих Требований;
з) содержание антиоксидантов (антиоксидантных консервантов). Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте «д» пункта 41 настоящих Требований;
и) содержание экстрагируемых веществ. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте «е» пункта 41 настоящих Требований;
к) функциональные характеристики систем доставки. Парентеральные лекарственные формы, упакованные в предварительно заполненные шприцы, картриджи-автоинжекторы или их эквиваленты, необходимо подвергать испытаниям с соответствующими критериями приемлемости в отношении функциональных характеристик системы доставки. К ним относятся контроль проходимости иглы, давление и герметичность укупорки (наличие утечки из системы доставки) и (или) такие параметры, как усилие для снятия винтового колпачка, усилие для перемещения поршня и усилие для приведения в действие инжектора. При определенных обстоятельствах указанные испытания допускается проводить в процессе производства лекарственного препарата. Для обоснования допустимости проведения выборочных испытаний серий или исключения некоторых или всех характеристик из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
л) осмолярность. Если на этикетке лекарственного препарата указывается его тоничность, необходимо осуществлять надлежащий контроль осмолярности. Для обоснования проведения данного испытания в процессе производства лекарственного препарата, выборочных испытаний серий или определения осмолярности расчетным методом допускается использовать данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата и при валидации производственного процесса;
м) распределение частиц по размеру. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте «и» пункта 41 настоящих Требований;
н) ресуспендируемость. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте «к» пункта 41 настоящих Требований;
о) время восстановления. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте «м» пункта 41 настоящих Требований.
Схема решений N 1
Показатели микробиологической чистоты активных фармацевтических субстанций (АФС) и вспомогательных веществ
Схема решений N 2
Показатели микробиологической чистоты нестерильных лекарственных препаратов
Схема решений N 3
Установление критериев приемлемости для теста «Растворение» лекарственных препаратов
| 1. | Какой тип критериев приемлемости относительно высвобождения активной фармацевтической субстанции (АФС) является подходящим? |
| 2. | Какие особые условия проведения испытания и критерии приемлемости являются подходящими (немедленное высвобождение)? |
| 3. | Какие диапазоны приемлемости являются подходящими (пролонгированное высвобождение)? |
Схема решений N 4
Установление критерия приемлемости для контролируемой примеси в активной фармацевтической субстанции
<1> Релевантные серии — серии, полученные в ходе исследований на этапах разработки, опытно-промышленного и промышленного производства.
<2> Верхний доверительный предел равен стандартному отклонению результатов анализа серий, умноженному на 3.
<3> Определяется в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией.
Схема решений N 5
Установление критерия приемлемости для продукта деградации (продукта разложения) в лекарственном препарате
<1> Релевантные серии — серии, полученные в ходе исследований на этапах разработки, опытно-промышленного и промышленного производства.
<2> Порядок определения A и B представлен в схеме решений N 4.
<3> Определяется в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией.
Схема решений N 6
Установление критериев приемлемости относительно размера частиц активной фармацевтической субстанции (АФС)
Схема решений N 7
Определение необходимости введения критериев приемлемости относительно полиморфизма активных фармацевтических субстанций (АФС) и лекарственных препаратов
Активная фармацевтическая субстанция
Лекарственный препарат в виде твердой или жидкой лекарственной формы, содержащей нерастворенную активную фармацевтическую субстанцию (АФС) при наличии методик измерения содержания полиморфных форм в лекарственном препарате
Схема решений N 8
Включение методик идентификации, количественного определения и определения энантиомеров-примесей в спецификацию на хиральные активные фармацевтические субстанций (АФС) и лекарственные препараты, содержащие хиральные АФС
<1> Как и в отношении других примесей, источником которых является исходное сырье, используемое при синтезе активных фармацевтических субстанций, следует предусмотреть контроль качества хиральных АФС, установив пределы для соответствующего исходного сырья или промежуточной продукции, если это обосновано результатами исследований, проведенных в ходе разработки лекарственного препарата. В основном это необходимо в случаях, когда имеется несколько хиральных центров (например, 3 и более) или требуется контроль на стадии, предшествующей синтезу конечной АФС.
<2> Взамен методики идентификации хиральной АФС допускается применение методики количественного определения, специфичной для хиральной АФС, или методики испытания на энантиомеры-примеси.
<3> Взамен методики количественного определения, специфичной для хиральной АФС, допускается применение методики количественного определения, неспецифичной для хиральной АФС, в сочетании с методикой контроля противоположного энантиомера.
<4> Содержание противоположного энантиомера в активной фармацевтической субстанции можно определить на основании данных, полученных с помощью методики количественного определения, специфичной для хиральной АФС, или с помощью иной методики.
<5> Испытания лекарственного препарата, специфичные для стереоизомеров, можно не проводить, если подтверждено, что рацемизация в процессе производства лекарственного препарата и во время хранения готовой лекарственной формы незначительна.
Приложение N 2
к Руководству
по составлению нормативного
документа по качеству
лекарственного препарата
ФОРМА
титульного листа нормативного документа по качеству
(в ред. Решения Коллегии Евразийской экономической комиссии
от 04.10.2022 N 137)
СОГЛАСОВАН УТВЕРЖДЕН
___________________________ ____________________________
(наименование, дата и номер (наименование, дата и номер
документа уполномоченного органа документа уполномоченного органа
государства признания, референтного государства,
в соответствии с которым в соответствии с которым
согласован нормативный утвержден нормативный
документ по качеству) документ по качеству)
НОРМАТИВНЫЙ ДОКУМЕНТ ПО КАЧЕСТВУ
Торговое наименование (торговые наименования) лекарственного
препарата: _______________________________________________________
Международное непатентованное наименование: ______________________
(при его отсутствии - общепринятое (группировочное) наименование,
а при отсутствии последнего - химическое наименование)
Лекарственная форма: _____________________________________________
Дозировка: _______________________________________________________
Держатель регистрационного удостоверения: ________________________
(наименования держателя регистрационного удостоверения и
государства его регистрации (места нахождения))
Номер и дата нормативного документа: _____________________________
(номер и дата регистрационного удостоверения, выданного
референтным государством).
Руководство по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 и статьи 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях обеспечения применения единых подходов к составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях
РЕКОМЕНДУЕТ государствам — членам Евразийского экономического союза по истечении 180 календарных дней с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при составлении содержащих документацию по химическому и фармацевтическому качеству разделов досье для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях, применять Руководство согласно приложению.
Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
М.Мясникович
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 27 декабря 2022 г. N 49
РУКОВОДСТВО
ПО СОСТАВЛЕНИЮ ДОКУМЕНТАЦИИ ПО ХИМИЧЕСКОМУ
И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМУ КАЧЕСТВУ ДЛЯ ИССЛЕДУЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство содержит указания по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству, которая включается в досье исследуемого лекарственного средства (далее — досье) для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях, представляемое в уполномоченные органы (экспертные организации) государств — членов Евразийского экономического союза (далее — государства-члены, Союз).
2. Досье не является копией регистрационного досье для лекарственных препаратов, которое позволяет подтвердить надлежащий (соответствующий уровню развития науки) уровень качества лекарственного препарата при его применении у пациентов. Сведения, представляемые в досье в отношении исследуемых лекарственных средств, должны содержать информацию о прогнозируемом риске применения исследуемого лекарственного средства, свойствах исследуемого лекарственного средства, этапе фармацевтической разработки (клинической фазе исследования), популяции пациентов, характере и тяжести заболевания, а также виде и продолжительности самого клинического исследования. В настоящем Руководстве представлены рекомендации относительно стандартных сведений, которые следует представить в разделе по качеству досье.
3. В настоящем Руководстве рассматривается порядок составления документации по химическому и фармацевтическому качеству исследуемого лекарственного средства и вспомогательных лекарственных препаратов (в том числе содержащих действующие вещества с установленным химическим строением, синтетические пептиды, синтетические олигонуклеотиды, лекарственное растительное сырье, лекарственные растительные препараты и химически определенные радиоактивные (радиоактивно меченые) вещества), которая включается в досье подлежащее подаче в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена для получения разрешения на проведение клинического исследования с участием человека. Настоящее Руководство содержит рекомендации в отношении исследуемых лекарственных средств и вспомогательных лекарственных препаратов, изучаемых в I — IV фазах клинических исследований, а также рекомендации в отношении модифицированных и немодифицированных референтных лекарственных препаратов (далее — препарат сравнения) и исследуемых лекарственных средств, подлежащих изучению в исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. При подготовке досье в части качества для II и III фаз клинических исследований следует учитывать влияние на пациента более высокой и длительной по сравнению с I фазой клинических исследований экспозиции исследуемого лекарственного средства. Ввиду большого разнообразия фармакологических классов лекарственных препаратов рекомендации, содержащиеся в настоящем Руководстве, являются рамочными и для отдельных групп исследуемых лекарственных средств, основанных на применении инновационных и (или) сложных технологий, могут потребовать представления более подробных данных. При использовании в исследуемом лекарственном средстве действующего вещества, входящего в состав лекарственного препарата, зарегистрированного в Союзе, в досье допускается включать сокращенный объем документации (то есть использовать упрощенное досье).
II. Общие указания по производству исследуемого
лекарственного средства и составлению его досье
4. Исследуемые лекарственные средства следует производить в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77.
5. Нумерация разделов в досье должна соответствовать нумерации разделов, указанных в руководстве по содержанию досье исследуемого препарата, подаваемого для назначения клинических исследований и репортированию в рамках проведения клинических исследований, утверждаемом Евразийской экономической комиссией. В разделе IV настоящего Руководства нумерация заголовков подразделов приведена в соответствии с нумерацией соответствующих разделов досье.
6. На момент подачи заявления на проведение клинических исследований досье должно включать в себя актуальную информацию, относящуюся к данному этапу клинического исследования.
7. В отношении оценки качества действующих веществ и исследуемых лекарственных средств, подлежащих использованию в клинических исследованиях, описанных в разделе III настоящего Руководства, допускается ссылаться на соответствующие статьи Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. N 100 (далее — Фармакопея Союза), а при отсутствии в ней — на соответствующие статьи фармакопей государств-членов. Заявителю или спонсору следует подтвердить пригодность фармакопейной статьи (монографии) для надлежащего контроля качества активной фармацевтической субстанции (профиля примесей). В иных случаях следует представлять информацию о синтезе лекарственного средства, включая реагенты, растворители, катализаторы и вспомогательные вещества.
8. При формировании досье для проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенных исследуемых лекарственных средств, описанных в подразделе 4 раздела III настоящего Руководства, заявителю или спонсору в отношении оценки качества таких исследуемых лекарственных средств следует ссылаться соответствующие статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на соответствующие статьи фармакопей государств-членов.
9. В отношении присутствующих примесей в исследуемом лекарственном средстве следует подтвердить безопасность применения этого исследуемого лекарственного средства по целевому показанию (показаниям) к медицинскому применению с учетом ожидаемой экспозиции у добровольцев и пациентов соответственно.
10. Понятие «аналитическая методика», используемое в настоящем Руководстве, применяется в значении, определенном в Руководстве по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113. Под понятием «аналитический метод» понимаются принципы анализа с использованием того или иного аналитического подхода.
III. Указания по представлению сведений о химическом
и фармацевтическом качестве в досье
1. Указания по составлению разделов о химическом
и фармацевтическом качестве, применяющиеся в отношении
всех групп исследуемых лекарственных средств
2.1.S. Активная фармацевтическая субстанция
11. Допускается приводить в данном разделе ссылки на мастер-файл активной фармацевтической субстанции или сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи. Процедура работы с мастер-файлом на активную фармацевтическую субстанцию описана в приложении N 10 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78.
12. Если активная фармацевтическая субстанция входит в состав зарегистрированного лекарственного препарата в Союзе или в одном из государств-членов, допускается сделать ссылку на действующее регистрационное удостоверение. В заявлении спонсора исследований или производителя исследуемого лекарственного средства следует указать, что активная фармацевтическая субстанция имеет такое же качество, как и зарегистрированный лекарственный препарат. Следует указать наименование лекарственного препарата, номер регистрационного удостоверения, держателя регистрационного удостоверения и страну, выдавшую регистрационное удостоверение.
2.1.S.1. Общая информация относительно исходного сырья
и материалов
2.1.S.1.1. Информация о наименовании активной
фармацевтической субстанции
13. Следует представить сведения о наименовании активной фармацевтической субстанции (например, рекомендуемое международное непатентованное наименование, фармакопейное наименование, химическое наименование (например, соответствующее номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК)), код по системе CAS-RN, лабораторный код, другие наименования или шифры при наличии). В отношении радионуклидов и радиоактивно меченых веществ, используемых в I фазе клинических исследований с участием человека в целях разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства, следует дополнительно указать радионуклид или радиоактивно меченое вещество.
14. В отношении радионуклидов указывается тип изотопа (по номенклатуре ИЮПАК).
15. В отношении радионуклидных генераторов как материнские, так и дочерние радионуклиды рассматриваются в качестве активной фармацевтической субстанции. В отношении наборов, меченых радиоактивно, следует указать часть исследуемого лекарственного средства, которая будет нести или связывать радионуклид, а также само радиоактивно меченое исследуемое лекарственное средство. В отношении органических химических прекурсоров представляются те же сведения, что и для активной фармацевтической субстанции.
16. В отношении лекарственного растительного сырья следует представить ботаническое наименование в соответствии с биноминальной системой (род, вид), разновидность, указание в ботаническом наименование автора и хемотип, а также части растения, определение растительного сырья, прочие названия (синонимы, упоминаемые в фармакопеях третьих стран) и лабораторный код.
17. Кроме того, для лекарственных растительных средств указывается соотношение лекарственного растительного сырья и экстрагента в исследуемом лекарственном средстве.
2.1.S.1.2. Структура активной фармацевтической субстанции
18. Следует представить имеющиеся на соответствующем этапе клинической разработки данные о структуре активной фармацевтической субстанции, включающие в себя установленную структурную формулу, молекулярную массу, хиральность и (или) стереохимические особенности молекулы.
19. В отношении радионуклидов или радиоактивно меченых веществ, используемых в 1 фазе клинических исследований с участием человека для разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства, следует представить структурную формулу до и, если она известна, после введения радиоактивной метки. В отношении наборов для радиофармацевтических исследуемых лекарственных средств представляется структурная формула лиганда до и, если она известна, после введения радиоактивной метки.
20. Кроме того, для лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных средств следует указать физическое состояние, тип экстракта, если известно — компонент (компоненты), значимый для терапевтической активности, или использованное аналитическое маркерное вещество (вещества), а также информацию о вспомогательных веществах в готовом исследуемом лекарственном растительном средстве.
2.1.S.1.3. Общие свойства активной
фармацевтической субстанции
21. Следует представить перечень физико-химических и иных значимых свойств активной фармацевтической субстанции, в том числе физико-химические свойства, которые могут повлиять на фармакологическую или токсикологическую безопасность, такие как растворимость, показатель константы ионизации (pKa), полиморфизм, изомерия, липофильность (log P), проникающая способность и т.д.
22. Следует указать ядерные и радиофизические свойства радионуклидов и их источник (например, вызывающий деление и не вызывающий деления).
2.1.S.2 Процесс производства активной
фармацевтической субстанции
2.1.S.2.1 Производители
23. Следует представить наименование, адрес места нахождения и ответственность каждого производителя, включая контрактных, а также каждой производственной площадки, вовлеченной в производство и исследования активной фармацевтической субстанции.
24. Следует указать производителя радионуклидов и радиоактивно меченых веществ, используемых в I фазе клинических исследований с участием человека в целях разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства.
25. Следует указать производителя радиофармацевтических прекурсоров и нерадиоактивных прекурсоров радиофармацевтических исследуемых лекарственных средств, а также источник любых материалов-мишеней для циклотронного облучения и производственную площадку, на которой происходит облучение.
2.1.S.2.2. Описание производственного процесса
и его контроля
26. В отношении химических веществ следует представить:
краткое резюме процесса синтеза;
блок-схему последовательности стадий синтеза, включая исходные материалы;
промежуточные продукты;
растворители;
катализаторы и ключевые реагенты на каждой стадии.
Процесс производства активной фармацевтической субстанции описывается в программе разработки исследуемого лекарственного средства в такой степени, чтобы было понятно, как в этот процесс вводятся примеси и почему предложенная стратегия контроля производственного процесса подходит.
27. Следует указать все значимые контроли производственного процесса. Если выявлены критичные стадии синтеза, следует описать их более подробно. При необходимости следует представить сведения о стериохимических свойствах исходных материалов. Допускается ссылаться на фармакопейные статьи для химических веществ, соответствующих требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — требованиям фармакопей государств-членов. В этом случае дополнительно следует обосновать пригодность упоминаемой фармакопейной статьи для надлежащего контроля качества активного вещества (профиль примесей), в том числе и путем представления необходимого объема информации о производственном процессе активной фармацевтической субстанции.
28. В отношении радионуклидов следует описать ядерные реакции, включая потенциальные нежелательные ядерные реакции и условия облучения. А также указать процессы очистки и сегрегации радиофармацевтического исследуемого лекарственного средства и органических химических прекурсоров.
29. В отношении лекарственного растительного сырья и исследуемых лекарственных растительных средств следует представить краткое резюме процесса производства и блок-схему последовательности стадий, начиная с выращивания растений или их сбора. Следует документировать примененные методы (методики) внутрипроизводственного контроля и обозначить основные производственные стадии.
2.1.S.2.3. Контроль исходных материалов
30. Следует указать исходные материалы, использованные в производстве активной фармацевтической субстанции (например, сырье, исходные материалы, растворители, реагенты, катализаторы), а также краткое резюме по качеству и контролю всех показателей, рассматриваемых в качестве ключевых (критических), в том числе таких как необходимость контроля в целях ограничения содержания примесей в действующем веществе (например, хиральный контроль, контроль металлических катализаторов или контроль прекурсоров потенциально генотоксичных примесей).
31. Следует указать детали материалов мишеней для радионуклидов.
2.1.S.2.4. Контроль критических стадий
и промежуточной продукции
32. При наличии в синтезе критических стадий следует кратко обобщить испытания и критерии приемлемости их контроля.
2.1.S.2.5. Валидация производственного процесса
и (или) его оценка
33. Валидация производственного процесса в отношении активных фармацевтических субстанций, подлежащих использованию в клинических исследованиях, не проводится.
2.1.S.2.6. Разработка производственного процесса
34. Если производственный процесс существенно отличается от производственного процесса серий, использованных в доклинических исследованиях, следует указать об этом. В этом случае следует представить блок-схему процесса производства активной фармацевтической субстанции, использованной в доклинических исследованиях.
35. Следует представить анализ всех существенных изменений в производственном процессе (например, изменение пути синтеза), которые могут повлиять на качество.
2.1.S.3. Описание характеристик активной
фармацевтической субстанции
2.1.S.3.1. Подтверждение структуры и других характеристик
36. Следует представить соответствующие данные, подтверждающие структуры химических субстанций, используя подходящую методику.
37. В целях определения структуры радиофармацевтических веществ следует использовать аналогичные нерадиоактивные вещества. В наборе для приготовления радиофармацевтического исследуемого лекарственного средства (там, где это представляется возможным), следует привести описание структуры меченых радиоактивным изотопом субстанций.
38. Следует представить сведения об установлении ботанических, макро- и микроскопических и фитохимических характеристик лекарственного растительного сырья. По возможности следует представить сведения о биологической активности лекарственного растительного сырья.
39. Следует представить сведения об установлении физических и фитохимических характеристик исследуемых лекарственных растительных средств. По возможности, следует представить сведения о биологической активности исследуемых лекарственных растительных средств.
2.1.S.3.2. Примеси
40. Допускается не включать подробные сведения об активных фармацевтических субстанциях соответствующих требованиям статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — требованиям статей фармакопей государств-членов, если ранее подтверждалась пригодность данной статьи для приемлемого контроля качества активной фармацевтической субстанции.
41. При невозможности сослаться на фармакопейную статью следует указать примеси, продукты деградации и остаточные растворители, образующиеся в процессе производства или из исходных материалов, релевантных для активной фармацевтической субстанции, используемой в клиническом исследовании.
42. Следует указать наличие (потенциальных) мутагенных примесей (структура, происхождение, предельное обоснование). Необходимый уровень детализации зависит от фазы клинического исследования. Следует обосновать отсутствие рутинного контроля растворителей и катализаторов, используемых в процессе производства.
43. В отношении радионуклидов и радиоактивно меченых веществ, используемых в I фазе клинических исследований с участием человека в целях разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства, следует описать радиохимическую и химическую чистоту с указанием всех сделанных допущений (например, вследствие определения чистоты до разведения с холодным материалом). Следует описать радионуклидную, радиохимическую и химическую чистоту радиофармацевтических веществ.
44. Следует представить данные о потенциальной контаминации микроорганизмами, продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, пестицидами, токсическими металлами, радиоактивными контаминантами, фумигантами лекарственного растительного сырья и растительных препаратов. Следует подтвердить соблюдение общих требований Фармакопеи Союза в отношении данной группы показателей.
2.1.S.4. Контроль качества активной
фармацевтической субстанции
2.1.S.4.1. Спецификации
45. В отношении серии (серий) активной фармацевтической субстанции, используемой в клиническом исследовании, следует составить спецификации, используемые показатели, а также критерии их приемлемости. Испытания на подлинность и количественное определение обязательны. Следует установить верхние пределы содержания примесей (принимая во внимание вопросы безопасности). В ходе последующей разработки они могут пересматриваться и корректироваться. Предельные значения должны поддерживаться профилями примесей серий активной фармацевтической субстанции, используемой в доклинических (неклинических) и клинических исследованиях. Если установленные пределы содержания примесей соответствуют требованиям актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, дальнейшее обоснование предельных значений примесей не требуется.
46. В тех случаях, когда в составе исследуемого лекарственного средства устанавливаются мутагенные примеси (потенциальные мутагенные примеси), следует привести информацию об их контроле (нормировании) с учетом положений актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
47. Следует указать критерии приемлемости микробиологической чистоты активной фармацевтической субстанции, входящей в состав асептически производимых исследуемых лекарственных средств.
48. В отношении веществ, соответствующих требованиям статьи (статей) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — требованиям статей фармакопей государств-членов, достаточно указать ссылки на соответствующую статью, если имеются данные, подтверждающие ее пригодность для надлежащего контроля качества активной фармацевтической субстанции, полученной из определенного источника. В спецификацию следует включить критерии приемлемости для каждого потенциально присутствующего в ней остаточного растворителя и катализатора.
49. Следует изучить содержание радионуклидных, радиохимических, а также химических примесей в радиофармацевтических действующих веществах.
50. Дополнительно для II и III фаз клинических исследований следует пересмотреть и при необходимости исправить в соответствии с текущим этапом разработки спецификации и критерии приемлемости, установленные для предыдущих I или II фазы клинических исследований.
2.1.S.4.2. Аналитические методики
51. Для всех испытаний, включенных в спецификацию (например, обращено-фазовая ВЭЖХ, потенциометрическое титрование, парофазная газовая хроматография и т.д.), следует описать аналитические методики, использованные в отношении активной фармацевтической субстанции. Представлять подробное описание аналитических методик не требуется.
52. Следует описать метод измерения радиоактивности радиофармацевтических веществ.
53. В отношении веществ, соответствующих требованиям Фармакопеи Союза или требованиям других фармакопей, в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств — членов Евразийской экономической комиссии, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. N 119 (далее — Концепция гармонизации фармакопей), достаточно ссылки на соответствующую статью.
2.1.S.4.3. Валидация аналитических методик
54. Для I фазы клинических исследований следует подтвердить пригодность аналитических методик. Пределы приемлемости (например, пределы приемлемости определения содержания примесей, если применимо) и параметры (специфичность, линейность, аналитическая область, точность, прецизионность, пределы количественного определения и обнаружения соответственно) проведения валидации аналитических методик следует представить в виде таблиц.
Сведения для II и III фаз клинических исследований
55. Следует подтвердить пригодность использованных аналитических методик, а также представить резюме результатов проведенной валидации (например, результаты или значения специфичности, линейности, диапазон точности, прецизионности, предела количественного определения и обнаружения соответственно) в виде таблиц. Полный отчет о валидации представлять не требуется.
56. В отношении веществ, соответствующих требованиям статьи Фармакопеи Союза или требованиям других фармакопей в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, достаточно ссылки на соответствующую статью.
57. В случае существенных изменений в аналитических методах следует предоставить данные перекрестной проверки, особенно для указанных неизвестных примесей, идентифицированных по их относительному времени удерживания (RRT), если иное не описано. Если необходимо, следует рассмотреть проведение повторного анализа доклинической серии с новым методом.
2.1.S.4.4. Анализы серий (результаты анализа серий)
58. Следует представить сертификаты анализов или результаты анализа серии, используемой в текущем клиническом исследовании, в доклинических исследованиях и, если применимо, всех серий, использованных в предыдущих клинических исследованиях (например, в случае если должно быть продемонстрировано сопоставимое качество серий, изготовленных по предыдущим технологиям). Если эти данные в отношении серий, подлежащих использованию в текущем клиническом исследовании, отсутствуют, взамен допускается использовать данные репрезентативных серий.
59. Следует указать номер и размер серии, производственную площадку, дату производства, методы контроля, критерии приемлемости и результаты испытаний.
60. Использованный для производства каждой серии процесс подлежит описанию в соответствии разделом 2.1.S.2.2 досье.
2.1.S.4.5. Обоснование спецификации
61. Основываясь на данных безопасности и токсичности, а также методах, использованных для контроля примесей, в отношении которых невозможно сослаться на фармакопейные статьи, предусмотренные в пунктах 45 — 50 настоящего Руководства, следует представить краткое описание спецификаций и критериев приемлемости примесей и иных параметров, которые могут оказаться значимыми для функциональных характеристик исследуемого лекарственного средства. Следует учесть растворители и катализаторы, использованные при синтезе.
2.1.S.5. Стандартные образцы или материалы
62. В соответствующих случаях следует представить параметры, описывающие свойства серии активной фармацевтической субстанции, выбранной в качестве стандартного образца или материала.
63. В отношении радиофармацевтических исследуемых лекарственных средств следует представить данные об использованных для калибровки стандартах и нерадиоактивных (холодных) стандартах.
64. Следует представить параметры, описывающие свойства первичных стандартных образцов исследуемых лекарственных растительных средств. Если лекарственное растительное сырье не описано в статье Фармакопеи Союза или статьях других фармакопей в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, следует представить описанный образец гербария.
2.1.S.6. Система упаковки (укупорки)
65. Следует указать материал первичной упаковки активной фармацевтической субстанции. Если используются нестандартные материалы, следует представить описание и спецификации таких материалов.
2.1.S.7. Стабильность
66. Обобщенные данные о стабильности, имеющиеся на соответствующем этапе разработки приводятся в виде таблицы. Следует представить данные исследований стабильности для серии, изготовленной в соответствии с типичным процессом серийного промышленного производства (близкий или очень подобный синтез, производство серии сопоставимого размера) и дополнительно допускается представить поддерживающие данные из серии, изготовленной предыдущим способам синтеза. Следует указать параметры, являющиеся ключевыми (критичными) для стабильности активной фармацевтической субстанции, то есть химическую и физическую чувствительность (например, фоточувствительность, гигроскопичность). Следует описать потенциальные пути деградации активной фармацевтической субстанции. Если активная фармацевтическая субстанция полностью соответствует частной фармакопейной статье Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — частным фармакопейным статьям фармакопей государств-членов, допускается представление протокола анализа о соответствии активной фармацевтической субстанции спецификациям на выпуск.
67. Следует определить и указать срок повторной проверки качества активной фармацевтической субстанции на основе собственных данных о стабильности. Для лекарственных средств, на которые имеется сертификат соответствия требованиям Европейской фармакопеи (СЕР) без указания даты повторной проверки качества, следует представить данные о стабильности и информацию о периоде до проведения повторной проверки. В случае если срок повторной проверки качества не определен, следует указать, что активная фармацевтическая субстанция проверяется непосредственно перед изготовлением лекарственного средства.
68. При наличии обоснований допускается не представлять результаты испытаний при стрессовых условиях исследуемых лекарственных растительных средств.
2.1.P. Исследуемое лекарственное средство
2.1.P.1. Описание и состав исследуемого
лекарственного средства
69. Следует указать полный качественный и количественный состав исследуемого лекарственного средства. Для таких запатентованных компонентов лекарственного средства, как компоненты лекарственной формы (например, оболочки капсул, смеси пленочных покрытий), ароматизаторы и смеси наполнителей достаточно указать их качественный состав. Следует включить в данный раздел досье краткое описание или таблицу с указанием состава лекарственной формы и назначения каждого вспомогательного вещества. Следует использовать наименование лекарственной формы, соответствующее Номенклатуре лекарственных форм, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 декабря 2015 г. N 172 (если применимо).
70. Кроме того, в отношении исследуемых радиофармацевтических лекарственных средств следует указать радиоактивность на единицу лекарственной формы. Единица измерения радиоактивности указывается исключительно в Беккерелях на определенную дату и (если необходимо) определенное время калибровки. Если указано время калибровки, следует дополнительно указать часовой пояс (например, используя значения GMT или CET).
2.1.P.2. Фармацевтическая разработка
71. Следует представить краткое описание разработки состава лекарственного средства, включая обоснование каждой новой лекарственной формы или вспомогательного вещества.
72. На раннем этапе разработки сведения, подлежащие включению в настоящий раздел, могут отсутствовать или быть представлены в небольшом объеме.
73. Состав лекарственного средства, лекарственная форма и устройство для введения должны быть безопасными и удобными для пациентов.
74. Следует подтвердить совместимость лекарственного средства с растворителями, применяемыми для восстановления, разведения и смешивания (если применимо). В отношении лекарственных средств, приготовляемых ex temporo (например, лекарственных средств, подлежащих восстановлению или разведению перед их введением), следует кратко описать метод приготовления и сделать ссылку на полное его описание в протоколе клинического исследования.
75. В отношении наборов радиофармацевтических лекарственных средств следует подтвердить пригодность метода, использованного для введения радиоактивной метки, для своего целевого назначения (включая результаты физиологического распределения радиоактивно меченого исследуемого лекарственного средства у крыс или других грызунов). Следует подтвердить пригодность среды элюирования радионуклидных генераторов. В отношении радиофармацевтических лекарственных средств следует подтвердить, что целевая радиоактивная концентрация не приводит к радиолизу.
76. Дополнительно для II и III фаз клинических исследований следует описать пригодность использования экспериментальных данных, полученных в более ранних клинических исследованиях для предыдущего состава (лекарственной формы), по отношению к настоящему исследуемому лекарственному средству, если за истекший период в процессе фармацевтической разработки осуществлялись изменения состава или лекарственной формы исследуемого лекарственного средства. Следует детально проанализировать специфичные для лекарственных форм изменения показателей качества с потенциальной клинической значимостью (например, скорость растворения исследуемого лекарственного средства in vitro).
2.1.P.2.1. Разработка процесса производства исследуемого
лекарственного средства
77. Следует объяснить изменения текущего процесса производства по сравнению с процессом производства, использованным в I и II фазах клинических исследований. Следует детально проанализировать специфичные для лекарственных форм изменения показателей качества с потенциальной клинической значимостью (например, скорость растворения исследуемого лекарственного средства in vitro).
2.1.P.3. Процесс производства исследуемого
лекарственного средства
2.1.P.3.1. Производители
78. Следует представить наименования и адреса всех производителей, включая субподрядчиков, а также каждой производственной площадки, вовлеченной в производство и исследования лекарственного средства. Если в производстве исследуемого лекарственного средства участвуют несколько производителей, следует четко описать обязанности каждого из них, а также указать производственную площадку ответственную за ввоз лекарственного средства на таможенную территорию Союза, и (или) уполномоченное лицо ответственное за качество.
79. В случае, если переупаковка и изменение маркировки исследуемого лекарственного средства осуществляются в стационаре, медицинском центре или клинике, при этом такое лекарственное средство будет применяться исключительно в этом учреждении и получение лицензии на производство для данных операций не требуется в соответствии с законодательством государства-члена, то указывать в настоящем разделе досье наименования и адреса таких учреждений не требуется. Достаточно указания факта осуществления таких производственных операций.
2.1.P.3.2. Состав на серию исследуемого лекарственного
средства (производственная рецептура)
80. Следует представить состав на серию (производственную рецептуру) лекарственного средства, подлежащую использованию в клинических исследованиях. Допускается указывать диапазон размеров серии (если применимо).
2.1.P.3.3. Описание производственного процесса
и его контроля
81. Следует представить блок-схему последовательности стадий, указывая компоненты, примененные на каждой стадии, включая все значимые методы (методики) внутрипроизводственного контроля. Кроме того, следует включить краткое повествовательное описание производственного процесса.
82. Нестандартные процессы производства или новые технологии и новые упаковочные процессы следует детально описать.
2.1.P.3.4. Контроль критических стадий производственного
процесса и промежуточной продукции
83. Для I и II фаз клинических исследований представление сведений о контроле критических стадий производственного процесса и промежуточной продукции не требуется, за исключением:
а) нестандартных производственных процессов;
б) производственных процессов стерильных лекарственных средств.
Дополнительные сведения для III фазы
клинических исследований
84. В случае, если выявлены критические стадии производства, следует документировать их контроль, а также контроль потенциальных промежуточных продуктов.
85. В случае, если предусматривается хранение промежуточных продуктов, следует представить обоснование того, что продолжительность и условия хранения подвергаются должному контролю.
2.1.P.3.5. Валидация производственного процесса
и (или) его оценка
86. На этапе разработки (то есть во время I — III фаз) представление данных о валидации производственного процесса и (или) его оценки не требуется, за исключением:
нестандартных процессов стерилизации, не описанных в актах органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, Фармакопее Союза или фармакопеях государств-членов;
нестандартных производственных процессов.
Для указанных случаев следует привести описание критических стадий производства, валидацию производственного процесса, а также описание использованных внутрипроизводственных контролем.
2.1.P.4. Контроль качества вспомогательных веществ
2.1.P.4.1. Спецификации
87. В спецификации следует указать ссылки на статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на соответствующие статьи фармакопей государств-членов. В отношении вспомогательных веществ, не описанных ни в одной из указанных фармакопей, допускается представить ссылки на соответствующие статьи иных фармакопей в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей или акты органов Союза в сфере обращения пищевых продуктов. В отношении смеси вспомогательных веществ, состоящих из фармакопейных веществ (например, готовой сухой смеси для пленочного покрытия), достаточно представить общую спецификацию на смесь. В отношении вспомогательных веществ, не включенных ни в один из перечисленных нормативных правовых актов, следует представить собственную спецификацию.
2.1.P.4.2. Аналитические методики
88. В случае, если используемые аналитические методики не включены в статьи Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов, следует полностью описать такие использованные аналитические методики.
2.1.P.4.3. Валидация аналитических методик
89. Допускается не представлять сведения о валидации аналитических методик.
2.1.P.4.4. Обоснование спецификаций
90. Допускается не представлять обоснование спецификаций.
2.1.P.4.5. Вспомогательные вещества (материалы)
человеческого или животного происхождения
91. Следует перечислить и описать все материалы человеческого или животного происхождения, использованные в процессе производства активной фармацевтической субстанции и исследуемого лекарственного средства, а также материалы данной группы, контактирующие с действующим веществом или исследуемым лекарственным средством в ходе производственного процесса. В настоящем разделе следует представить данные по оценке риска с точки зрения потенциальной контаминации исследуемого лекарственного средства посторонними агентами человеческого или животного происхождения.
2.1.P.4.6. Новые вспомогательные вещества
92. В отношении новых вспомогательных веществ следует представить сведения о процессе их производства, установлении их характеристик и контроле, значимые для безопасности исследуемого лекарственного средства. В разделе 2.1.A.3 досье следует представить сведения, указанные в разделе 3.2.S регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с фазой клинических исследований (например, о производственном процессе, установлении характеристик, стабильности).
2.1.P.5. Контроль качества исследуемого
лекарственного средства
2.1.P.5.1. Спецификации
93. Следует представить выбранные спецификации на выпуск и на конец срока годности (срока хранения) исследуемого лекарственного средства, включая методы испытаний и критерии приемлемости. Испытания на идентификацию, количественное определение и определение продуктов деградации должны быть включены в спецификацию для любой лекарственной формы.
94. Верхние пределы критериев приемлемости допускается устанавливать для отдельных продуктов деградации и для их суммарного содержания. При установлении верхних пределов критериев приемлемости следует учитывать вопросы безопасности примесей и обосновывать критерии приемлемости профилями примесей серий активной фармацевтической субстанции, применяемой в доклинических и (или) клинических исследованиях. Спецификации и критерии приемлемости требуют пересмотра и коррекции в ходе последующей разработки исследуемого лекарственного средства.
95. Специфические для исследуемого лекарственного средства показатели и критерии приемлемости включаются в спецификации в соответствии с используемой фармацевтической формой (например, растворение или распадаемость для твердых пероральных лекарственных форм, однородность дозированных единиц или pH, бактериальные эндотоксины и стерильность для парентеральных лекарственных форм).
96. Следует обосновать отсутствие конкретных показателей в спецификации на исследуемые лекарственные средства.
97. В отношении исследуемых радиофармацевтических лекарственных средств следует указать, какие исследования проводятся до выпуска серий и какие исследования проводятся ретроспективно. В отношении наборов радиофармацевтических исследуемых лекарственных средств следует указать соответствующие исследования после введения радиоактивной метки.
98. В отношении исследуемых лекарственных средств, которые необходимо развести или разбавить до их использования, следует указать критерии приемлемости показателей качества после приготовления исследуемого лекарственного средства, представив документальное подтверждение оценки их пригодности в ходе фармацевтической разработки исследуемого лекарственного средства.
99. Дополнительно для II и III фаз клинических исследований следует пересмотреть и при необходимости исправить в соответствии с текущим этапом разработки лекарственного средства спецификации и критерии приемлемости, установленные для предыдущих I или II фазы клинических исследований.
2.1.P.5.2. Аналитические методики
100. Для всех исследований, включенных в спецификацию (например, метода исследования на растворение), следует указать аналитические методики. Подробное описание аналитических методик представлять не требуется.
101. В отношении сложных или инновационных лекарственных форм исследуемых лекарственных средств может потребоваться представление полного объема сведений о проведенных исследованиях.
2.1.P.5.3. Валидация аналитических методик
102. Для I фазы клинических исследований следует подтвердить пригодность примененных аналитических методик. Пределы приемлемости (например, пределы приемлемости определения содержания примесей (если применимо)) и параметры (специфичность, линейность, аналитический диапазон, точность, прецизионность, пределы количественного определения и обнаружения) проведения валидации аналитических методик представляются в виде таблиц.
103. Дополнительно для II и III фаз клинических исследований следует подтвердить пригодность использованных аналитических методик и представить резюме результатов проведенной валидации в виде таблиц (например, результаты или значения специфичности, линейности, аналитический диапазон точности, прецизионности, предела количественного определения и обнаружения). Полный отчет по валидации аналитических методик представлять не требуется.
2.1.P.5.4. Результаты анализа серий
104. Следует представить в виде таблицы результаты анализа серий или сертификаты анализа для репрезентативных серий (аналогичный производственный участок, аналогичный производственный процесс, одинаковый состав и сопоставимый размер серии лекарственного средства), лекарственного препарата, подлежащего применению в клиническом исследовании.
105. Следует указать номер и размер серии, производственную площадку, дату производства, методы контроля, критерии приемлемости и результаты исследований.
106. При наличии более чем одной площадки производства нерасфасованного продукта (балк-продукта) следует представить результаты серий, которые были произведены на каждом из участков производства нерасфасованного продукта (балк-продукта), имеющих отношение к текущему исследованию, если иное не представлено (например, если одно юридическое лицо имеет несколько производственных площадок в одной стране, будет достаточно результатов анализа серии с одной площадки).
107. Результаты анализа серий исследуемого лекарственного средства, контролируемых в соответствии с предыдущими версиями спецификаций, содержащих более широкий перечень показателей качества, являются приемлемыми, если они соответствуют спецификациям исследуемого лекарственного средства для запланированного клинического исследования.
2.1.P.5.5. Характеристика примесей
108. Следует дополнительно указать примеси и (или) продукты деградации, обнаруженные в исследуемом лекарственном средстве, которые не были установлены в разделе 2.1.S.3.2 досье.
2.1.P.5.6. Обоснование спецификаций
109. В отношении исследуемого лекарственного средства в I фазе клинических исследований достаточно кратко обосновать спецификации и критерии приемлемости продуктов деградации и иных параметров, которые могут быть значимыми для функциональных характеристик исследуемого лекарственного средства. В соответствующих случаях предоставляется токсикологическое обоснование критериев приемлемости продуктов деградации.
110. Дополнительно для II и III фаз клинических исследований следует кратко обосновать выбор спецификаций и критериев приемлемости параметров, способных повлиять на безопасность или эффективность исследуемого лекарственного средства.
2.1.P.6. Стандартные образцы и материалы
111. Следует представить параметры, описывающие стандартный образец и материалы, если они применяются. При описании стандартных образцов и материалов в данном разделе досье применяются указания, приведенные для раздела 2.1.S.5 досье.
112. Для исследуемых радио фармацевтических лекарственных средств информация представляется на основании стандартов радиофармацевтических лекарственных препаратов, используемых при калибровке оборудования для измерения радиоактивности.
2.1.P.7. Система упаковки (укупорки)
113. Следует указать предполагаемую первичную упаковку и дополнительно, если значимо для качества исследуемого лекарственного средства, вторичную упаковку, применяемую в клиническом исследовании. В соответствующих случаях следует сослаться на применимую статью Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на статьи фармакопей государств-членов. Если лекарственный препарат помещен в изделие для нестандартного введения или используются нефармакопейные упаковочные (укупорочные) материалы, следует представить их описание и спецификации. В отношении лекарственных форм, обладающих повышенным потенциалом взаимодействия между содержимым и упаковочной системой контейнера (например, парентеральные, офтальмологические исследуемые лекарственные средства, растворы для приема внутрь), могут потребоваться дополнительные сведения. В отношении лекарственных форм с низким потенциалом взаимодействия, (например, твердых лекарственных форм для приема внутрь) достаточно приведения в досье обоснования отсутствия сведений.
2.1.P.8. Стабильность исследуемого лекарственного средства
114. Срок годности (срок хранения) и условия хранения исследуемого лекарственного средства следует определять, основываясь на профиле стабильности активной фармацевтической субстанции и имеющихся данных об исследуемом лекарственном средстве. Следует представить в виде таблицы результаты исследований стабильности репрезентативной серии. Допускается экстраполяция срока годности (срока хранения) при условии проведения исследований стабильности параллельно с клиническими исследованиями на всем их протяжении. Экстраполяция срока годности (срока хранения) производится при следующих условиях:
наличие результатов долгосрочного и ускоренного исследования стабильности при хранении;
отсутствие значимых изменений в показателях при наблюдении за стабильностью лекарственного препарата. При выявлении изменений показателей следует представить обоснование;
представление протокола исследований стабильности, который охватывает предлагаемый срок годности (срок хранения);
четкое определение критериев, применяемых для экстраполяции данных.
При наличии обоснования допускается использование иных подходов к экстраполяции срока годности (срока хранения) лекарственного препарата.
115. При достаточном обосновании в отношении исследуемого лекарственного средства допускается проведение при изучении стабильности исследований крайних вариантов и матричный дизайн. Качество серии лекарственного препарата должно оставаться удовлетворяющим требованиям спецификации на протяжении всего срока годности (срока хранения). При возникновении отклонений следует уведомить об этом уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена вместе с предлагаемым планом действий. Следует представить соответствующие данные о стабильности, а также о сроке годности (сроке хранения), условиях хранения и упаковочном материале для нерасфасованной продукции (балк-продукта), если исследуемое лекарственное средство хранится как нерасфасованная продукция (балк-продукт) в течение продолжительного периода времени. Следует четко указать и обосновать причину, по которой окончательный срок годности (срок хранения) лекарственного препарата рассчитывается не от первой производственной операции с активной фармацевтической субстанцией, а со времени упаковки препарата в первичную упаковку.
116. Любое предложение о возможном продлении срока годности (срока хранения) без существенных изменений должно быть указано в досье исследуемого лекарственного средства. В случае негативной тенденции заявитель или спонсор представляет в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена протокол исследований стабильности, план продления срока годности (срока хранения) и заявление о продлении срока годности (срока хранения) исследуемого лекарственного средства. Протокол исследований стабильности должен охватывать максимальный запланированный срок годности (срок хранения) исследуемого лекарственного средства.
117. В отношении исследуемых лекарственных средств, предназначенных для применения после восстановления, разведения или смешивания, а также исследуемых лекарственных средств в многодозных контейнерах, за исключением пероральных твердых лекарственных форм, следует представить данные по стабильности готового лекарственного препарата. Данные о стабильности готового лекарственного препарата должны включать в себя стабильность лекарственного препарата восстановленного по технологии, описанной в протоколе клинического исследования. Следует контролировать соответствующие параметры в рамках исследований стабильности готового лекарственного препарата (например, физические свойства, анализ, примеси, видимые и невидимые частицы, микробиологическую чистоту). Следует определить срок годности (срок хранения) и условия хранения исследуемого лекарственного средства после первого вскрытия, после восстановления и (или) разбавления. Проведение таких исследований не требуется, если исследуемое лекарственное средство подлежит немедленному после вскрытия и (или) восстановления применению и если заявителем документально подтверждено, что негативное влияние на его качество вследствие нестабильности не ожидается.
118. В отношении исследуемых радиофармацевтических лекарственных средств следует указать время калибровки, поскольку стабильность также зависит от периода полураспада радиоактивного изотопа.
119. В случае применения препарата сравнения в различных условиях, как указано в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (в соответствии с протоколом клинических исследований), и если отсутствуют другие обоснования, следует представить результаты исследований стабильности готового препарата сравнения.
120. Дополнительно для I фазы клинических исследований следует подтвердить, что текущая программа исследований стабильности будет проведена с релевантной серией (сериями) и что до начала клинического исследования будут начаты (по меньшей мере) исследования ускоренного и долгосрочного хранения. Результаты таких исследований (при их наличии) следует обобщить и представить в виде таблицы, также обобщить вспомогательные данные, полученные в исследованиях разработки. Следует представить анализ доступных данных и обоснование предлагаемого срока годности (срока хранения), устанавливаемого заявителем для исследуемого лекарственного средства в клиническом исследовании.
Дополнительные сведения для II и III фаз
клинических исследований
121. Имеющиеся к началу II и III фаз клинических исследований данные по стабильности следует представить в виде таблиц. Следует представить анализ имеющихся данных и обоснование предлагаемого срока годности (срока хранения), устанавливаемого для исследуемого лекарственного средства в клиническом исследовании, включающие в себя результаты исследований ускоренного и долгосрочного хранения.
122. В отношении исследуемых радиофармацевтических лекарственных средств указывается время калибровки. Общие указания по изучению стабильности не всегда в полной мере применимы для готовых к использованию исследуемых радиофармацевтических лекарственных средств, радионуклидных генераторов и радиоактивных прекурсоров, поэтому при наличии соответствующего обоснования в досье допускается использовать иные программы исследований стабильности.
2. Указания по составлению разделов о химическом
и фармацевтическом качестве, применяющиеся в отношении
зарегистрированных модифицированных исследуемых
лекарственных препаратов и препаратов сравнения
123. В отношении исследуемого лекарственного средства и препарата сравнения, подлежащих применению в клинических исследованиях, которые ранее были зарегистрированы в Союзе или в одном из регионов ICH в качестве обоснования регистрации, достаточно указать наименование держателя и номер регистрационного удостоверения (с приложением инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата или соответствующих указаний по применению лекарственного препарата).
124. Заявитель или спонсор клинического исследования обеспечивает стабильность исследуемого лекарственного средства в течение по меньшей мере предполагаемой продолжительности клинического исследования, в котором он будет применяться. В отношении зарегистрированных лекарственных препаратов достаточно указать соответствующую дату истечения срока годности (срока хранения), указанную производителем.
125. В отношении исследуемых лекарственных средств, полученных из третьих стран или стран, не входящих в регион ICH, следует подать полную документацию в соответствии с указаниями подраздела 1 настоящего раздела Руководства.
3. Указания по составлению разделов о химическом
и фармацевтическом качестве, применяющиеся в отношении
зарегистрированных модифицированных лекарственных
препаратов сравнения
126. При подготовке лекарственных препаратов для клинических исследований заявители вправе модифицировать или перерабатывать ранее зарегистрированные лекарственные препараты в целях использования их в качестве исследуемых лекарственных средств или препаратов сравнения в слепых исследованиях.
127. Поскольку держатель регистрационного удостоверения зарегистрированного лекарственного препарата является единственным лицом, ответственным за качество, безопасность и эффективность исходного зарегистрированного лекарственный препарата в его предусмотренной регистрационным досье и одобренной уполномоченным органом упаковке заявителю следует представить доказательства, что качество этого препарата не нарушено путем произведенной заявителем или спонсором клинического исследования модификации с учетом биофармацевтических свойств такого лекарственного препарата.
2.1.P. Модифицированный лекарственный препарат сравнения
2.1.P.1. Описание и состав модифицированного лекарственного
препарата сравнения
128. Если произведена какая-либо модификация зарегистрированного лекарственного препарата (не считая переупаковки), следует указать полный количественный состав этого препарата, а также перечислить все дополнительно введенные в зарегистрированный лекарственный препарат вещества или материалы со ссылкой на статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — соответствующие статьи фармакопей государств-членов или собственные спецификации. В модуле 1 досье препарата сравнения достаточно указать наименование держателя и номер регистрационного удостоверения, а также приложить копию инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш).
2.1.P.2. Фармацевтическая разработка
129. Следует описать модификации, произведенные в отношении зарегистрированного лекарственного препарата, и проанализировать их влияние на его качество. Особое внимание следует уделить всем таким параметрам, значимым для функционирования, стабильности и эффективности лекарственного препарата, как растворение in vitro и значение pH, а также подтвердить, что эти параметры остаются сопоставимыми с такими же параметрами модифицированного лекарственного препарата.
130. Следует отразить совместимость с другими растворителями (которые не указаны в зарегистрированной инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата), используемыми для разведения и разбавления лекарственного препарата. Исследования совместимости, отражающие технологию, описанную в протоколе клинического исследования (например, диспергирование таблетки или содержание твердой капсулы в воде (соке, пище)), должны проводиться в случае нестабильности лекарственных препаратов и (или) в случае предварительной подготовки.
131. В отношении твердых лекарственных форм для приема внутрь следует представить сравнительные профили растворения исходного (немодифицированного) лекарственного препарата и препарата сравнения, полученного путем его модификации, чтобы обеспечить неизменность биофармацевтических свойств. Если сопоставимость in vitro подтвердить невозможно, могут потребоваться дополнительные клинические данные, обосновывающие эквивалентность.
2.1.P.3. Процесс производства лекарственного препарата
2.1.P.3.1. Производители, выполняющие модификацию
132. Следует представить наименование, адрес и указать функции всех производителей, включая контрактных, а также каждой предлагаемой производственной площадки, вовлеченной в модификацию и исследования модифицированного лекарственного препарата. Если в производстве такого препарата сравнения участвую несколько производителей, следует четко описать обязанности каждого из них. Следует указать площадку, ответственную за выпуск серии, и (или) уполномоченное лицо, ответственное за качество.
133. Если переупаковка и изменение маркировки осуществляется в стационаре, медицинском центре или клинике, при этом препарат сравнения будет применяться исключительно в этом учреждении и получение лицензии на фармацевтическое производство для таких операций — не требуется, в настоящем разделе допускается не указывать наименования и адреса таких учреждений. Достаточно указания факта осуществления таких производственных операций.
2.1.P.3.2. Состав на серию (производственная рецептура)
134. Следует представить состав на серию (производственную рецептуру), подлежащую использованию в клинических исследованиях. Это не относится к зарегистрированным лекарственным препаратам, которые подверглись только переупаковке.
2.1.P.3.3. Описание производственного процесса
и его контроля
135. Следует описать все стадии модификации зарегистрированного лекарственного препарата, включая внутрипроизводственные контроли, в соответствии пунктами 81 и 82 настоящего Руководства.
2.1.P.4. Контроль качества вспомогательных веществ
2.1.P.4.1. Спецификации
136. В спецификации следует указать ссылки в соответствии с пунктом 87 настоящего Руководства.
Следует указать в спецификации требования к оболочкам капсул и иным частям лекарственной формы, используемым в качестве упаковки модифицированного препарата сравнения.
2.1.P.4.2. Аналитические методики
137. Если используемые аналитические методики не включены в статьи Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов, следует полностью описать такие использованные аналитические методики.
2.1.P.4.3. Валидация аналитических методик
138. Допускается не представлять сведения о валидации аналитических методик.
2.1.P.4.4. Обоснование спецификаций
139. Допускается не представлять обоснование спецификаций.
2.1.P.4.5. Вспомогательные вещества (материалы)
человеческого или животного происхождения
140. Следует перечислить и описать все материалы человеческого или животного происхождения, использованные в процессе производства активной фармацевтической субстанции и модифицированного препарата сравнения, а также материалы данной группы, контактирующие с действующим веществом или исследуемым лекарственным средством в ходе производственного процесса. В настоящем разделе следует представить данные по оценке риска с точки зрения потенциальной контаминации модифицированного препарата сравнения посторонними агентами человеческого или животного происхождения.
2.1.P.5. Контроль качества модифицированного
препарата сравнения
2.1.P.5.1. Спецификации
141. Следует представить выбранные спецификации на выпуск и на конец срока годности (срока хранения) модифицированного препарата сравнения, включая методы испытаний и критерии приемлемости. Как правило, они должны включать в себя описание и идентификацию действующего вещества, а также контроль таких важных фармацевтических и технологических свойств, как растворение. Если интактная твердая лекарственная форма для приема внутрь, с легкостью идентифицируемая по цвету, форме или знакам, заключается в капсулу, идентификация действующего вещества может не потребоваться, в этих целях достаточно осмотра внешнего вида. В зависимости от степени модификации зарегистрированного препарата может потребоваться указать в спецификации и исследовать дополнительные показатели качества (например, определение активной фармацевтической субстанции и примесей или продуктов деградации).
2.1.P.5.2. Аналитические методики
142. В отношении параметров, значимых для функциональных свойств модифицированного препарата сравнения (например, растворения), следует описать аналитические методики. Подробное описание аналитических процедур представлять не требуется.
2.1.P.5.3. Валидация аналитических методик
143. Следует подтвердить пригодность использованных аналитических методик. Следует представить резюме результатов проведенной валидации в виде таблиц (например, результаты или значения специфичности, линейности, аналитической области, точности, прецизионности, предела количественного определения и обнаружения). Полный отчет о валидации аналитических методик представлять не требуется.
2.1.P.5.4. Результаты анализа серий
144. Следует представить результаты или сертификаты анализа серии модифицированного препарата сравнения, подлежащей применению в клиническом исследовании, или репрезентативных серий.
145. При наличии более чем одной производственной площадки нерасфасованного продукта (балк-продукта) следует представить результаты анализа серий, которые были произведены на каждом из участков производства нерасфасованного продукта (балк-продукта), имеющих отношение к текущему исследованию, если иное не представлено (например, если одно юридическое лицо имеет несколько площадок в одной стране, будет достаточно результатов анализа серии с одной производственной площадки).
146. Следует указать номер и размер серии, производственную площадку, дату производства, методы контроля, критерии приемлемости и результаты исследований.
2.1.P.5.5. Характеристика примесей
147. Если зарегистрированный лекарственный препарат подвергся значительной модификации спонсором (например, в лекарственный препарат включено вспомогательное вещество, которого не было в его составе) с потенциальным влиянием на стабильность препарата, а о стабильности в нормальных условиях исходного препарата неизвестно, следует отдельно подтвердить, что профиль примесей по сравнению с исходным препаратом не изменился. В отношении стабильных зарегистрированных препаратов, если спонсором осуществлена небольшая модификация (например, если интактная таблетка заключена в капсулу с помощью ингредиентов, уже содержащихся в таблетке), достаточно обоснования причин непроведения количественного определения примесей. Обоснование не требуется в отношении зарегистрированных лекарственных препаратов, которые подверглись исключительно переупаковке.
2.1.P.5.6. Обоснование спецификаций
148. Обоснование спецификаций представляется только в тех случаях, если значительная модификация зарегистрированного препарата сравнения может повлиять на функциональные характеристики или безопасность модифицированного препарата сравнения.
2.1.P.7. Система упаковки (укупорки)
149. Следует указать вид первичной упаковки, материал и размер упаковки (упаковок). Если используются незарегистрированные материалы, следует представить их описание и спецификации. Следует сослаться на применимую статью Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на статьи фармакопей государств-членов. Если лекарственный препарат находится в изделии для нестандартного введения или используются нефармакопейные упаковочные (укупорочные) материалы, следует представить их описание и спецификации.
2.1.P.8. Стабильность модифицированного препарата сравнения
150. Заявитель или спонсор клинического исследования должен обеспечить стабильность модифицированного препарата сравнения в течение по меньшей мере предполагаемой продолжительности клинического исследования, в котором он будет применяться.
151. В целях оценки влияния модификации на безопасность и стабильность лекарственного препарата, при любой модификации следует располагать минимальными данными о стабильности модифицированного препарата сравнения (в зависимости от продолжительности планируемого клинического исследования), до начала исследования. Полученные данные о стабильности представляются в виде таблицы. Следует представить анализ полученных данных и обоснование предлагаемого срока годности (срока хранения), устанавливаемого в отношении модифицированного препарата сравнения при клиническом исследовании. Не допускается, чтобы любая экстраполяция превышала срок годности (срок хранения), изначально установленный держателем регистрационного удостоверения для отдельной серии исходного зарегистрированного лекарственного препарата.
152. Продление срока годности (срока хранения) без внесения существенных изменений в досье исследуемого лекарственного препарата может быть одобрено при соблюдении условий, предусмотренных пунктами 114 — 122 настоящего Руководства.
153. При небольших модификациях достаточно обоснования стабильности в течение предполагаемой продолжительности клинического исследования.
4. Указания по составлению разделов
о химическом и фармацевтическом качестве, применяющиеся
при исследованиях биоэквивалентности исследуемых
лекарственных средств, содержащих известные
активные фармацевтические субстанции
154. Настоящий раздел применяется в отношении исследуемого лекарственного препарата. Сведения о препарате сравнения, подлежащие включению в досье исследуемого лекарственного средства, должны удовлетворять соответствовать, указанным в подразделах 2 и 3 настоящего раздела.
2.1.S. Активная фармацевтическая субстанция
155. Допускается приводить в данном разделе ссылки на мастер-файл активной фармацевтической субстанции или сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи. Процедура работы с мастер-файлом на активную фармацевтическую субстанцию описана в приложении N 10 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения.
156. Ссылки на фармакопейные статьи приводятся в соответствии с разделом II настоящего Руководства.
157. Если применяемая активная фармацевтическая субстанция входит в состав зарегистрированного лекарственного препарата, следует сделать ссылку на действующее регистрационное удостоверение. Следует указать, что активная фармацевтическая субстанция имеет такое же качество, как и зарегистрированный лекарственный препарат.
158. Следует указать наименование лекарственного препарата, номер регистрационного удостоверения (или иного документа, разрешающего выпуск лекарственного препарата), держателя регистрационного удостоверения и страну, выдавшую регистрационное удостоверение.
2.1.S.1. Общая информация относительно исходного сырья
и материалов
2.1.S.1.1. Информация о наименовании активной
фармацевтической субстанции
159. Следует представить сведения о наименовании активной фармацевтической субстанции (например, рекомендуемое международное непатентованное наименование, фармакопейное и химическое наименования, код, другие наименования при наличии).
160. Следует представить структурную формулу активной фармацевтической субстанции.
2.1.S.1.3. Общие свойства активной
фармацевтической субстанции
161. Следует представить сведения об основных физико-химических и иных значимых свойствах активной фармацевтической субстанции.
2.1.S.2. Процесс производства активной
фармацевтической субстанции
2.1.S.2.1. Производитель
162. Следует представить наименование, адрес места нахождения и ответственность каждого производителя, включая субподрядчиков, а также наименование и адрес места нахождения каждой производственной площадки, вовлеченной в производство и исследования фармацевтической субстанции.
2.1.S.2.2. Описание производственного процесса
и его контроля
163. Допускается ссылаться на фармакопейные статьи для химических веществ, соответствующих требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — требованиям фармакопей государств-членов. В этом случае дополнительно следует обосновать пригодность упоминаемой фармакопейной статьи для надлежащего контроля качества активного вещества (профиль примесей), в том числе и путем представления необходимого объема информации о производственном процессе активной фармацевтической субстанции. При невозможности сослаться на соответствующую фармакопейную статью представляются краткое резюме процесса синтеза, блок-схема последовательности стадий, включая использованные исходные материалы, промежуточные продукты, растворители, катализаторы и реагенты. Если применимо, следует проанализировать стереохимические свойства исходных материалов.
2.1.S.3. Описание характеристик активной
фармацевтической субстанции
2.1.S.3.2. Примеси
164. Допускается не включать подробные сведения об активных фармацевтических субстанциях соответствующих требованиям статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — требованиям соответствующих статьей фармакопей государств-членов, если ранее подтверждалась пригодность данной статьи для приемлемого контроля качества активной фармацевтической субстанции.
165. При невозможности сослаться на фармакопейную статью следует указать примеси, продукты деградации и остаточные растворители, образующиеся в процессе производства или из исходных материалов, релевантных для активной фармацевтической субстанции, используемой в исследовании биоэквивалентности.
166. Следует указать наличие (потенциальных) мутагенных примесей (структура, происхождение, предельное обоснование), если это применимо. Следует обосновать отсутствие рутинного контроля растворителей и катализаторов, используемых в процессе производства.
2.1.S.4. Контроль качества активной
фармацевтической субстанции
2.1.S.4.1. Спецификации
167. Следует указать критерии приемлемости микробиологической чистоты активной фармацевтической субстанции, входящей в состав асептически производимых исследуемых лекарственных средств.
168. В отношении веществ, соответствующих требованиям статьи (статей) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — требованиям статей фармакопей государств-членов, достаточно указать ссылки на соответствующую статью, если имеются данные, подтверждающие ее пригодность для надлежащего контроля качества активной фармацевтической субстанции, полученной из определенного источника. В спецификацию следует включить критерии приемлемости для каждого потенциально присутствующего в ней остаточного растворителя и катализатора.
169. При невозможности сослаться на фармакопейную статью в соответствии с пунктом 168 настоящего Руководства в отношении серии активной фармацевтической субстанции, предназначенной для использования в исследовании биоэквивалентности, следует представить использованные спецификации, результаты предшествующих исследований, а также критерии приемлемости. Испытания на подлинность и количественное определение обязательны. Следует установить верхние пределы содержания примесей (исходя из вопросов их безопасности). В тех случаях, когда устанавливаются критерии приемлемости для (потенциальных) мутагенных примесей, следует применять положения Руководства по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 6 августа 2019 г. N 23).
2.1.S.4.2. Аналитические методики
170. При невозможности сослаться на фармакопейную статью в соответствии с пунктом 168 настоящего Руководства следует представить общее описание аналитических методов, использованных в отношении активной фармацевтической субстанции (например, обращено-фазовая ВЭЖХ, потенциометрическое титрование, парофазная газовая хроматография и т.д.). Представлять подробное описание аналитических методик не требуется.
2.1.S.4.3. Валидация аналитических методик
171. При невозможности сослаться на фармакопейную статью в соответствии с пунктом 168 настоящего Руководства следует подтвердить пригодность аналитических методик. Резюме результатов валидации аналитических методик (например, значения повторяемости, предела количественного определения и т.д.) представляются в виде таблицы. Полный отчет о валидации представлять не требуется.
2.1.S.4.4. Анализы серий (результаты анализа серий)
172. Следует представить сертификаты анализов или результаты анализа серии, предназначенной к использованию в планируемом исследовании биоэквивалентности или (при их отсутствии) репрезентативных серий. Следует указать номер и размер серии, производственную площадку, дату производства, методы контроля, критерии приемлемости и результаты анализа серий.
2.1.S.4.5. Обоснование спецификации
173. Основываясь на данных безопасности и токсичности, а также методах, использованных для контроля примесей, в отношении которых невозможно сослаться на фармакопейные статьи, в соответствии с пунктом 168 настоящего Руководства, следует представить краткое описание спецификаций и критериев приемлемости примесей и иных параметров, которые могут оказаться значимыми для функциональных характеристик лекарственного препарата. Следует учесть растворители и катализаторы, использованные при синтезе.
2.1.S.5. Стандартные образцы или материалы
174. Для активных фармацевтических субстанций, в отношении которых невозможно сослаться на фармакопейные статьи, в соответствии с пунктом 168 настоящего Руководства, следует представить параметры, описывающие свойства серии активной фармацевтической субстанции, выбранной в качестве стандартного образца или материала.
2.1.S.6. Система упаковки (укупорки)
175. Следует указать материал первичной упаковки активной фармацевтической субстанции. Если используются нестандартные материалы, следует представить описание и спецификации таких материалов.
2.1.S.7. Стабильность
176. Имеющиеся данные о стабильности активной фармацевтической субстанции представляются в виде таблицы. Следует определить и указать срок повторной проверки на основе данных о стабильности. Для активных фармацевтических субстанций, на которые представлен сертификат соответствия требованиям Европейской фармакопеи, не включающий в себя дату повторной проверки, следует предоставить данные о стабильности и периоде до проведения повторной проверки. Если не определен срок повторной проверки, следует указать, что активная фармацевтическая субстанция проверяется непосредственно перед изготовлением лекарственного препарата.
2.1.P. Исследуемое лекарственное средство
2.1.P.1. Описание и состав исследуемого
лекарственного средства
177. Следует указать качественный и количественный состав исследуемого лекарственного средства. Для таких запатентованных компонентов лекарственного средства, как компоненты лекарственной формы (например, оболочки капсул, смеси пленочных покрытий), ароматизаторы и смеси наполнителей, достаточно указать их качественный состав. Следует включить в данный раздел досье краткое описание или таблицу с указанием состава лекарственной формы и назначения каждого вспомогательного вещества. Следует использовать наименование лекарственной формы исследуемого лекарственного средства соответствующее Номенклатуре лекарственных форм (если применимо).
2.1.P.2. Фармацевтическая разработка
178. Следует представить краткое описание разработки лекарственной формы.
2.1.P.3. Процесс производства исследуемого
лекарственного средства
2.1.P.3.1. Производители
179. Следует представить наименование, адреса всех производителей и перечислить их обязанности, включая субподрядчиков, а также наименование и адрес каждой предлагаемой производственной площадки, вовлеченной в производство и исследования лекарственного средства. Если в производстве исследуемого лекарственного средства участвуют несколько производителей, следует четко описать обязанности каждого из них, а также указать производственную площадку ответственную за выпуск и (или) уполномоченное лицо ответственное за качество.
180. В случае если переупаковка и изменение маркировки исследуемого лекарственного средства осуществляются в стационаре, медицинском центре или клинике и при этом такое лекарственное средство будет применяться исключительно в этом учреждении и получение лицензии на производство для данных операций не требуется в соответствии с законодательством государства-члена, то указывать в настоящем разделе досье наименования и адреса таких учреждений не требуется (достаточно указания факта осуществления таких производственных операций).
2.1.P.3.2. Состав на серию исследуемого лекарственного
средства (производственная рецептура)
181. Следует представить состав на серию (производственную рецептуру) лекарственного средства, подлежащую использованию в клинических исследованиях. Допускается указывать диапазон размеров серии (если применимо).
2.1.P.3.3. Описание производственного процесса
и его контроля
182. Следует представить блок-схему последовательности стадий производственного процесса, указывая компоненты, использованные на каждой стадии, включая все значимые методы (методики) внутрипроизводственного контроля, а также включить краткое повествовательное описание производственного процесса.
2.1.P.3.4. Контроль критических стадий производственного
процесса и промежуточной продукции
183. В случае если выявлены критические стадии производства, следует документировать их контроль, а также контроль потенциальных промежуточных продуктов.
184. В случае если предусматривается хранение промежуточных продуктов, следует представить подтверждение того, что контроль на продолжительностью и условиями хранения осуществляется должным образом в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
2.1.P.3.5. Валидация производственного процесса
и (или) его оценка
185. Данные о валидации производственного процесса и (или) его оценке не требуются, за исключением:
нестандартных процессов стерилизации, не описанных в актах органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, Фармакопее Союза или фармакопеях государств-членов;
нестандартных производственных процессов.
Для указанных случаев следует привести описание критических стадий производства, валидации производственного процесса, а также использованных внутрипроизводственных контролей.
2.1.P.4. Контроль качества вспомогательных веществ
2.1.P.4.1. Спецификации
186. В спецификации следует указать ссылки на статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на соответствующие статьи фармакопей государств-членов. В отношении вспомогательных веществ, не описанных ни в одной из указанных фармакопей, допускается представление ссылок на соответствующие статьи иных фармакопей в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей или на статьи актов органов Союза в сфере обращения пищевых продуктов. В отношении смеси вспомогательных веществ, состоящих из фармакопейных веществ (например, готовой сухой смеси для пленочного покрытия), достаточно представить общую спецификацию на смесь. В отношении вспомогательных веществ, не включенных ни в один из перечисленных нормативных правовых актов, следует представить собственную спецификацию.
2.1.P.4.2. Аналитические методики
187. В случае если используемые аналитические методики не упоминаются в статьях Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов, следует полностью описать такие методики.
2.1.P.4.3. Валидация аналитических методик
188. Допускается не представлять сведения о валидации аналитических методик.
2.1.P.4.4. Обоснование спецификаций
189. Допускается не представлять обоснование спецификаций.
2.1.P.4.5. Вспомогательные вещества (материалы)
человеческого или животного происхождения
190. Следует перечислить и описать все вспомогательные вещества (материалы) человеческого или животного происхождения, использованные в процессе производства активной фармацевтической субстанции и исследуемого лекарственного средства, а также материалы данной группы, контактирующие с действующим веществом или исследуемым лекарственным средством в ходе производственного процесса. В настоящем разделе следует представить данные по оценке риска с точки зрения потенциальной контаминации исследуемого лекарственного средства посторонними агентами человеческого или животного происхождения.
2.1.P.4.6. Новые вспомогательные вещества
191. В отношении новых вспомогательных веществ следует представить сведения о процессе их производства, установлении их характеристик и контроле, значимых для безопасности исследуемого лекарственного средства. В разделе 2.1.A.3 досье следует представить сведения, указанные в разделе 3.2.S регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с фазой клинических исследований (например, о производственном процессе, установлении характеристик, стабильности).
2.1.P.5. Контроль качества исследуемого
лекарственного средства
2.1.P.5.1. Спецификации
192. Следует представить спецификации на выпуск и на конец срока годности (срока хранения) исследуемого лекарственного средства, а также описание методов испытаний и критериев приемлемости. Испытания на идентичность, количественное определение и определение продуктов деградации должны быть включены в спецификацию на любую лекарственную форму.
193. Специфические для исследуемого лекарственного средства показатели и критерии приемлемости включают в спецификации в соответствии с используемой фармацевтической формой (например, растворение или распадаемость для твердых пероральных лекарственных форм, однородность дозированных единиц или pH, бактериальные эндотоксины и стерильность для парентеральных лекарственных форм).
194. Отсутствие конкретных показателей в спецификации на исследуемые лекарственные средства следует обосновать.
2.1.P.5.2. Аналитические методики
195. Для всех испытаний, включенных в спецификацию (например, метод испытания на растворение), следует указать аналитические методики. Представлять подробное описание аналитических методик не требуется.
196. В отношении сложных или инновационных лекарственных форм может потребоваться больший объем сведений.
2.1.P.5.3. Валидация аналитических методик
197. Следует подтвердить пригодность использованных аналитических методик. Резюме результатов валидации (например, полученные значения специфичности, линейности, аналитической области, точности, прецизионности, пределов количественного определения и обнаружения) представляется в виде таблицы. Полный отчет о валидации представлять не требуется.
2.1.P.5.4. Результаты анализа серий
198. Следует представить результаты анализа серий в виде таблицы или сертификаты анализа серий, лекарственного препарата, подлежащего применению в планируемом исследовании биоэквивалентности, или, при отсутствии таких серий лекарственного препарата, его репрезентативных серий.
199. Следует указать номер и размер серии, производственную площадку, дату производства, методы контроля, критерии приемлемости и результаты исследований.
2.1.P.5.5. Характеристика примесей
200. Следует дополнительно указать примеси и (или) продукты деградации, обнаруженные в исследуемом лекарственном средстве, которые не были указаны в разделе 2.1.S.3.2 досье.
2.1.P.5.6. Обоснования спецификаций
201. Допускается кратко обосновать параметры спецификации и критериев приемлемости продуктов деградации и иных параметров, которые могут быть значимыми для функциональных характеристик лекарственного препарата. В соответствующих случаях следует представить токсикологическое обоснование.
2.1.P.6. Стандартные образцы и материалы
202. При отсутствии фармакопейного стандартного образца следует представить параметры, характеризующие используемый стандартный образец.
203. В соответствующих случаях допускается ссылаться на раздел 2.1.S.5 досье.
2.1.P.7. Система упаковки (укупорки)
204. Следует указать предполагаемую первичную упаковку и дополнительно, если это значимо для качества лекарственного препарата, вторичную упаковку, используемую в клиническом исследовании в отношении исследуемого лекарственного средства. В соответствующих случаях следует сослаться на соответствующую статью Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — сослаться на соответствующую статью фармакопеи государства-члена. Если лекарственный препарат упакован в изделие для нестандартного введения или используются не нефармакопейные материалы, следует представить описание и спецификации таких материалов. В отношении лекарственных форм, обладающих повышенным потенциалом взаимодействия между содержимым и упаковочной системой контейнера (например, парентеральные, глазные лекарственные препараты, растворы для приема внутрь), следует представить расширенные сведения о взаимодействии с материалами системы упаковки (укупорки). В отношении лекарственных форм с низким потенциалом взаимодействия (например, твердых пероральных лекарственных форм) достаточно обоснования причин непредставления таких сведений.
2.1.P.8. Стабильность исследуемого лекарственного средства
205. При организации исследований биоэквивалентности следует подтвердить, что текущая программа стабильности будет проведена с релевантной серией (сериями) и до начала клинического исследования будут начаты по меньшей мере исследования ускоренного и долгосрочного хранения. Результаты одномесячных ускоренных исследований или результаты начальной фазы исследований в условиях долгосрочного хранения следует обобщить в виде таблиц. В табличном обзоре следует обобщить вспомогательные данные, полученные в ходе исследований разработки. Следует представить анализ доступных данных и обоснование предлагаемого срока годности (срока хранения), присваиваемого исследуемому лекарственному средству в исследовании биоэквивалентности. Допускается экстраполяция при условии взятия заявителем (держателем регистрационного удостоверения) обязательства о проведении текущего исследования стабильности параллельно с исследованием биоэквивалентности.
5. Указания по составлению разделов о химическом
и фармацевтическом качестве плацебо, применяющегося
в клинических исследованиях
206. В досье на плацебо допускается включать только следующие разделы, содержащие документацию по качеству плацебо.
2.1.P. Плацебо для клинических исследований
2.1.P.1. Описание и состав плацебо
207. Следует указать полный качественный и количественный состав плацебо. Для запатентованных сборных компонентов (например, оболочек капсул), ароматизаторов и наполнители смесей (например, смесей пленочных покрытий) достаточно указания качественного состава. Следует включить краткое описание или таблицу с указанием лекарственной формы и назначения каждого вспомогательного вещества.
2.1.P.2. Фармацевтическая разработка
208. Следует описать, каким образом потенциальные различия между плацебо и исследуемым лекарственным препаратом по вкусу, внешнему виду и запаху подвергаются маскировке (если применимо).
2.1.P.3. Процесс производства плацебо
2.1.P.3.1. Производители
209. Следует представить наименование, адреса всех производителей и перечислить их обязанности, включая субподрядчиков, а также наименование и адрес места нахождения каждой предлагаемой производственной площадки, вовлеченной в производство и исследования. Если в производстве плацебо участвуют несколько производителей, следует четко описать обязанности каждого из них.
210. В случае если переупаковка и изменение маркировки плацебо осуществляются в стационаре, медицинском центре или клинике и, при этом такое плацебо будет применяться исключительно в этом учреждении и получение лицензии на производство для данных операций не требуется в соответствии с законодательством государства-члена, то указывать в настоящем разделе досье наименования и адреса таких учреждений не требуется (достаточно указания о факте осуществления таких производственных операций).
2.1.P.3.2. Состав на серию плацебо
(производственная рецептура)
211. Следует представить состав на серию (производственную рецептуру) плацебо, подлежащую использованию в клинических исследованиях. Допускается указывать диапазон размеров серии (если применимо).
2.1.P.3.3. Описание производственного процесса
и его контроля
212. Следует представить блок-схему последовательности стадий, указывая компоненты, использованные на каждой стадии, включая все значимые внутрипроизводственные контроли, а также краткое повествовательное описание производственного процесса.
2.1.P.3.4. Контроль критических стадий производственного
процесса и промежуточной продукции
213. Допускается не представлять сведения о контроле критических стадий производственного процесса и промежуточной продукции, за исключением сведений о производственных процессах при получении стерильного плацебо.
2.1.P.3.5. Валидация производственного процесса
и (или) его оценка
214. Представление данных о валидации производственного процесса плацебо и (или) его оценке не требуется, за исключением случаев нестандартных процессов стерилизации, не описанных в актах органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, Фармакопее Союза или фармакопеях государств-членов. В таких случаях следует описать критические стадии производственного процесса, валидацию процесса производства, а также использованные внутрипроизводственные контроли.
2.1.P.4. Контроль качества вспомогательных веществ
2.1.P.4.1. Спецификации
215. В спецификации следует указать ссылки на статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней — на соответствующие статьи фармакопей государств-членов. В отношении вспомогательных веществ, не описанных ни в одной из указанных фармакопей, допускается представление ссылок на соответствующие статьи иных фармакопей в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей или акты органов Союза в сфере обращения пищевых продуктов. В отношении смеси вспомогательных веществ, состоящих из фармакопейных веществ (например, готовой сухой смеси для пленочного покрытия), достаточно представить общую спецификацию на смесь. В отношении вспомогательных веществ, не включенных ни в один из перечисленных нормативных правовых актов, следует представить собственную спецификацию.
2.1.P.4.2. Аналитические методики
216. В случае если используемые аналитические методики не упоминаются в статьях Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов, следует полностью описать такие методики.
2.1.P.4.3. Валидация аналитических методик
217. Допускается не представлять сведения о валидации аналитических методик.
2.1.P.4.4 Обоснование спецификаций
218. Допускается не предоставлять обоснование спецификаций.
2.1.P.4.5. Вспомогательные вещества (материалы)
человеческого или животного происхождения
219. Следует перечислить и описать все вспомогательные вещества (материалы) человеческого или животного происхождения, использованные в процессе производства плацебо, а также материалы данной группы, контактирующие с плацебо в ходе производственного процесса. В настоящем разделе следует представить данные по оценке риска с точки зрения потенциальной контаминации плацебо посторонними агентами человеческого или животного происхождения.
2.1.P.4.6. Новые вспомогательные вещества
220. В отношении новых вспомогательных веществ следует представить сведения о процессе их производства, установлении их характеристик и контроле, значимых для безопасности плацебо. В разделе 2.1.A.3 досье следует представить сведения, указанные в разделе 3.2.S регистрационного досье исследуемого лекарственного препарата в соответствии с фазой его клинических исследований (например, о производственном процессе, установлении характеристик, стабильности). Если вспомогательное вещество уже описано в досье соответствующего исследуемого препарата, достаточно указания перекрестной ссылки на соответствующий раздел.
2.1.P.5. Контроль качества препарата-плацебо
2.1.P.5.1. Спецификации
221. Следует представить выбранные спецификации на выпуск и на конец срока годности (срока хранения), включая методы испытаний и критерии приемлемости. В спецификации, по меньшей мере, следует включить испытание, позволяющее четко отличить соответствующий исследуемый лекарственный препарат от плацебо.
2.1.P.5.2. Аналитические методики
222. Для всех испытаний, включенных в спецификацию, следует представить указание аналитические методик. Представлять подробное описание аналитических методик не требуется.
2.1.P.7. Система упаковки (укупорки)
223. Следует указать предполагаемую первичную упаковку и дополнительно, если это значимо для качества плацебо, вторичную упаковку, используемую в клиническом исследовании для плацебо.
2.1.P.8. Стабильность плацебо
224. Срок годности (срок хранения) и условия хранения плацебо должны быть четко определены. Срок годности (срок хранения) плацебо должен по возможности составлять не менее ожидаемой продолжительности клинического исследования. Исследования стабильности проводятся только в тех случаях, когда имеются обоснованные подозрения, что плацебо подвергнется изменениям физических характеристик или деградации (например, изменению микробиологической чистоты многодозовых контейнеров, твердости или внешнего вида). Во всех остальных случаях достаточно краткого обоснования выбранного срока годности.
IV. Указания по составлению дополнительных разделов досье
2.1.A.1. Производственные помещения и оборудование
225. Данные о производственных помещениях и оборудовании допускается не приводить.
2.1.A.2. Оценка безопасности относительно
посторонних агентов
226. Следует перечислить и описать все материалы человеческого или животного происхождения, использованные в процессе производства активной фармацевтической субстанции и исследуемого лекарственного средства, а также материалы данной группы, контактирующие с действующим веществом или исследуемым лекарственным средством в ходе производственного процесса. В настоящем разделе следует представить данные по оценке риска с точки зрения потенциальной контаминации исследуемого лекарственного средства посторонними агентами человеческого или животного происхождения.
Возбудители губчатой энцефалопатии
227. Следует представить подробные сведения по недопущению и контролю возбудителей губчатой энцефалопатии. Такие сведения включают в себя сведения о сертификации и контроле процесса производства материала или агента соответственно.
228. Следует представить информацию о выполнении указаний по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
Вирусная безопасность
229. В соответствующих случаях в настоящем разделе досье предоставляются данные по оценке риска с позиций потенциальной вирусной контаминации исследуемого лекарственного средства. Следует оценить риск привнесения вирусов в готовое исследуемое лекарственное средство и способность производственного процесса удалять или инактивировать их.
Прочие посторонние агенты
230. В соответствующих случаях в основных разделах досье следует представить подробные сведения о прочих посторонних агентах, таких как бактерии, микоплазма и грибы.
2.1.A.3. Новые вспомогательные вещества
231. В отношении новых вспомогательных веществ следует представить сведения, указанные в разделе 3.2.S регистрационного досье, в соответствии с фазой клинического исследования.
2.1.A.4. Процесс производства вспомогательного вещества
(восстановителя, растворителя, разбавителя, носителя)
232. В отношении растворителей для восстановления и разведения следует представить соответствующие сведения, описанные в разделе 3.2.P регистрационного досье лекарственного препарата.
V. Указания по составлению разделов о химическом
и фармацевтическом качестве в досье, применяющиеся
в отношении вспомогательных лекарственных препаратов
233. В отношении вспомогательных лекарственных препаратов применяются те же требования и принципы к формированию досье, что и в отношении исследуемых лекарственных средств. Объем представляемой информации зависит от вида вспомогательного лекарственного средства: зарегистрированный вспомогательный лекарственный препарат, незарегистрированный вспомогательный лекарственный препарат, модифицированный вспомогательный лекарственный препарат, вспомогательный лекарственный препарат, не подвергшийся модификации.
VI. Внесение изменений в состав и способ производства
исследуемого лекарственного препарата, при котором требуется
подача заявления о внесении существенного изменения в досье
исследуемого лекарственного препарата
234. В соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза для каждого исследуемого лекарственного средства или вспомогательного лекарственного препарата на соответствующей производственной площадке следует вести досье на серии этих продуктов и постоянно обновлять его по мере выполнения фармацевтической разработки, обеспечивая надлежащее прослеживание предыдущих версий досье. Указания, представленные в настоящем разделе, касаются изменений в досье, о которых следует уведомлять уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов, и сроков, в которые следует предоставлять такие уведомления.
235. Заявителям следует уведомлять о произошедших изменениях документов и данных о качестве исследуемого лекарственного средства или вспомогательного лекарственного препарата, если они являются существенными и затрагивают:
а) импорт исследуемого лекарственного средства или вспомогательного лекарственного препарата;
б) изменение наименования или кода исследуемого лекарственного средства;
в) систему упаковки (укупорки) производителя активной фармацевтической субстанции;
г) спецификации на активную фармацевтическую субстанцию;
д) процесс производства активной фармацевтической субстанции;
е) процесс производства исследуемого лекарственного средства;
ж) спецификацию на выпуск и конец срока годности (срока хранения) исследуемого лекарственного средства;
з) спецификации на вспомогательные вещества, если они могут повлиять на функциональные характеристики исследуемого лекарственного средства;
и) срок годности (срок хранения), включая срок годности (срок хранения) исследуемого лекарственного средства после первого вскрытия его первичной упаковки или восстановления;
к) значимые изменения состава исследуемого лекарственного средства;
л) условия хранения исследуемого лекарственного средства;
м) аналитические методики в отношении контроля качества активной фармацевтической субстанции;
н) аналитические методики в отношении контроля качества исследуемого лекарственного средства;
о) аналитические методики для вспомогательных веществ, не включенных в Фармакопею Союза или фармакопеи государств-членов.
236. Изменения, указанные в пункте 235 настоящего Руководства, рассматриваются в качестве существенных, если они способны значимо повлиять на:
а) безопасность, физическое или психическое благополучие пациентов;
б) научную ценность исследования;
в) проведение или администрирование исследования;
г) безопасность или качество любого исследуемого лекарственного средства, используемого в клиническом исследовании.
237. Для признания изменений, указанных в пункте 235 настоящего Руководства существенными, достаточно соблюдения одного из критериев, указанных в пункте 236 настоящего Руководства. Перечень изменений, указанных в пункте 235 настоящего Руководства, не является исчерпывающим. Существенные изменения возникают также в иных аспектах клинического исследования. Поскольку оценка досье исследуемого лекарственного препарата должна позволять сделать вывод об обеспечении безопасности пациентов в рамках клинического исследования, каждое изменение, которое может привести к возникновению нового потенциального риска, следует рассматривать как существенное. К наиболее критичным изменениям относятся изменения профиля и вида примесей, показателей микробной контаминации, вирусной безопасности, губчатой энцефалопатии и в определенных случаях стабильности исследуемого лекарственного препарата, если при его хранении могут образоваться потенциально опасные продукты деградации.
238. Отдельное уведомление представляется только в случае, если изменения вносятся в ранее поданное досье исследуемого лекарственного средства. В случае если для назначения исследования предоставляется версия досье, которая уже включает в себя одно или несколько существенных изменений, то отдельное уведомление о таких изменениях представлять не требуется.
239. При внесении несущественных изменений в досье исследуемого лекарственного средства не требуется представлять уведомления о таких изменениях, но у заявителя (спонсора исследований) и (при необходимости) в клиническом центре должна храниться соответствующая внутренняя документация. Во время общего планового обновления досье исследуемого лекарственного средства или внесения существенных изменений в обновленную версию досье исследуемого лекарственного средства следует также включить все произошедшие за данный период незначительные изменения.
240. При внесении изменений в досье исследуемого лекарственного средства определение вида изменений (существенные или несущественные) является ответственностью заявителя или спонсора клинических исследований.
241. Если изменения начинают применяться с начала нового клинического исследования (например, изменение наименования исследуемого лекарственного препарата, новый производственный процесс), уведомление о таких изменениях допускается представлять при подаче заявления на проведение нового исследования. В рамках продолжающегося клинического исследования подаются исключительно уведомления о существенных изменениях в досье исследуемого лекарственного средства.
242. Примеры существенных и несущественных изменений в досье исследуемого лекарственного средства, содержащего синтетические или растительные фармацевтические субстанции, при внесении которых требуется представлять уведомления о существенных изменениях и изменений, при внесении которых не требуется представлять уведомление, приведены в таблице. Приведенный в таблице перечень изменений не является исчерпывающим. Для каждого изменения в досье исследуемого лекарственного средства заявитель (спонсор клинического исследования) должен установить, следует ли рассматривать это изменение в качестве существенного.
Таблица
Примеры существенных и несущественных изменений
в досье исследуемого лекарственного средства, содержащего
синтетические или растительные фармацевтические субстанции,
при внесении которых требуется представлять уведомления
о существенных изменениях и изменений, при внесении
которых не требуется представлять уведомление
|
Характеристика изменения |
Влияние на качество и (или) безопасность |
Примеры |
||
|
да |
возможно |
несущественные изменения (уведомление не требуется) |
существенные изменения (уведомление требуется) |
|
|
Изменение импорта исследуемого лекарственного средства |
x |
изменение площадки-импортера |
||
|
Изменение наименования или кода исследуемого лекарственного средства |
x |
изменение кода компании, международного непатентованного наименования или торгового наименования в ходе исследования (замена маркировки) |
||
|
Изменение системы упаковки (укупорки) исследуемого лекарственного средства |
x |
изменение упаковочного материала, являющегося предусмотренной в досье исследуемого лекарственного средства альтернативой (например, замена блистера на ПЭВП-флакон) |
введение новой системы упаковки (укупорки) (например, иной защитный материал, контейнер и (или) материал для разбавленного продукта) |
|
|
Повторный анализ исследуемого лекарственного средства |
x |
продление периода повторного анализа на основе схемы, утвержденной в рамках первоначального представления досье исследуемого лекарственного средства |
сокращение периода повторного анализа |
|
|
Изменение процесса производства активной фармацевтической субстанции |
x |
изменение синтеза на ранней стадии (до исходного материала согласно Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза); |
отличающийся способ синтеза (на заключительной стадии); |
|
|
дополнительная или новая примесь <*>; |
||||
|
расширение критериев приемлемости; |
||||
|
модификация параметров процесса производства (при этом сам процесс производства и реагенты те же); |
изменение физико-химических свойств, влияющих на качество исследуемого лекарственного средства (например, распределения частиц по размеру, замена полиморфной модификации и т.д.); |
|||
|
укрупнение процесса производства |
||||
|
изменение процесса производства растительной фармацевтической субстанции или лекарственного растительного препарата |
||||
|
Изменение спецификации активной фармацевтической субстанции |
x |
добавление испытаний (не связанных с показателями безопасности); |
расширение критериев приемлемости; |
|
|
исключение исследований |
||||
|
сужение критериев приемлемости (не связанных с безопасностью) |
||||
|
Изменение производителя активной фармацевтической субстанции |
x |
исключение производственной, упаковочной или испытательной площадки (не связанное с безопасностью) |
добавление производственных, упаковочных или испытательных площадок; |
|
|
исключение производственной, упаковочной или испытательной площадки (по соображениям безопасности, при несоблюдении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза) |
||||
|
Изменение процесса производства исследуемого лекарственного средства |
x |
введение альтернативной производственной площадки в одной компании без изменения требований спецификации исследуемого лекарственного препарата |
переход к совершенно новому производителю исследуемого лекарственного препарата |
|
|
Изменение процесса производства исследуемого лекарственного средства |
x |
модификации параметров процесса производства (при этом сам процесс тот же); |
существенные изменения процесса производства (например, замена сухого прессования на влажную грануляцию, или замена обычной грануляции на грануляцию в псевдоожиженном слое) |
|
|
укрупнение процесса производства |
||||
|
Изменение спецификации (на выпуск или конец срока годности) |
x |
ужесточение критериев приемлемости (не связанное с безопасностью); |
расширение критериев приемлемости для показателей, имеющих клиническую значимость (например, показателя твердости, влияющего на время распадаемости и (или) растворение in vitro); |
|
|
добавление испытания (не связанное с безопасностью) |
||||
|
исключение испытаний |
||||
|
Изменение спецификации вспомогательных веществ, если они могут повлиять на функциональные характеристики исследуемого лекарственного средства |
x |
изменения распределения частиц по размеру, влияющие на растворение in vitro |
||
|
Изменение срока годности исследуемого лекарственного средства, включая срок годности (срок хранения), после первого вскрытия первичной упаковки или восстановления |
x |
продление срока годности (срока хранения) и (или) расширение условий хранения на основании дополнительных данных с неизменными спецификациями на конец срока годности, при наличии программы исследований по продлению срока годности (срока хранения), определяющей критерии, на основании которых спонсор расширит срок годности (срок хранения) в рамках продолжающегося исследования, в составе первичной подачи досье исследуемого лекарственного средства, при отсутствии замечаний со стороны уполномоченного органа (экспертной организации) (согласно пунктам 114 — 119 настоящего Руководства) |
сокращение срока годности (срока хранения), ужесточение условий хранения; |
|
|
продление срока годности (срока хранения), при условии что критерии, на основании которых заявитель или спонсор продлит срок хранения в течение текущего клинического испытания, не были представлены или одобрены с первоначальной подачей досье исследуемого лекарственного средства |
||||
|
Значимые изменения состава исследуемого лекарственного средства |
x |
качественно идентичный, но количественно различающийся состав нефункциональной оболочки таблетки; |
изменение состава исследуемого лекарственного средства (включая замену вспомогательных веществ на вспомогательные вещества с теми же функциональными характеристиками (например, разрыхлителя)) |
|
|
изменение формы таблеток с модифицированным высвобождением (например, изменение формы с круглой на капсуловидную, без какого-либо клинического воздействия (например, профиль растворения новой формы сопоставим со старым)) |
||||
|
Изменение аналитической методики для активной фармацевтической субстанции |
x |
изменение методики, описанной в досье исследуемого лекарственного средства; |
новые методы испытаний (например, спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне вместо ВЭЖХ) |
|
|
новая методика испытаний валидирована и приводит к сопоставимым или лучшим валидационным результатам |
||||
|
Изменение аналитической методики для исследуемого лекарственного средства |
x |
|||
|
Изменение аналитической методики для нефармакопейных вспомогательных веществ |
x |
|||
|
Сертификат анализа для новой серии исследуемого лекарственного средства |
x |
новая серия произведена с использованием одобренных процессов и производственных площадок |
———————————
<*> Расширение критериев приемлемости для примесей следует обосновать результатами токсикологических исследований (данных).
ГОСТ Р 52249-2004
Группа Р26
ОКС 11.120.10
ОКП 94 5120
Дата введения 2005-01-01
Задачи, основные принципы и правила проведения работ по государственной стандартизации в Российской Федерации установлены ГОСТ Р 1.0-92 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Основные положения» и ГОСТ Р 1.2-92 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Порядок разработки государственных стандартов»
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) по собственному аутентичному переводу, указанному в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств»
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. N 160-ст
4 Настоящий стандарт идентичен Правилам производства лекарственных средств Европейского Союза (ЕС Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products)
При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации
5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст этих изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты»
Введение
В мировой практике одним из важнейших документов, определяющим требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются «Правила производства лекарственных средств» — «Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)».
Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.
Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.
Область применения
Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.
Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств (приложения 1-18).
Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.
ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
1 Управление качеством
Принципы
1.1 Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.
Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта (Правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества.
Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц.
Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств.
Обеспечение качества
1.2 Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.
Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
I Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.
II На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.
Ill Ответственность и обязанности всех работников четко определены.
IV Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.
V Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.
VI Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).
VII Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.
VIII Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.
IX Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.
Требования к производству и контролю качества лекарственных средств
1.3 Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.
Основные требования
I Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
II Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.
Ill Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т.ч. включая наличие:
a) обученного и аттестованного персонала;
b) необходимых помещений и площадей;
c) соответствующего оборудования и системы обслуживания;
d) материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям;
e) утвержденных инструкций и методик;
f) требуемых условий хранения и транспортирования.
IV Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.
V Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.
VI В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.
VII Протоколы на серию, в т.ч. документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме.
VIII Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.
IX Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.
X Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.
Контроль качества
1.4 Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.
Основные требования к контролю качества
I Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды, в случае необходимости.
II Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.
Ill Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.
IV Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.
V Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.
VI Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.
VII Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.
VIII Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.
2 Персонал
Принципы
Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (Правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в т.ч. по правилам личной гигиены.
Общие положения
2.1 Персонал, работающий в производстве лекарственных средств, должен обладать необходимой квалификацией и практическим опытом. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.
2.2 На предприятии должна быть четкая организационная структура. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта.
Руководящие работники
2.3 Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и Уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.5-2.7, передается, при необходимости, другим сотрудникам.
2.4 Обязанности Уполномоченных лиц
a) Для лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;
b) Для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном для России;
c) До выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения Уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет соответствующим документам.
Квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия — производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица.
2.5 Основные обязанности руководителя производства
I Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.
II Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.
Ill Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.
IV Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.
V Контроль за проведением работ по аттестации (валидации).
VI Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.
2.6 Основные обязанности руководителя службы контроля качества
I Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.
II Оценка протоколов на серию продукции.
Ill Проведение необходимых испытаний.
IV Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.
V Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.
VI Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.
VII Контроль проведения аттестации (валидации).
VIII Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела.
Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества приведены в разделе 6.
2.7 Руководители производства и отдела контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:
— утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т.ч. внесение изменений в них;
— контроль за окружающей средой на производстве;
— контроль за соблюдением правил производственной гигиены;
— аттестацию (валидацию) процессов;
— обучение персонала;
— утверждение и контроль за поставщиками исходных материалов;
— утверждение и контроль за производителями, работающими по контракту;
— определение условий хранения материалов, продукции и контроль за их соблюдением;
— хранение протоколов;
— постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;
— проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.
Обучение
2.8 Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т.ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.
2.9 Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.
2.10 Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
2.11 Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
2.12 При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать концепцию обеспечения качества для ее полного усвоения и дальнейшего применения.
Гигиена персонала
2.13 На предприятии должны быть разработаны правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды. Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения.
2.14 Все лица, принимаемые на работу, должны проходить медицинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.
2.15 Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.
2.16 Одежда входящего в производственные помещения должна соответствовать назначению этого помещения.
2.17 В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.
2.18 Непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.
2.19 Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, даны в приложениях к настоящему стандарту.
3 Помещения и оборудование
Принципы
Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.
Помещения
Общие положения
3.1 Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.
3.2 При эксплуатации помещений следует выполнять меры предосторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.
3.3 Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.
3.4 При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникания в них насекомых или животных.
3.5 В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.
Производственная зона
3.6 Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (валидации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пестицидов и гербицидов).
3.7 Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
3.8 Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
3.9 Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки и дезинфекции.
3.10 Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
3.11 Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
3.12 В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности и очистки воздуха.
3.13 Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
3.14 Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
3.15 При проектировании (в т.ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры против перепутывания или перекрестного загрязнения материалов и продукции.
3.16 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах выполнения визуального контроля.
3.17 Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.
Зоны складирования
3.18 Зоны складирования должны быть достаточной вместимости для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
3.19 При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и т.п.) и их контроль.
3.20 В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
3.21 Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны иметь четкое обозначение. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.
3.22 Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне необходимо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения.
3.23 Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
3.24 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.
3.25 Следует обеспечить надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.
Зоны контроля качества
3.26 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
3.27 Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов.
3.28 Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.
3.29 Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.
Вспомогательные зоны
3.30 Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.
3.31 Помещения для переодевания и хранения одежды, туалеты и душевые должны иметь удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.
3.32 Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
3.33 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами подготовки воздуха и отдельным входом.
Оборудование
3.34 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению.
3.35 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.
3.36 Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.
3.37 Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения.
3.38 Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.
3.39 Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять какую-либо опасность. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции, в такой степени, чтобы это могло представлять опасность.
3.40 Погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.
3.41 Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы должна соответствовать указанной в соответствующих методиках. Результаты калибровки (поверки) должны быть документированы.
3.42 Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.
3.43 Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и др.) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни действия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры.
3.44 Неисправное оборудование должно быть изъято из зоны производства и контроля качества или обозначено соответствующим образом.
4 Документация
Принципы
Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок.
Общие положения
4.1 Виды документов
спецификация (specification): Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.
промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.
инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
протокол на серию (record): Документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.
4.2 Следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.
4.3 Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.
4.4 Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.
4.5 Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии.
4.6 Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.
4.7 При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исходного текста.
4.8 Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.
4.9 Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.
Обязательная документация
Спецификации
4.10 Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.
Спецификации на исходные и упаковочные материалы
4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:
a) описание материалов, в т.ч.:
— наименование и внутризаводской код;
— ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии);
— наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;
— образец печатных материалов;
b) методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
d) условия хранения и меры предосторожности;
e) максимальный срок хранения до повторного контроля.
Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию
4.12 Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию составляются при поступлении ее на предприятие, реализации или использовании промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нерасфасованной продукции.
Спецификации на готовую продукцию
4.13 Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукции и код (при необходимости);
b) состав препарата или ссылку на соответствующий документ;
c) описание лекарственной формы и данные об упаковке;
d) методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);
e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
f) условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с препаратом (при необходимости);
g) срок годности.
Промышленный регламент и технологические инструкции
Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент.
Промышленный регламент включает в себя данные о продукте и технологические инструкции.
Промышленный регламент может содержать инструкции по упаковке и другие разделы.
4.14 Данные о продукте включают в себя:
a) наименование и код в соответствии со спецификацией;
b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
c) перечень всех исходных материалов с точным наименованием в соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов, а также указанием всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необходимости).
4.15 Технологические инструкции включают в себя:
a) данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;
b) инструкции по подготовке основного оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т.д.);
d) описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
e) условия хранения нерасфасованной продукции (в т.ч. требования к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
f) специальные меры предосторожности.
Инструкции по упаковке
4.16 Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать в себя:
a) наименование продукции;
b) описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);
c) количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, массе или объеме);
d) перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в т.ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;
e) образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;
f) специальные меры предосторожности, в т.ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
g) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;
h) подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т.ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.
Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента.
Протоколы на серию продукции
4.17 На каждую серию продукции составляется протокол (протокол на серию продукции). Протоколы хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть составлены в соответствии с промышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готово к использованию.
Протокол на серию продукции должен включать в себя следующие данные:
а) наименование продукта;
b) дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;
c) фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;
d) фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);
e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т.ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;
f) основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
g) протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;
h) выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;
i) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.
Эта информация оформляется документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.
Протоколы на упаковку серии продукции
4.18 Для каждой серии или части серии продукции должны составляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.
Протоколы на упаковку серии продукции должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукта;
b) дату(ы) и время операций по упаковке;
c) фамилии и инициалы лица, ответственного за упаковку;
d) фамилии и инициалы упаковщиков для различных стадий упаковки;
e) протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т.ч. результаты внутрипроизводственного контроля;
f) подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т.ч. ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;
g) образцы печатных материалов, в т.ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;
h) подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке, подписанное ответственным лицом;
i) количество и наименование выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.
Эти данные оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.
Инструкции и протоколы
Приемка
4.19 Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.
4.20 Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:
a) наименование материала по накладной и обозначению на упаковке;
b) внутризаводское наименование или код материала (при отличии от перечисления а);
c) дату приемки;
d) наименование поставщика и производителя (по возможности);
e) номер серии производителя;
f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
g) номер, присвоенный после приемки;
h) замечания (например, о состоянии упаковки).
4.21 Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.
Отбор проб
4.22 В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции (6.13).
Проведение испытаний
4.23 Следует разработать и утвердить методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола (6.17).
Прочее
4.24 Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции Уполномоченными лицами (2.4).
4.25 Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва (раздел 8).
4.26 Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы:
— аттестацию (валидацию);
— монтаж и калибровку (поверку) оборудования;
— техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;
— обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.;
— контроль окружающей среды;
— борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;
— рекламации;
— отзыв продукции;
— возврат продукции.
Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.
4.27 Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.
4.28 Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т.ч. дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.
4.29 Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.
5 Производство
Принципы
Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и регистрационного досье.
Общие положения
5.1 Производственный процесс и его контроль должны выполняться квалифицированным персоналом.
5.2 Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
5.3 Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.
5.4 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.
5.5 Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
5.6 Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.
5.7 Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
5.8 Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
5.9 Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.
5.10 Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
5.11 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
5.12 В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
5.13 Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и т.п.).
5.14 Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
5.15 Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
5.16 В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.
5.17 Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.
Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве
5.18 Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.
К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.
5.19 Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:
a) производство в выделенных зонах (обязательное для пенициллинов, живых вакцин, бактериальных препаратов из живых микроорганизмов и некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
c) снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
e) использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;
f) использование «закрытых систем» производства;
g) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
5.20 Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.
Аттестация (валидация)
5.21 Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны оформляться документально.
5.22 При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
5.23 При существенных изменениях технологии, в т.ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (валидацию) соответствующих процессов.
5.24 Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (валидацию) технологических процессов и методик.
Исходные материалы
5.25 Обеспечение исходными материалами является ответственной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.
5.26 Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т.ч. работу с ними, маркировку, упаковку, порядок предъявления рекламаций и отклонения, следует согласовывать с производителем и поставщиком.
5.27 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).
5.28 При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
5.29 Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:
— обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
— номер серии, присвоенный при приемке;
— статус материала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено» и т.п.);
— срок годности или дату, после которой необходим повторный контроль.
Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю информацию на маркировке необязательно.
5.30 Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).
5.31 При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
5.32 Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования по точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.
5.33 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
5.34 Материалы, выданные для каждой серии, следует хранить в одном месте с четкой маркировкой.
Промежуточная и нерасфасованная продукция
5.35 Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
5.36 Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
5.37 Критические процессы должны быть аттестованы (валидированы) (5.21-5.24).
5.38 Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
5.39 Все факты существенного отклонения выхода продукции от ожидаемого следует регистрировать и расследовать.
Упаковочные материалы
5.40 Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.
5.41 Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
5.42 Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.
5.43 Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.
Операции по упаковке
5.44 При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
5.45 Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям.
5.46 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
5.47 При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
5.48 Первичная упаковка для наполнения перед началом операции наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).
5.49 После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.
5.50 Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируется и оформляется документально. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.
5.51 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
5.52 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.
5.53 Маркировка упаковочных материалов, нанесенная печатью или тиснением, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
5.54 При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
a) общий вид упаковки;
b) комплектность упаковки;
c) правильность использования упаковочных материалов в соответствии с документацией на данную продукцию;
d) правильность нанесения печатных надписей;
e) правильность работы устройств контроля на линии.
Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются.
5.55 Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке.
5.56 При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.
5.57 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены с составлением протокола. Возврат на склад упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.
Готовая продукция
5.58 До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться под карантином в условиях хранения, установленных производителем.
5.59 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.
5.60 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.
Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы
5.61 Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны документально оформляться и утверждаться специально назначенным персоналом.
5.62 Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия снижения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.
5.63 Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией того же продукта на определенном этапе производства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска (в т.ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
5.64 Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую был включен ранее изготовленный продукт, определяется отделом контроля качества.
5.65 Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.
6 Контроль качества
Принципы
Контроль качества связан с отбором проб, проведением испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, с организацией работы, документированием и процедурами выдачи разрешений на реализацию. Цель контроля качества — не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества (раздел 1).
Общие положения
6.1 На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.
6.2 Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (валидации), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т.п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов (при необходимости).
6.3 При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факторы, в т.ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производственной документации (в т.ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.
6.4 Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализа.
Организация работы контрольных лабораторий
6.5 Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества (раздел 3).
6.6 Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.
Документация
6.7 Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложенным в разделе 4. К документации по контролю качества относятся:
— спецификации;
— методики отбора проб;
— методики и протоколы проведения испытаний (в т.ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);
— аналитические отчеты и/или паспорта;
— результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях;
— протоколы аттестации (валидации) аналитических методов;
— методики и протоколы калибровки (поверки) приборов и обслуживания аппаратуры.
Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.
6.8 Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии.
6.9 Для некоторых данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т.п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позволяющем оценивать тенденции изменения параметров.
6.10 В дополнение к протоколам серий продукции следует хранить в доступном виде и другую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).
Отбор проб
6.11 Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями, включающими в себя:
— методику отбора проб;
— перечень используемого оборудования;
— количество отбираемых проб;
— инструкции по разделению отобранной пробы на части (при необходимости);
— тип и характеристики тары для отбора проб;
— нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;
— специальные меры предосторожности, особенно относительно стерильных и опасных веществ;
— условия хранения;
— инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
6.12 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание).
6.13 На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб и упаковки, из которых эти пробы были отобраны.
6.14 Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и в рекомендованных условиях. Контрольные образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это допускается их стабильностью. При меньшем периоде стабильности, указанном в соответствующей спецификации, время хранения может быть сокращено. Количество контрольных образцов исходного сырья, материалов и продукции должно быть достаточным для проведения их полного повторного контроля.
Примечание — При необходимости срок хранения образцов исходного сырья должен быть не менее срока хранения соответствующей готовой продукции.
Проведение испытаний
6.15 Аналитические методики должны быть аттестованы (валидированы). Все испытания, приведенные в нормативной документации, должны быть выполнены в соответствии с утвержденными методиками.
6.16 Полученные результаты испытаний должны оформляться документально с тщательной проверкой всех внесенных данных. Все расчеты должны тщательно проверяться.
6.17 Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:
a) наименования материала или продукции и дозированной формы;
b) номера серии и наименования производителя и/или поставщика;
c) ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;
d) результатов испытаний, в т.ч. наблюдения, вычисления и ссылки на все паспорта анализов;
e) даты проведения испытаний;
f) фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;
g) фамилий и инициалов лиц, подтверждавших проведение испытаний и результаты вычислений;
h) однозначного заключения о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица.
6.18 Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т.ч. операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты оформляться документально.
6.19 Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями.
6.20 Реактивы, предназначенные для длительного использования, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.
6.21 При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на подлинность и/или другого испытания.
6.22 Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед работой с ними. Уход и контроль за животными должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, истории работы с ними должны быть оформлены документально.
7 Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов
Принципы
Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выполнения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между заказчиком и исполнителем должен быть составлен в письменной форме с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Контракт должен устанавливать порядок действий и ответственность Уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.
Примечание — Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выполнение требований настоящего стандарта.
Общие положения
7.1 Контракт должен быть составлен в письменной форме и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании контракта, и проводимых технических мероприятий.
7.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т.ч. с учетом предложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и регистрационного досье на данную продукцию.
Заказчик
7.3 Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя и его способность выполнить контракт надлежащим образом, а также за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего стандарта.
7.4 Заказчик предоставляет исполнителю информацию, необходимую для выполнения предусмотренных в контракте работ в соответствии с требованиями регистрационного досье, нормативных документов и законодательства. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов.
7.5 Заказчик должен убедиться в том, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют спецификациям, а разрешение на реализацию этой продукции выдано Уполномоченным лицом.
Исполнитель
7.6 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство лекарственных средств.
7.7 Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов и продукции для использования по назначению.
7.8 Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ или их части, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику в соответствии с контрактом.
7.9 Исполнитель не должен предпринимать действия, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной им в соответствии с контрактом.
Контракт
7.10 Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все соглашения по производству и проведению анализов должны быть согласованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям регистрационного досье.
7.11 В контракте должно быть указано, каким образом Уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, гарантирует, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье.
7.12 В контракте должны быть указаны лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, производство, контроль качества (в т.ч. внутрипроизводственный контроль), отбор проб и проведение анализов. При заключении контракта на анализ продукции должна быть предусмотрена возможность проведения отбора проб исполнителем в помещениях производителя продукции.
7.13 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламациями или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению (отзыву) продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика.
7.14 В контракте должно быть предусмотрено право заказчика на посещение производства исполнителя.
7.15 При заключении контракта на проведение анализов возможно инспектирование исполнителя надзорными органами.
8 Рекламации и отзыв продукции
Принципы
Все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно проанализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в следующих случаях:
a) продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;
b) продукция терапевтически неэффективна;
c) по качественному и количественному составу продукция не соответствует составу, указанному в регистрационном досье;
d) контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов, контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи разрешения на производство лекарственных средств;
e) при других непредвиденных обстоятельствах.
Рекламации
8.1 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть поставлено в известность о всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.
8.2 Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно некачественную продукцию и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции.
8.3 Следует обеспечить тщательность расследования рекламации и его документальное оформление с описанием деталей любой претензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.
8.4 Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции, следует принять решение о проверке аналогичных серий. В частности, проверке могут подлежать другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии.
8.5 Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.
8.6 Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и способствующих отзыву продукции.
8.7 При ухудшении качества продукции или других проблемах с качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные органы.
Отзыв продукции
8.8 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, это лицо должно быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзывов продукции.
8.9 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.
8.10 Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.
8.11 Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об отзыве продукции в связи с подозрением или обнаружением несоответствия ее качества.
8.12 Документация по отгрузке продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.
8.13 На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации.
8.14 Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.
8.15 Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.
9 Самоинспекция
Принципы
Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.
9.1 С целью выполнения принципов обеспечения качества вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой.
9.2 Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Полезно проводить независимый аудит экспертами сторонних организаций.
9.3 Результаты проведения самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, принимаемые по результатам самоинспекции, следует оформлять документально.
Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств
Приложение 1
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах (стандартах СЕN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
Общие положения
1 Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2 Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36-0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в таблице.
|
Тип зоны |
Максимально допустимое число частиц в 1 м |
|||
|
в оснащенном состоянии (b) |
в эксплуатируемом состоянии (b) |
|||
|
0,5 мкм (d) |
5 мкм |
0,5 мкм (d) |
5 мкм |
|
|
А |
3500 |
1 (е) |
3500 |
1 (е) |
|
В (с) |
3500 |
1 (е) |
350000 |
2000 |
|
С (с) |
350000 |
2000 |
3500000 |
20000 |
|
D (c) |
3500000 |
20000 |
Не регламентируется (f) |
Не регламентируется (f) |
|
Примечания |
||||
|
(a) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц. |
||||
|
В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В*. |
||||
|
При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 м |
||||
|
(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15-20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой. |
||||
|
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки. |
||||
|
(c) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА). |
||||
|
(d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1. |
||||
|
(e) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел — 1 частица/м |
||||
|
(f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций. |
||||
|
________________ |
||||
|
— непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль, проводимый через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания; |
||||
|
— вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 м |
Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (пункты 11 и 12):
|
Тип зоны |
Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации (пункт 11) |
|
А |
Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения |
|
С |
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения Наполнение продуктом |
|
D |
Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения |
|
Тип зоны |
Примеры операций для асептического приготовления (пункт 12) |
|
А |
Асептическое приготовление и наполнение |
|
С |
Приготовление растворов, подлежащих фильтрации |
|
D |
Операции с материалами после мойки |
4 Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.
5 В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
|
Тип зоны |
Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (а) |
|||
|
в воздухе, КОЕ/м |
седиментация |
контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина |
отпечаток перчатки |
|
|
А |
< 1 |
<1 |
<1 |
<1 |
|
В |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
С |
100 |
50 |
25 |
— |
|
D |
200 |
100 |
50 |
— |
|
Примечания |
||||
|
(а) Указаны средние значения. |
||||
|
(b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее 4 ч. |
6 В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.
Изолирующая технология
7 Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.
8 Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
9 Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе «перчатки-рукава».
Технология «выдувание-наполнение-герметизация»
10 Устройство «выдувание-наполнение-герметизация» — оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Оборудование «выдувание-наполнение-герметизация», используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и по микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии — только по микроорганизмам. Оборудование «выдувание-наполнение-герметизация», используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.
Особое внимание следует обратить на следующее:
— конструкцию и аттестацию оборудования;
— аттестацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»;
— параметры чистого помещения, в котором установлено оборудование;
— обучение операторов и их одежду;
— действия в критической зоне оборудования, в т.ч. выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
11 Подготовка первичной упаковки, материалов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт, являющийся хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или он обычно готовится в открытых емкостях) технологические операции следует проводить в окружающей среде типа С.
Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.
При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа С.
Асептическое производство
12 Операции с материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.
Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, которая находится в окружающей среде типа В.