Ритуксимаб инструкция по применению цена в москве - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Фармакологическая группа вещества Ритуксимаб
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Ритуксимаб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Ритуксимаб
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Торговые названия с действующим веществом Ритуксимаб

Русское название

Ритуксимаб

Английское название

Rituximab

Латинское название

Rituximabum (род. Rituximabi)

Фармакологическая группа вещества Ритуксимаб

Нозологическая классификация

Код CAS

174722-31-7

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое.

Характеристика

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (IgG₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Фармакология

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.

Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6–9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1% больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.

Фармакокинетика

У пациентов, получавших путем в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м², сывороточные уровни и T_1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м², получавших терапию в течение 4 нед, после первой инфузии средний T_1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5–152,6 ч), после четвертой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9–407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м²в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение С_max после четвертого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5–996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T_1/2). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3–6 мес после окончания лечения.

Клинические исследования

В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.

Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.

Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).

Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).

Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

Применение вещества Ритуксимаб

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (см. «Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (см. «Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (см. «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ?10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (т.к. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.

Таблица 1

Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом

Системы организма/Побочные эффекты	Частота нежелательных явлений
Любая степень тяжести (%)	3 и 4 степень тяжести (%)
Любой побочный эффект	99	57
Организм в целом	86	10
Лихорадка	53	1
Озноб	33	3
Инфекция	31	4
Астения	26	1
Головная боль	19	1
Абдоминальная боль	14	1
Боль	12	1
Боль в спине	10	1
Раздражение глотки	9	0
Приливы крови к лицу	5	0
Сердечно-сосудистая система	25	3
Гипотензия	10	1
Гипертензия	6	1
Пищеварительная система	37	2
Тошнота	23	1
Диарея	10	1
Запор	3	1
Рвота	10	1
Кроветворение	67	48
Лимфопения	48	40
Лейкопения	14	4
Нейтропения	14	6
Тромбоцитопения	12	2
Анемия	8	3
Прочие	38	3
Ангиоэдема	11	1
Гипергликемия	9	1
Периферический отек	8	0
Повышение активности ЛДГ	7	0
Гриппоподобные симптомы	5	4
Скелетно-мышечная система	26	3
Миалгия	10	1
Артралгия	10	1
Нервная система	32	1
Головокружение	10	1
Тревога	5	1
Респираторная система	38	4
Усиление кашля	13	1
Ринит	12	1
Бронхоспазм	8	1
Диспноэ	7	1
Синусит	6	0
Кожа и ее придатки	44	2
Ночной пот	15	1
Сыпь	15	1
Зуд	14	1
Крапивница	8	1

Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).

У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ?10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.

Инфузионные реакции (см. также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).

Инфекционные осложнения . Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70–80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% — грибковые, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, т.к. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.

Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, в 48% случаев развивалась цитопения, в т.ч. лимфопения (40%), нейтропения (6%), лейкопения (4%), анемия (3%), тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении — 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.

Кроме того, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.

Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.

Взаимодействие

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м² не изучались.

Способ применения и дозы

В/в. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч).

Меры предосторожности

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30–60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм²) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в т.ч. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм³ в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.

Торговые названия с действующим веществом Ритуксимаб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Ацеллбия®	от 10000.00 до 30000.00
Мабтера®	от 28565.00 до 71595.00
Реддитукс®	7873.00

Источник

Химические свойства

Ритуксимаб – синтетические, химерные моноклональные, выведенные с помощью генной инженерии антитела мыши/человека. Вещество по своему структурному строению относится к иммуноглобулину IgG1 каппа. Основа молекулы – постоянный человеческий сегмент, на который нарастили вариабельные фрагменты тяжелых и легких цепей мышиных антител.

Средство состоит из 2 тяжелых (451 аминокислота) и 2 легких (213 аминокислот) цепей, его молекулярная масса = 145 кД.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество специфически связывается с антигеном CD20, который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов. Такого рода антиген отсутствует на про-В-клетках, здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20 активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов, является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану. После того, как молекула антигена связалась с действующим веществом, образовавшееся соединение не сбрасывается во внеклеточное пространство, не существует в крови в свободном виде и не интернелизуется.

Антинеопластическое действие соединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20 на поверхности лимфоцитов и индуцировать иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТ и КЗЦТ. Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4.

Вещество оказывает влияние на лимфоидные клетки тимуса, периферической крови, селезенки (белая пульпа), лимфатические узлы.

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая масса была размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Показания к применению

Применение Ритуксимаба:

для лечения фолликулярных или низкой степени злокачественности В-клеточных неходжиновских лимфом;
при рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной лимфоме;
для лечения прочих видов лимфомы в составе комплексной терапии;
в активной форме ревматоидного артрита, если другие методы лечения оказались недостаточно эффективными.

Противопоказания

Лекарственное средство не рекомендуется использовать у пациентов с аллергией на Ритуксимаб или белок мыши.

Побочные действия

В промежутке времени от 12 часов до суток после первой инфузии препарата могут развиться симптомы, характерные для синдрома лизиса опухоли: гиперкалиемия, гиперурикемия, сбои в работе почек, гипокальциемия, гиперфосфатемия.

Также во время лечения веществом наблюдались тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи: перанеопластическая пузырчатка, дерматиты, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Есть сообщения о развитии фатальных инфузионных реакций во время введения первой инъекции. Летальный исход был инициирован гипоксией, инфильтрацией легких, острым респираторным дистресс-синдромом, кардиогенным шоком и инфарктом миокарда. Большинство фатальных реакций происходили после первой инфузии.

Также сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, которая требовала проведения диализа, нередко побочные реакции такого рода приводили к смерти пациента.

Ритуксимаб не рекомендуется сочетать с цисплатином. При такой комбинации лекарств значительно повышается риск развития тяжелой почечной недостаточности.

Могут проявиться следующие побочные реакции (наблюдались во время проведения монотерапии препаратом):

лихорадка, развитие вторичных инфекций, головная боль, боли в спине, озноб, астения;
приливы крови, повышение или понижение АД;
рвота, запор, диарея, тошнота;
анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
нейтропения, лимфопения, гипергликемия;
отеки по периферии, артралгия, миалгия;
тревожность, головокружение, ринит и кашель;
диспноэ, потливость, крапивница, зуд на коже;
ангиодэма, бронхоспазм, повышение активности ферментов печени.

Доказано, что введение 8 доз лекарства в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Во время первой инъекции чаще всего возникают:

лихорадка, озноб, дрожь по телу;
зуд, тошнота, астения, головная боль, снижение АД;
першение в горле, насморк, рвота, гипертензия, крапивница.

Перечисленные выше симптомы наблюдаются уже через 30 минут – 2 часа после внутривенного введения и проходят после прерывания инфузии. В тяжелых случаях показано проведение симптоматической терапии, внутривенное введение физ. раствора, парацетамола и дифенгидрамина.

Во время проведения монотерапии могут также возникнуть гематологические нежелательные явления: гипоплазия костного мозга, поздняя нейтропения, пролонгированная панцитопения.

Лекарственное средство приводит к снижению иммунитета, истощению В-клеток, уменьшению уровня иммуноглобулина, лимфопении. У 31% пациентов лечение препаратом вызвало развитие бактериальных инфекций, грибковых и вирусных заболеваний.

У лиц, склонных к возникновению аритмий или со стенокардией во время введения препарата следует внимательно следить за работой сердечной мышцы.

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, после окончания лечения средством. Заболевание обнаруживалось в течение 4 месяцев после первой инфузии или 1 месяца после введения последней дозы Ритуксимаба.

Сообщалось в развитии увеита, зрительного нефрита, системного васкулита, плеврита, сывороточной болезни, артрита.

Во время постмаркетингового исследования был зарегистрирован случай возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Ритуксимаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схему лечения назначает лечащий врач в зависимости от стадии заболевания и вида опухоли.

Лечение Ритуксимабом

Препарат вводят внутривенно, капельно.

Перед использованием вещества его необходимо развести в инфузионном пакете или флаконе р-ом хлорида натрия 9% или водным 5% р-ом глюкозы до концентрации от 1 до 4 мг на один мл.

Вводят лекарственное средство капельно из расчета 375 мг на квадратный метр поверхности тела. Раствор можно вводить от 1 до 8 раз в неделю. При проведении одной инфузии в 7 дней курс лечения составляет один месяц.

Скорость инфузии – 50 мг в час при первом введении. Затем скорость можно постепенно увеличивать на 50 мг в час, каждые 30 минут. Максимальная скорость – 400 мг в час. При после дующих инфузиях начальная скорость введения = 100 мг в час.

Передозировка

В клинических условиях передозировка средством не наблюдалась. Максимальное количество вещества, которое вводили пациенту за один раз, не превышало 500 мг на квадратный метр поверхности тела.

Взаимодействие

Препарат Ритуксимаб нельзя сочетать с другими моноклональными антителами, это может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Лекарства, угнетающие функцию кроветворения костного мозга, увеличивают риск развития миелосупрессии.

Средство можно сочетать с доксорубицином, преднизолоном, циклофосфамидом, винкристином.

Условия продажи

Нужен рецепт.

Условия хранения

Вещество хранят в защищенном от доступа прямых солнечных лучей месте, с температурным режимом от 2 до 8 градусов Цельсия. Нельзя допускать замораживания препарата.

Срок годности

30 месяцев.

Особые указания

Эффективность и последствия проведения иммунизации во время проведения терапии Ритуксимабом не изучались.

Инфузии следует производить в условиях стационара под наблюдением гематологов или онкологов, которые ранее имели опыт обращения с данным средством. Во время проведения терапии, особенно при первом введении, необходимо держать оборудования для реанимации. За 12 часов до начала проведения терапии следует прекратить прием антигипертензивных препаратов.

За пол часа перед инъекцией показана премедикация: обезболивающие, жаропонижающие, антигистаминные средства, кортикостероиды по показаниям.

Лекарство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Если во время введения вещества наблюдаются легкие или умеренные побочные реакции, то скорость введения необходимо снизить.

Если размер опухоли превышает 10 см или число циркулирующих злокачественных клеток более 25000 на мм3, то во время лечения следует соблюдать особую осторожность, может возникнуть синдром лизиса опухоли. Синдром может привести к летальному исходу. В качестве мер осторожности рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием больного, проводить лабораторный мониторинг, контроль функции почек и уровня электролитов в крови.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Лекарства, активным действующим веществом которых является Ритуксимаб: Мабтера, Ацеллбия, Ритуксимаб.

Отзывы о Ритуксимабе

Лечение данным веществом чаще всего плохо переносится пациентами, неизбежно проявления побочных реакций, особенно со стороны кроветворения и сердечно-сосудистой системы. Говорить об эффективности лекарственного средства сложно, все зависит от степени тяжести заболевания, схемы лечения и сопутствующих болезней. Нередко после прохождения курса препарата у пациента развивается устойчивая ремиссия.

Цена Ритуксимаба, где купить

Купить Ритуксимаб в составе препарата Мабтера можно за 12000-20000 рублей, 2 флакона, дозировкой по 100 мг на 10 мл.

Источник

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях — небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко — повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях — облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко — нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Источник

Описание

Название: Реддитукс конц д/р-ра для инфузий 10мг/мл фл 50мл N1 (Ритуксимаб)

МНН: ритуксимаб

Производитель: Д-Р РЕДДИ`С ЛАБОРАТОРИС ЛТД

Страна: ИНДИЯ

Предложение для юридических лиц

Интернет-аптека «Мирофарм» осуществляет продажу оптом со склада в Москве сертифицированных лекарств и медикаментов, медицинских товаров, диагностических средств, медицинской техники, лечебной косметики, средств по уходу за больными. Оптовые цены действуют для бюджетных и коммерческих медицинских учреждений (больницы, поликлиники, медицинские центры).

Подробнее…

🏥 Купить Реддитукс конц д/р-ра для инфузий 10мг/мл фл 50мл N1 (Ритуксимаб) в наших аптеках в Москве

💊 Реддитукс конц д/р-ра для инфузий 10мг/мл фл 50мл N1 (Ритуксимаб) в интернет-аптеке «Мирофарм»

🚚 Доставка в аптеку Реддитукс конц д/р-ра для инфузий 10мг/мл фл 50мл N1 (Ритуксимаб) в Москве от 1-го дня

Реддитукс инструкция по применению

Реддитукс – это противоопухолевое средство из группы иммунодепрессантов в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора. Выпускается в ампулах (100 мг и 500 мг). Торговое название препарата: Реддитукс (Reddytux). Компания-производитель: Dr. Reddy`s Laboratories LTD (Индия). Активное действующее вещество: Ритуксимаб (Rituximab). Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл: флакон 10 и 50 мл.

Фармакологическое действие

Активное вещество способствует увеличению чувствительности линий В-клеточной лимфомы к цитотоксическому воздействию различных химиотерапевтических препаратов. Концентрация В-клеток в периферической крови после начального введения Реддитукс падает до уровня ниже нормальной, а спустя полгода начинает восстанавливаться, возвращаясь к исходному значению на девятом, в крайнем случае, на двенадцатом месяце после завершения лечения.

Показания

Лекарство назначается при лимфомах различных типов, которые демонстрируют устойчивость к химиотерапии. Противопоказания Приём Реддитукс 500 мг противопоказан в следующих случаях:

непереносимость компонентов лекарства;
беременность;
лактационный период;
первичный/вторичный иммунодефицит;
возраст менее 18 лет.

Побочные эффекты

Ритуксимаб Реддитукс может стать причиной возникновения ряда побочных эффектов:

сильная аллергия;
тошнота и рвота;
слабость;
бронхит;
пневмония;
бессонница;
анемические проявления;
диспепсия;
гипотензия;
отечность лица;
парестезия и т.д.

Особенности приема

Из-за сильной концентрации лекарство используют исключительно после предварительного разведения. Введение осуществляется инфузионно через отдельный катетер один раз в семь дней. Стандартная дозировка Реддитукса – 375 мг на кв. метр тела. Рекомендуемая скорость первого вливания каждого курса 50 мг/ч и увеличивать на 50 мг/ч каждые полчаса вплоть до 400 мг/час. Во время второго вливания можно начинать со скорости 100 мг/ч и также увеличивать её в два раза каждые полчаса вплоть до 400 мг/час.

Условия хранения

Реддитукс 100 мг нужно хранить при комнатной температуре – не выше 25°C. Приём препарата по истечению срока годности противопоказан. Приготовленный инфузионный раствор можно держать при комнатной температуре не дольше 12 часов, либо 24 часа в холодильнике при температурном режиме 2-8°C.

У нас вы можете заказать данное лекарство, а также получить подробную консультацию.

Источник

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии:
очень часто ?10%, часто ?1% —

Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.
Инфекции: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции;
часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия;
нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны органов дыхания: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка;
нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.

Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, ангионевротический отек;
часто — першение в горле, реакции гиперчувствительности, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; периферические отеки, отеки лица, снижение веса;
нечасто – увеличение живота, боли в месте инъекции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота;
часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*;

нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;
часто — головокружение, парестезии, гипоестезии, нарушение сна;

Со стороны психической сферы: часто — чувство тревоги, возбуждение;
нечасто — нервозность, депрессия, извращение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия.

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — зуд, сыпь;
часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органов чувств: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение уровня IgG;
часто — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия

(* — частота указана только для побочных реакций ?3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС ))

Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекции: очень часто – бронхит; часто – острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто – панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто – алопеция; часто – кожные заболевания.
Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: часто – утомляемость, озноб.

(* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC)

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, артериальную гипотензию, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

У 41% пациентов наблюдались несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включали, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль, а у 7% — реакции гиперчувствительности. Серьезные инфузионные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. К 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой) включали: диспепсию, сыпь, артериальную гипертензию, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях – инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% — бактериальные инфекции, у 10.4% — вирусные инфекции, у 1.4% — грибковые инфекции, у 5.9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

У 45% пациентов возникают инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) встречаются у 11% пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%) ( чаще всего назофарингит). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%, а в группе СНОР – 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15.3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота инфекций 3-4 степени во время лечения и спустя 28 дней по окончании терапии в группе R-FC не отличалась от группы FC как в первой линии терапии (18% и 17%, соответственно), так и при рецидивирующем и химиоустойчивом лимфолейкозе (19% и 18%, соответственно). Частота гепатита В (реактивация и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%, а в группе FC – 0%.

Со стороны системы крови

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1.1% больных. Сообщалось так же о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (любой степени тяжести) отмечена у 29% больных, нейтропения — 23% больных. Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10%. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой (в группе Мабтеры Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения (3 и 4 степени тяжести) при R-CVP встречалась у 24% больных, у 3.1% больных потребовалось медицинское вмешательство. Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Тяжелая нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР (97% и 88%, соответственно). При хроническим лимфолейкозе в группе R-FC нейтропения (3 и 4 степени тяжести) встречалась у 30% ранее нелеченных пациентов, а в группе FC — у 19% пациентов. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4 степени тяжести была несколько выше: 42% в группе R-FC и 40% в группе FC.

Тяжелая лейкопения (3 и 4 степени тяжести) отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (88% и 79%, соответственно). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза в группе R-FC лейкопения (3 и 4 степени тяжести) встречалась чаще, чем в группе FC (23% и 12 %, соответственно). У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом общая частота лейкопении в группах R-FC и FC не различалась (4% и 3%, соответственно).

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было (0.6% в группе R-CVP и 1.9% в группе CVP; 19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов в группе R-FC и 7% в группе FC; при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе у 12% пациентов в группе R-FC и 13% в группе FC. Отсутствовала значимая разница и в частоте тромбоцитопении (1.2% в группе R-CVP и 0% в группе CVP; 15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР; 7% в группе R-FC и 10% в группе FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза и 11% в группе R-FC и 9% в группе FС при рецидивирующем/ химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе).

Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести ( включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия, осложнившаяся инфарктом миокарда через 4 дня (у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших Мабтеру, и не получавших ее (5% и 4%, соответственно). Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших Мабтеру, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC).

Нервная система

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC и 3% в группе FC).

Уровни IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии уровни IgG были ниже нижней границы нормы (

Особые категории больных

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (старше 65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести побочных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Мабтера при терапии ревматоидного артрита

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.

Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто – артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.

Инфекции: очень часто – инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.

Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: редко – генерализованные отеки, анафилаксия, анафилактоидные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия..

Со стороны нервной системы: часто – мигрень, парестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.

Со стороны кожи и ее придатков: редко – ангионевротический отек, генерализованный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: часто – гиперхолестеринемия.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой на 1-2 % чаще, чем в контрольной группе: инфекции нижних дыхательных путей/пневмония; слабость; мышечные спазмы; боли в эпигастральной области.

Инфузионные реакции. У 15% пациентов после первого введения Мабтеры возникали следующие симптомы инфузионных реакций: зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без артериальной гипотензии или гипертензии. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. Инфузионные реакции возникали у 28% пациентов, получавших 1000 мг Мабтеры без премедикации глюкокортикоидами, и у 19% пациентов, получавших Мабтеру после премедикации.

Инфекции. Частота инфекций при терапии Мабтерой составила 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Пострегистрационное применение Мабтеры при неходжкинской лимфоме

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; легочные инфильтраты и интерстициальный пневмонит, не обусловленные инфузионными реакциями, наблюдались редко.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации Мабтеры и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)), вирусом гепатита С.

При назначении Мабтеры по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации Мабтеры с химиотерапией.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Источник