Рибавирин инструкция по применению для детей

Рибавирин капсулы — Фармпроект — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-000153

Торговое наименование препарата

Рибавирин

Международное непатентованное наименование

Рибавирин

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: рибавирин — 200 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 181,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 8,0 мг, крахмал кукурузный — 4,0 мг, кальция стеарат — 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный — 3,0 мг.

Капсула желатиновая твердая: титана диоксид [Е 171] — 2%, желатин — 98%.

Описание

Капсулы твердые желатиновые непрозрачные белого цвета № 0. Содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AB

Фармакодинамика:

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов.

Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено.

Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации ВГС (РНК вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности, против ВГС, неизвестен.

Фармакокинетика:

Всасывание

Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Т_mах=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме.

Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно.

Рибавирин всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом «первичного прохождения» через печень.

Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой «концентрация — время» (AUC_tf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Распределение

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа e_s (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60 : 1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимым фосфорилированием и гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками.

Выведение

При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови; AUC_12ч при многократном и однократном приеме равно 6:1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови.

Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUC_tf и С_mах увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH. Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна. В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина >90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение AUC и максимальной концентрации рибавирина в крови (С_mах). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек.

Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови по данным четырех клинических исследований.

Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс был на 20% выше, чем у женщин.

Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет.

Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой данной моделью.

Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Показания:

Тройная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Двойная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Рибавирин в качестве монотерапии не применяется.

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Взрослые

— тройная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

— двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию;

— двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Дети от 3 до 18 лет

— двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты, ранее получавшие терапию

Взрослые

— тройная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;

— двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;

— двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к рибавирину или другим компонентам препарата;

— тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие, как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению;

— выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет);

— хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина <50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;

— заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;

— гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);

— аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;

— цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6);

— тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг.

С осторожностью:

Заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях); сахарный диабет с кетоацидотеческой комой; тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких); нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга; комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза); выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых).

Беременность и лактация:

Беременность

Во время беременности применение рибавирина противопоказано.

Фертильность

Доклинические данные:

— Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.

— Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.

— Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины детородного возраста/ контрацепция женщин и мужчин

Пациенты женского пола: рибавирин противопоказан для применения у беременных (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Рибавирин. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Рибавирин и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Доза препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента.

Капсулы препарата Рибавирин должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пищи. Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С.

Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром (тройная терапия).

Информация по применению боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Рекомендуемые дозы

Взрослые пациенты

Доза препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента (см. Таблицу 1).

Рибавирин должен применяться в комбинации с интерфероном альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю) или пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента.

Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы в зависимости от массы тела пациента

Масса тела пациента (кг)	Суточная доза рибавирина	Количество капсул по 200 мг	Режим дозирования
<65	800 мг	4	2 капсулы утром, 2 капсулы вечером
65-80	1000 мг	5	2 капсулы утром, 3 капсулы вечером
81-105	1200 мг	6	3 капсулы утром, 3 капсулы вечером
>105	1400 мг	7	3 капсулы утром, 4 капсулы вечером

Препарат Рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром или только с пэгинтерфероном альфа-2b:

Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие терапию

Тройная терапия:

Информация представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и пэг- интерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b:

Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, достигнут устойчивого вирусологического ответа.

У данных пациентов должна быть рассмотрена вероятность отмены лечения.

• Генотип 1:

— У пациентов, у которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно продолжаться ещё 9 месяцев (т.е. всего 48 недель).

— У пациентов, с определенным, но ≥2 log₁₀ снижением РНК ВГС по сравнению с исходным на 12 неделе лечения, должна быть приведена оценка лечения на 24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть продолжен (т.е. всего 48 недель).

Если РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить терапию.

— У пациентов с ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), у которых на 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть либо прекращено после 24-недельного курса, либо продолжено в течение дополнительных 24 недель (т.е. общая продолжительность курса составит 48 недель). Однако курс продолжительностью 24 недели может быть связан с более высоким риском рецидива, чем курс продолжительностью 48 недель.

• Генотип 2 или 3.

Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение 24 недель, за исключением пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, для которых курс лечения должен составлять 48 недель.

• Генотип 4

В целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее поддаются лечению. Ограниченные данные исследований (n=66) указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный курсу для пациентов с ВГС генотипа 1.

Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавшие терапию

Двойная терапия:

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Рибавирин в дозе, рассчитанной на основании массы тела (см. Таблицу 1), у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ составляет 48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС.

Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших терапию: ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log₁₀ снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, составил 99% (67/68). Положительное значение от предсказуемого ответа в 50% наблюдалось у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию (52/104).

Продолжительность лечения. Пациенты, получающие повторное лечение

Тройная терапия:

Информация представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и пэг-интерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b:

Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, вне зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в сыворотке было ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение 48 недель. Маловероятно, что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут вирусологический ответ (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, будет достигнут вирусологический ответ на 48 неделе терапии.

Повторное лечение продолжительностью более 48 недель у пациентов с ВГС генотипа 1 без ответа на предыдущую терапию с применением комбинированной терапии с пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином не изучалось.

Препарат Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b (только двойная терапия):

Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b:

На основании результатов клинических исследований пациентам рекомендуется получать двойную терапию в течение не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, продолжавшихся 1 год, для пациентов, у которых не был достигнут вирусологический ответ через 6 месяцев лечения (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения), вероятность дальнейшего достижения вирусологического ответа была крайне мала (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения через 6 месяцев после отмены лечения).

• Генотип 1.

Двойная терапия должна продолжаться еще 6 месяцев (т.е. всего 1 год) у пациентов с отсутствием РНК ВГС через 6 месяцев после лечения.

• Генотипы, отличные от 1.

Решение о продлении двойной терапии до 1 года у пациентов с отсутствием РНК ВГС после 6 месяцев лечения должно быть обусловлено другими прогностическими факторами (например, возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия)

Доза препарата Рибавирин для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на основании массы тела пациента, доза пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b (препарата Интрон® А) — на основании площади поверхности тела.

Доза для комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b:

Рекомендуемая доза пэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг/м²/неделя подкожно в комбинации с препаратом Рибавирин 15 мг/кг/сут (см. Таблицу 2).

Доза для комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А):

В клинических исследованиях, проведенных у данной популяции пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применялись в дозе 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю соответственно (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Рекомендуемые дозы в зависимости от массы тела пациента при применении комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b

Масса тела пациента (кг)	Суточная доза рибавирина	Количество капсул по 200 мг	Режим дозирования
25-36	400 мг	2	1 капсула утром, 1 капсула вечером
37-49	600 мг	3	1 капсула утром, 2 капсулы вечером
50-65	800 мг	4	2 капсулы утром, 2 капсулы вечером
>65	См. таблицу расчета доз для взрослых пациентов (Таблица 1)

Продолжительность лечения у детей от 3 до 18 лет

• Генотип 1:

рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. В клинических исследованиях комбинированной терапии со стандартным интерфероном у детей от 3 до 18 лет (отрицательное предиктивное значение для интерферона альфа-2Ь/рибавирина составляет 96%) было установлено, что, если у пациентов на 12 неделе не достигается вирусологический ответ, позднее ответа достигнуто не будет. Поэтому рекомендуется, чтобы у детей, получающих комбинированную терапию в виде интерферона альфа-2b (пэгилированного или непэгилированного) и препарата Рибавирин, данное лечение было отменено, если на 12 неделе значение РНК ВГС снизилось на <2 log₁₀ по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.

• Генотип 2 или 3:

рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 24 недели.

• Генотип 4:

в клиническом исследовании применения пэгинтерферона альфа-2b/рибавирина принимали участие всего 5 детей в возрасте от 3 до 18 лет с ВГС генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. Лечение пэгинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином должно быть прекращено, если значение РНК ВГС на 12 неделе снизилось <2 log₁₀ по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.

Коррекция режима дозирования для всех пациентов

Комбинированная терапия:

Если при применении комбинированной терапии препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, или препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром наблюдаются серьезные нежелательные реакции или отклонения данных лабораторных анализов, необходимо скорректировать дозы согласно Таблице 3, при возможности, до полного исчезновения реакций. Уменьшение доз боцепревира не рекомендуется. В клинических исследованиях для модификации дозы были разработаны руководства (Таблица 3). Поскольку четкое соблюдение режима терапии является очень важным для ее результата, доза должна быть как можно ближе к рекомендуемой стандартной дозе. Следует учитывать возможное отрицательное влияние уменьшения дозы рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3. Методические указания по изменению доз комбинированной терапии на основании данных лабораторных показателей

Лабораторные показатели	Снижение дозы только препарата Рибавирин (см. Примечание 1), если:	Снижение дозы только интерферона апьфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b (см. Примечание 2), если:	Прекращение терапии, если*:
Концентрация гемоглобина	<100 г/л	—	<85 г/л
Взрослые Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в стабильной форме	Концентрация гемоглобина снизилась на ≥20 г/л в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное применение пониженной дозы)	<120 г/л через 4 недели после снижения дозы
Дети от 3 до 18 лет Концентрация гемоглобина	Не применимо (см. раздел «Особые указания»)
Число лейкоцитов	—	<1,5×109/л	<1,0×109/л
Число нейтрофилов	—	<0,75×109/л	<0,5×109/л
Число тромбоцитов		Взрослые: <50×109/л Дети от 3 до 18 лет < 70×109/л	Взрослые: <25×109/л Дети от 3 до 18 лет <50×109/л
Концентрация связанного билирубина	—	—	2,5хВГН**
Концентрация свободного билирубина	>0,05 г/л		В течение >4 недель Взрослые: >0,04 г/л Дети от 3 до 18 лет при лечении интерфероном альфа-2b >0,05 г/л; при лечении пэгитерфероном альфа-2b >0,04 г/л
Концентрация креатинина	—	—	>0,02 г/л
Клиренс креатинина	—	—	Отменить рибавирин, если <50 мл/мин
Аланин-аминотрансфераза или Аспартат-аминотрансфераза			2 х (базовое значение) и 10 х ВГН** или 2 х (базовое значение) и 10 х ВГН**

^* См. критерии изменения доз и отмены лекарственных препаратов пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b в инструкциях по применению данных лекарственных пре­паратов.

^** ВГН — верхняя граница нормы.

Примечание 1: у взрослых пациентов первое уменьшение дозы препарата Рибавирин составляет 200 мг/сут (у пациентов, принимающих 1400 мг в сутки, уменьшение дозы должно составлять 400 мг/сут). При необходимости второе уменьшение дозы препарата Рибавирин составляет дополнительные 200 мг/сут. Пациенты, у которых ежедневная доза препарата Рибавирин снижена до 600 мг, принимают 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы 200 мг вечером.

У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы препарата Рибавирин составляет до 12 мг/кг/сут, второе уменьшение дозы — до 8 мг/кг/сут. У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и интерферон альфа-2b, доза препарата Рибавирин снижается до 7,5 мг/кг/сут.

Примечание 2: у взрослых пациентов, принимающих рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости, второе уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет 0,5 мкг/кг/неделя.

У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 40 мкг/м²/неделю, второе уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 20 мкг/м²/неделю.

У взрослых и детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и интерферон альфа-2b, следует уменьшать дозу интерферона альфа-2b в 2 раза.

Особые группы пациентов

Применение при нарушении функции почек

Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функция почек из-за снижения явного клиренса креатинина у данных пациентов. Таким образом, до начала терапии препаратом Рибавирин рекомендуется оценить функцию почек у всех пациентов. Пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин не могут принимать препарат Рибавирин (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под более тщательным контролем на предмет развития анемии.

Если концентрация креатинина в сыворотке увеличивается до >0,02 г/л (Таблица 3), то лечение препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b/интерфероном альфа-2b необходимо отменить.

Применение при нарушении функции печени

Между приемом рибавирина и функциями печени не установлено фармакокинетической взаимосвязи. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата Рибавирин у пациентов с нарушением функции печени. Применение рибавирина противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или декомпенсированным циррозом печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пожилых людей (старше 65 лет)

Не наблюдается значительной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста пациента. Однако, как и у более молодых пациентов, перед началом применения препарата Рибавирин необходимо оценить функцию почек.

Применение у пациентов моложе 18 лет

Препарат Рибавирин может применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Рибавирин в комбинации с другими формами интерферона (т.е. не альфа-2b) у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

У пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b, может наблюдаться повышенный риск развития митохондриальной токсичности, лактат- ацидоза и декомпенсации заболеваний печени (см. раздел «Особые указания»). Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Побочные эффекты:

Взрослые пациенты

Тройная терапия

См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Двойная терапия

Безопасность применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических исследований у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось применение рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух — в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль безопасности в сравнении с описанным ниже.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в пострегистрационном периоде. Определенное количество нежелательных реакций, обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепатита С (в комбинации с рибавирином) представлены ниже.

Данные о нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерферонами.

Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1 /100 до и <1/10); нечасто (≥1/1000 до и <1/100); редко (≥1/10000 до <1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — вирусные инфекции, фарингит; часто — бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей; нечасто — инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; редко — пневмония*.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — неуточненные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения; часто — гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко — апластическая анемия*; неизвестно — истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность, редко — саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния); неизвестно — синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипертриглицеримия*.

Нарушения со стороны психики: очень часто — депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто — суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, снижение либидо, апатия, плаксивость; нечасто — суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации; редко — биполярное расстройство*; очень редко — суицид*; неизвестно — гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; часто — амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; нечасто — нейропатия, периферическая нейропатия; редко — судорожные припадки (судороги)*; очень редко — кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; неизвестно — паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз; редко — кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сетчатке.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто — инфаркт миокарда; редко — кардиомиопатия*, аритмия*; очень редко — ишемия сердца*; неизвестно — перикардиальный выпот*, перикардит*.

Нарушения со стороны сосудов: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, «приливы»; редко — васкулит; очень редко — ишемия периферических тканей*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко — легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто — язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражения зубов, запор, метеоризм; нечасто — панкреатит, боль в полости рта; редко — ишемический колит; очень редко — язвенный колит*; неизвестно — нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; очень редко — гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом)*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто — псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; редко — саркоидоз кожи; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто — артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности; нечасто — боль в костях, мышечная слабость; редко — рабдомиолиз*, миозит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи; редко — нарушение функции почек, почечная недостаточность*; очень редко — нефротический синдром*.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто — боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда; нечасто — отек лица; редко — некроз места инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — сердечный шум.

* Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше, основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным).

У 30% пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, и у 37% пациентов, принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b, наблюдалось снижение концентраций гемоглобина более чем на 4 г/дл.

У 14% взрослых пациентов и 7% детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, концентрации гемоглобина снизились до 10 г/дл и ниже.

В большинстве случаев были зарегистрированы легкие степени анемии, нейтропении и тромбоцитопении (1 или 2 степени по шкале ВОЗ). Были зарегистрированы некоторые случаи тяжелой нейтропении у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (шкала ВОЗ, 3 степень: 39 из 186 [21%]; и шкала ВОЗ, 4 степень: 13 из 186 [7%]); лейкопения 3 степени по шкале ВОЗ была зарегистрирован у 7% пациентов из данной группы.

Увеличение концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения концентрации возвращались к исходным значениям. В нескольких случаях среди пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен из клинических исследований.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с гепатитом С), частота которых составила >5% являлись: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение концентрации лимфоцитов CD4 (8%), снижение аппетита (8%), увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), повышение активности амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность

Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз были зарегистрированы у ВИЧ-положительных пациентов, принимавших НИОТ и рибавирин для лечения гепатита С (см. раздел «Особые указания»).

Лабораторные значения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Хотя гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии чаще возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, большинство данных реакций поддавались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии (см. раздел «Особые указания»). Гематологические нарушения чаще регистрировались у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, чем у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

По данным исследования снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³, а также снижение количества тромбоцитов ниже 50000/мм наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

Анемия (гемоглобин <9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12% (23/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

Снижение количества лимфоцитов CD4

Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со снижением абсолютного количества клеток CD4+ в течение первых 4 недель без уменьшения процентного соотношения клеток CD4+. Снижение количества клеток CD4+ было обратимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЧ во время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с количеством клеток CD4+ <200/мкл ограничены (n=25) (см. раздел «Особые указания»).

При совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых препаратов.

Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия)

В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение доз потребовалось в 25% случаев, большей частью из-за анемии, нейтропении и снижения массы тела.

В целом, профиль нежелательных реакций у детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала возможность задержки роста.

Во время комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже нормы (см. раздел «Особые указания»). Снижение массы тела и задержка роста являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 15 и 8 процентилей соответственно); также уменьшалась скорость роста (<3-го процентиля у 70% пациентов).

В конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20% детей наблюдалось уменьшение скорости роста (<3-го процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетием долгосрочном исследовании с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей, лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение в течение 48 недель. От момента, предшествующего началу лечения, до конца наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель, снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24% детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40% детей (19/48), получавших лечение в течение 48 недель, достигало >15 процентилей с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11% детей (5/46), получавших терапию в течение 24 недель, и у 13% детей (6/48), получавших терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста-возраста с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением. С момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3 процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на 1,8 и 7,5 процентилей соответственно.

В данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были лихорадка (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), усталость (30%), анорексия (29%) и покраснение в месте инъекции (29%). Только у 1 пациента лечение было прекращено в результате развития нежелательной реакции (тромбоцитопении).

Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в данном исследовании, было легкой и средней степени тяжести. Тяжелые нежелательные реакции были зарегистрированы в 7% (8/107) случаев и включали боль в месте инъекции (1%), боль в конечностях (1%), головную боль (1%), нейтропению (1%) и лихорадку (4%).

Существенными нежелательными реакциями в данной популяции пациентов были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрессия/подавленное настроение (4%) и гипофункция щитовидной железы (3%). 5 пациентов принимали левотироксин по поводу гипофункции щитовидной железы/повышенной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ).

В комбинации с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях 118 детей от 3 до 18 лет, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, у 6% лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом профиль нежелательных реакций в ограниченной популяции детей от 3 до 18 лет был схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако в детской популяции возникали опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 процентилей) и массы тела (среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет последующего наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже среднего значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48 процентилей). Двадцать (21%) из 97 детей имели >15 процентилей снижения роста, из которых 10 из 20 детей имели >30 процентилей снижения роста с момента начала лечения до конца долгосрочного наблюдения (до 5 лет). Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей).

В течение комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов к достижению взрослого возраста был ниже нормы. Снижение среднего процентиля роста по сравнению с исходным значением в конце долгосрочного периода наблюдения преобладало у детей препубертатного возраста (см. раздел «Особые указания»).

Более того, в данной группе пациентов суицидальные мысли и попытки суицида наблюдались чаще, чем у взрослых (2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Как и у взрослых пациентов, у детей от 3 до 18 лет также развивались другие нарушения психической сферы (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость) (см. раздел «Особые указания»).

Кроме того, поражения места инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность встречались более часто у детей от 3 до 18 лет по сравнению со взрослыми пациентами.

Изменение доз потребовалось в 30% случаев, в основном из-за анемии и нейтропении.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных двух многоцентровых клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — вирусная инфекция, фарингит; часто — грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полости рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто — пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — неуточненные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения; часто — лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз, вирилизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; часто — гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Нарушения со стороны психики: очень часто — депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; часто — суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность сознания, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апатия; нечасто — нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто — невралгия, летаргия, психомоторное возбуждение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; нечасто — кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Нарушения со стороны сердца:часто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто — бледность кожных покровов, «приливы»; нечасто — понижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, боль в глотке; нечасто — свистящее дыхание, дискомфорт в носу.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; часто — язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль в ротовой полости; нечасто — гингивит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь; часто — зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость кожи, эритема, гематома; нечасто — патологическая пигментация, атопический дерматит, шелушение кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, мышечные боли; часто — боль в конечности, боль в спине, мышечные контрактуры.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища; мужчины: боль в яичке; нечасто — женщины: дисменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность; часто — боль в грудной клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места инъекции, чувство холода; нечасто — дискомфорт в грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст); часто — повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто — положительные антитела к щитовидной железе.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — повреждения кожи; нечасто — контузия.

Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях применения рибавирина/пэгинтерферона альфа-2b были легкими или средними.

Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и увеличение билирубина может потребовать уменьшения дозы или отмены терапии (см. «Способ применения и дозы»). Хотя в клинических исследованиях при лечении рибавирином/пэгинтерфероном альфа-2b наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после окончания терапии они приходили к нормальным показателям.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных явлений усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Тройная терапия

Информация представлена в инструкции по применению лекарственного препарата боцепревир.

Двойная терапия

Известная максимальная принятая доза рибавирина составила 10 г в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн ME интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн ME). Эти количества ввел себе один пациент в течение 1 дня с целью самоубийства. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, не наблюдалось.

Антидот неизвестен, гемодиализ и перитонеальный диализы неэффективны, лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Изучение взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только с участием взрослых пациентов.

Согласно результатам исследований in vitro, проведенных на микросомальных препаратах печени человека и крысы, не было установлено метаболизма рибавирина, обусловленного изоферментами цитохрома Р450. Рибавирин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.

Данные токсических исследований не свидетельствуют о том, что рибавирин индуцирует ферменты печени. Таким образом, существует лишь минимальная возможность взаимодействий, связанных с изоферментами цитохрома Р450.

Рибавирин, оказывая ингибирующий эффект на инозинмонофосфатдегидрогеназу, может нарушить метаболизм азатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозин монофосфата, что способствует появлению миелотоксичности у пациентов, принимающих азатиоприн. Необходимо избегать одновременного применения пэгилированных интерферонов альфа и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от одновременного применения рибавирина и азатиоприна превышает потенциальный риск, рекомендуется проводить тщательный контроль показателей крови для выявления признаков миелотоксичности. Если таковые отсутствуют, то лечение данными препаратами должно быть прекращено (см. раздел «Особые указания»).

Исследования взаимодействия рибавирина и других лекарственных средств, за исключением пэгинтерфрона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов, не проводилось.

Интерферон альфа-2b: в фармакокинетическом исследовании с применением многократных доз не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды: при одновременном применении антацида, содержащего магний, алюминий или симетикон, биодоступность рибавирина 600 мг снижалась; AUC_tf снижалась на 14%. Возможно, что уменьшение биодоступности рибавирина в данном исследовании было вызвано задержкой транспорта рибавирина или изменением pH. Данное взаимодействие не признано клинически значимым.

Аналоги нуклеозидов: применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. Рибавирин увеличивает количество фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может повышать риск развития лактат-ацидоза, вызванного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Были зарегистрированы случаи митохондриальной токсичности, в частности, лактат-ацидоза и панкреатита, причем некоторые имели летальный исход.

При включении зидовудина в схему лечения ВИЧ прием рибавирина вызывал анемию, хотя точный механизм данного явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особые указания»). Необходимо рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретровирусной терапии (APT), если таковая уже была назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, вызванной применением зидовудина.

Возможность взаимодействия может сохраняться до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения терапии рибавирином из-за длинного периода полувыведения.

Нет данных о том, что рибавирин взаимодействует с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

В литературе представлены противоречивые данные об одновременном применении абакавира и рибавирина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получающие APT, содержащую абакавир, могут находиться в группе риска развития более слабого ответа на терапию пэгилированным интерфероном/рибавирином. При одновременном применении данных препаратов необходимо соблюдать осторожность.

Особые указания:

На основании результатов клинических исследований можно утверждать, что применение рибавирина в виде монотерапии не является эффективным, и препарат Рибавирин не может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были установлены только для комбинированной терапии рибавирином и растворами для инъекций пэгинтерфирона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

У всех пациентов, включенных в исследования хронического гепатита С, была проведена биопсия печени перед включением в исследование, но в определенных случаях (например, у пациентов с ВГС 2 и 3 генотипа) лечение может проводиться без гистологических данных. Решение о необходимости проведения биопсии печени до начала лечения должно быть обосновано на рекомендациях текущих методических указаний.

Нарушение психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида.

У детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых (2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в течение последующего 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались другие нежелательные психические реакции (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость).

Другие эффекты со стороны ЦНС, включающие в себя агрессивное поведение (иногда направленное против других, например, гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение сознания, также наблюдались при применении интерферонов альфа.

У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учитывать потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать соответствующую лекарственную терапию. Если данное состояние не проходит или становится более тяжелым и выявляются суицидальные мысли или гомицидальные мысли, рекомендуется отменить лечение препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и назначить соответствующее психиатрическое лечение.

Наличие или анамнез тяжелых психических заболеваний

Если лечение препаратом Рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым у взрослых пациентов с наличием или имеющихся в анамнезе психических заболеваний, оно должно быть начато только после соответствующей диагностики и лечения психических заболеваний.

Применение рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжелых психических заболеваний противопоказано.

Пациенты с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ

При лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.), входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухудшением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих заболеваний и возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены специалисты других направлений, включая психиатра или нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен находиться под наблюдением специалиста. При повторном возникновении или развитии психических заболеваний или зависимостей рекомендуется раннее вмешательство.

Рост и развитие (дети от 3 до 18 лет)

При проведении курса терапии интерферона (непэгилированного и пэгилированного) и рибавирина продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет часто наблюдались снижение массы тела и уменьшение скорости роста. Анализ данных долгосрочной комбинированной терапии пэгилированным интерфероном и рибавирином показал существенную задержку роста. У 32% пациентов (30/90) наблюдали уменьшение роста относительно возраста >15 процентилей спустя 5 лет после завершения терапии. Данные длительного наблюдения за детьми, получавшими комбинированную терапию интерфероном и рибавирином, также указывали на существенную задержку роста (снижение скорости роста более чем на 15 процентилей по сравнению с исходным значением) у 21% пациентов детского возраста (n=20), несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад. Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (через 10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста более 15 процентилей, включая 2 пациентов, у которых рост оставил 3,7 и 4,6 процентилей.

Оценка соотношения риска/пользы у детей:

Соотношение пользы и риска от лечения должно быть тщательно оценено на основании данных по безопасности применения препарата в клинических исследованиях у детей от 3 до 18 лет (см. раздел «Побочные действия»)

• Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у некоторых пациентов приводила к уменьшению роста. Обратимость данного эффекта достоверно не установлена.
• Следует оценить данный риск с учетом особенностей течения заболевания у ребенка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, ко-инфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию (генотип ВГС, вирусная нагрузка).

По возможности лечение у детей необходимо начинать после скачка роста в пубертатном периоде для уменьшения риска задержки роста. Данные об отдаленном влиянии на половое созревание отсутствуют.

Гемолиз

По данным клинических исследований уменьшение концентрации гемоглобина <10 г/дл наблюдалось у 14% взрослых пациентов и 7% детей, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, обусловленная применением рибавирина, может привести к ухудшению функции сердца или обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, рибавирин должен с осторожностью применяться у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы, а во время терапии необходимо проводить контроль ее состояния. При появлении признаков ухудшения необходимо прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предыдущими или текущими нарушениями ритма сердца должны находиться под наблюдением. Перед началом лечения и во время курса терапии у пациентов с имеющимися нарушениями функции сердца необходимо снимать электрокардиограммы.

Сердечные аритмии (в особенности наджелудочковые) обычно лечатся стандартно, но при этом может потребоваться отмена терапии. Отсутствуют данные о применении препарата у детей от 3 до 18 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

Если развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, отек Квинке, бронхоконстрикция, анафилактический шок), то препарат Рибавирин должен быть немедленно отменен, и должна быть назначена соответствующая терапия. Кратковременные явления сыпи не требуют отмены лечения.

Изменения зрения

В редких случаях применения рибавирина в комбинации с интерферонами альфа была зарегистрирована ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, выпот в сетчатку, отек диска зрительного нерва, зрительную нейропатию и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к потере зрения. Все пациенты в начале лечения должны пройти осмотр офтальмолога. Пациент с жалобами на снижение или потерю зрения должен незамедлительно получить помощь офтальмолога.

Пациенты с имеющимися нарушениями зрения (например, диабетической или гипертонической ретинопатией) должны проходить периодические осмотры у офтальмолога во время комбинированной терапии с интерферонами альфа. Комбинированная терапия с интерферонами альфа должна быть отменена при появлении нарушения или ухудшения зрения у пациентов.

Функция печени

Любой пациент со значительными нарушениями функции печени должен находиться под контролем врача. У пациентов с увеличенными параметрами свертывания, свидетельствующими о декомпенсации заболевания печени, терапия должна быть немедленно отменена.

Возможность повышения иммуносупрессии

По литературным данным в течение от 3 до 7 недель применения пэгинтерферона и рибавирина в комбинации с азатиоприном у пациентов развивалась панцитопения и наблюдалось подавление функции костного мозга. Миелотоксичность была обратимой в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита С и азатиоприна и не возникала повторно при применении данных лекарственных средств по отдельности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Контроль функции щитовидной железы у детей от 3 до 18 лет

У детей (приблизительно от 12 до 21%), принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b (пэгилированный и непэгилированный), наблюдалось снижение концентрации ТТГ. Еще у 4% наблюдалось временное снижение ниже предела нормы. До начала терапии интерфероном альфа-2b концентрация ТТГ должна быть оценена, и любое нарушение функции щитовидной железы должно быть подвергнуто лечению. Терапия интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным) может быть начата, если концентрация ТТГ поддерживается на уровне нормы с помощью лекарственных препаратов.

При применении рибавирина с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b наблюдалось нарушение функции щитовидной железы. Если выявляется нарушение функции щитовидной железы, то у пациента необходимо оценить наличие дисфункции щитовидной железы и применить соответствующие методы лечения.

У детей от 3 до 18 лет функция щитовидной железы (например, ТТГ) должна оцениваться каждые 3 месяца.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз

Необходимо с осторожностью применять терапию интерфероном альфа-2b/рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих НИОТ (в особенности, диданозин и ставу дин). У ВИЧ-положительных пациентов, принимающих НИОТ, необходимо проводить тщательный контроль маркеров митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза при применении рибавирина.

В частности:

• одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется из-за развития митохондриальной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение рибавирина и ставудина необходимо избегать для снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Декомпенсированные заболевания печени у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие ВААРТ, могут находиться в группе риска развития декомпенсации функции печени и смерти. Терапия интерфероном альфа отдельно или в комбинации с рибавирином может повысить этот риск у данной группы пациентов. Другие факторы у подобных пациентов, связанные с более высоким риском развития декомпенсации функции печени, включают в себя лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Пациенты, получающие как APT, так и терапию по поводу гепатита, должны находиться под контролем врача, задачей которого является оценка состояния печени по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью терапия должна быть немедленно прекращена и терапия антиретровирусными препаратами должна быть пересмотрена.

Гематологические нарушения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающие пэгинтерферон альфа-2b/рибавирин и ВААРТ, могут находиться в группе повышенного риска развития гематологических нарушений (таких как нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, только с гепатитом С. Хотя большинство данных явлений может быть скорректировано с помощью снижения дозы, необходимо проводить тщательный контроль гематологических параметров в данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Пациенты, принимающие рибавирин и зидовудин, находятся в группе повышенного риска развития анемии. Таким образом, одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными веществами»).

Пациенты с низким значением CD4

Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности (n=25) терапии у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ и значением CD4 <200 клеток/мкл. Таким образом, при лечении пациентов с низким значением CD4 необходимо соблюдать осторожность. Информация о токсических свойствах каждого препарата и вероятности возникновения перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b представлена в инструкции по медицинскому применению антиретровирусных препаратов.

Болезни зубов и периодонта

У пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b или интерферон альфа- 2b, были зарегистрированы заболевания зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. В дополнение, сухость во рту может оказывать отрицательное влияние на зубы и слизистые оболочки рта при длительном лечении препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациенты должны чистить зубы дважды в день и проходить регулярные осмотры у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может быть рвота. Если данная реакция возникает, необходимо тщательно полоскать рот после каждого приступа.

Лабораторные анализы

Перед началом лечения всем пациентам следует провести клинический анализ крови, анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке, функциональные пробы печени.

Нормальными значениями, при которых можно начинать терапию рибавирином, являются следующие: гемоглобин — ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины), ≥110 г/л (девочки), ≥120 г/л (мальчики); тромбоциты — ≥100000/мм³, нейтрофилы — ≥1500/мм³. Лабораторные анализы должны проводиться на 2 и 4 неделе терапии и затем периодически в соответствии с клинической картиной. Во время лечения должно регулярно определяться значение РНК ВГС.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста во время лечения и в течение 4 месяцев после него должны проводить тесты на беременность ежемесячно.

Женщины, чьи партнеры принимают терапию препаратом Рибавирин, должны проводить тесты на беременность ежемесячно во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после.

Препарат Рибавирин может повышать концентрацию мочевой кислоты из-за гемолиза. Пациентов с предрасположенностью к подагре необходимо тщательно контролировать.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Каждая капсула препарата Рибавирин содержит 181 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы прием данного препарата противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Рибавирин не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Несмотря на это, в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b данный эффект возможен. Таким образом, пациенты, ощущающие усталость, сонливость или спутанность сознания, во время лечения должны воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 200 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармпроект» (АО «Фармпроект»), 192236, г. Санкт-Петербург, ул. Софийская, д. 14, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармпроект»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b, а также их комбинацией.
Побочные реакции указаны по классам систем органов в порядке убывания частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В группах частоты возникновения побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 4. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований или постмаркетингового применения Рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Класс систем органов	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Очень часто	Вирусная инфекция, фарингит
Часто	Бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторного тракта, бронхит, герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей
Нечасто	Инфекция в месте выполнения инъекции, инфекция нижнего отдела респираторного тракта
Редко	Пневмония*
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
Часто	Неуточненные новообразования
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия, нейтропения
Часто	Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения
Очень редко	Апластическая анемия*
Неизвестно	Истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Лекарственная гиперчувствительность
Редко	Саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые или ухудшение)
Неизвестно	Синдром Фогта-Коянаги-Гарада, системный волчаночный эритематоз, васкулит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто	Гипотиреоз, гипертиреоз
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто	Анорексия
Часто	Гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита
Нечасто	Сахарный диабет, гипертриглицеридемия*
Нарушения со стороны психики
Очень часто	Депрессия, тревожность, эмоциональная лабильность, бессонница
Часто	Суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, снижение либидо, апатия, патологические сны, плаксивость
Нечасто	Попытка суицида, паническая атака, галлюцинации
Редко	Биполярные нарушения*
Очень редко	Суицид*
Неизвестно	Гомицидальная направленность мышления, мания*, изменение ментального статуса
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль, головокружение, сухость во рту, ухудшение концентрации внимания
Часто	Амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушения внимания, тремор, дисгевзия
Нечасто	Нейропатия, периферическая невропатия
Редко	Эпилептический припадок (судороги)*
Очень редко	Цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полиневропатия*
Неизвестно	Паралич лицевого нерва, мононевропатия
Нарушения со стороны зрения
Часто	Нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюктивит, раздражение глаз, боль в глазах, патологическое изменение зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость слизистой оболочки глаз
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто	Головокружение, ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах
Нарушения со стороны сердца
Часто	Пальпитация, тахикардия
Нечасто	Инфаркт миокарда
Редко	Кардиомиопатия, аритмия*
Очень редко	Ишемия сердца*
Неизвестно	Перикардиальный выпот*, перикардит*
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	Гипотензия, гипертензия, приливы крови
Редко	Васкулит
Очень редко	Периферическая ишемия*
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	Диспноэ, кашель
Часто	Носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в органах дыхания, застойные явления в синусах, заложенность носа, ринорея, повышение секреции в верхних отделах дыхательных путей, фаринголарингеальная боль, непродуктивный кашель
Очень редко	Легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, абдомиальная боль
Часто	Язвенный стоматит, стоматит, изъязвления в полости рта, колит, боль в верхнем правом квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение из десен, гингивит, неоформленный кал, нарушения со стороны зубов, запор, метеоризм
Нечасто	Панкреатит, боль в полости рта
Редко	Ишемический колит
Очень редко	Язвенный колит*
Неизвестно	Периодонтальные нарушения, дентальные нарушения
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта
Часто	Гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия
Очень редко	Гепатотоксичность (включая с фатальным исходом)*
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь
Часто	Псориаз, ухудшение состояния при псориазе, экзема, реакции фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, кожные нарушения, кровоподтек, патологическое изменение текстуры волос, нарушения со стороны ногтей*
Редко	Кожный саркоидоз
Очень редко	Синдром Стивена-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль
Часто	Артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях
Нечасто	Боль в костях, мышечная слабость
Редко	Рабдомиолиз*, миозит*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения мочи
Редко	Почечная недостаточность, нарушение функции почек*
Очень редко	Нефротический синдром*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Женщины: аменорея, меноррагия, менструальные нарушения, дисменорея, боль в молочной железе, овариальные нарушения, вагинальные нарушения. Мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения сексуальной функции (не уточнено)*
Нарушения общего состояния и состояния связанные со способом применения препарата
Очень часто	Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, усталость, озноб, гипертермия, гриппоподобное заболевание, астения, раздражительность
Часто	Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, патологическое изменение самочувствия, жажда
Нечасто	Отек лица
Редко	Некроз в месте инъекции
Обследования
Очень часто	Снижение массы тела
Часто	Сердечный шум
*Поскольку Рибавирин всегда применяется с альфа интерфероном, и указанные побочные реакции наблюдались в ходе постмаркетингового применения, что не позволяет точно определить их частоту, то как следствие частота этих реакций установлена по данных клинических исследований применения Рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным)

Таблица 5. Побочные
реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с участием детей
и подростков, получавших Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Класс систем органов	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Очень часто	Вирусная инфекция, фарингит
Часто	Грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, оральный герпес, простой герпес, инфекция мочевыводящего тракта, вагинит, гастроэнтерит
Нечасто	Пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий герпес, целлюлит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
Часто	Неуточненные новообразования
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия, нейтропения
Часто	Тромбоцитопения, лимфаденопатия
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень часто	Гипотиреоз
Часто	Гипертиреоз, вирилизм
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто	Анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита
Часто	Гипертриглицеридемия, гиперурикемия
Нарушения со стороны психики
Очень часто	Депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность
Часто	Суицидальное мышление, агрессия, спутанность сознания, аффектная предрасположенность, нарушение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменение настроения, беспокойность, нервозность, нарушение сна, патологические сны, апатия
Нечасто	Патологическое поведение, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль, головокружение
Часто	Гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, ухудшение концентрации внимания, сонливость, нарушение внимания, плохой сон
Нечасто	Нейралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность
Нарушения со стороны зрения
Часто	Конъюктивит, боль в глазах, патологическое изменение зрения, нарушения со стороны слезовыделительных желез
Нечасто	Кровоизлияние в конъюктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто	Вертиго
Нарушения со стороны сердца
Часто	Тахикардия, пальпитация
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	Бледность, приливы крови
Нечасто	Гипотензия
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Диспноэ, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение слизистой носа, риноррея, чихание, фаринголарингеальная боль
Нечасто	Хрипы, ощущение дискомфорта в носу
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто	Абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота
Часто	Изъязвления в полости рта, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлит, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, гастроинтестинальные нарушения, запор, неоформленный кал, боль в зубах, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в области желудка, боль во рту
Нечасто	Гингивит
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта
Часто	Патологическое изменение функции печени
Нечасто	Гепатомегалия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Алопеция, сыпь
Часто	Зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, кожные нарушения, нарушения со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, кровоподтек
Нечасто	Нарушение пигментации, атопический дерматит, шелушение кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль
Часто	Боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Девушки: аменорея, меноррагия, менструальные нарушения, вагинальные нарушения. Юноши: боль в тестикулах
Нечасто	Девушки: дисменорея
Нарушения общего состояния и состояния связанные со способом применения препарата
Очень часто	Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, озноб, пирексия, гриппоподобное заболевание, астения, недомогание, раздражительность
Часто	Боль в грудной клетке, отеки, боль, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, чувство холода
Нечасто	Дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль, индурация в месте инъекции
Обследования
Очень часто	Снижение скорости роста (снижение показателей роста и/или массы тела соответственно возрасту)
Часто	Повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), повышение уровня тиреоглобулина
Нечасто	Положительный тест на антитиреоидные антитела
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто	Трещины кожи
Нечасто	Контузия

МНН: Рибавирин

Производитель: Борисовский завод медицинских препаратов ОАО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ribavirin

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121997

Информация о регистрации в РК:
21.01.2016 — 21.01.2021

Номер регистрации в РБ:
16/03/1932

Информация о регистрации в РБ:
23.03.2016 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Рибавирин

Международное непатентованное название

Рибавирин

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – рибавирин – 200 мг,

вспомогательные вещества – крахмал 1500, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав капсулы: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), вода очищенная.

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами белого или белого с желтоватым оттенком цвета № 0.

Содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.

Код АТХ J05AB04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь (Tmax = 1,5 ч). Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 — 65 %, что связано с эффектом «первого прохождения» через печень. Рибавирин не связывается с белками плазмы, транспорт осуществляется с участием эритроцитов (за счет нуклеозидного переносчика). Объём распределения составляет примерно 5000 л. При однократном применении период полураспределения составляет 3,73 ч; период полуэлиминации – 79 ч.

При многократном введении наблюдается кумуляция рибавирина в плазме и возрастание его биодоступности в 6 раз. При введении в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял около 298 ч.

Метаболизм осуществляется путем обратимого фосфорилирования и гидролиза (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита). Рибавирин и его метаболиты выводятся из организма с преимущественно с мочой. С калом выделяется около 12 % принятой дозы в течение 2 недель.

У больных с почечной недостаточностью при однократном приеме возрастают показатели AUC и Сmax. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе значительно не изменяется. При однократном введении больным с печеночной недостаточностью (класс А-С по Чайлд-Пью) фармакокинетика не изменяется.

Фармакодинамика

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК-и ДНК-вирусов. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК — вируса гепатита С) или к улучшению гистологической картины печени после 6 — 12 мес. терапии и в течение 6 мес. периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b изменяет эффект на вирус гепатита С, неизвестен.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (генотип 1) в составе тройной терапии (боцепревир и пегинтерферон альфа-2b) у взрослых пациентов старше 18 лет, ранее леченных и нелеченных без печеночной недостаточности.

— вирусный гепатит С (генотип 2, 3, 4)

• в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет и подростков с массой тела более 47 кг ранее не леченых, с положительным РНК-ВГС, без печеночной недостаточности, с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (AЛТ) (у взрослых пациентов)

• в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет

• ранее не леченых, с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

• ранее леченых, при неэффективности предыдущей терапии интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином

• в составе двойной терапии в комбинации с интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых интерфероном альфа-2b в монотерапии, ответивших на лечение (с нормализацией аланинаминотрансферазы (АЛТ) к концу терапии), с последующим рецидивом

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в терапии пациентов с гепатитом С.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гепатитом С. Рибавирин должен применяться у взрослых только в комбинированной двойной терапии с в составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b, пегинтерфероном альфа-2b. У взрослых пациентов с ХГС генотипа 1 может применяться в комбинированной тройной терапии с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b.

При назначении комбинированной терапии следует изучить инструкции по медицинскому применению препаратов пегинтерферона альфа 2b и интерферон альфа-2b и боцепревира.

Дозировка

Дозировка препарата Рибавирин рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Рибавирин капсулы назначаются перорально 2 раза в сутки утром и вечером вместе с приемом пищи.

Взрослые

Дозировка препарата Рибавирин рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (Таблица 2). Рекомендуемые дозы при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю или пегинтерфероном альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/неделю:

Подбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Рибавирина в зависимости от массы тела пациента.

Вес пациента (кг)	Дневная доза препарата Рибавирин	Схема приема капсул по 200 мг
<65	800 мг	4 капсулы (2 утром, 2 вечером)
65 — 80	1000 мг	5 капсул (2 утром, 3 вечером)
81 — 105	1200 мг	6 капсул (3 утром, 3 вечером)
>105	1400 мг	7 капсул (3 утром, 4 вечером)

Комбинированная терапия

Продолжительность лечения у ранее нелеченых пациентов

Продолжительность терапии при двойной и тройной терапии рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревиром указана в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Необходимо рассматривать возможность отмены комбинированной терапии с рибавирином через 12-24 недели лечения, если у пациента не выявлен ранний вирусологический ответ (отрицательный результат анализа на РНК-ВГС или снижение вирусной нагрузки на 2 log по отношению к исходному уровню на 12-ой недели терапии).

Генотип 1. При необнаруживаемом уровне РНК-ВГС на 12 неделе лечения, терапию следует продолжить в течение еще 9 месяцев (всего 48 недель).

Если не был достигнут необнаруживаемый уровень РНК-ВГС, но произошло его снижение от исходного уровня на 2 log и более на 12 неделе, следует провести повторное определение на 24 неделе лечения и, если РНК-ВГС не определяется, продолжить полный курс лечения (все 48 недель). Если РНК-ВГС определяется на 24 неделе, необходимо принять решение о прекращении терапии.

У пациентов с низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), которые достигли неопределяемого уровня РНК-ВГС на 4 неделе лечения и остаются отрицательными на 24 неделе лечения, оно может быть прекращено, либо продолжено в течение еще 24 недель (то есть, 48 недель). Риск рецидива при продолжительности лечения 24 недели более высок! в сравнении с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3

Пациентам рекомендуется 24-недельный курс лечения, за исключением ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГС, при котором следует пройти 48-недельный курс лечения.

Генотип 4

Считается, что пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4, более трудно поддаются лечению. Для пациентов этой группы следует придерживаться той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у ранее не леченых пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ

Длительность двойной комбинированной терапии у пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, составляет 48 недель вне зависимости от генотипа ВГС. Дозу препарата Рибавирин следует скорректировать по весу тела (см. Таблицу).

Предикторы УВО

Предикторами УВО ответа у данных пациентов являются наличие раннего вирусологического ответа (РВО) со снижением количества РНК-ВГС от исходного уровня ≥2 log на 12 неделе. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали РВО) 99% пациентов не получили СВО при применении комбинированной терапии RBV+ PegIFN. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали РВО) 50% пациентов получили СВО при применении комбинированной терапии.

Длительность лечения у ранее пролеченных лиц (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение)

Продолжительность терапии при тройной терапии рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревиром указана в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Двойная терапия Рибавирин+ПЭГ-интерферон: все пациенты, независимо от генотипа, у которых на 12 неделе не определяются уровни РНК-ВГС, должны получать 48-недельную терапию.

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты у которых на 12-й неделе лечения уровень РНК-ВГС в сыворотке крови находится ниже уровня определения, должны получать терапию последующие 9 мес (48 недель). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.

Двойная терапия Рибавирин+интерферон альфа-2b: рекомендуемая длительность курса лечения должна составлять 6 месяцев. При отсутствии вирусологического ответа после 6 месяцев лечения (РНК-ВГС ниже предела обнаружения) вероятность достижения стойкого вирусологического ответа низкая.

Генотип 1: Для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев с начала терапии двойная терапия должна продолжаться в течение еще 6 месяцев (т.е. длительность всего лечения 1 год).

Генотип 2, 3, 4: Решение о продолжении курса лечения для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев лечения должно быть основано на других прогностических факторах (например, возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз).

Двойная комбинированная терапия у подростков с массой тела более 47 кг

Подбор дозы Рибавирина определяется по массе тела пациента (см. Таблицу). Подбор дозы препаратов ПЭГ-интерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b производится в соответствии с площадью поверхности тела: рекомендуемая доза ПЭГ-интерферон альфа-2b составляет 60 мкг/м2/нед подкожно в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день Рибавирина в два приема (см. Таблицу); рекомендуемая доза интерферон альфа-2b составляет 3 млн. МЕ/м2 подкожно три раза в неделю в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день Рибавирина в два приема (см. Таблицу). Для пациентов с весом менее 47 кг или тех, кто не способен проглотить капсулы, рекомендуется использовать альтернативные лекарственные препараты Рибавирина.

Рекомендуемые дозы Рибавирина при использовании двойной терапии.

Масса тела пациента, кг	Суточная доза	Количество капсул по 200 мг
<47	15 мкг/кг	применяется альтернативный препарат Рибавирина
47-49	600 мг	3 (1 утром, 2 вечером)
50-65	800 мг	4 (2 утром, 2 вечером)
>65	См. таблицу дозировки для взрослых

Продолжительность лечения для подростков

Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Если у пациентов вирусологический ответ не был достигнут на 12 неделе, рекомендуется отменить двойную терапию, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снижалось менее чем на 2 log в сравнении с количеством до лечения, а также при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Генотип 2 или 3: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Подростки, получающие двойную терапию ПЭГ-интерфероном альфа-2b и Рибавирином, должны прекратить лечение, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снизилось менее чем на 2 log в сравнении с количеством до лечения, или при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Модификация дозы при комбинированной терапии для всех пациентов

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии двойной или тройной терапии Рибавирином в сочетании с интерфероном альфа-2b и боцепревиром требуется коррекция дозы для каждого препарата до исчезновения побочных реакций или сокращения их тяжести (см. Таблицу). Для достижения лучшего результата терапии необходимо следовать назначенной схеме лечения и поддерживать дозы назначаемых препаратов как можно ближе стандартным дозам.

Модификация дозы в зависимости от лабораторных показателей:

Лабораторные значения	Снизить только дозу Рибавирина(см. примечание 1), если:	Снизить только дозу интерферона альфа-2b (и ПЭГ-интерферона) (см. примечание 2), если:	Прекратить комбинированную терапию, если*
Гемоглобин	<100 г/л	—	<85 г/л
Гемоглобин у взрослых с анамнезом заболевания сердца.	снижение уровня гемоглобина 20 г/л во время любого 4-х недельного периода лечения (постоянное снижение дозы)	<120 г/л через 4 недели снижения дозы
Гемоглобин у детей и подростков: не применимо
Лейкоциты	—	<1,5×109/л	<1,0×109/л
Нейтрофилы	—	<0,75×109/л	<0,5×109/л
Тромбоциты	—	взрослые: <50×109/л подростки: <70×109/л	взрослые: <25×109/л подростки: <50×109/л
Билирубин прямой	—	—	2,5×ВГН**
Билирубин непрямой	>5 мг/дл	—	взрослые: >4 мг/дл подростки, с интерфероном альфа-2b: >5 мг/дл (для >4 недель) или подростки, с ПЭГ-интерфероном: >4 мг/дл (для >4 недель)
Креатинин сыворотки	—	—	>2,0 мг/дл
Клиренс креатинина (КК)	—	—	Прекратить прием Рибавирина, если КК<50 мл/мин
АЛТ, АСТ	—	—	2,0×исходного уровня, или >10×ВГН**
* Смотрите инструкцию по медицинскому применению интерферона альфа-2b и ПЭГ-интерферона для модификации дозы и прекращения лечения. ** Верхняя граница нормы Примечание 1: Для взрослых первое снижение дозы Рибавирина на 200 мг/день (кроме пациентов, получающих 1400 мг, у которых снижение дозы должно быть на 400 мг/день). При необходимости, возможно второе снижение дозы Рибавирина дополнительно на 200 мг/день. При снижении дозы Рибавирина до 600 мг, пациенты должны ежедневно получать 1 капсулу (200 мг) утром и две капсулы (2х200 мг) вечером. Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон, первое снижение дозы Рибавирина составляет до 12 мг/кг/день, второе снижение дозы до 8 мг/кг/день. Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+интерферон альфа-2b, дозу Рибавирина снижают до 7,5 мг/кг/день. Примечание 2: Для взрослых, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон первое снижение дозы ПЭГ-интерферона до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости, второе снижение дозы до 0,5 мкг/кг/неделю. Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон, первое снижение дозы ПЭГ-интерферона до 40 мкг/м2/неделю, второе снижение дозы до 20 мкг/м2/неделю. Для взрослых, детей и подростков, которых лечили Рибавирином + интерферон альфа-2b, необходимо снижение дозы интерферона альфа-2b в 2 раза.

Побочные действия

Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией. Далее побочные явления скомбинированы по системам с учетом их частоты: очень часто (более 1/10 пациентов), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10000), неизвестно (частота не установлена).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения; очень редко – апластическая анемия*; неизвестно – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница; часто – суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость, амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто – нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации; редко – эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*; очень редко – цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*, суицид*; неизвестно – гомицидальные идеи (агрессивное поведение против других людей)*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея; часто – заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, диарея, колит; нечасто – боль во рту, отек лица, панкреатит; редко – ишемический колит; очень редко – гепатотоксичность (включая летальный исход)*, неспецифический язвенный колит*; неизвестно – парадонтальные нарушения, заболевания зубов.

Со стороны эндокринной системы: очень часто – анорексия, снижение массы тела; часто – гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; нечасто – сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам; нечасто – инфаркт миокарда; редко – кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит; очень редко – ишемия миокарда*, периферическая ишемия*; неизвестно – экссудативный перикардит, перикардит*.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – вирусная инфекция, фарингит, диспноэ, кашель; часто – респираторные инфекции, носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея, дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит; нечасто – инфекции нижних дыхательных путей; редко – пневмония*; очень редко – легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*; неизвестно – отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны мочеполовой системы: часто – учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи, женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*; редко – почечная недостаточность*; очень редко – нефротический синдром*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль; часто – артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто – боль в костях, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*; неизвестно – синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит.

Со стороны органов чувств: часто – вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах, нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз; редко – кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения*, ретинальные экссудаты.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*; нечасто – реакция гиперчувствительности; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*; неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая крапивницу.

Прочие: очень часто – утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром; часто – плохое самочувствие, жажда, бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, новообразования неуточненной природы.

Примечание: * – частота указана на основании результатов клинических исследований двойной терапии.

Побочные эффекты у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ с частотой более 5% (не встречающиеся у пациентов с моноинфекцией): оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (9%), повышение уровней в крови: амилазы (6%), молочной кислоты (5%), липазы (6%); боль в спине (5%), цитолитический гепатит (6%), боли в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность. Отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ/ВГС ко-инфицированных пациентов, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) совместно с Рибавирином.

Лабораторные показатели у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов. Гематологические нарушения такие, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия возникают чаще у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов, в большинстве случаев корректируются модификацией дозы и не требуют преждевременного прекращения курса терапии. Чаще отмечаются у пациентов, получающих Рибавирин с ПЭГ-интерфероном.

Снижение числа CD4 лимфоцитов. Лечение ПЭГ-интерфероном в комбинации с Рибавирином приводит к снижению абсолютного количества CD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процентного соотношения CD4+ клеток. Снижение числа CD4+ клеток является обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. ПЭГ-интерферон в комбинации с Рибавирином не оказывает существенного влияния на уровень вирусемии ВИЧ.

У подростков

При комбинации с ПЭГ-интерфероном профиль безопасности был сходным с таковым у взрослых пациентов. Отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии Рибавирин+ПЭГ-интерферон в течение 48 недель, обратимость которого не установлена. Отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, лихорадки, анорексии, рвоты по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Примерно у 30% пациентов требовалась модификация дозы для лучшего контроля анемии и нейтропении.

При комбинации с интерфероном альфа-2b профиль безопасности у детей и подростков был сравним со взрослыми пациентами, хотя отмечалось снижение роста (в среднем на 9%) и массы тела (в среднем на 13%). Обратимость данного снижения не известна. Отмечалось большее снижение роста у детей, получавших лечение в препубертатном периоде.

Противопоказания

• гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата

• беременность (терапию не следует начинать до получения данных об отрицательном результате теста на беременность)

• период кормления грудью

• наличие тяжелых заболеваний сердца в анамнезе, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в предыдущие 6 месяцев

• тяжелые длительные заболевания

• хроническая почечная недостаточность или с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин и/или гемодиализ

• умеренное и тяжелое нарушение функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени

• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)

• совместное введение с диданозином

• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция

• дети и подростки с массой тела менее 47 кг

— дети и подростки в возрасте до 18 лет при сопутствующем психическом нарушении в анамнезе или в настоящее время, при депрессии, при суицидальных мыслях или действиях;

• аутоиммунный гепатит или аутоиммунные заболевания в анамнезе

С осторожностью

— прочие заболевания сердца

— тяжелые заболевания легких (в т.ч. при хронической обструктивной болезни лёгких)

— сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу

— нарушения свертываемости крови (тромбофлебиты, тромбоэмболия легочной артерии), при значительном угнетении кроветворной функции костного мозга;

— комбинированное лечение с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с риском развития лактацидоза).

Лекарственные взаимодействия

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме Рибавирина. Рибавирин не оказывает на данные ферменты угнетающего влияния, незначительно стимулирует ферментативную активность печени. Существует минимальная вероятность его взаимодействия с цитохромом Р450.

Азатиоприн. Рибавирин, снижая активность инозинмонофосфат-дегидрогеназы, препятствует метаболизму азатиоприна, приводит к накоплению токсичного 6-метилтиоинозина монофосфата (6-MTИMФ), который способствует развитию миелотоксичности. Следует избегать одновременного применения пегилированных интерферонов альфа и Рибавирина с азатиоприном. Если польза от совместного приема Рибавирина и азатиоприна оправдывает риск развития миелотоксичности, следует тщательно контролировать развитие миелотоксичности. При ее появлении лечение следует прекратить.

Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Не обнаружено признаков взаимодействия между Рибавирином и данными интерферонами.

Антациды. Биодоступность Рибавирина в дозе 600 мг снижается при совместном приеме с магний и алюминий содержащими антацидами или симетиконом на 14%. Снижение биодоступности возможно вызвано замедлением транзита Рибавирина по ЖКТ или изменением рН. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Использование нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к лактоацидозу. Рибавирин увеличивает содержание активных фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro, поэтому он может усиливать риск лактоацидоза, индуцированного например, диданозином или абакавиром. Совместное применение Рибавирина и диданозина не рекомендуется, поскольку были установлены случаи митохондриальной токсичности, лактоацидоза и панкреатита, из которых некоторые были фатальными.

При совместном применении Рибаврина и зидовудина возможно обострение анемии. Точный механизм взаимодействия требует дальнейшего изучения. Из-за высокого риска развития анемии одновременное использование Рибавирина с зидовудином не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина при антиретровирусной терапии (АРВТ) у таких пациентов, особенно если у них в анамнезе была анемия, индуцированная зидовудином.

Возможность лекарственных взаимодействий сохраняется на протяжении 2 месяцев (5 периодов полувыведения) после прекращения применения Рибавирина, вследствие его длительного периода полувыведения. Доказательств взаимодействия Рибавирина с НИОТ или ингибиторами протеаз нет.

Особые указания

Применение Рибавирина в качестве монотерапии неэффективно, поэтому он не должен применяться самостоятельно при лечении гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b (в том числе – ПЭГ-интерферона).

Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессии, суицидальные мысли и попытки к суициду возможны у некоторых пациентов во время комбинированной терапии и после окончания лечения в течение 6 месяцев. Среди детей и подростков данные симптомы наблюдаются чаще по сравнению с взрослыми пациентами (2,4% против 1%). Возможны и другие психические нарушения, например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость.

Агрессивное поведение (иногда направленное на других людей в виде желания убийства), биполярные расстройства, мания, затуманенность сознания и изменение ментального статуса, могут быть обусловлены применением интерферона альфа. В подобном случае за пациентом должно быть установлено постоянное наблюдение для контроля появления признаков или симптомов психических заболеваний. Если такие симптомы появляются, следует учитывать их потенциальную серьезность и рассмотреть необходимость обеспечения адекватного ухода. Если психические симптомы не исчезают или усиливаются, возникают суицидальные и гомицидальные намерения следует прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Использование Рибавирина в комбинации с интерферонами альфа у детей и подростков с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе противопоказано.

Пациенты с существующей наркотической и алкогольной зависимостью. Терапию комбинацией Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b у пациентов с существующими психическими нарушениями, а также с алкогольной и наркотической зависимостью в настоящее время или в анамнезе следует начинать только после осмотра специалистом в области психиатрии (наркологии) и под постоянным контролем психического состояния.

Применение у подростков младше 18 лет

Комбинация Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b может применяться у детей в возрасте от 3 лет и старше (для детей младше 6 лет используется лекарственная форма Рибаверина раствор для приема внутрь). Выбор формы приема зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность данной комбинации у детей не изучалась.

Влияние на рост и развитие. Прием комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b в течение 48 недель у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет приводит к потере веса и задержке роста. Отставание роста (более чем на 15%) по сравнению с нормальными показателями возможно у 21% детей в течении более чем 5 лет после прекращения терапии и может приводить к низкорослости.

Индивидуальная оценка соотношения польза/риск для детей. До начала лечения ожидаемую пользу, а также соотношение польза/риск следует оценить исходя из данных по безопасности, полученных для детей и подростков в клинических исследованиях. Важно учесть, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не выяснена. Следует оценить характеристики заболевания ребенка, его прогрессирования (риск фиброза), ко-инфекций (например, ВИЧ), которые могут негативно влиять на течение заболевания и ответ на терапию (ВГС-генотип и вирусная нагрузка). По возможности, ребенка следует лечить после пубертатного периода, чтобы снизить риск появления низкорослости. Данные по долговременному воздействию лечения на половое созревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы. У 12-21% детей, получавших комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b, наблюдалось повышение уровня, а у 4% – транзиторное снижение тиреотропного гормона (ТТГ). Перед началом комбинированной терапии, необходимо определить уровень ТТГ. Какие-либо отклонения функции щитовидной железы, должны быть скомпенсированы. Лечение может быть начато, только если уровень ТТГ находится в границах нормы. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы, необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (определять уровень ТТГ).

Гемолиз/анемия

Снижение уровня гемоглобина <100 г/л, наблюдется у 14% взрослых и 7% детей и подростков, получающих комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. Рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, однако, анемия, связанная с его приемом, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Терапия препаратом Рибавирин должна назначаться с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и во время терапии. При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы противовирусная терапия должна быть прекращена.

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с признаками застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или аритмии или наличием таковых в анамнезе, нуждаются в постоянном врачебном наблюдении. Перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном, наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных о применении комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии), применение препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические нарушения

Снижение или потеря зрения, ретинопатия, включая макулярный отек, тромбоз артерий или вен сетчатки, ретинальное кровоизлияние и «ватные комочки», неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва и отслойка сетчатки могут быть спровоцированы или усугублены применением комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. Перед началом лечения необходимо проводить офтальмологическое обследование всех пациентов. Пациенты с заболеваниями сетчатки глаза (такими как диабетическая или гипертензивная ретинопатия) должны регулярно проходить офтальмологическое обследование во время проведения комбинированной терапии. В случае возникновения новых симптомов или при их усугублении, требуется срочное полное офтальмологическое обследование, и при необходимости, прекращение комбинированной терапии.

Применение при нарушении функции печени

Все пациенты с признаками значительного ухудшения функции печени во время терапии, нуждаются в тщательном врачебном наблюдении. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Не требуется коррекции дозы Рибавирина при печеночной недостаточности легкой степени.

Применение при почечной недостаточности

Выведение Рибавирина изменено у пациентов с почечной дисфункцией (при снижении клиренса креатинина). Необходимо оценить функцию почек у всех пациентов до начала терапии Рибавирином. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны применять Рибавирин. При увеличении уровня креатинина в плазме крови ˃2 мг/дл следует прекратить прием комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b.

Вероятность увеличения иммуносупрессии

Описаны случаи подавления функции костного мозга и панцитопении, возникающие в течение 3-7 недель после начала приема комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b и азатиоприном. Симптомы полностью проходили через 4-6 недель после отмены терапии и не повторялись при повторном назначении каждого из данных препаратов.

Применение у пациентов, ко-инфицированых ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Следует предпринять особые меры предосторожности при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b пациентов у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ, и принимающих НИОТ (особенно ddI и d4T). Следует тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. Не рекомендуется совместный прием Рибавирина с диданозином и ставудином.

Декомпенсация печени среди пациентов, ко-инфицированных ВИЧ с прогрессирующим циррозом печени. Ко-инфицированные пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени или смерти при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. За такими пациентами, следует установить тщательное наблюдение, оценивая функцию печени в баллах по Чайлд-Пью во время лечения. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией печени следует немедленно прекратить лечение гепатита и переоценить их антиретровирусную теарпию.

Гематологические нарушения среди пациентов, ко-инфицированных ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно комбинацию Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b и ВААРТ, имеют повышенный риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии в сравнении с пациентами, инфицированными только ВГС. Большинство из них могут лечиться уменьшенными дозами, при этом следует тщательно наблюдать за их гематологическими параметрами.

Пациенты с низким числом CD4. Данные по эффективности и безопасности у пациентов с ВИЧ и количеством CD4-клеток в крови ниже 200 клеток/мл ограничены, терапию таким пациентам следует назначать с осторожностью (см. инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных препаратов).

Дентальные и парадонтальные нарушения

Возможно развитие дентальных и парадонтальных нарушений при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. Сухость во рту может приводить к повреждению эмали зубов и слизистой оболочки рта при длительной терапии. Рекомендуется тщательная гигиена полости рта (необходимо чистить зубы после каждого приема пищи и регулярно проходить стоматологическое обследование, при возникновении рвоты необходимо тщательно полоскать рот).

Лабораторные исследования

Всем пациентам перед началом лечения необходимо выполнить гематологическое исследование (включая определение уровня гемоглобина, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимический анализ крови (включая определение уровня АСТ, АЛТ, билирубина и мочевой кислоты).

Допустимые исходные показатели до начала терапии Рибавирином: гемоглобин у взрослых ≥120 г/л (женщины) и ≥130 г/л (мужчины), у детей ≥110 г/л (девочки), ≥120 г/л (мальчики); тромбоциты ≥100×109/л; число нейтрофилов ≥1500/мм3. Лабораторный контроль необходимо проводить во время лечения, а также на 2, 4 неделе, и далее по показаниям.

Во время лечения необходимо периодически по показаниям определять уровень РНК-ВГС.

Женщины детородного возраста

Женщины, получающие лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения должны использовать эффективные средства контрацепции и проводить тесты на беременность.

Неизвестно, оказывает ли Рибавирин, содержащийся в семенной жидкости, тератогенное или генотоксическое воздействие на человеческий эмбрион/плод. Ограниченные данные наблюдений за течением беременности у пар, где отец принимал Рибавирин не установили повышения риска пороков развития в сравнении с обычными парами. Тем не менее пациенту или его партнерше репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев и после завершения курса лечения, а также регулярно проводить тесты на беременность.

Мужчины, чьи партнерши беременны, должны быть информированы о необходимости использования презерватива для предотвращения попадания Рибавирина через семенную жидкость в организм матери.

Беременность, период лактации и фертильность

Применение Рибавирина во время беременности противопоказано. Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у пациенток. Лечение нельзя начинать до получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом терапии. Если беременность наступает во время лечения или в течение 4 месяцев после прекращения лечения, пациентку необходимо информировать о риске тератогенного воздействия Рибавирина на плод.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b.

Применение у пациентов с редкими наследственными нарушениями

Каждая капсула Рибавирина содержит лактозу, которая противопоказана лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом Лапп-лактазы и мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии рекомендуется избегать управления транспортным средством или сложной техникой.

Передозировка

Не описана. Даже прием 10,0 г рибавирина не вызывал каких-либо проявлений токсического действия, отдельные нежелательные симптомы самостоятельно купировались и не требовали помощи. В случае передозировки, следует проводить мониторинг функций жизненно важных органов под постоянным врачебным контролем.

Форма выпуска и упаковка

10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов» (ОАО «БЗМП»), Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс +375(177)734043.

Владелец регистрационного удостоверения

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь (ОАО «БЗМП»), Республика Беларусь

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Республика Казахстан, 050004, г. Алматы, проспект Абылай хана, 30, ТОО «МедФармИнтерСервис», тел. 87013066011, 87714140258.

856590501477976305_ru.doc	164.5 кб
719880591477977550_kz.doc	223.5 кб
16_03_1932_s.pdf	2.12 кб
16_03_1932_p.pdf	1.8 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ