Relief cough cold nasal inhaler инструкция

Аноро Эллипта — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002548.

Торговое наименование препарата:

Аноро Эллипта / Anoro Ellipta.

Группировочное наименование:

вилантерол + умеклидиния бромид / vilanterol + umeclidinium bromide.

Лекарственная форма:

порошок для ингаляций дозированный.

СОСТАВ

1 доза содержит:

Наименование компонентов | Количество в одной ячейке1, мкг
Стрип с вилантеролом
Действующее вещество
Вилантерола трифенатат микронизированный (в пересчете на вилантерол)	40 252
Вспомогательные вещества:
Магния стеарат	125
Лактозы моногидрат	до 12,5 мг
Стрип с умеклидинием
Действующее вещество
Умеклидиния бромид микронизированный (в пересчете на умеклидиний)	74,2 62,52
Вспомогательные вещества
Магния стеарат	75
Лактозы моногидрат	до 12,5 мг

Примечания:

1. Для компенсации потерь при наполнении ячеек во время заполнения ячеек смесь
вилантерола и вспомогательных веществ может закладываться в готовый препарат с
избытком до 8 %, смесь умеклидиния и вспомогательных веществ — с избытком до 6 %.

2. Указано номинальное количество действующего вещества, доставляемое количество
вилантерола составляет 22 мкг, умеклидиния — 55 мкг, что соответствует указанной
дозировке.

ОПИСАНИЕ

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, красной крышкой мундштука и
счетчиком доз, упакованный в контейнер из фольги, содержащий пакетик с осушителем.
Контейнер запечатан легко открывающейся крышкой. Ингалятор содержит два стрипа,
каждый стрип состоит из 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых
содержит порошок белого цвета.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Адреномиметики в комбинации с антихолинергиками.

Код АТХ: R03AL03.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Аноро Эллипта представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста
мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного
бета₂-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После ингаляции оба соединения
оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет
различных механизмов действия.

Вилантерол относится к классу селективных агонистов бета₂-адренергических рецепторов
длительного действия (бета₂-агонистов).

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая
вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной
аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата
(АТФ) в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня
циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению
высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций
гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия
(также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина,
являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые
холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает
бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания
ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры
дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro
данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие
мускариновые рецепторы подтипа м₃, а на моделях in vivo была продемонстрирована
длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Фармакодинамические эффекты

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности наблюдалось
увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) после первой дозы
комбинации вилантерола и умеклидиния в первый день. Данный показатель увеличился
на 0,11 л через 15 минут после применения препарата по сравнению с аналогичным
показателем при применении плацебо (p < 0,001). Разница между исходным показателем
и пиковым ОФВ₁, определяемая в течение 6 часов после применения препарата, в первый
день и на 24-й неделе эксперимента составила 0,27 л и 0,32 л для комбинации
вилантерола и умеклидиния соответственно. При применении плацебо аналогичные
показатели составили 0,11 л (1-й день) и 0,10 л (24-я неделя).

Влияние комбинации вилантерола и умеклидиния на длительность интервала QT
оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании. 103 здоровых
добровольца применяли комбинацию вилантерола и умеклидиния на протяжении 10 дней
один раз в сутки в дозировке 22 + 113 мкг/доза или 88 + 452 мкг/доза. Максимальное
среднее отличие в удлинении интервала QT (корригированного по методу Фредерика,
QTcF) от плацебо с учетом исходных показателей составило 4,3 мс (90 % CI = 2,2-6,4) через
10 минут после применения препарата в дозировке 22 + 113 мкг/доза и 8,2 мс (90 %
CI = 6,2-10,2) через 30 минут после применения препарата в дозировке 88 + 452 мкг/доза.
Не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT
(корригированного по методу Фредерика).

Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния комбинации вилантерола и
умеклидиния на сердечный ритм при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ у
281 пациента, получавшего препарат в дозировке 22 + 113 мкг/доза один раз в сутки на
протяжении до 12 месяцев.

Фармакокинетика

При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика
каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого
действующего вещества по отдельности (см. подраздел «Метаболизм»). По этой причине
фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя максимальная
концентрация (C_max) достигалась через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность
ингаляционного вилантерола составляла 27 % с учетом незначительного всасывания
вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней
достигалось равновесное состояние с 2,4-кратным накоплением.

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния C_max достигалась через 5-15 минут.
Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния, в среднем, составляла 13 % с
учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций
умеклидиния через 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5-2-кратным
накоплением.

Распределение

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем
распределения в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы
крови человека in vitro, в среднем, составило 94 %.

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем
распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro, в
среднем, составило 89 %.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под
действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом
переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является
О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более
низкой бета₁— и бета₂-адреномиметической активностью. Метаболический профиль
плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием
радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким
метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под
действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450, и что он является субстратом
переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление
(гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией
(глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой
фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность
которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых
добровольцах и пациентах с ХОБЛ, указывают на отсутствие изменений системной
экспозиции (C_max и средней площади под фармакокинетической кривой (AUC)) и
прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола
и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными
показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности.

При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — кетоконазола
(400 мг) наблюдалось повышение средних AUC_(0-t) и C_max вилантерола на 65 и 22 %,
соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных
эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на частоту сердечных сокращений,
содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев
определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг один
раз в сутки) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии.
Влияния верапамила на C_max вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось
приблизительно 1,4-кратное повышение AUC умеклидиния, при этом AUC вилантерола не
изменилась.

Выведение

Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После
перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс
показал, что 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — кишечником.
Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с
последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола
в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил, в среднем, 11 часов.

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через
192 часа после внутривенного введения около 58 % дозы вещества, меченного
радиоактивным изотопом (или 73 % выделенного радиоактивного вещества) было
выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками
было выведено 22 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27 %
выделенного радиоактивного вещества), через 168 часов. Через 168 часов после
перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного
вещества была выведена главным образом кишечником (92 % принятой дозы вещества,
меченного радиоактивным изотопом, или 99 % выделенного радиоактивного вещества).
При пероральном приеме почками выводится менее 1 % дозы вещества (1 % выделенного
радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание при данном пути
введения препарата. После ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения
из плазмы составил, в среднем, 19 часов, при этом от 3 до 4 % неизмененного вещества
было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики
вилантерола и умеклидиния, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе
65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было получено
данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или
умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у
пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести не
было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола
или умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у
пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению со
здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у
пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости
коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и
половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы
тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента
CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние
генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Показания к применению

Препарат Аноро Эллипта применяется в качестве поддерживающей бронхорасширяющей
терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни
легких (ХОБЛ).

Противопоказания

Препарат Аноро Эллипта противопоказан:

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока
или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому
компоненту, входящему в состав препарата;

• детям в возрасте до 18 лет.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том
числе и препарата Аноро Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут
наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция
предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-
сосудистых заболеваний препарат Аноро Эллипта следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью
назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Фертильность

Данные по влиянию препарата Аноро Эллипта на фертильность человека отсутствуют. В
доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на
фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин
отсутствуют или ограничены. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная
токсичность при ингаляционном применении вилантерола.

Применение препарата Аноро Эллипта у беременных женщин допустимо только в том
случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека
отсутствуют. Однако другие бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск
проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не
может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного
вскармливания для ребенка, необходимо принять решение либо об отмене препарата,
либо о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат Аноро Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Рекомендуемая и максимальная доза препарата Аноро Эллипта — одна ингаляция
22 мкг + 55 мкг/доза один раз в сутки в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Дети

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во
внимания показания для его назначения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические
свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется (см. раздел
«Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции
дозы не требуется. Исследований по применению комбинации вилантерола и умеклидиния
на пациентах с тяжелым нарушением функции печени не проводилось (см. раздел
«Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке
правильности его работы или специальной подготовке ингалятора к эксплуатации. Просто
последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже.

В пачке картонной ингалятора Эллипта содержатся

Ингалятор упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете
готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда Вы будете готовы
использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с
осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте данный пакетик, он не предназначен
для еды или ингаляций, его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении.
Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы осуществить ингаляцию
лекарственного препарата. В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке
ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель.
Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены подробные пошаговые инструкции использования ингалятора Эллипта:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открытии и закрытии крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного
препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора,
но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или
двойную дозу за одну ингаляцию.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.

2. Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает
число доз на единицу.

3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то
ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует
обратиться по телефону или адресу, указанному в подразделе «За дополнительной
информацией обращаться».

III. Ингаляция лекарственного препарата

5. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, сделайте выдох максимальной
глубины. Не выдыхайте в ингалятор.

6. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте
пальцами вентиляционное отверстие.

7. Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание
насколько возможно (по крайней мере, на 3-4 секунды).

8. Уберите ингалятор изо рта.

9. Медленно и спокойно выдохните.

Даже при правильном использовании ингалятора Вы не можете почувствовать вкус или
ощутить поступление лекарственного препарата.

Если Вы хотите протереть мундштук перед закрытием крышки, используйте сухую салфетку.

IV. Закрытие ингалятора

Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре
не менее одного часа перед использованием.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных
клинических исследований, в которых участвовали приблизительно 3 000 пациентов с
ХОБЛ, получавших препарат в дозировке 22 + 55 мкг/доза или более на протяжении до
1 года во время исследований. Из них около 1 600 пациентов получали препарат в
дозировке 22 + 55 мкг/доза один раз в сутки и около 1 300 пациентов — в дозировке
22 + 113 мкг/доза один раз в сутки.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с
поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости
определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто
(> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая
отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, фарингит, инфекции

верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны серДца

Нечасто: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны Дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель, боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: запор, сухость во рту.

Данные пострегистрационного наблюдения

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе:
Нечасто: сыпь.

Редко: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения психики

Нечасто: тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: тремор, нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения, глаукома, повышение внутриглазного давления.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Нарушения со стороны Дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: парадоксальный бронхоспазм, дисфония.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соеДинительной ткани

Нечасто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевывоДящих путей
Редко: задержка мочи, дизурия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы

Передозировка препаратом Аноро Эллипта может вызывать развитие симптомов и
признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая
известные нежелательные реакции, развивающиеся при воздействии антагонистов
мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и
тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета₂-агонистами
(например, тремор, головная боль и тахикардия).

Лечение

В случае передозировки требуется симптоматическая терапия и, при необходимости, за
больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее ведение больных в
случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффекты бета₂-агонистов или действовать в
качестве антагонистов препаратов этой группы, в том числе и вилантерола. Следует
избегать одновременного применения неселективных или селективных бета-блокаторов,
исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Вилантерол — компонент препарата Аноро Эллипта, подвергается быстрому метаболизму
первого прохождения в желудочно-кишечном тракте и печени с помощью изофермента
CYP3A4 системы цитохрома Р450.

При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента
CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует соблюдать осторожность, так как существует
возможность увеличения системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может
привести к повышению риска развития нежелательных реакций (см. раздел
«Фармакологические свойства»).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Исследований по применению препарата Аноро Эллипта у пациентов с бронхиальной
астмой не проводилось, поэтому использовать указанный препарат для терапии в данной
группе больных не рекомендуется.

Препарат Аноро Эллипта предназначен для применения в качестве поддерживающей
терапии ХОБЛ. Не следует применять данный препарат для купирования острых симптомов,
т.е. в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для
купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого
действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью
купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом
случае пациенту требуется консультация врача.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата Аноро Эллипта
может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни.
При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение
препаратом, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Препарат Аноро Эллипта предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В
связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают
больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет
требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ,
МЕХАНИЗМАМИ

Исследования по изучению влияния препарата Аноро Эллипта на способность к вождению
автотранспорта и работе с механизмами не проводились.

ФОРМА ВЫПУСКА

Порошок для ингаляций дозированный, 22 мкг + 55 мкг/доза.

По 30 доз в пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, красной крышкой
мундштука и счетчиком доз. Ингалятор содержит два алюминиевых ламинированных
стрипа, каждый из которых состоит из 30 ячеек, которые содержат порошок белого цвета.
Ингалятор помещен в многослойный контейнер из алюминиевой фольги, содержащий
пакетик с осушителем. Контейнер запечатан легко открывающейся крышкой. По
1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

СРОК ГОДНОСТИ

Невскрытый алюминиевый контейнер: 2 года.

Вскрытый алюминиевый контейнер: 6 недель.

В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора напишите дату.
Дату следует указать сразу после вскрытия алюминиевого контейнера.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

Производитель

«Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед» / Glaxo Operations UK Limited

SG12 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори стрит, Великобритания / Priory Street, Ware,
Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom

НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ ИЛИ ВЛАДЕЛЬЦА РЕГИСТРАЦИОННОГО
УДОСТОВЕРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия

125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1

Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и
сообщения о нежелательных реакциях:

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия

125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1

Тел.: (495) 777 89 00; факс: (495) 777 89 04

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Элин Морис¹, Питер Кардос²

Название: Морис Э., Кардос П. Комплексный обзор противокашлевых препаратов, применяемых в Европе. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000137. doi:10.1136/bmjresp-2016- 000137

Получено 21 марта 2016 года
Принято 28 июня 2016 года

¹ Начальник центра сердечно-сосудистых и метаболических исследований, Медицинская школа Халл-Йорк, Университет Халла, больница Касл-Хилл, Коттингем, Великобритания

² Врачебный центр и центр противоаллергических, респираторных препаратов и препаратов для регуляции сна при больнице Красного креста Майнгау, Франкфурт, Германия

_________

Корреспонденция на имя:
Д-р Элин Морис;
A.H.Morice@hull.ac.uk

_________

РЕЗЮМЕ

Острый кашель, вызванный острыми респираторно-вирусными инфекциями, вероятно, является самым распространенным заболеванием среди людей. Широко распространенное назначение антибиотиков в таких случаях малоэффективно, а специфической терапии не существует. Домашние средства и непатентованные препараты являются основным компонентом лечения данного кратковременного, но изнурительного состояния, при котором кашель является наиболее неприятным симптомом. В Европе существуют различные вариации в отношений рекомендаций врачебного персонала для лечения острого кашля. Это подтверждается данными предшествующих исследований, проведенных по стандартам, которые на сегодняшний день нельзя считать узаконенными. Острый кашель особенно тяжело поддается изучению в контролируемых условиях ввиду высокой частоты спонтанной ремиссии и выраженного эффекта плацебо. В данной статье представлена валидированная современная методика оценки эффективности противокашлевых препаратов и обзор препаратов, применяемых в странах Европы в нарушение данных стандартов.

ВВЕДЕНИЕ

Острый кашель — самый распространенный симптом, требующий обращения за медицинской помощью. Он обусловливает 50% новых обращений за медицинской помощью и является основным источником консультаций в фармацевтической практике. Поскольку симптоматическая терапия является основным методом лечения данного доброкачественного самоизлечивающегося заболевания, фармацевты играют ключевую роль в лечении данного состояния.

К сожалению, многие непатентованные препараты, рекомендованные в настоящее время в странах Европы, основаны на практическом опыте и не прошли клинические исследования достаточного качества, дабы соответствовать стандартам современной научно-обоснованной медицины. Здесь приведен обзор диагностических и терапевтических вариантов для лечения самого распространенного недуга человечества.

Острый кашель при простуде и остром бронхите

Во всем мире существует несколько схожих терминов, описывающих клинический синдром острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ). С нашей точки зрения, представленная ниже терминология в полной мере отражает различные аспекты одного и того же синдрома.

Простуда — это ОРВИ, симптомы которой включают боль в горле, чихание, озноб, насморк, заложенность носа, кашель и недомогание.¹

Острый кашель, то есть кашель, имеющий условную продолжительность < 2 недель, — одна из самых распространенных причин обращения пациента к врачу в амбулаторных условиях.²

Острый бронхит — клинический термин, подразумевающий самоограничивающееся воспаление крупных дыхательных путей легких, характеризуемое кашлем без пневмонии, которая диагностируется за счет очагового уплотнения при рентгенографии грудной клетки.³

В настоящее время бытует мнение, что дифференцированная диагностика острого кашля, обусловленного острым бронхитом и/или обычной простудой, не целесообразна.^{4 5} Существуют лишь незначительные патологические различия, если таковые вообще имеются, в связи с основной локализацией вирусов, поражающих дыхательные пути. Эпидемиологические исследования показали, что острый кашель у в целом здоровых людей проходит самостоятельно в среднем за 14 дней.⁶ Однако, у детей острый кашель может сохраняться в среднем до 25 дней.⁷

Острый бронхит вызывают вирусы (в ~50% случаях риновирусная инфекция) как минимум в 90% случаев.⁸ Для данных инфекций не существует радикального (противовирусного) лечения, а антибактериальная терапия неоднократно показывала свою неэффективность у пациентов при отсутствии предшествующего заболевания легких.⁹ Несмотря на самоограничивающийся характер заболевания, острый бронхит представляет собой серьезную проблему для пациента и требует немалых финансовых затрат со стороны общества, в основном в связи с отсутствием пациентов на работе и в школе. Свыше 50% новых обращений к врачу обусловлены в основном острым кашлем и 85% случаев по ошибке лечат антибиотиками — которые не оказывают влияния на выздоровление.¹⁰ Видимый успех связан c быстрым спонтанным выздоровлением и выраженным эффектом плацебо.¹¹ Необоснованное и неконтролируемое применение антибиотиков при остром бронхите приводит к растущей резистентности к данному типу препаратов.¹²

Острый кашель на фоне острых респираторно-вирусных инфекций

При острых респираторно-вирусных инфекциях боль в горле, головная боль, чихание, насморк и заложенность носа возникают на ранних стадиях заболевания; кашель развивается лишь на 2-4 день, однако позднее на 4 день становится наиболее изнуряющим и самым длительным симптомом, сохраняющимся на 14 дня.^13-15

Вирусные инфекции респираторного эпителия вызывают ранний выброс многих медиаторов воспаления, разрушающих респираторный эпителий, сенсибилизируя хемочувствительные кашлевые рецепторы и нейронный путь кашлевого рефлекса.^{16 17} Таким образом, гиперчувствительность афферентных нервов, а не гиперпродукция слизи, считается основным механизмом, вызывающим кашель при остром бронхите. При гиперсекреции слизи слабовыраженной или умеренной степени она является обусловленной поверхностными бокаловидными клетками и подслизистыми железами.¹⁸ Выработка слизи, как правило, происходит при простуде только в первые 48-72 часа. Оценка групп плацебо (n=774) в нескольких исследованиях пациентов с простудой после 1 дня не выявила увеличения отхождения мокроты.¹⁹ Следовательно, при респираторно-вирусных инфекциях отхождение мокроты сохраняется непродолжительный период времени, а ее количество незначительно.²⁰ С терапевтической точки зрения, лечение влажного и сухого кашля остается одинаковым, и недавно были предприняты попытки отказаться от такой классификации.²¹ Таким образом, противокашлевые препараты с доказанной эффективностью могут служить подходящим методом лечения для облегчения изнурительного кашля любой природы при острой респираторно-вирусной инфекции. Усугубление бронхиальной обструкции представляет риск лишь для пациентов с предшествующей хронической обструкцией дыхательных путей.²

Большинство сведений в поддержку лекарственной терапии при остром кашле устарели и имеют ненадлежащее качество. Имеется мало данных, полученных из рандомизированных контролируемых исследований, соответствующих современным стандартам. При назначении терапии также имеют место географические различия. Например, в Германии непатентованные секретолитики и муколитики, например, амброксол и N-ацетилцистеин (NAS) — самые часто применяемые препараты, процент продаж которых составляет 47,4% от всего сегмента непатентованных препаратов для лечения простуды (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Напротив, в Северной Америке чаще всего применяются непатентованные пероральные деконгестанты/Н-1 антигистамины первого поколения (седативные). Оба варианта имеют мало подтверждающих данных. Разрушение полимеров слизи и снижение ее вязкости с помощью муколитиков не доказало свою эффективность при лечении острого бронхита.²² Хотя антигистамины первого поколения, например, дифенгидрамин, могут обладать эффективностью при лечении кашля,²³ о препаратах второго поколения этого сказать нельзя.

Как оценить эффективность противокашлевых препаратов

Поскольку острый бронхит и острый кашель по определению являются самоизлечивающимися заболеваниями продолжительностью несколько дней, очень сложно различить спонтанные ремиссии ввиду натурального улучшения состояния пациента на фоне приема любых препаратов. На протяжении многих лет применяются три способа оценки противокашлевой активность современных препаратов. Субъективные меры, например, визуальная аналоговая шкала (ВАШ) или простой опрос пациента об облегчении кашля первоначально были предпочтительным способом оценки эффективности, и многие давно применяемые препараты были одобрены на этом основании. К сожалению, многие исследования имели неудачный дизайн и недостаточное количество пациентов, зачастую с сочетанием таких заболеваний, как хронический бронхит, туберкулез и даже рак легких! Очевидно, что такие исследования были бы недопустимы сегодня. Следовательно, научные обоснования многих традиционных противокашлевых препаратов слишком слабы и, на наш взгляд, недостаточны для того, чтобы утверждать о противокашлевой активности с точки зрения современной «доказательной медицины».

Было разработано два объективных метода оценки кашля. Во-первых, в 1950-е гг. была применена кашлевая проба, которая впоследствии была усовершенствована, став очень точным средством оценки кашлевого рефлекса. Участник вдыхает возрастающую концентрацию провоцирующего кашель вещества, например, лимонной кислоты или капсаицина — жгучего экстракта красного перца. Влияние препарата на чувствительность кашлевого рефлекса сравнивали с таковым плацебо. Данный метод оптимально подходит для оценки характеристик исследуемого препарата, например, временного периода, и часто применяется при разработке новых препаратов; он также был рекомендован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в рамках подачи документации на регистрацию. Однако, полученные данные не всегда коррелируют с субъективными мерами. Например, морфин обладает высокой эффективностью в подавлении кашля у некоторых пациентов, но при этом не меняет чувствительность кашлевого рефлекса.

Третий метод был разработан недавно и направлен на оценку кашля путем подсчета его эпизодов.²⁴ Для его разработки потребовалось несколько технических этапов, в частности вычислительной способности, дабы сформировать надежный способ подсчета кашлевых эпизодов. Подсчет кашлевых эпизодов считается «золотым стандартом» для оценки противокашлевой эффективности FDA. К сожалению, поскольку этот метод был разработан лишь недавно, лишь немногие непатентованные противокашлевые препараты были изучены с его использованием. В действительности лишь один препарат, декстрометорфан, доказал эффективность в данной области.²⁵

Оптимальнее всего рассматривать различные методы оценки кашля, как показано на трех частично совпадающих кругах диаграммы Венна (рисунок 1). Из трех имеющихся методов субъективная оценка обладает наименьшей надежностью, и оценку прошли лишь несколько заметных исключений. Таким образом, мы считаем, что заявления о противокашлевой активности, используя исключительно субъективные критерии, дают недостаточно доказательств об эффективности; данную точку зрения поддерживает FDA.

Так, в попытке усовершенствовать рациональное назначение терапии мы провели обзор данных о часто применяемых препаратах при остром кашле, особенно в странах Европы. Мы провели оценку трех аспектов эффективности препарата при остром кашле: влияния на кашлевой рефлекс с помощью кашлевой пробы, а также объективного (регистрация кашля) и субъективного критериев (т.е. показателей симптома, специфического качества инструментов оценки) влияния на клинический исход.

Рисунок 1. Три метода изучения кашля и их взаимосвязь. LCQ, опросник интенсивности кашля Лестера

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОКАШЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ Кодеин

Кодеин зачастую считают прототипичным противокашлевым препаратом, хотя имеется немного информации о том, что он обладает собственной присущей ему активностью. У людей кодеин действует в качестве пролекарства, превращаясь в морфин в печени под действием ферментов цитохрома P450 2D6.²⁶ Морфин на протяжении столетий применялся для лечения кашля и доказал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Опыт применения препарата при хроническом кашле свидетельствует о том,что морфин эффективен лишь у одной трети-половины пациентов, тогда как у остальных он не облегчает тяжесть данного симптома. Неизвестно, насколько эти данные применимы также к острому бронхиту и кашлю при простуде.

Несмотря на щирокое применение, имеется совсем мало клинических данных в пользу выраженной противокашлевой активности при пероральном применении кодеина. В некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии эффекта при кашлевой пробе или на ощущение необходимости откашляться, тогда как в других испытаниях сообщалось о слабовыраженном, но заметном эффекте.²⁷ В двух исследованиях с качественным дизайном по изучению кашля на фоне ОРВИ кодеин 30 мг в течение 4 дней 4 раза в сутки оказывал влияние, не превышавшее эффект плацебо в форме сиропа, как по объективным данным о первоначальном кашле, так и при последующей оценке кашля самими пациентами.²⁸ Во втором исследовании в параллельных группах кодеин (50 мг) п/о сравнивали с плацебо в форме сиропа у 82 участников с использованием трех методов оценки кашля; опять же установленный эффект не превышал эффект плацебо.²⁹

Система цитохрома, превращающая пролекарство кодеин в морфин обладает высоким полиморфизмом.²⁸ Некоторые пациенты являются быстрыми метаболизаторами, превращая большую часть кодеина в морфин при первом прохождении через печень.²⁶ У других, медленных метаболизаторов, трансформации подвергается лишь незначительная часть кодеина. Таким образом, при назначении кодеина пациентам, ранее не применявшим препарат, невозможно предсказать степень опиатного воздействия или побочные эффекты. Передозировка или недостаточная дозировка не поддаются прогнозированию. Европейское медицинское агентство ограничило применение кодеина у детей именно по этой причине, а FDA в настоящее время занимается оценкой применение препаратов на основе кодеина для лечения кашля и простуды у детей.^{30 31} У детей-быстрых метаболизаторов отмечались опасные уровни седации и угнетения дыхания.²⁶ На наш взгляд, это не просто проблема для детей, а риск, связанный с применением кодеина, намного перевешивает ограниченные данные о его эффективности в клинических исследованиях.

Декстрометорфан

В рамках подсчета кашлевых эпизодов, который считается золотым стандартом оценки кашля регуляторными органами, включая FDA, лишь декстрометорфан доказал способность эффективно подавлять кашель, исходя из данного объективного метода. В ходе трех исследований, проведенных Парвесом и др.,²⁷ проводилось наблюдение 451 пациента с использованием акустических мониторов для контроля кашля. По сравнению с плацебо отмечалось выраженное сокращение кашлевых эпизодов при приеме декстрометорфана 30 мг. Для того, чтобы подтвердить терапевтический эффект, декстрометорфан применяли в форме капсул, тем самым устраняя успокоительный эффект сиропа. Это может объяснять относительно медленное начало действия, наблюдаемое в исследовании. Последующие исследования дестрометорфана были проведены с использованием формы сиропа, что обусловило быстрое развитие успокоительного действия и эффективности препарата. Такие положительные результаты были подтверждены данными последующего мета-анализа.³²

По второму аспекту оценки эффективности противокашлевых препаратов декстрометорфан также удовлетворяет требованиям. Были проведены многочисленные исследования фармакодинамики и фармакокинетики декстрометорфана в различных условиях кашлевой пробы.²⁷ Проба с лимонной кислотой — наиболее распространенный вариант, однако недавно было доказано, что для декстрометорфана проба с капсаицином является более надежной.³³ Было установлено, что декстрометорфан обладает медленным началом действия, достигая максимум приблизительно через 2 часа. В связи с относительно медленным проникновением через гематоэнцефалический барьер и последующим удержанием в центральной нервной системе декстрометорфан обладает более длительной противокашлевой эффективностью, значительно превышая плацебо уже через 24 часа.³⁴ Некоторые пробы также показали, что повышение рекомендованной дозы 30 мг может обладать большей эффективностью в отношении кашля.

При остром кашле на фоне простуды получить субъективные данные об эффекте декстрометорфана сложнее. Как и во многих литературных источниках, содержащих субъективную оценку противокашлевой эффективности различных препаратов, многие исследования не соответствуют современным критериям, включая небольшое количество участников, зачастую с различными заболеваниями и измерением тяжести симптомов без валидированных методик. Вероятно, наибольшей проблемой для любой субъективной оценки кашля при простуде является быстрая скорость спонтанной ремиссии при данном остром заболевании, выраженный эффект плацебо и успокаивающее влияние сиропов. В современных препаратах, содержащих декстрометорфан, все эти дополнительные опции применяются для увеличения эффективности. Сочетая три направления в доказательной базе, была отмечена чрезмерная противокашлевая активность, обусловленная декстрометорфаном в дозе 30 мг примерно на 17%.³²

Пентоксиверин

Пентоксиверина цитрат применяется в качестве неопиоидного противокашлевого средства центрального действия. О его клинической эффективности имеется очень мало сведений, полученных из давно проведенных клинических исследований с неподходящим дизайном более чем 50-летней давности. Однако, исследования на животных демонстрируют эффективность при индуцированном кашле путем электрической стимуляции или пробы с лимонной кислотой.^{35 36} По нашему опыту, исследования на животных с очень низкой долей вероятности способны предсказать клиническую эффективность противокашлевых препаратов.

Бутамират

Препараты на основе бутамирата широко применяются в странах Европы в качестве непатентованных противокашлевых средств. Предположительно бутамират обладает центральным механизмом действия, который не имеет ни химического, ни фармакологического отношения к действию опиоидных алкалоидов. Бутамират также обладает неспефическим антихолинергическим действием и, следовательно, бронхорасширяющими свойствами. Бутамират, согласно заявлению производителя, обладал эффективностью в нескольких двойных слепых, рандомизированных исследования в параллельных группах с использованием кодеина и других препаратов сравнения, однако во всех исследованиях отсутствовал плацебо-контроль.^37-39 Единственное плацебо-контролируемое исследование осталось неопубликованным и прилагается к досье. Влияние бутамирата на чувствительность кашлевого рефлекса, согласно результатам ингаляционной кашлевой пробе с капсаицином у здоровых участников, было недавно изучено в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного перекрестного исследования с шестью периодами, в котором декстрометорфан служил в качестве положительного контроля. Все четыре дозы бутамирата не вызывали более выраженного подавления кашлевого рефлекса по сравнению с плацебо, тогда как декстрометорфан был намного эффективнее.³³

Леводропропизин

Считается, что леводропропизин обладает периферическим действием, и данный противокашлевой препарат широко применяется в странах южной Европы, особенно в Италии. Клинические исследования в поддержку его применения у детей и взрослых, приведены в недавно проведенноммета-анализе с открытым доступом.⁴⁰ Было проведено четыре исследования с участием детей и три — с участием взрослых. Лишь в двух исследованиях было сравнение с плацебо. Исследование на детях включало 12 детей⁴¹ с астмой; об исследовании на взрослых (n=40) отсутствуют полные данные, однако оно было включено в другой мета-анализ и, по-видимому, было проведено с участием госпитализированных пациентов, большинство из которых страдали хроническим бронхитом.⁴² таким образом, отсутствуют плацебо-контролируемые исследования, демонстрирующие эффективность леводропропизина при остром кашле. Среди других сравнительных исследований лишь два были проведены на пациентах с острым кашлем.^{43 44} Самым крупномасштабным и, следовательно, давшим большую часть результатов мета-анализа, было нерандомизированное открытое обсервационное испытание с участием детей.⁴³ Все виды лечения обладали одинаковой эффективностью в ослаблении субъективных мер, однако, поскольку препараты сравнения также не показали эффективность в сравнении с плацебо, данное заявление несет в себе мало пользы.

Амброксол

Амброксол — активный метаболит бромгексина и наиболее часто применяется непатентованный препарат в Германии (в 2015 году его доля на рынке отхаркивающих средств составляла 24% + дополнительно 1,7% для бромгексина, источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Наибольшее число упоминаний датируются 1970-80-ми гг. и связаны с долгосрочным применением препарата при обструктивной болезни легких для профилактики обострений и при хроническом бронхите⁴⁵ для увеличения отхаркивания. Недавно проведенный обзор по клиническим данным о применении амброксола⁴⁶ показал, что, исходя из применимости дизайна исследования (т.е. рандомизированное, двойное слепое, контролируемое) при кратковременном применении у взрослых, лишь 3 исследования из 24 соответствовали задаче.^{15 47 48} Лишь испытание, проведенное Маттисом и др.,¹⁵ было направлено на изучение острых респираторно-вирусных инфекций в ходе крупномасштабного исследования с 4 параллельными группами (приблизительно по 170 пациентов в каждой группе), имевшего двойной слепой, рандомизированный дизайн под контролем четырех плацебо. Проводилось сравнение влияния 3×30 мг амброксола в 1-3 дни, 2×30 мг в 4-14 дни, 4×300 мг миртола (стандартизованного фитотерапевтического дистиллята, содержащего 1,18 цинеол), 1-14 дни и 2×250 мг цефуроксима в 1-6 дни в сравнении с плацебо свыше 2 недель. Среди вторичных исходов имелись данные из дневников пациентов о ночном кашле и кашлевых эпизодах в день оценки. Все три варианта лечения обладали схожей эффективностью и значительно превосходили плацебо. В ходе других двух исследований было изучено кратковременное лечение хронических состояний.^{47 48} Исследования на детях были проведены только без контрольной группы или в сравнении с активным препаратом сравнения при открытом дизайне.

Исходя из имеющихся данных, симптоматическая эффективность амброксола в сравнении с плацебо при кашле была доказано в единственном РКИ.

N-ацетилцистеин

NAC — второй по популярности препарат для лечения острого кашля в Германии, его доля на рынке непатентованных отхаркивающих препаратов составляла 23,5% в 2015 году (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Данный факт резко контрастирует с имеющимися данными для данного показания. Мета-анализ трех РКИ Кокрановской библиотеки у пациентов с кашлем на 7 день в качестве основного исхода был проведен в отношении инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей.⁴⁹ Была отмечена статистически значимая польза, однако авторы посчитали эти данные не имеющими особой клинической значимости. Еще один Кокрановский обзор непатентованных препаратов при остром кашле, проведенный в 2014 году, не выявил каких-либо ссылок на NAS⁵⁰, равно как и поиск MEDLINE авторами данной статьи (условия поиска «N-ацетилцистеин И Кашель; N-ацетилцистеин И Бронхит; Ацетилцистеин И Кашель; Ацетилцистеин И Бронхит).

Оксомемазин

Отсутствуют опубликованные, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования с применением оксомемазина при кашле. В исследовании, проведенном Пужетом и др.,⁵¹ оксомемазин и гуайфенезин сравнивали в ходе простого слепого исследования с клобутинолом с участием 130 пациентов с «кашлем инфекционной природы». Интенсивность кашля по оценке с помощью ВАШ быстро снижалась в группе оксомемазина, хотя различия в общей частоте разрешения кашля отсутствовали. В неконтролируемом исследовании на 46 детях младше 2 лет⁵² прогресс был описан как «удовлетворительный» у половины участников. Шапуи и др.⁵³ сообщали о неконтролируемых наблюдениях влияния «нового антигистамина» на кашель с другими аллергическими реакциями без указания данных о пациентах.

Гелицидин

Гелицидин — мукогликопротеин, экстрагируемый из улитки Helix pomatia. Гелицидин более 50 лет применяется во Франции для лечения кашля. Исследования на животных in vivo показали противокашлевую эффективность на кошках; однако данное исследование не было опубликовано.⁵⁴ Плацебо-контролируемое исследование на взрослых госпитализированных пациентах с различными диагнозами, а также обсервационное исследование с участием детей также не попали в печать.⁵⁴ Исследования 1950-х гг. утверждают об антибактериальном эффекте при коклюше, вызванном Haemophilus (ныне Bordetella).⁵⁵ Также было проведено исследование под контролем сиропа плацебо⁵⁴ с объективным подсчетом кашля в лаборатории исследования сна у 30 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и объективно подтвержденным ночным кашлем. В отношении первичных исходов частоты кашля и длительности кашля было о отмечено почти 50% превосходство в их снижении, тогда как в отношении вторичных субъективных исходов статистически значимые различия не наблюдались. Таким образом, отсутствуют опубликованные клинические сведения в поддержку воздействия гелицидина при остром кашле или остром бронхите.

Ментол

Ментол — монотерпен, получаемый из мяты перечной Mentha arvensis, из которого экстрагируют натуральное мятное масло. Охлаждающий эффект ментола обусловлен специфическим «холодовым» рецептором TRPM8, входящим в семейство ноцицепторов транзиторного рецепторного потенциала.56 Он расположен главным образом в афферентных сенсорных нейронах и оказывает противораздражающее действие за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов.

Ментол обладает древней историей и является основным ингредиентом многих непатентованных препаратов. Противокашлевая эффективность была коммерциализирована после разработки ментоловой мази Лансфордом Ричардсоном в 1890 году,⁵⁷ а недавно полученные данные показали, что противокашлевой эффект ментола может заключаться в активации афферентных чувствительных нейронов носа, а не легких.⁵⁸

Клинические данные об активности ментола ограничиваются несколькими клиническими исследованиями, проведенными в соответствии с современными стандартами. Провокационные испытания у здоровых добровольцев демонстрируют кратковременное ослабление индуцированного кашля. В ходе простого и слабо контролируемого исследования пары ментола вызывали ослабление кашля, индуцированного капсаицином. ⁵⁹ Кашель, вызванный ингаляцией лимонной кислоты, сокращался у взрослых при ингаляции паров ментола по сравнению с контролем, в котором осуществлялась ингаляция воздуха и соснового масла⁶⁰, и у детей в сравнении с исходной пробой. Однако полученные результаты не достигали значимости по сравнению с плацебо.⁶¹ Как это ни удивительно, отсутствуют опубликованные клинические исследования влияния ментола и препаратов на его основе при остром кашле или бронхите.

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин — H1 антигистамин первого поколения, одобренный к применению в некоторых странах в качестве непатентованного противокашлевого средства, в том числе в США и Великобритании. В Германии дифенгидрамин 50 мг был одобрен в качестве снотворного и противорвотного средства. Противокашлевые препараты первого поколения в сочетании с пероральными деконгестантами рекомендованы руководством Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки по лечению кашля при простуде и при так называемом синдроме кашля верхних дыхательных путей.⁶² Однако, несмотря на название данного руководства, данная рекомендация основана на экспертной оценке.⁶³ Провокационные исследования на здоровых добровольцах⁶⁴ и пациентах с острой респираторно-вирусной инфекцией (комбинация сиропа дифенгидрамина с деконгестантом) у взрослых позволили установить эффективность.⁶⁵ Тем не менее, для острого кашля отсутствуют исследования симптомов или объективного контроля кашля. Имеет место четкое несоответствие между данными об эффективности и широком применении дифенгидрамина/комбинаций с деконгестантом при остром кашле — несмотря на выраженный седативный эффект (головокружение) — особенно в США. В Таблице 1 приведена оценка соответствия европейских противокашлевых препаратов современным показателям в исследованиях кашля.

Противокашлевые препараты в комбинированной терапии простуды

Сочетание активных ингредиентов часто применяется для борьбы с многочисленными симптомами ОРВИ. Такой подход основан исключительно на логике, когда симптомы требуют различных терапевтических мер. Таким образом, добавление парацетамола к противокашлевому средству для борьбы с кашлем и головной болью или болью в мышцах имеет смысл. Аналогичным образом, добавление седативного антигистамина в препарат, принимаемый на ночь, который содержит противокашлевой ингредиент, также может обладать дополнительной пользой и облегчать симптом. Однако, некоторые комбинации, представленные на рынке, необоснованны и составлены со слабым пониманием патофизиологических аспектов. Эксперты все в большей степени осознают, что имеется мало сведений в поддержку отхаркивающей активности, а некоторые препараты, расцениваемые как отхаркивающие средства, в провокационных исследованиях обладали противовоспалительным,⁶⁶ антиоксидантным⁶⁷ и противокашлевым свойствами.⁶⁸ Аналогичным образом, отхаркивающие средства, несмотря на их широкое назначение в составе комбинированной терапии, могут оказывать воздействие путем ослабления чувствительности кашлевого рефлекса и, следовательно, облегчения ощущения гиперсекреции слизи. Вероятно, наиболее интересные иссоедования, позволяющие понять механизм действия амброксола, — это недавние исследования его способности подавлять потенциалзависимые натриевые каналы, расположенные на чувствительных нервах.⁶⁹ Подобная активность, вероятно, лежит в основе клинически значимых местных анестезирующих свойств, что говорит в пользу применения амброксола для лечения боли в горле. Блокада натриевых каналов также может объяснять некоторые другие свойства данного класса препаратов за счет блокады нейрогенного воспаления.

Таблица 1. Доказанная в РКИ эффективность противокашлевых препаратов с помощью трех различных систем оценки интенсивности кашля при остром бронхите

Данные РКИ по эффективности препаратов	Субъективные клинические симптомы	Объективная регистрация кашля	Кашлевая проба	Примечания
Кодеин	—	—	—	Отсутствие убедительных данных об эффективности
Декстрометорфан	+	+	++	Хорошо охарактеризовано в объективных исследованиях
Пентоксиверин	—	—	—	Лишь исследования на животных и 3 клинических исследования давностью более 50 лет
Бутамират	—	—	—	Отсутствие опубликованных плацебо-контролируемых исследований
Леводропропизин	+	—	+	6 краткосрочных исследований под контролем плацебо и исследований с активным контролем n=174
Амброксол	+	—	—	Многие дополнительные неинтервенционные исследования
N-ацетилцистеин	Дети + Взрослые —	—	—	Многочисленные исследования ХОБЛ, хронического кашля, антиоксидантных свойств
Оксомемазин	—	—	—	Лишь обсервационные исследования
Ментол	—	—	+	Широкое применение. Пары противокашлевого средства за счет TRPM8
Гелицидин	—	—	—	Отсутствие клинических данных об эффективности при остром кашле
Дифенгидрамин	—	—	—	Широкое клиническое применение
ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; РКИ, рандомизированное контролируемое исследование.

Возможно, наиболее важным аспектом при применении комбинированных препаратов является возможность лекарственного взаимодействия, поэтому требуется проведение надлежащих исследований безопасности и эффективности. Следует рассматривать лишь исследования с достаточной мощью. В качестве примера Мидзогути и др.⁷⁰ обследовали 432 участников в ходе плацебо-контролируемого исследования сиропа, содержащего 15 мг декстрометорфана бромида, 7,5 мг доксиламина сукцината, 600 мг парацетамола и 8 мг эфедрина сульфата. Первичная конечная точка (совокупность облегчения заложенности носа/насморка/кашля/боли через 3 часа после применения препарата) показала высокий выраженный благоприятный эффект в группе, получавшей активное лечение (p=0,0002). Показатель каждого отдельного симптома также продемонстрировал статистически значимое улучшение через 3 часа после приема препарата (p<0,017). В группе активного лечения на следующее утро было отмечено продолжающееся клиническое и статистическое улучшение (p<0,003). Данные о пользе исследуемого сиропа также подтверждались увеличением показателя общего облегчения состояния в ночное время (p<0,0001) и более высокой удовлетворенности от сна (p=0,002). Нежелательные эффекты отмечалось вдвое реже в группе активного контроля по сравнению с плацебо, и частота явлений в данной популяции не превышала 1%. По нашему мнению, лишь использование крупномасштабных контролируемых исследований с надлежащим дизайном подобно этому позволяет с уверенностью рекомендовать комбинированные препараты.

Рекомендованные терапевтические методы

• ОРВИ являются доброкачественными и самоизлечивающимися состояниями, поэтому пациентам со слабовыраженными симптомами ничего не угрожает.
• Успокаивающее действие простой микстуры от кашля/сиропа, например, на основе меда и лимона, могут в значительной степени облегчить кашель, хотя и на непродолжительный срок. Данный подход является предпочтительным, особенно у детей.
• При сухом или малопродуктивном кашле наиболее показан декстрометорфан 30-60 мг/сутки.
• При наличии дополнительных симптомов следует рассмотреть назначение комбинированного препарата, содержащего достаточное количество декстраметорфана.
• Кашель, сохраняющийся более 2 недель, требует дополнительной диагностической оценки.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Острый кашель — самый распространенный симптом, встречающийся у людей. Хотя, как правило, это доброкачественное и самоизлечивающееся состояние, частота последствий острых респираторно-вирусных инфекций играет важнейшую роль. При использовании научно-обоснованного лечения можно достичь значительного улучшения исхода для пациентов. Хотя существует немало пробелов в знаниях касательно лечения острого кашля, улучшение понимания механизма кашлевой гиперчувствительности позволяет с большей эффективностью подбирать рациональное лечение. Лучшее понимание механизма нормализации данного аномального рефлекса, позволяющего облегчить состояние и сократить длительность заболевания, может сыграть ключевую роль для общества в целом.

Финансирование Procter & Gamble.

Конфликт интересов В момент составления данной статьи AM и PK являлись оплачиваемыми консультантами PGT Healthcare, однако отвечали за полное составление текста статьи. Компания PGT Healthcare также оплатила публикацию данной статьи.

Источник и экспертное рецензирование Не заказано; экспертное рецензирование проводится независимым специалистом.

Заявление о коллективном использовании данных Дополнительные данные отсутствуют.

Открытый доступ Данная статья находится в открытом доступе и подлежит распространению согласно условиям лицензии Сообщества творческих людей (CC BY 4.0), позволяющей другим лицам распространять, компоновать, адаптировать и использовать данную статью для комерческой цели при условии указания оригинальной работы. См: http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/

ССЫЛКИ

1. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis 2005;5:718-25.
2. Burt CW, Schappert SM. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1999-2000. Vital Health Stat 2004;157:1-70.
3. Wenzel RP, Fowler AA III. Clinical practice. Acute bronchitis. N Engl JMea 2006;355:2125-30.
4. Braman SS. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129:95S-103S.
5. Hueston WJ, Mainous AG III, Dacus EN, etal. Does acute bronchitis really exist? A reconceptualization of acute viral respiratory infections. J Fam Pract 2000;49:401-6.
6. Albert RH. Diagnosis and treatment of acute bronchitis. Am Fam Physician 2010;82:1345-50.
7. Thompson M, Vodicka TA, Blair PS, etal., TARGET Programme Team. Duration of symptoms of respiratory tract infections in children: systematic review. BMJ 2013;347:f7027.
8. Acute Cough Illness (Acute Bronchitis) http://www.cdc.gov/getsmart/ community/materials-references/print-materials/hcp/ adult-acute-cough-illness.pdf (accessed Jan 2016).
9. Fahey T, Stocks N, Thomas T. Quantitative systematic review of randomised controlled trials comparing antibiotic with placebo for acute cough in adults. BMJ 1998;316:906-10.
10. Butler CC, Hood K, Verheij T, etal. Variation in antibiotic prescribing and its impact on recovery in patients with acute cough in primary care: prospective study in 13 countries. BMJ 2009;338:b2242.
11. Lee PC, Jawad MS, Hull JD, etal. The antitussive effect of placebo treatment on cough associated with acute upper respiratory infection. Psychosom Med 2005;67:314-17.
12. Antibiotic resistance: a final warning. Lancet 2013;382:1072.
13. Witek TJ, Ramsey DL, Carr AN, et al. The natural history of community-acquired common colds symptoms assessed over 4-years. Rhinology 2015;53:81-8.
14. Gwaltney JM Jr, Hendley JO, Simon G, etal. Rhinovirus infections in an industrial population. II. Characteristics of illness and antibody response. JAMA 1967;202:494-500.
15. Matthys H, de MC, Carls C, etal. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung 2000;50: 700-11.
16. Abdullah H, Heaney LG, Cosby SL, etal. Rhinovirus upregulates transient receptor potential channels in a human neuronal cell line: implications for respiratory virus-induced cough reflex sensitivity. Thorax 2014;69:46-54.
17. Atkinson SK, Sadofsky LR, Morice AH. How does rhinovirus cause the common cold cough? BMJ Open Resp Res 2016;3:e000118.
18. Rubin BK. Mucolytics, expectorants, and mucokinetic medications. RespirCare 2007;52:859-65.
19. Lehrl S, Matthys H, Kamin W, etal. The BSS—a valid clinical instrument to measure the severity of acute bronchitis. Pulm Respir Res 2014;1:00016.
20. Morice AH, Widdicombe J, Dicpinigaitis P, etal. Understanding cough. EurRespirJ 2002;19:6-7.
21. Morice AH, Kantar A, Dicpinigaitis PV, et al. Treating acute cough: wet versus dry—have we got the paradigm wrong? ERJ Open Res 2015;1:00055-2015.
22. Nadel JA. Mucous hypersecretion and relationship to cough. Pulm Pharmacol Ther2013;26:510-13.
23. Gwaltney JM, Druce HM. Efficacy of brompheniramine maleate for the treatment of rhinovirus colds. Clin Infect Dis 1997;25: 1188-94.
24. Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al. ERS guidelines on the assessment of cough. EurRespirJ 2007;29:1256-76.
25. Parvez L, Vaidya M, Sakhardande A, etal. Evaluation of antitussive agents in man. Pulm Pharmacol 1996;9:299-308.
26. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351:2827-31.
27. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs— past, present, and future. Pharmacol Rev 2014;66:468-512.
28. Eccles R, Morris S, Jawad M. Lack of effect of codeine in the treatment of cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin Pharm Thei 1992;17:175-80.
29. Freestone C, Eccles R, Morris S, et al. Assessment of the antitussive efficacy of codeine using cough sound pressure levels as a means of measuring cough. Pulm Pharmacol 1996;9:365.
30. European Medicines Agency. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and cold. 24 April 2015, EMA/249413/ 2015.
31. U.S. Food and Drug Administration Drug Safety Communications. FDA evaluating the potential risks of using codeine cough-and-cold medicines in children. 1 July 2015.
32. Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of a computerized cough acquisition system for objective monitoring of acute cough: a meta-analysis. Chest 2001;120:1121-8.
33. Faruqi S, Wright C, Thompson R, et al. A randomized placebo controlled trial to evaluate the effects of butamirate and dextromethorphan on capsaicin induced cough in healthy volunteers. BrJ Clin Pharmacol 2014;78:1272-80.
34. Abdul-Manap R, Wright CE, Rostami-Hodjegan A, etal. Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) activity in relation to the antitussive effect of dextromethorphan. BrJ Clin Pharmacol 1999;47:586-7.
35. Brown C, Fezoui M, Selig WM, et al. Antitussive activity of sigma-1 receptor agonists in the guinea-pig. Br J Pharmacol 2004;141:233-40.
36. Talbott MW, Barch GK, Gabel LP. A new method for evaluating antitussives in cats using an electrode-cannula. Eur J Pharmacol 1975;34:59-63.
37. Lejeune J, Weibel MA. Comparison of 2 antitussive agents in pediatrics (butamirate citrate in drinkable solution and zipeprol syrup). Rev Med Suisse Romande 1990;110:181-5.
38. Germouty J, Weibel MA. Clinical comparison of butamirate citrate with a codeine-based antitussive agent. Rev Med Suisse Romande 1990;110:983-6.
39. Charpin J, Weibel MA. Comparative evaluation of the antitussive activity of butamirate citrate linctus versus clobutinol syrup. Respiration 1990;57:275-9.
40. Zanasi A, Lanata L, Fontana G, et al. Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidiscip RespirMed 2015;10:19.
41. Fiocchi A, Arancio R, Murgo P, etal. Levodropropizine effectiveness on nocturnal cough in asthmatic children. Eur Res J 1991;4:594.
42. Allegra L, Bossi R. Clinical trials with the new antitussive levodropropizine in adult bronchitic patients. Arzneimittelforschung 1988;38:1163-6.
43. Banderali G, Riva E, Fiocchi A, et al. Efficacy and tolerability of levodropropizine and dropropizine in children with non-productive cough. J Int Med Res 1995;23:175-83.
44. Catena E, Daffonchio L. Efficacy and tolerability of levodropropizine in adult patients with non-productive cough, comparison with dextromethorphan. Pulm Pharmacol Ther 1997;10:89-96.
45. Terminology, definitions, and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions: a report of the conclusions of a CIBA guest symposium. Thorax 1959;14:286-99.
46. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:1119-29.
47. Germouty J, Jirou-Najou JL. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Respiration 1987;51(Suppl 1):37-41.
48. Ericsson CH, Juhasz J, Jonsson E, et al. Ambroxol therapy in simple chronic bronchitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function. EurJ Respir Dis 1986;69:248-55.
49. Chalumeau M, Duijvestijn YC. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD003124.
50. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst Rev 2014;(11):CD001831.
51. Pujet JC, Keddad K, Sevenier F, et al. Comparative study of two antitussive drugs in the treatment of acute dry cough of infectious origin (prospective, randomized, single blind study). Therapie 2002;57:457-63.
52. Alison M. Therapeutic trials in children and particularly in infants of a new expectorant cough syrup with oxomemazine base. J Med Lyon 1965;46:1683-6.
53. Chapuis, Dalmais, Belpois, etal. [Oxomemazine (new antihistaminic). Its value in general medicine]. Lyon Med 1965;214:413-16.
54. Sergysels R, Art G. A double-masked, placebo-controlled polysomnographic study of the antitussive effects of helicidine. Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:35-47.
55. Mainil J. Inhibition of Hemophilus pertussis in vitro and lysis of mucoid substances which it secretes, with an extract of secretions of Gastropoda. Ann Pharm Fr 1950;8:734-6.
56. Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, etal. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature 2007;448:204-8.
57. Al Aboud K. The founder of Vicks: Lunsford Richardson (1854¬1919). Skinmed 2010;8:100-1.
58. Plevkova J, Biringerova Z, Gavliakova S, etal. The role of nasal trigeminal nerves expressing TRP channels in modulation of cough threshold and urge to cough—possible clinical application. Clin TranslAllergy 2013;3(Suppl 2):O17.
59. Wise PM, Breslin PA, Dalton P. Sweet taste and menthol increase cough reflex thresholds. Pulm Pharmacol The/ 2012;25:236-41.
60. Morice AH, Marshall AE, Higgins KS, et al. Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects. Thorax 1994;49:1024-6.
61. Kenia P, Houghton T, Beardsmore C. Does inhaling menthol affect nasal patency or cough? Pediatr Pulmonol 2008;43:532-7.
62. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, etal. (ACCP) ACoCP. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129:1S-23S.
63. Chronic cough. Lancet 1981;2:907-8.
64. Packman EW, Ciccone PE, Wilson J, et al. Antitussive effects of diphenhydramine on the citric acid aerosol-induced cough response in humans. IntJ Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991;29:218-22.
65. Dicpinigaitis PV, Dhar S, Johnson A, etal. Inhibition of cough reflex sensitivity by diphenhydramine during acute viral respiratory tract infection. IntJ Clin Pharm 2015;37:471-4.
66. Beeh KM, Beier J, Esperester A, etal. Antiinflammatory properties of ambroxol. EurJ Med Res 2008;13:557-62.
67. Rahman I, Skwarska E, MacNee W. Attenuation of oxidant/ antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997;52:565-8.
68. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of guaifenesin on cough reflex sensitivity. Chest 2003;124:2178-81.
69. Kamei J, Nakanishi Y, Ishikawa Y, etal. Possible involvement of tetrodotoxin-resistant sodium channels in cough reflex. Eur J Pharmacol 2011;652:117-20.
70. Mizoguchi H, Wilson A, Jerdack GR, etal. Efficacy of a single evening dose of syrup containing paracetamol, dextromethorphan hydrobromide, doxylamine succinate and ephedrine sulfate in subjects with multiple common cold symptoms. Int J Clin Pharmacol Thei 2007;45:230-6.