Руководство по иммунофармакологии

From Wikipedia, the free encyclopedia

IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY

Content
Description	An online, open-access portal to pharmacological information on all the human targets of prescription drugs
Data types captured	Target nomenclature, pharmacological data, ligand structures
Organisms	Human, Mouse, Rat
Contact
Research centre	University of Edinburgh, UK
Primary citation	The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2020: extending immunopharmacology content and introducing the IUPHAR/MMV Guide to MALARIA PHARMACOLOGY [1]
Access
Website	www.guidetopharmacology.org
Web service URL	www.guidetopharmacology.org/webServices.jsp
Sparql endpoint	rdf.guidetopharmacology.org/sparql
Miscellaneous
Versioning	Content updated approx quarterly (i.e. 2020.2 indicates [year].[release number])
Curation policy	Manual, in-house

The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY is an open-access website, acting as a portal to information on the biological targets of licensed drugs and other small molecules. The Guide to PHARMACOLOGY (with GtoPdb being the standard abbreviation) is developed as a joint venture between the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) and the British Pharmacological Society (BPS). This replaces and expands upon the original 2009 IUPHAR Database (standard abbreviation IUPHAR-DB). The Guide to PHARMACOLOGY aims to provide a concise overview of all pharmacological targets, accessible to all members of the scientific and clinical communities and the interested public, with links to details on a selected set of targets. The information featured includes pharmacological data, target, and gene nomenclature, as well as curated chemical information for ligands. Overviews and commentaries on each target family are included, with links to key references.

Background and development[edit]

The Guide to PHARMACOLOGY was initially made available online in December 2011 with additional material released in July 2012. Maintained by a team of curators based at the University of Edinburgh, the Guide to PHARMACOLOGY is developed by an international network of contributors, including the editors of the Concise Guide to PHARMACOLOGY. As with the original IUPHAR-DB, the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (NC-IUPHAR), acts as the scientific advisory and editorial board for the database. Its network of over 500 specialist advisors (organized into ~90 subcommittees) contribute expertise and data. The current PI and Grant holder of the GtoPdb project is Prof. Jamie A. Davies. The development and release of the first version of the GtoPdb in 2012 were described in an editorial published in the British Journal of Pharmacology entitled ‘Guide to Pharmacology.org- an update’.^[2] The IUPHAR-DB is no longer being developed and all the information contained within this site is now available through the Guide to PHARMACOLOGY (IUPHAR-DB links should now re-direct).

Content and features[edit]

The target groups currently included on the Guide to PHARMACOLOGY are:

• Catalytic receptors
• Enzymes
• G protein-coupled receptors
• Ion channels
• Kinases
• Nuclear receptors
• Transporters
• Other protein targets including fatty acid-binding proteins, sigma receptors and adiponectin receptors

Information for each target group is subdivided into families based on classification, with a separate data page for each family. Within each page, targets are arranged into lists of tables, with each table including the protein and gene nomenclature for the target with links to gene nomenclature databases, and listing selected ligands with activity at the target, including agonists, antagonists, inhibitors and radioligands. Pharmacological data and references are given and each ligand is hyperlinked to a ligand page displaying nomenclature and a chemical structure or peptide sequence, along with synonyms and relevant database links. The Guide to PHARMACOLOGY also includes a list of all ligand molecules included on the site, subdivided into categories including small organic molecules (including mammalian metabolites, hormones and neurotransmitters), synthetic organic molecules, natural products, peptides, inorganic molecules and antibodies. A complete list of all the approved drugs included on the website is also available via the ligand list. The Guide to PHARMACOLOGY is being expanded to include clinical information on targets and ligands, in addition to educational resources.
Search features on the website include quick and advanced search options, and receptor and ligand searches, including support for ligand structures using chemical structures. Other features include ‘Hot topic’ news items and a recent receptor-ligand pairing list.

IUPHAR Guide to IMMUNOPHARMACOLOGY[edit]

Between November 2015 and October 2018, the Wellcome Trust supported a project to develop the IUPHAR Guide to IMMUNOPHARMACOLOGY (GtoImmuPdb), based on the GtoPdb schema. The GtoImmuPdb is an open-access resource that brings an immunological perspective to the high-quality, expert-curated pharmacological data found in the existing IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. Protein targets and ligands relevant to immunopharmacology have been tagged and curated into GtoImmuPdb. These have also been associated with new immunological data types such as immunological processes, cell types, and disease. GtoImmuPdb provides a knowledge base that connects immunology with pharmacology, bringing added value and supporting research and development of drugs targeted at modulating immune, inflammatory or infectious components of the disease.^[3]

The Concise Guide to PHARMACOLOGY[edit]

The Guide to PHARMACOLOGY includes an online, open-access database version of the Concise Guide to PHARMACOLOGY, previously «The Guide to Receptors and Channels»^[4] available in HTML, PDF and printed formats. A hard copy summary of the online database is published as The Concise Guide to Pharmacology 2017/2018 ^[5] as a series of papers as a bi-annual supplement to the British Journal of Pharmacology.

Database links[edit]

The Guide to PHARMACOLOGY includes links to other relevant resources via target and ligand pages on both the concise and detailed view pages. Many of these resources maintain reciprocal links with the relevant Guide to PHARMACOLOGY pages.

• HUGO Gene Nomenclature Committee
• Mouse Genome Informatics
• Rat genome database
• Ensembl
• UniProt
• Entrez
• PubChem
• ChemSpider
• ChEMBL
• ChEBI
• KEGG
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
• DrugBank
• Protein Data Bank

Future directions[edit]

Following funding from the Wellcome Trust, from 2012 to 2015 the Guide to PHARMACOLOGY was expanded to include the biological targets of all prescription drugs and other likely targets of future small molecule drugs. Overviews of the key features of a wide range of targets are provided on the summary view pages, with detailed view pages providing more in-depth information on the properties of a selected subset of targets. As of January 2018 the Medicines for Malaria Venture is supporting a new extension to develop the Guide to Malaria Pharmacology. The core GtoPdb continues to be supported by the British Pharmacological Society.

See also[edit]

• International Union of Basic and Clinical Pharmacology
• British Pharmacological Society
• Biological target
• British Journal of Pharmacology

References[edit]

External links[edit]

• IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY
  • 2021 edition of the IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY (published in BJP)
• International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)
• British Pharmacological Society (BPS)
• British Journal of Pharmacology
• Concise Guide to PHARMACOLOGY
• Wellcome Trust
• Medicines for Malaria Venture

Иммунофармакология — дисциплина, область биологии и медицины, изучающий влияние фармакологических препаратов (лекарственных средств) на иммунную систему, иммунотропные эффекты фармакологических средств, объединяет фармакологию, иммунологию, иммунотоксикологию и общую патологию.

История иммунофармакологии

Как раздел фармакологии возникла более 30 лет назад. С 1978 г. в Великобритании на английском языке публикуется международный журнал «Immunopharmacology and Immunotoxicology» [2], «Иммунофармакология и иммунотоксикология». В 1984 г. на английском языке издано фундаментальное «Руководство по иммунофармакологии», переведенное на русский язык, в 1989 опубликовано второе издание руководства (на русском языке издано в 1998 году).

Предмет иммунофармакологии

Иммунофармакология изучат фармакологические аспекты, связанные с иммунным ответом организма, как при физиологических, так и патологических процессах. Как известно, механизмы иммунного ответа организма изучает — иммунология. Иммунофармакология является междисциплинарной дисциплиной на стыке иммунологии и фармакологии. Иммунофармакология занимается исследованием:

• влияние лекарственных препаратов на воспаление и иммунный ответ,
• иммунотоксичность лекарственных средств,
• доклинические и клинические исследования регуляторных эффектов фармакологических средств на иммунокомпетентные клетки,
• фармакологические механизмы и эффекты, которые оказывают иммуномодуляторы (иммунодепрессанты, иммуностимуляторы), цитокины, медиаторы и другие биологически активные вещества.

Последние достижения иммунофармакологии: изучение процессов сопряжения стимула и активации в клетке, особенно связанных с обменом полифосфосфоинозитидов и образованием вторичных мессенджеров, создание новых иммуномодулирующих средств, применяющихся для лечения первичного иммунодефицита, онкологических заболеваний, аллергии, артрита (и других состояний, связанных с реализацией гиперчувствительности I—V типов, сепсиса, повреждений различных органов, систем, клеток, энзимов, молекул ионизирующими излучениями,, профилактики и лечения постинтоксикационных иммунодефицитных состояний и других вторичных иммунодефицитов, приводящих к инфекционным осложнениям и заболеваниям, реакциям гиперчувствительности, аутоиммунным заболеваниям.

Руководство по иммунофармакологии
под редакцией М.М.ДЕЙЛА, ДЖ.К.ФОРМЕНА
МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1998
Язык — Русский
Файл — Акробат, 5,29 Мб
http://rapidshare.de/files/24992984/immunofarmacology.rar
Пароль — csmu

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) – эффективный способ лечения IgE-опосредованных заболеваний, таких как аллергический риноконъюнктивит и бронхиальная астма. Метод АСИТ подразумевает введение в организм пациента аллергена, из-за чувствительности к которому развиваются определенные клинические проявления. АСИТ характеризуется длительной эффективностью и способна предотвратить прогрессирование аллергического заболевания. На пленарной сессии ведущие специалисты в области аллергологии и иммунологии представили обзор современных клинических рекомендаций по АСИТ, проанализировали ее основные принципы и перспективы клинического применения.

Обзор современных клинических руководств по АСИТ. Все ли вопросы решены?

Профессор, д.м.н., заведующая отделением бронхиальной астмы ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России Оксана Михайловна КУРБАЧЕВА проанализировала международные и национальные клинические рекомендации по аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). АСИТ – эффективный метод лечения аллергических заболеваний с обширной доказательной базой, вызывающий интерес у аллергологов и врачей смежных специальностей.

Клинические рекомендации – рекомендательный документ, служащий информативной поддержкой для врача и пациента в отношении наилучшей медицинской практики, результативность которой научно обоснована. Клинические рекомендации основаны на доказательной медицине. При подготовке рекомендаций учитывают силу рекомендаций и качество соответствующих доказательств. Так, минимальным уровнем доказательности обладают мнения единичных экспертов. Четвертый уровень присваивается серии случаев, объединенных одним общим критерием. Третий уровень доказательности – исследования типа «случай – контроль» или метаанализ таких исследований. Эпидемиологические, отдельные когортные или рандомизированные клинические исследования не очень высокого качества относятся ко второму уровню доказательности. Максимальным уровнем доказательности обладают данные, полученные в адекватно спланированных рандомизированных клинических исследованиях. При этом максимальный уровень 1А присваивается метаанализам, в которые включены данные ряда двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований.

В клинических рекомендациях описываются случаи наилучшей клинической медицинской практики с указанием уровня доказательности, оценкой уровня базы данных, использованной при их составлении. Это основа для подготовки локальных документов, посвященных той же проблеме. На основе клинических рекомендаций разрабатывают медицинские стандарты, оценивают применяемые технологии.

Клинические рекомендации не статичны, по мере появления новых данных они пересматриваются и подвергаются корректировке. Федеральные клинические рекомендации, посвященные АСИТ и впервые опубликованные в 2013 г., пересмотрены и опубликованы в 2016 г. в соответствии с новыми требованиями.

Предполагается, что в недалеком будущем рекомендации обретут юридическую силу. «Произойдет переход от клинических рекомендаций к клиническим руководствам, которые будут использовать страховые компании, экспертные группы, контролирующие уровень качества медицинской помощи пациентам», – подчеркнула профессор.

Впервые АСИТ как метод был описан в журнале Lancet в 1911 г. История АСИТ в России связана со школой академика А.Д. Адо. Под руководством А.Д. Адо проводились фундаментальные исследования природы и источников аллергенов. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний в 1960-е гг. было налажено производство пыльцевых, пылевых, пищевых и бактериальных аллергенов. Впервые создавались, совершенствовались и внедрялись в практическое здравоохранение методы аллергенспецифической диагностики и АСИТ при поллинозах. Многолетний опыт проведения АСИТ при аллергических заболеваниях, в том числе бронхиальной астме (БА), подтвердил высокую терапевтическую эффективность метода.

Огромный мировой опыт клинического применения АСИТ нашел отражение в соответствующих рекомендациях. На сегодняшний день в нашей стране клинические рекомендации по использованию АСИТ опубликованы Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) и Союзом педиатров России. Международные рекомендации подготовлены сообществами врачей аллергологов-иммунологов. При этом особый интерес представляют рекомендации по АСИТ экспертных групп Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI), Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergology, Asthma and Immunology, AAAAI), Американского колледжа аллергологии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology, ACAAI), Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO) и др. Восемь метаанализов включили все публикации за последние 20 лет: два – для подкожной иммунотерапии (ПКИТ), шесть – для сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ)¹.

Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА пересмотра 2017 г. (Global Initiative for Asthma, GINA), АСИТ внесена в схему ступенчатой терапии. Рекомендовано рассмотреть назначение СЛИТ больным БА с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли и аллергическим ринитом, которые испытывают обострения, несмотря на применение базисной терапии, ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), обеспечивающих объем форсированного выдоха более 70% от должных величин.

Всемирная организация здравоохранения и WAO издают регламентирующие и поясняющие документы, посвященные АСИТ, основанные на данных метаанализов.

По данным ряда исследований, АСИТ позволяет предотвратить прогрессирование болезни у пациента, у которого атопический марш начался с более легких клинических проявлений.

Данные крупного ретроспективного когортного исследования продемонстрировали, что АСИТ эффективна в предупреждении развития БА у пациентов с аллергическим ринитом в условиях реальной клинической практики².

«Результаты клинических исследований долгосрочной эффективности не всегда положительны и исчерпывающи. Доказательная медицина не может игнорировать личный опыт врачей и личное отношение пациентов к разным способам лечения, – отметила профессор О.М. Курбачева. – Путь пациента от установления диагноза до назначения АСИТ может быть долгим и необязательно включает посещение аллерголога. Только при обращении к аллергологу больному проводится специфическая диагностика и назначается АСИТ».

Таким образом, до проведения АСИТ пациенты в среднем семь-восемь лет получают противоаллергические лекарственные препараты. К тому моменту 98% пациентов уже имеют опыт лечения антигистаминными препаратами, 83% испытали на себе действие ГКС. Улучшить течение аллергического заболевания можно, сократив время от постановки диагноза до назначения АСИТ.

По мнению экспертов WAO, АСИТ – единственный способ лечения пациентов с истинными атопическими заболеваниями, который предотвращает расширение спектра причинно-значимой сенсибилизации и останавливает процесс перехода от моносенсибилизации к полисенсибилизации. АСИТ предотвращает утяжеление и прогрессирование клинических проявлений аллергического заболевания. Профилактические эффекты АСИТ, применяемой на ранних стадиях заболевания, как правило, выше. СЛИТ характеризуется благоприятным профилем безопасности и режимом терапии, исключающим инъекции и частые посещения врача. Данный метод более доступен и привлекателен для маленьких детей и их родственников и применяется тогда, когда на прогрессирование заболевания можно влиять. Метод АСИТ по праву относится к так называемым болезнь-модифицирующим вариантам воздействия, влияющим на механизмы формирования атопического воспаления. Недостаточная эффективность фармакотерапии не является предпосылкой для назначения СЛИТ. Кроме того, этот метод может быть предложен на начальном этапе терапии респираторной аллергии³.

По данным исследований, СЛИТ эффективна у пациентов с БА средней степени тяжести. При этом длительная эффективность отмечается при использовании таблетированного аллергена пыльцы пяти злаковых трав (300 IR). Контроль за симптомами БА у пациентов наступает уже после первого года лечения, продолжается на второй и третий год лечения. Эффект АСИТ сохраняется в течение двух последовательных лет после отмены терапии⁴.

Таким образом, АСИТ, своевременно проведенная пациентам с респираторной аллергией, позволяет предупредить переход заболевания в более тяжелые формы и снизить (или полностью устранить) потребность в лекарственных препаратах. По завершении АСИТ удается добиться многолетней ремиссии. Важным аспектом в лечении больных аллергическими заболеваниями является их приверженность терапии. Понимание пациентами сути аллергии и АСИТ – ключевые факторы высокой комплаентности. Больные должны осознавать целесообразность длительного проведения АСИТ (от трех до пяти лет), наличие отсроченного периода начала действия метода (от одного до четырех месяцев), возможность развития местных побочных эффектов. Отсутствие коммуникации между врачом и пациентом снижает эффективность АСИТ, приводит к плохому контролю заболевания, а следовательно, усугубляет низкую комплаентность и неудовлетворенность пациента лечением.

В заключение профессор О.М. Кур­бачева затронула одну из актуальных проблем современной аллергологии – лечение полисенсибилизированных пациентов.

Адекватная иммунотерапия возможна только тогда, когда известны клинически значимые антигены. Алгоритм назначения АСИТ при сенсибилизации к двум и более группам аллергенов включает прежде всего определение аллергена, вызывающего наиболее интенсивные симптомы. В случае его обнаружения больному проводят АСИТ одним аллергеном или смесью родственных аллергенов. При наличии двух клинически значимых аллергенов необходимо смешать гомологичные аллергены или предусмотреть два курса АСИТ одновременно. СЛИТ можно выполнять как параллельно, так и последовательно. Как правило, лечение одновременно более чем двумя группами аллергенов не проводят. В странах Европы АСИТ более чем двумя аллергенами выполняется крайне редко по сравнению с США и Россией. Множественные спектры сенсибилизации предполагают поиск главного аллергена, вызывающего ее. Для исключения перекрестных реакций вопрос о лечении тремя-четырьмя спектрами аллергенов следует решать на основании точных диагностических данных⁵.

Современные представления о механизмах ПКИТ и СЛИТ: что нового

Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Наталья Михайловна НЕНАШЕВА рассказала о механизмах АСИТ.

В основе патогенеза аллергических заболеваний лежат формы аллергического воспаления. В развитии аллергического воспаления определенную роль играет пул Т-хелперов (Th₂), характеризуемых продукцией цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ) 4, 5 и 13. Эти клетки и продуцируемые ими цитокины ответственны за воздействие на другие клетки, участвующие в аллергических реакциях. Наиболее важными эффекторными клетками в данном иммунологическом процессе являются эозинофилы, тучные клетки и базофилы. Th₂-клетки имеют решающее значение в стимуляции синтеза В-лимфоцитами аллергенспецифических IgE, развитии фазы сенсибилизации. При повторном поступлении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном (перекрестное связывание FceRl антигеном), вызывающие дегрануляцию клеток.

В настоящее время развитие иммунной толерантности – основная цель профилактики и лечения аллергических заболеваний. АСИТ влияет на все этапы развития аллергического ответа, в том числе на иммунологическую фазу, что приводит к переключению иммунного ответа с Th₂ на Th₁ и тормозит как раннюю, так и позднюю фазу аллергического ответа. Регуляторные T-клетки играют ключевую роль в механизме эффекта АСИТ, подавляя Th₂-ответ. Изменение ответа Т-клеток на аллерген наблюдается при достижении клинического положительного эффекта от АСИТ и предполагает уменьшение пролиферативного ответа Т-клеток и образования ИЛ-4 и одновременно увеличение образования ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста (transforming growth factor, TGF) бета. Баланс между аллергенспецифическими эффекторными Т-лимфоцитами и регуляторными T-лимфоцитами, продуцирующими ИЛ-10, имеет решающее значение в развитии или супрессии аллергического воспаления.

Аллергенспецифический иммунный ответ включает ряд сложных механизмов, к которым относятся структурные особенности и доза аллергена, путь его поступления и сроки экспозиции, наличие стимуляторов врожденного иммунного ответа в аллергене и микросреде, генетическая предрасположенность организма. Таким образом, иммунная толерантность к аллергенам представляет собой развитие долгосрочной клинической толерантности. В ее основе лежат иммунологические изменения в аллергенспецифическом Т- и В-ответе, а также снижение порога активации тучных клеток и базофилов, которые в результате не приводят к высвобождению медиаторов и формированию клинических проявлений аллергии.

АСИТ индуцирует клиническую и иммунологическую толерантность через активацию нескольких последовательных механизмов. Ответ начинается с механизма быстрой десенсибилизации эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов, медиаторов). В первые недели проведения АСИТ проявляется механизм ранней толерантности. Впоследствии на фоне формирования у пациентов устойчивой и продолжительной толерантности эти механизмы развиваются.

АСИТ сопровождается увеличением продукции IgG-антител, аллергенспецифических IgG4-антител в сыворотке крови, супрессией повышения уровня специфических IgE-антител, сменяющейся при длительной АСИТ снижением их продукции, уменьшением количества медиаторов, высвобождаемых тучными клетками и базофилами в тканях при экспозиции с причинно-значимыми аллергенами, тканевого воспаления⁶.

Ранняя десенсибилизация эффекторных клеток в процессе АСИТ может быть обусловлена ингибирующим влиянием Н₂-гистаминовых рецепторов, которые в большом количестве экспрессируются в первые часы проведения АСИТ. По данным исследования, в течение первых шести часов фазы наращивания доз при АСИТ ядами наблюдается быстрая апрегуляция (повышенная экспрессия) Н₂-гистаминовых рецепторов, что подавляет FceRl-индуцированную активацию и высвобождение медиаторов базофилами. В отличие от Н₁-рецепторов, наделенных провоспалительными свойствами, Н₂-гистаминовые рецепторы обладают сильной иммунорегуляторной активностью в отношении Т-клеток, дендритных клеток и базофилов⁷.

Ранняя эффективность АСИТ подтверждена при использовании аллергена пяти злаковых трав 300 IR. До проведения АСИТ пациентам выполнили провокационный тест. Больных аллергическим риноконъюнктивитом разделили на группу плацебо и группу активного лечения. Эффективность АСИТ оценивали в провокационной аллергенной камере. Значительное положительное влияние на симптомы риноконъюнктивита СЛИТ таблетированным аллергеном пяти трав (300 IR) отмечалось с первого месяца лечения. Эффективность СЛИТ значимо превосходила таковую плацебо. При этом индукция антигенспецифических IgG коррелировала с клиническим эффектом⁸.

Показано, что ПКИТ аллергеном трав индуцирует Foxp3-экспрессирующие CD4-, CD25-клетки в назальной слизистой оболочке. Наличие локальных клеток Foxp3 + CD3 + CD25 в слизистой оболочке носа, увеличение их числа после АСИТ, а также их связь с клинической эффективностью и подавлением сезонного аллергического воспаления свидетельствуют о ключевой роли регуляторных T-клеток в индукции аллергенспецифической толерантности⁹.

СЛИТ аллергенами трав также снижает Th-ответ в результате генерации регуляторных Т-лимфоцитов¹⁰.

В формировании длительной толерантности к аллергенам участвуют не только регуляторные T-лимфоциты. В ответ на высокие дозы аллергена в процессе АСИТ увеличивается число В-регуляторных клеток, продуцирующих ИЛ-10 и TGF-бета. В-регуляторные клетки проявляют разные регулирующие функции. В частности, ИЛ-10 характеризуются выраженными супрессивными свойствами в отношении антигенспецифических CD4+ T-клеток и способности продуцировать специфические IgG₄¹¹.

На сегодняшний день наиболее распространенными методами АСИТ являются ПКИТ и СЛИТ. Медицинским аллергологическим сообществом активно изучаются новые методы АСИТ, такие как эпикутанный и внутрилимфатический. ПКИТ и СЛИТ имеют общие механизмы действия в отношении переключения Тh-клеточного ответа и индукции блокирующих IgG-антител. В ходе исследований зарегистрировано повышение числа периферических антигенспецифических IgG и IgA в процессе СЛИТ аллергеном трав¹².

Кроме того, при использовании СЛИТ зафиксировано снижение содержания эозинофилов и молекул  адгезии в назальной слизистой оболочке и конъюнктиве¹⁰. На фоне применения СЛИТ в периферической крови снижается уровень специфических Тh₂— и повышается уровень Тh₁-клеток, которые синтезируют интерферон гамма. СЛИТ аллергеном березы и клеща приводит к раннему появлению регуляторных Т-лимфоцитов с 4–6-й недели лечения¹³.

Особенности применения СЛИТ обусловлены физиологическими свойствами орального иммунного ответа. Слизистая оболочка ротовой полости представлена толерогенными антигенпрезентирующими клетками. Физиология орального иммунного ответа предопределяет контакт большинства аллергенов с верхним слоем слизистой оболочки, поглощение и процессирование аллергена в течение 30–60 минут толерогенными дендритными клетками, то есть прежде, чем аллерген достигает провоспалительных тучных клеток и эозинофилов, отсутствие непосредственного проникновения в кровоток.

Безопасный профиль и эффективность СЛИТ обусловили ее включение в последние рекомендации GINA. Основанием для включения СЛИТ на третьей-четвертой ступени терапии БА послужили результаты исследования, проведенного под руководством профессора J.C. Virchow. Почти у тысячи взрослых больных БА, обусловленной аллергией к аллергену клещей домашней пыли, не контролируемой ингаляционными ГКС, добавление СЛИТ к базисным препаратам (ингаляционным ГКС) увеличивало время до первого среднетяжелого или тяжелого обострения заболевания в период снижения или отмены ГКС, с предполагаемым абсолютным снижением на 9–10%. Уменьшение рисков было обусловлено главным образом влиянием на умеренные обострения БА. При этом связанные с лечением побочные эффекты носили обычный (локальный) характер и не зависели от дозы СЛИТ¹⁴.

Подводя итог, профессор Н.М. Не­нашева подчеркнула, что АСИТ – иммунообусловленная биологическая терапия, в основе которой лежит сложное взаимодействие Т- и В-регуляторных клеток и тканевых эффекторно-опосредованных механизмов. Результаты большинства фармакоэкономических исследований показывают экономическую эффективность АСИТ в течение шести лет от начала лечения.

Понимание барьеров и сильных сторон АСИТ имеет значение для дальнейшего развития этой области медицины. Прогресс в области биотехнологий и знание механизмов АСИТ открывают новые возможности для разработки методов безопасной и эффективной специфической иммунотерапии.

Персонифицированная терапия в аллергологии: миф или реальность

Пленарную сессию продолжил заведующий кафедрой педиатрии им. про­фессора И.М. Воронцова Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, д.м.н., профессор Геннадий Айзикович НОВИК. Он отметил, что перспективы развития медицины всегда волновали медицинское сообщество в частности и мировую общественность в целом. Начало 2000-х гг. ознаменовалось развитием инновационных методов биотехнологии и методик, подразумевающих индивидуальный подход к каждому пациенту. В 2002 г. американский генетик Джордж Макдональд Черч (George McDonald Church) из Гарвардского университета предположил, что медицина должна быть предиктивной и персонализированной, назвав свою концепцию 2П. Спустя несколько лет к концепции добавилась третья буква П. По мнению ученого, медицина должна быть предиктивной, персонализированной, профилактической. В 2008 г. известный ученый, президент Института системной биологии в Сиэттле Лерой Худ (Leroy Hood) предложил концепцию, основанную на принципах 4П: медицина должна стать предиктивной (предсказательной), профилактической, партнерской (требующей активного участия пациента) и персонализированной.

В современной специализированной литературе встречается несколько определений персонализированной медицины. Согласно определению, предложенному Коалицией персонализированной медицины (Personalized Medicine Coalition), под персонализированной терапией понимается использование новых методов молекулярного анализа с целью улучшения лечения пациента или выявления предрасположенности к болезни. В свою очередь эксперты Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration) рассматривают персонифицированную терапию как создание методов лечения с учетом индивидуальных генетических и анатомо-физиологических особенностей пациента, что позволяет обеспечить его препаратом в адекватной дозе и в необходимое время. Закон США о персонифицированной медицине (2006 г.) объясняет термин в более широком смысле: применение геномных и молекулярных методов исследования для создания таргетной терапии и выявления предрасположенности пациента к конкретному заболеванию.

В нашей стране 1 декабря 2016 г. издан Указ президента РФ, в соответствии с которым в стратегию научно-технологического развития РФ включен переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения.

Широкий интерес к вопросу персонифицированной медицины обусловлен недостаточной эффективностью стандартных методов медикаментозного лечения. Согласно статистическим данным, эффективность антидепрессантов не превышает 38%, противоопухолевых препаратов – 75%, медикаментозной терапии в лечении БА – 40%, сахарного диабета – 43%, артрита – 50%, болезни Альцгеймера – 70%¹⁵.

По мнению экспертов Нацио­нального института здравоохранения США (National Institutes of Healt), термин «персонифицированная медицина» может быть неверно истолкован. Под ним не следует понимать подбор методов профилактики и лечения для каждого пациента. В то же время термин «высокоточная медицина» подразумевает главным образом определение наиболее эффективных подходов в зависимости от генетических, экологических факторов и образа жизни пациента.

Ведущим направлением персонализации терапии, в частности, аллергических заболеваний является исследование индивидуальных фенотипических характеристик заболевания с выделением эндотипов. Так, эндотипом БА называют подтип болезни, который может относиться к определенному фенотипу, но каждый из которых имеет определенный биологический механизм реализации заболевания. Концепция фенотипов и эндотипов в настоящее время признана перспективной платформой для выявления критериев персонализированного назначения противоастматической терапии¹⁶.

В 2008 г. рабочей группой из 44 экс­пертов из 20 стран Practical Allergology Pediatric Asthma Group (PRACTALL) были разработаны Международные рекомендации по БА у детей. В документе выделены различные фенотипы БА у детей в возрасте старше двух лет, распознавание которых может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии заболевания: вирусиндуцированная БА, БА, индуцированная физической нагрузкой, БА, индуцированная аллергенами, неуточненная БА¹⁷.

В соответствии с Международным консенсусом по астме у детей (International consensus on pediatric asthma), к вышеперечисленным фенотипам добавляют мультитриггерный фенотип астмы и ожирение¹⁸.

Таким образом, «пазлы» формирования фенотипов заболевания складываются из многочисленных внешнесредовых факторов и генотипа конкретного пациента.

Докладчик отметил, что в основе персонифицированной медицины лежит последовательный процесс – выявление молекулярных механизмов формирования заболевания, диагностические и лечебные мероприятия с применением стандартизированных препаратов высокого качества.

Консенсус PRACTALL 2016 г. был посвящен высокоточной медицине основных аллергических заболеваний, таких как БА, аллергический ринит и атопический дерматит. По мнению экспертов, углубление знаний о механизмах патогенеза аллергических болезней с определением биомаркеров – основополагающий принцип высокоточной медицины¹⁹.

Расшифровка фенотипов и эндотипов заболевания предполагает безусловный положительный ответ на препараты, блокирующие ключевые механизмы развития заболевания.

На сегодняшний день АСИТ – единственный метод лечения аллергических заболеваний, который можно по праву назвать методом высокоточной медицины. Это подтверждает тот факт, что АСИТ подразумевает идентификацию молекулярного механизма заболевания, использование диагностических методов (определение специфических молекул – компонентная диагностика), которые позволяют выбрать тактику лечения в зависимости от фенотипа и эндотипа аллергического заболевания и прогнозировать эффект АСИТ на его клиническое течение. При АСИТ используют стандартизированные препараты, блокирующие аллергическую реакцию. Если в прошлом для лечения аллергии применяли определенный набор лекарственных средств исходя из опыта врача, современная медицина предлагает персонифицированную терапию (АСИТ), основанную на фенотипических характеристиках и воздействующую непосредственно на причину развития аллергии.

В заключение профессор Г.А. Но­вик отметил, что в будущем большинство перспективных исследований в области персонализированной медицины будут основаны на данных постгеномных технологий – протеомики, транскриптомики, метаболомики.

Заключение

На сегодняшний день помимо подкожной АСИТ эффективным способом проведения АСИТ признан сублингвальный. Он заключается во введении аллергена сублингвально в виде раствора или таблеток. Обязательные условия для проведения СЛИТ – здоровая ротовая полость, отсутствие хронических воспалительных заболеваний полости рта и глотки. Иммунотерапию можно проводить взрослым и детям с пятилетнего возраста.

Компания «Сталлержен Грир» (Франция) производит лечебные аллергены как для подкожной, так и для сублингвальной иммунотерапии. Для СЛИТ возможно использование препаратов Сталораль «Аллерген пыльцы березы» и Сталораль «Аллерген клещей» в виде раствора, а также препарат Оралейр – для лечения аллергии к злаковым травам. Таблетка препарата содержит стандартный экстракт пяти трав (ежа сборная, тимофеевка луговая, мятлик луговой, плевел многолетний (райграс), душистый колосок) в равных пропорциях. Концентрация препарата 300 IR определена с учетом оптимального соотношения эффективности и безопасности от проводимого лечения, что продемонстрировано в многоцентровых клинических исследованиях взрослого и детского населения Европы, в том числе России, с симптомами аллергии к луговым травам. Показано, что АСИТ препаратом Оралейр приводит к уменьшению симптомов ринита и риноконъюнктивита, снижению потребности в лекарственных противоаллергических препаратах и повышению качества жизни больных.