Рапамицин инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки взрослым

Рапамун — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N013700/01

Торговое наименование препарата

Рапамун®

Международное непатентованное наименование

Сиролимус

Лекарственная форма

раствор для приема внутрь

Состав

Активное вещество: сиролимус 1 мг/мл.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 10,8 мг, фозал 50 ПГ — 993,2 мг (фосфатидилхолин, пропиленгликоль, моно- и диглицериды, этанол, жирные кислоты сои, аскорбил пальмитат).

Описание

Раствор от бледно-желтого до желтого цвета без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

После приема внутрь сиролимус быстро всасывается; при этом максимальная концентрация (С_mах) достигается приблизительно через один час после однократного приема здоровыми добровольцами, и приблизительно через два часа после повторного приема пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность сиролимуса при одновременном приеме с циклоспорином составляет приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

Период полувыведения (t_1/2) при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил 62 ± 16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие препарата Рапамун®.

После однократного приема [¹⁴С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, экскретировалась через кишечник, и лишь небольшая часть (2,2%) через почки.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и t_1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и t_1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный t_1/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Клинические исследования сиролимуса не включали достаточное количество пациентов в возрасте старше 65 лет, поэтому невозможно оценить имеется ли разница в ответе на прием препарата у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста.

Лимфангиолейомиоматоз

В клинических исследованиях у пациентов с лимфангиолейомиоматозом, получавших таблетки сиролимус в дозе 2 мг в день, после трех недель терапии медиана минимальной концентрации сиролимуса в цельной крови составляла 6,8 нг/мл (интерквартильный размах от 4,6 до 9,0 нг/мл; n=37). При контроле концентрации сиролимуса в крови (целевое значение концентрации 5-15 нг/мл), в конце 12 месяцев терапии, медиана концентрации была 6,8 нг/мл (интерквартильный размах от 5,9 до 8,9 нг/мл; n=37).

Показания:

Рапамун® предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется применять Рапамун® изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун® может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Рапамун® показан для лечения пациентов с лимфангиолейомиоматозом.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к сиролимусу, его производным или другим компонентам препарата.

Аллергические реакции на арахис, сою.

Детский возраст до 18 лет (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сиролимуса и препаратов, влияющих на функцию почек.

Беременность и лактация:

Данные о применении препарата Рапамун® у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун® следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун® и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения препаратом Рапамун® грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Рапамун® предназначен только для приема внутрь.

Рапамун® нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.

Рекомендуется принимать препарат Рапамун® через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.

При хранении в холодильнике во флаконе с раствором может появиться незначительное помутнение. Если это произошло, необходимо оставить препарат на некоторое время при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать. Наличие помутнения не влияет на качество продукта.

Профилактика отторжения органов при трансплантации почки

Рапамун® должен назначаться только врачами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов при трансплантации органов.

Терапия должна проводиться в специально оборудованных учреждениях, укомплектованных соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для наблюдения за пациентом.

Взрослые

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно применяют ударную дозу препарата Рапамун®, равную 6 мг, с последующим применением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу препарата Рапамун® подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение препаратом Рапамун® продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидови микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу препарата Рапамун® подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун® следует принимать вместе с глюкокортикостероидами.

Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и препаратом Рапамун® не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун® и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.

Отмена циклоспорина не изучалась у пациентов с острым отторжением трансплантата III степени по классификации Bnaff 93 или у пациентов с сосудистым отторжением, резвившихся до отмены циклоспорина. Также отмена циклоспорина не изучалась у пациентов, находящихся на диализе или у которых креатинин плазмы крови > 4,5 мг/дл, пациентов негроидной расы, при повторной трансплантации почки, при трансплантации нескольких органов или у пациентов с высоким титром панель-реактивных антител. Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Опыт применения препарата Рапамун® у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при применении препарата Рапамун® внутрь у 12 пациентов в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при тяжелой печеночной недостаточности поддерживающую дозу препарата Рапамун® рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Ударную дозу изменять не следует.

После изменения дозы или приема ударной дозы препарата Рапамун® у больных тяжелой печеночной недостаточностью, в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.

Применение у пациентов с лимфапгиолейомиоматозом

Начальная доза Рапамун® для пациентов с лимфапгиолейомиоматозом — 2 мг в день. Минимальную концентрацию сиролимуса в цельной крови измеряют на 10-20 день с последующей коррекцией дозы препарата для поддержания концентрации в диапазоне 5-15 нгмл.

Для большинства пациентов корректировка дозы может осуществляться на основе следующей формулы: новая доза препарата Рапамун® = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Частая коррекция дозы препарата Рапамун®, не основанная на равновесной концентрации препарата, может привести к передозировке или назначению недостаточной дозы, в связи с длительным периодом полувыведения сиролимуса.

После корректировки поддерживающей дозы препарата Рапамун®, пациент должен принимать эту дозу, по крайней мере, 7-14 дней, прежде чем будет проведена следующая коррекция дозы на основании контроля концентрации препарата в крови. При достижении стабильной дозы, контроль концентрации препарата в крови должен проводиться, по крайней мере, каждые три месяца.

Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства:

у большинства пациентов, получавших 2 мг препарата Рапамун® через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).

Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов.

Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного применения индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp, а также после окончания их приема (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»); и/или (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется коррекция дозы.

Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун® следует принимать через постоянныеинтервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы препарата Рапамун® должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

После начала лечения раствором препарата Рапамун® пациент может продолжить терапию препаратом Рапамун® в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1- 2 недель.

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза препарата Рапамун® не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза препарата Рапамун® должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы препарата Рапамун® должна соответствовать скорости выведения циклоспорина после его отмены.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза препарата Рапамун® = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация).

Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза препарата Рапамун® = 3 х (новая поддерживающая доза — текущая поддерживающая доза).

Максимальная дневная доза препарата Рапамун® не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, но крайней мере, через 3-4 дня после применения ударной дозы.

Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов.

Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами.

Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Инструкции по разведению

1) Снимите с флакона защитный колпачок — для этого сдавите колпачок с боков и поверните его. Вводите адаптер для шприца во флакон до тех пор, пока он не поравняется с верхним краем флакона. Не пытайтесь удалить уже введенный адаптер для шприца из флакона. Вставьте один из шприцев-дозаторов в отверстие адаптера (поршень шприца полностью опущен).

2) Наберите из флакона при помощи шприца-дозатора предписанное количество раствора препарата Рапамун® для перорального приема. Для этого осторожно потяните за поршень шприца-дозатора, пока нижняя граница черной линии поршня не сравняется с соответствующей отметкой на шприце дозаторе. При наборе раствора в шприц флакон должен находиться в вертикальном положении. Если в шприце-дозаторе появились пузырьки воздуха, возвратите раствор из шприца во флакон и повторите процедуру заново.

3) Точно отмеренное количество препарата Рапамун® перенесите с помощью шприца только в стеклянный либо пластиковый сосуд, содержащий как минимум, 60 мл воды либо апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не должны использоваться для разведения. Энергично перемешайте и сразу выпейте.

Повторно налейте в сосуд дополнительное количество воды или апельсинового сока, энергично перемешайте и сразу выпейте.

4) Вам может быть рекомендовано принимать препарат в определенное время дня. Если необходимо взять препарат с собой, наполните шприц- дозатор до соответствующей метки и наденьте на шприц-колпачок — при этом должен произойти щелчок (а). После этого поместите шприц-дозатор с надетым на него колпачком в футляр (б). Шприц с препаратом может храниться мри комнатной температуре (не превышающей 25 °С) или в холодильнике. Набранный в шприц препарат должен быть использован в 24 часов.

Шприц-дозатор и колпачок предназначены для одноразового использования, после чего их нужно выбросить.

Побочные эффекты:

1. Побочные действия, наблюдавшиеся при профилактике отторжения трансплантата после трансплантации почки.

Из побочных явлений наиболее часто (у > 10 % пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, пирексия, повышение артериального давления, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, боль различной локализации, запор, диарея, тошнота, головная боль и повышение концентрации креатинина в плазме крови и лактатдегидрогеназы.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления классифицированы в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун®.

Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун® и другие иммунодепрессанты.

Частота реакций распределена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень частые (≥ 10%), частые (≥ 1% и < 10%), нечастые (≥ 0,1% и < 1%), редкие (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редкие (< 0,01%), неизвестно — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень частые — пневмония, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции, Herpes simplex, инфекции мочевыводящих путей;

нечастые — инфекции вызванные микобактериями (включая туберкулез), инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, энтероколит, вызванный Clostridium difficile;

частые — сепсис, пиелонефрит, ,цитомегаловирусные инфекции, Herpes zoster.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы):

частые — рак кожи, сквамозноклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома;

нечастые — лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные нарушения, меланома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень частые — тромбоцитопения, анемия, лейкопения;

частые — гемолитико-уремический синдром, нейтропения;

нечастые — панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частые — реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, анафилактические и анафилактоидные реакции;

нечастые — эксфолиативный дерматит;

редкие — аллергический васкулит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень частые — гиперлипидемия (включая гиперхолестеринемию), гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия, сахарный диабет, задержка жидкости.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень частые — головная боль;

неизвестно — синдром задней обратимой энцефалопатии*.

Нарушения со стороны сердца:

очень частые — тахикардия;

частые перикардиальный выпот (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

Нарушения со стороны сосудов:

очень частые — лимфоцеле, повышение артериального давления;

частые — венозный тромбоз (включая тромбоз глубоких вен);

нечастые — застой лимфы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частые — пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение, легочная эмболия;

нечастые — легочное кровотечение;

редкие — альвеолярный протеиноз легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые — боль в животе, диарея, запор, тошнота;

частые — панкреатит, стоматит, асцит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

неизвестно — печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень частые — сыпь, акне;

нечастые — эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень частые — артралгия;

частые — остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень частые — протеинурия;

нечастые — нефротический синдром, очаговый сегментарный гломерулосклероз.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

очень частые — нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию);

частые — кисты яичников.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень частые — периферические отеки, пирексия, боль различной локализации, замедленное заживление ран, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень частые — повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

* побочные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препарата.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»).

Опубликованы данные о гепатотоксичности препарата Рапамун®. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени с летальным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун®. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун® или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун® наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин), а также у пациентов после трансплантации почки при переводе с терапии ингибиторами кальциневрина на сиролимус частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун® была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).

Сообщалось о случаях развития кист яичников и нарушений менструального цикла (включая аменорею и менорагию). Пациенты с кистами яичников, сопровождающимися клиническими симптомами, подлежат дополнительному обследованию. Частота развития кист может быть выше во время пременопаузы, чем в постменопаузе. В некоторых случаях эти нарушения разрешались после отмены терапии препаратом Рапамун®.

Имеются сообщения о случаях нефропатии, ассоциированной с ВК вирусом и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированная с JC вирусом, у пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Рапамун®. Так как это данные, полученные в пострегистрационном периоде, точной информации о частоте развития этих реакций нет.

В исследовании, оценивающем безопасность и эффективность перехода с терапии такролимусом на Рапамун® через 3-5 месяцев после пересадки почки, наблюдались более высокая частота острого отторжения трансплантата и впервые выявленного сахарного диабета после перехода на терапию Рапамуном®.

2. Побочные действия, наблюдавшиеся у пациентов с лимфангиолейомиоматозом

Безопасность препарата оценивалась в контролируемом исследовании на 89 пациентах, больных лимфангиолейомиоматозом, 46 из которых получали Рапамун®. Побочные действия, наблюдавшиеся в этом исследовании, согласовывались с известным профилем безопасности препарата для показания профилактика отторжения трансплантата после трансплантации почки.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >20% в группе пациентов, получавших Рапамун®, чаще, чем в группе плацебо, включали: стоматит, диарея, боль в животе, тошнота, назофарингит, акне, боль в груди, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, боль в мышцах, гиперхолестеринемия.

Дополнительно наблюдалось уменьшение веса, с большей частотой у пациентов, получавших Рапамун®, чем плацебо.

Передозировка:

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун®, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с дозозависимыми побочными явлениями, связанными с фармакологическим действием препарата, перечисленными в разделе «Побочное действие».

В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами и белками, предполагается, что Рапамун® не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.

Взаимодействие:

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике P-gp, осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации.

Индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию.

Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp.

Циклоспорин (субстрат и ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): циклоспоринзначительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса.

Одновременный прием препарата Рапамун® в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа после применения 300 мг микроэмульсии циклоспорина приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80%, соответственно. Эффект действия циклоспорина проявился и в увеличении С_max и t_max сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до применения микроэмульсии циклоспорина, не отмечалось никакого влияния на AUC и С_max сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина не изменялась. Рекомендуется применять Рапамун® через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp): многократный прием рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приема 20 мг препарата Рапамун® в виде раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и С_max, приблизительно на 82 и 71%, соответственно. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с рифампицином.

Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): повторный прием кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, С_max, t_max и AUC. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с кетоконазолом.

Вориконазол (ингибитор изофермента CYP3A4): при одновременном применении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение С_max и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с вориконазолом.

Дилтиазем (субстрат и ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): при одновременном приеме 10 мг препарата Рапамун® в форме раствора для приема внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно повышалась. C_max, t_max и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов — дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При применении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Верапамил (ингибитор изофермента CYP3A4): при применении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. C_max, t_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения С_max, и AUC S-(-) верапамила в плазме крови увеличивались в 1,5 раза, a t_max сокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.

Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4): при применении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. C_max, t_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. C_max, t_max и AUC эритромицина в плазме крови увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.

Пероральные контрацептивы: не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы препарата Рапамун® и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении препаратом Рапамун® нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Другие возможные взаимодействия: умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы «медленных» кальциевых каналов: никардипин; противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; антибиотики: тролеандомицин, телитромицин, кларитромицин; и другие вещества: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз: ритонавир, андинавир, боцепревир и телапревир).

Индукторы изофермента CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный — Hypericum perforatum; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (изоферменты CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок уменьшает метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и потенциально усиливает обратный транспорт из энтероцитов в полость тонкого кишечника, опосредованный P-gp и, следовательно, его не следует употреблять во время приема препарата Рапамун®.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/ сульфаметоксазолом.

При одновременном применении препарата Рапамун® с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания:

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении препарата Рапамун® у больных с высоким иммунологическим риском, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется. Имеется исследовательский опыт по применению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: такролимусом, циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами.

Комбинации препарата Рапамун® с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Так как период полувыведения у сиролимуса длительный, частые коррекции дозы препарата Рапамун®, основанные не на равновесной концентрации препарата, могут привести к передозировке препарата или применению слишком маленькой дозы. Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к интерлейкин (IL)-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун®, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения препаратом Рапамун® следует избегать применения живых вакцин.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный t_1/2 препарата у этой категории пациентов после изменения дозы или приема ударной дозы препарата Рапамун® контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снижение поддерживающей дозы на половину, что определяется уменьшением клиренса.

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».

В числе данных состояний нефропатия, ассоциированная с ВК вирусом и прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC вирусом. Эти инфекции часто связаны с высокой иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к тяжелым или летальным состояниям. Врачи должны иметь это в виду при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с пониженным иммунитетом и нарушением функции почек или неврологическими симптомами.

Поскольку безопасность и эффективность препарата Рапамун®, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, не установлена, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.

В клиническом исследовании применение сиролимуса в комбинации с такролимусом у пациентов с трансплантированной de novo печенью в некоторых случаях было связано с повышенной смертностью и потерей трансплантата. У многих из этих пациентов обнаруживались признаки инфекционного процесса незадолго до летального исхода.

В том же исследовании, а также в другом исследовании с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу. Случаи тромбоза печеночной артерии наблюдались в течение 30 дней после трансплантации.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема препарата Рапамун®, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун®, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие, как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

Одновременное применение препарата Рапамун® с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) приводило к развитию реакций по типу ангионевротического отека. Повышенный уровень сиролимуса (при одновременном применении ингибиторов АПФ или без их применения) может также усиливать ангиневротический отек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). В некоторых случаях ангионевротический отек разрешался после прекращения применения Рапамуна® или снижения дозы препарата.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii. В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение препарата Рапамун® у больных после пересадки почки сопровождалось повышением концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун®, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих концентрацию холестерина. Перед применением иммунодепрессантов, включая Рапамун®, а также при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Рапамун® пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

У пациентов с задержкой функции трансплантата, применение сиролимуса может отсрочить восстановление функции ночек.

Отмечена хорошая переносимость препарата Рапамун® в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения препаратом Рапамун® в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном применении препарата Раиамун® и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет развития рабдомиолиза и нарушения функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенной концентрацией креатинина в сыворотке крови потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун® и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации, а также меньшая частота развития злокачественных опухолей по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное применение циклоспорина и препарата Рапамун® в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность применения препарата Рапамун® при первичном применении без ингибиторов кальциневрина не изучена у пациентов с трансплантированной почкой. В двух мультицентровых клинических исследованиях у пациентов с трансплантированной de novo почкой, получающих лечение препаратом Рапамун®, микофенолагом мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL-2, отмечается значительно более высокая частота случаев острого отторжения трансплантата и более высокая частота летальных исходов, по сравнению с пациентами, получающими ингибиторы кальциневрина, микофенолат мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL-2. С точки зрения влияния на почечную функцию не было отмечено видимого улучшения при первичной терапии препаратом Рапамун® без одновременного применения ингибиторов кальциневрина. Следует учитывать, что в одном из двух исследований применяли сокращенный курс терапии даклизумаба.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче. В клинических исследованиях отмечали повышение концентрации белка в моче после перевода пациентов с кальциневрина на препарат Рапамун®. Обычно такое повышение отмечалось в течение 6-24 месяцев после изменения терапии по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию ингибиторами кальциневрина.

Нефротический синдром был выявлен у 2% пациентов в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на препарат Рапамун® не были установлены. Одновременное применение препарата Рапамун® с ингибиторами кальциневрина может повысить риск кальциневрин индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Совместное применение сиролимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина) не рекомендуется.

Следует учитывать, что Рапамун® содержит этанол. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом, беременных и кормящих женщин. Следует также учитывать этот факт при лечении пациентов из групп высокого риска, а именно: с заболеваниями печени или эпилепсией. Алкоголь также может изменить или усилить эффект других лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для приема внутрь, 1 мг/мл.

Упаковка:

По 60 или 150 мл препарата во флаконы темного стекла.

По 1 флакону в комплекте с 1 адаптером для шприца помещают в картонную пачку, которую в комплекте с 30 желтыми пластиковыми шприцами-дозаторами и колпачками к шприцам, 1 футляром для шприца вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в месте недоступном для детей.

Срок годности:

3 года в оригинальной упаковке.

30 дней после вскрытия флакона.

Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Вайет Фармасьютикалз, New Lane Havant, Hampshire P09 2NG, United Kingdom, Соединенное Королевство

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Пфайзер Инк

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

    Из небольшого кусочка  почвы, выброшенной с земли острова Пасхи ( Rapa Nui по-полинезийски), почвенные бактерии Streptomyces hygroscopicus дали антигрибковый макролид, одноименно названный «рапамицин», что привело к открытию механической мишени рапамицина (mTOR). mTOR — это большая (259 кДа), высоко консервативная серин / треонин киназа, которая является нетипичным членом семейства киназ, связанных с фосфоинозитид-3-киназой, и повсеместно экспрессируется в типах эукариотических клеток, включая нервные клетки.

    Функция mTOR обеспечивается двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми их соответствующим белковым составом, и была тщательно проанализирована в разых местах. Общими как для mTOR-комплекса 1 (mTORC1), так и для mTOR-комплекса 2 (mTORC2) являются: сам mTOR — летальный организм млекопитающего с белком sec13 8 (mLST8; также известен как GβL) и ингибирующий домен DEP, содержащий взаимодействующий с mTOR белок DEPTOR). Специфичным для mTORC1 является связанный с регулятором белок млекопитающего-мишени рапамицина (Raptor) и пролина-богатого субстрата Akt 40 кДа (PRAS40) .  Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает в себя нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR (Rictor), белок 1, активирующий MAP-киназу, активирующий стресс, у млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2). Rictor и mSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2. 

     FKBP12 является необязательным mTOR-взаимодействующим белком, который положительно влияет на функцию mTOR и связывает рапамицин только при включении в комплекс mTORC1. Тот факт, что рапамицин действует путем блокирования взаимодействия FKBP12 с mTOR, является возможным объяснением фармакологической склонности рапамицина к mTORC1.  Действительно, mTORC2 изначально считался нечувствительным к рапамицину; однако более поздние исследования показали, что длительное воздействие рапамицина также ингибирует mTORC2. Это может быть частично объяснено наблюдениями, что высокие концентрации рапамицина непосредственно взаимодействуют с киназой mTOR в FKBP12-рапамициново-связывающем домене (FRB) .

     Внеклеточные активаторы пути mTOR, имеющие отношение к мозгу, включают нейротрофический фактор мозга (BDNF), инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), глутамат, и направляющие молекулы. mTORC1 мощно активируется небольшой GTPase, называемой Ras гомологом, обогащенной мозгом (Rheb). Активность Rheb, в свою очередь, подавляется комплексом туберозного склероза (TSC), состоящим из опухолевых супрессоров TSC1 (хамартин) и TSC2 (туберин), и недавно определенного TBC1D7, которые действуют координированно как белок, активирующий ГТФазу (GAP) преобразовать активный Rheb-GTP в неактивный Rheb-GDP и подавить mTOR.  Только TSC2 содержит функцию GAP, однако как TSC1, так и TSC2 необходимы для функциональности этого гетеродимера. Функция TSC дополнительно регулируется несколькими киназными каскадами. Ингибирующие воздействия включают киназу, связанную с внеклеточным сигналом (ERK), рибосомную S6-киназу (p90-RSK), гликогенсинтазную киназу 3β (GSK-3β) и AKT, которые приводят к увеличению активности mTOR посредством подавления активности TSC2.  Независимо от TSC2, AKT также стимулирует активность mTOR напрямую, ингибируя PRAS40. Дальнейший апстрим, гомолог фосфатазы и тензина, удаленный на хромосоме 10 (PTEN), может инактивировать PI3K и, таким образом, подавлять передачу сигналов в mTOR. 

      AMP-зависимая киназа (AMPK) регулирует передачу сигналов mTOR через множество клеточных механизмов. AMPK активируется высоким отношением AMP / ATP и тем самым функционирует в качестве ключевого датчика относительного энергетического состояния в ячейке перед mTOR. Во-первых, AMPK фосфорилирует и активирует функцию TSC2 для подавления активности mTOR . Во-вторых, AMPK напрямую ингибирует mTORC1 путем фосфорилирования Raptor . Таким образом, низкоэнергетические состояния, в которых отношение AMP / ATP является высоким, приводят к увеличению активности AMPK и подавлению mTOR-опосредованных путей роста. Дополнительная роль mTOR в клеточном восприятии питательных веществ была установлена, но недостаточно изучена в нервных системах. Путь mTOR воспринимает аминокислоты через семейство Rag GTPases и комплекс TSC1 / 2, чтобы стимулировать взаимодействие mTOR с Rheb .

      Активация mTORC2 в мозге широко не изучалась. mTORC2 играет важную роль в выживании клеток и в поддержании актинового цитоскелета и участвует в морфологической регуляции богатых актином дендритных шипов . В дрожжевых и раковых клетках mTORC2 ассоциируется с рибосомой, которая, по-видимому, имеет решающее значение для активации mTORC. Поскольку mTORC1 стимулирует сборку рибосом, mTORC1 и mTORC2, в определенных отношениях, находятся как выше, так и ниже друг от друга, что усложняет диссекцию их взаимосвязанных сигнальных свойств.

      mTOR регулирует трансляцию мРНК. Наиболее характерными субстратами mTORC1 являются рибосомные протеинкиназы S6 р70 1 и 2 (S6K1 / 2) и эукариотический фактор инициации 4E-связывающие белки (4E-BP).

  Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем для поддержки взаимодействия организма и клетки с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, напрямую влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм и биогенез и поддержание органелл. Поэтому неудивительно, что передача сигналов mTOR участвует во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей нейронов , зависящую от опыта пластичность и регуляцию сложных форм поведения, таких как питание, сон и циркадные ритмы. Дисфункция mTOR является первопричиной нескольких моногенетических расстройств и связана как с нейродегенеративными, так и с нейропсихиатрическими заболеваниями.

   Мишень сигнального пути рапамицина (mTOR) является важнейшим клеточным сигнальным узлом, который, как и сама нервная система, интегрирует внутренние и внешние сигналы для выявления достаточно значимых эффектов , включая контроль роста, синтез белка, экспрессию генов и метаболический баланс. Важность передачи сигналов mTOR для функции мозга подчеркивается множеством расстройств, в которых участвует дисфункция пути mTOR, таких как аутизм, эпилепсия и нейродегенеративные расстройства. Фармакологические манипуляции с передачей сигналов mTOR обладают терапевтическим потенциалом и вступили в клинические испытания по нескольким расстройствам.

Категория сообщения в блог: