Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 1, Миронов А.Н., 2012.
Исходя из общепринятых в медицине научных представлений и действующих международных и национальных правовых норм клинические исследования новых лекарственных средств являются важнейшим инструментом получения доказательной базы их эффективности и безопасности.
Только на этапе клинических исследований можно объективно доказать эффективность и безопасность каждого нового лекарственного средства при применении по определенным показаниям у соответствующего контингента пациентов, страдающих конкретным заболеванием. Получение таких объективных доказательств возможно только при условии соблюдения общепринятого международного стандарта — правил качественной клинической практики (Good Clinical Practice — GCP).
В целом данное Руководство в полной мере учитывает как хорошо апробированные на практике методические подходы к проведению клинических исследований лекарственных средств, так и новейшие тенденции развития этой области медицинской науки.
ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РАЗРАБОТКЕ ПРОТОКОЛОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Клинические исследования — это необходимая часть процесса разработки любого нового препарата или расширения показаний для применения лекарства, уже известного врачам. Клинические исследования невозможно заменить исследованиями in vitro или на лабораторных животных, включая приматов. Организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам (всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата), а также по реакции органов и систем на лекарство.
В то же время, клинические исследования являются неизбежным видом научной деятельности, без которого невозможны получение и отбор новых более эффективных и безопасных лекарств. В последнее время роль клинических исследований возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. Главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента не столько на основе личного опыта или мнения экспертов, сколько исходя из строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
Клинические исследования лекарственных препаратов являются завершающей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к пациентам. До начала клинических исследований потенциальное лекарственное средство проходит сложный этап доклинических исследований. Первые доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза нового перспективного химического соединения, потенциально эффективного нового фармакологического вещества. Суть их заключается в оценке фармакологических и токсикологических свойств фармакологического вещества. Гармонизированные требования к доклиническому изучению новых лекарственных средств, необходимые для поддержки клинических исследований, представлены в Руководстве по доклиническому изучению лекарственных средств.
Содержание.
Предисловие.
Список сокращений.
Раздел I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕIIIIЫX СРЕДСТВ.
Глава 1. Правовые, этические и общие вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств и их документальное оформление.
Глава 2. Общие требования к разработке протоколов клинических исследований лекарственных средств.
Глава 3. Методические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинических исследованиях лекарственных средств.
Раздел II. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НЕКОТОРЫХ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ГРУПП.
Глава 4. Методические рекомендации по проведению клинических исследований бетаадреноблокаторов.
Глава 5. Методические рекомендации по проведению клинических исследований блокаторов медленных кальциевых каналов.
Глава 6. Методические рекомендации по проведению клинических исследований ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.
Глава 7. Методические рекомендации по проведению клинических исследований блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Глава 8. Методические рекомендации по проведению клинических исследований антиаритмических лекарственных средств.
Глава 9. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств, применяемых при лечении больных с эссенциальной артериальной гипертонией.
Глава 10. Методические рекомендации по проведению клинических исследований гиполипидемических лекарственных средств.
Глава 11. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств, применяемых при стабильной стенокардии.
Глава 12. Методические рекомендации по проведению клинических исследований ингаляционных В2-агонистов.
Глава 13. Методические рекомендации по проведению клинических исследований антибактериальных препаратов.
Глава 14. Методические рекомендации по проведению клинических исследований иммуномодулирующих лекарственных средств.
Глава 15. Методические рекомендации по проведению клинических исследований ингибиторов протоновой помпы.
Глава 16. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств для лечения больных с ревматоидным артритом.
Глава 17. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств при остеоартрозе.
Глава 18. Методические рекомендации по проведению клинических исследований гипогликемических лекарственных средств.
Глава 19. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств, применяемых при патологии щитовидной железы.
Глава 20. Методические рекомендации по проведению клинических исследований ингаляционных глюкокортикостероидов.
Глава 21. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств для лечения больных алкогольной зависимостью.
Глава 22. Методические рекомендации по проведению клинических исследований психотропных лекарственных средств (антидепрессантов).
Глава 23. Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств при лечении больных наркотической зависимостью.
Глава 24. Методические рекомендации по проведению клинических исследований противоопухолевых лекарственных средств.
Раздел III. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.
Глава 25. Методические рекомендации по исследованию терапевтической эквивалентности непрямых антикоагулянтов.
Глава 26. Методические рекомендации по исследованию терапевтической эквивалентности противоастматических лекарственных препаратов.
Глава 27. Методические рекомендации по исследованию терапевтической эквивалентности антибактериальных препаратов.
Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать:
Скачать книгу Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 1, Миронов А.Н., 2012 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.
Скачать pdf
Ниже можно купить эту книгу по лучшей цене со скидкой с доставкой по всей России.Купить эту книгу
Скачать
— pdf — Яндекс.Диск.
Дата публикации: 23.09.2020 15:43 UTC
Теги:
учебник по медицине :: медицина :: Миронов
Следующие учебники и книги:
- Руководство по электрокардиографии, Орлов В.Н., 2017
- Руководство по тренингу навыков при терапии пограничного расстройства личности, Лайнен М.М., 2018
- Руководство по скорой медицинской помощи, Для врачей и фельдшеров, Вёрткин А.Л., Свешников К.А., 2017
- Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012
Предыдущие статьи:
- Руководство по лечению внутренних болезней, Том 3, Лечение болезней печени, желчных путей, поджелудочной железы, Окороков А.Н., 2009
- Руководство по лечению внутренних болезней, Том 1, Лечение болезней органов дыхания, Окороков А.Н., 2008
- Внутренние болезни, Система органов дыхания, Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2005
- Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, Том 5, Митьков В.В., 1996
Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012
Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012.
Система организации и проведения клинических исследований иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) имеет целый ряд особенностей, связанных как с природой этих препаратов (живые, инактивированные, генноинженерные вакцины, иммуноглобулины, аллергены), так и со сферой их применения в практике здравоохранения.
Учитывая широкое применение ИЛП и особенно профилактических препаратов в практике здравоохранения, особое значение приобретает тщательная и объективная оценка их безопасности и эффективности на различных этапах проведения клинических исследований.
Включение и исключение испытуемых в исследование.
Критерии включения в испытания добровольцев зависят от целей и задач, решаемых на различных фазах клинических исследований.
При проведении клинического испытания препарата, предназначенного для профилактики инфекционных заболеваний, в исследование включаются здоровые лица, не имеющие противопоказаний, указанных в Инструкции по применению препарата. При этом возрастные группы отбираются исходя из задач, изложенных в Протоколе исследования. При проведении серологического скрининга в исследование включаются лица, не имеющие специфических антител (серонегативные).
При клиническом исследовании препарата, предназначенного для лечения, в исследование включаются лица, имеющие показания к применению соответствующего препарата.
Критерии исключения. В клиническое исследование не включаются лица, имеющие противопоказания к введению того или иного препарата в соответствии с Инструкцией по его применению.
Содержание.
Список сокращений.
Предисловие.
Термины и определения.
Раздел I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Глава 1. Правовые и этические аспекты клинических исследований.
Глава 2. Документальное оформление клинических исследований ИЛИ.
2.1. Протокол клинических исследований.
2.2. Индивидуальная регистрационная карта.
2.3. Информированное согласие.
2.4. Отчет о результатах клинического исследования.
2.5. Брошюра исследователя.
Глава 3. Цели и задачи отдельных этапов клинических исследований.
Глава 4. Оценка безопасности и эффективности ИЛП в клинических исследованиях.
4.1. Безопасность и переносимость.
4.2. Реактогенность.
4.3. Противопоказания к применению.
4.4. Иммуногенность.
4.5. Профилактическая эффективность.
4.6. Эпидемиологическая эффективность.
4.7. Лечебная эффективность.
4.8. Экономическая эффективность.
Раздел II. ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП ИЛИ.
Глава 5. Особенности проведения клинических исследований вакцин (общие положения).
5.1. Виды вакцин и их характеристика.
5.2. Общие положения проведения клинических исследований вакцин.
Глава 6. Особенности проведения клинических исследований вакцин против гриппа.
6.1. Клинические исследования инактивированных финнозных вакцин.
6.2. Клинические исследования живых гриппозных вакцин.
Глава 7. Особенности проведения клинических исследований вакцин против ВИЧ/ СПИД.
7.1. Особенности клинических исследований анти-ВИЧ-вакцин.
7.2. Принципы организации клинических испытаний отечественных кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИД. Методы изучения специфического иммунного ответа у привитых добровольцев.
Глава 8. Особенности проведения клинических исследований вакцин против особо опасных инфекций.
Глава 9. Особенности проведения клинических исследований вакцин против кори, паротита и краснухи.
Глава 10. Особенности проведения клинических исследований вакцин против бешенства.
Глава 11. Особенности проведения клинических исследований оспенных вакцин.
Глава 12. Особенности проведения клинических исследований вакцин против пневмококковой инфекции.
Глава 13. Особенности проведения клинических исследований противотуберкулезных вакцин.
Глава 14. Особенности проведения клинических исследований аллергенов.
Глава 15. Особенности проведения клинических исследований бактериофагов.
Глава 16. Особенности проведения клинических исследований пробиотиков.
Глава 17. Особенности проведения клинических исследований иммуномодулирующих препаратов бактериального происхождения.
Глава 18. Особенности проведения клинических исследований иммуноглобулинов.
Глава 19. Особенности проведения клинических исследований препаратов факторов свертывания крови.
Глава 20. Особенности проведения клинических исследований диагностических питательных сред.
Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать:
Скачать книгу Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.
Скачать pdf
Ниже можно купить эту книгу по лучшей цене со скидкой с доставкой по всей России. Купить эту книгу
Источник
Найденные материалы, документы, бумажные и электронные книги и файлы:
Ниже показаны результаты поиска поисковой системы Яндекс. В результатах могут быть показаны как эта книга, так и похожие на нее по названию или автору.
Search results:
- Доклинические исследования лекарственных средств миронов…
При проведении клинического испытания препарата, предназначенного для профилактики инфекционных заболеваний, в исследование включаются здоровые лица, не имеющие противопоказаний, указанных в Инструкции по применению препарата.
Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать: Скачать книгу Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.
sportskills.ru
- Фармацевтика Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. и др. Руководство по…
В нем приведены рекомендации по проведению доклинических исследований безопасности, эффективности и оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения для широкого круга лекарственных средств, результаты которых необходимы для их регистрации и проведения клинических исследований в Российской Федерации.
Особое внимание уделено гармонизации национальных требований к доклиническим исследованиям лекарственных средств с международными требованиями и требованиями ВОЗ.
vk.com
- Канцтовары
Канцтовары: бумага, ручки, карандаши, тетради.
Ранцы, рюкзаки, сумки.
И многое другое.my-shop.ru
- Фармацевтика Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. и др. Руководство по…
В нем приведены рекомендации по проведению доклинических исследований безопасности, эффективности и оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения для широкого круга лекарственных средств, результаты которых необходимы для их регистрации и проведения клинических исследований в Российской Федерации.
Особое внимание уделено гармонизации национальных требований к доклиническим исследованиям лекарственных средств с международными требованиями и требованиями ВОЗ.
vk.com
- Миронов А.Н., Меркулов В.А. и др. Руководство по проведению…
Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты).
Настоящее издание разработано в соответствии с проводимой в Российской Федерации политикой в сфере обращения лекарственных средств, направленной на обеспечение населения эффективными и безопасными, в первую очередь отечественными лекарственными средствами, созданными на основе современных достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий.
www.studmed.ru
- Руководство по проведению доклинических исследований…
Для этого должен выполняться определенный порядок проведения научных исследований на различных уровнях, важнейшим из которых является оценка специфической фармакологической активности и безопасности на этапе доклинических экспериментальных исследований.
В создании настоящего «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» приняли участие ведущие специалисты Российской Федерации, работающие в разных областях теоретической и практической медицины.
booksmed.info
- Скачать Миронов А.Н., Меркулов В.А. и др. Руководство по…
исследований пробиотиков Особенности проведения клинических исследований иммуномодулирующих препаратов бактериального происхождения Особенности проведения клинических исследований иммуноглобулинов Особенности проведения клинических исследований препаратов факторов свертывания крови Особенности проведения клинических исследований диагностических питательных сред. Чтобы скачать этот файл зарегистрируйтесь и/или войдите на сайт используя форму сверху. Регистрация.
e.eruditor.one
- Скачать Миронов А.Н., Меркулов В.А. и др. Руководство по…
Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 2. М.: Гриф и К, 2013. — 280 с. — ISBN: 978-5-8125-1865-3. Рациональный выбор наименований лекарственных средств. Изменение условий отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения. Подготовка текста инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Выявление и оценка нежелательных реакций на лекарственные средства для медицинского применении.
e.eruditor.one
- РУКОВОДСТВО
2.1.1. Цели Настоящая глава Руководства разработана для создания условий для предупреж дения нежелательного фармакологического действия лекарственных препаратов в клинических исследованиях и при медицинском применении, а также для раци онального использования животных и других ресурсов проводимых исследований. В части I настоящей главы представлены определения, общие принципы и реко мендации по проведению исследований фармакологической безопасности.
lit-review.ru
- Diapositiva 1 | ОБРАЩЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
3. Существует немного лекарств, разработанных специально для детей. 4. Во всем мире многие лекарственные средства для детей используются с нарушением инструкций по применению, то есть их воздействие на детей не изучено и их использование среди детей не разрешено. 5. Идеальными для детей являются адаптируемые твердые оральные лекарственные формы. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» минздрава россии.
www.1spbgmu.ru
- Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. и др. Руководство по проведению…
Общие методологические подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики лекарственных средств. Методические рекомендации по определению безопасной дозы лекарственного препарата для проведения I-фазы клинических исследований у взрослых волонтеров.
www.studmed.ru
- Скачать Миронов А.Н. Руководство по проведению… — Eruditor
536 с. Раздел I. Общие положения Раздел II. Особенности исследования отдельных видов ИЛП Скан 200dpi OCR. Нет двух страниц 166,526. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств Иммунобиологические лекарственные препараты .
Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. Файл формата pdf. размером 22,79 МБ.
e.eruditor.one
- (PDF) Миронов А.Н. и др. Руководство по проведению…
В случае получения положительного результата только в тесте на индукцию генных мутаций необходимо проведение дополнительного исследования на индукцию ДНК-повреждений в различных органах и тканях млекопитающих in vivo, с включени- ем в анализ зародышевых клеток. Исследование проводится с использованием методов, описанных в «Методических указаниях по оценке канцерогенности ЛС и вспомогатель- ных веществ в краткосрочных тестах» настоящего Руководства.
www.academia.edu
- Доклинические исследования лекарственных средств миронов…
При проведении клинического испытания препарата, предназначенного для профилактики инфекционных заболеваний, в исследование включаются здоровые лица, не имеющие противопоказаний, указанных в Инструкции по применению препарата.
Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать: Скачать книгу Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.
imesta.ru
- Скачать Миронов А.Н., Кукес В.Г. и др. Руководство по… — Eruditor
Настоящее издание разработано в соответствии с проводимой в Российской Федерации политикой в сфере обращения лекарственных средств, направленной на обеспечение населения эффективными и безопасными, в первую очередь отечественными лекарственными средствами, созданными на основе современных достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий. Рекомендации, вошедшие в настоящее издание, являются важным этапом повышения качества клинических исследований в нашей стране.
e.eruditor.one
- Руководство по проведению клинических исследований…
Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать: Скачать книгу Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.
Гармонизированные требования к доклиническому изучению новых лекарственных средств, необходимые для поддержки клинических исследований, представлены в Руководстве по доклиническому изучению лекарственных средств.
sportskills.ru
- Миронов руководство по экспертизе лекарственных средств
Сегодня более 1000 конкурирующих между собой отечественных организаций-промзводителей и зарубежных фармацевтических фирм из 80-ти стран мира предлагают потребителю более 10 000 наименований лекарственных средств (ЛС).
Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать: Скачать книгу Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 1, Миронов А.Н., 2012 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.
sportskills.ru
- Руководство по экспертизе лекарственных средств.
Скачать бесплатно без регистрации или купить электронные и печатные бумажные медицинские книги (DJVU, PDF, DOC, CHM, FB2, TXT), учебные истории болезней, рефераты, монографии, лекции, презентации по медицине.
Содержание книги: Рациональный выбор наименований лекарственных средств. Изменение условий отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения. Подготовка текста инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения.
med-books.by
- Руководство по проведению клинических исследований новых…
Фармацевтические компании и исследовательские лаборатории разрабатывают огромное количество перспективных препаратов, но лишь немногие из них в итоге становятся лекарствами, разрешенными к применению.
Такая проверка, называемая клиническими испытаниями, во всем мире регламентируется правилами GCP (Good Laboratory Practice), отечественным аналогом которых является руководство, предлагаемое Вашему вниманию. Скачать книгу бесплатно (djvu, 2.44 Mb).
libcats.org
- О «Руководстве по проведению клинических исследований…»
Вторая часть «Руководства…» посвящена особенностям проведения клинических исследований иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП). Система организации и проведения клинических исследований ИЛП имеет целый ряд особенностей, связанных как с природой этих препаратов (вакцины, иммуноглобулины, аллергены и др.), так и со сферой их применения. Ведomoctи научного центра экспертизы средств mедицинcкoгo приmенения.
cyberleninka.ru
- Руководство по проведению клинических исследований…
Рекомендации, вошедшие в настоящее издание, являются важным этапом повышения качества клинических исследований в нашей стране. Содержание книги: Предисловие Список сокращений Общие вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств Методические рекомендации по проведению клинических исследований лекарственных средств некоторых фармакотерапевтических групп Клинические исследования терапевтической эквивалентности некоторых лекарственных препаратов.
med-books.by
- Руководство по проведению доклинических исследований…
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРЕДЛАГАЕМЫХ ДЛЯ ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ Гуськова Т.А., Арзамасцев Е.В., Бортникова В.В., Енгалычева Г.Н., Крепкова Л.В., Сюбаев Р.Д.
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ РЕПРОДУКТИВНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Немова Е.П., Соломина А.С., Шредер О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. 80-93.
elibrary.ru
- О руководстве по проведению доклинических исследований…
Для этого должен выполняться определенный порядок проведения научных исследований на различных уровнях, важнейшим из которых является оценка специфической фармакологической активности и безопасности на этапе доклинических экспериментальных исследований. В соответствии с действующим Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. проведение доклинических исследований является обязательным условием для государственной регистрации лекарственного средства.
cyberleninka.ru
- Скачать Хабриев Р.У. Руководство по… — Eruditor
Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Второе изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2005. — 832 с. Издание содержит правовые акты, методические рекомендации по проведению доклинических исследований и подготовке регистрационного досье необходимого для регистрации нового фармакологического препарата.
e.eruditor.one
- Книги по фармакологии бесплатно — каталог ссылок для скачивания
Диссертация — Гильдеева Г.Н. Формирование междисциплинарного подхода к стандартизации и контролю качества воспроизведенных лекарственных средств и преквалификационной экспертизе лекарственных препаратов 2017.pdf — Получить книгу по медицине. Диссертация — Горбатюк Н.О. Гиполипидемическое действие суммы тритерпеновых кислот из плодов облепихи и клюквы 2016.pdf — Получить книгу по медицине.
meduniver.com
- Книги по кардиологии бесплатно — ссылки для скачивания книг
Руководство Европейского общества кардиологов А. Джона Кэмма, Томаса Ф. Люшера, Патрика В. Серруиса, Перевод с англ. под ред. Е.В. Шляхто.rar — Получить книгу по медицине. Болезни сердца по Браунвальду Том 1,2,3,4 -@По требованию ООО «Логосфера» ссылка предоставленная пользователем — удалена.
Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств.rar — Получить книгу по медицине.
meduniver.com
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению…
Отличительной чертой второго издания «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» является его направленность на гармонизацию с общепринятыми международными требованиями.
названий лекарственных средств Основные методы статистической обработки результатов фармакологических экспериментов (Часть 1) Методические указания по статистической обработке результатов доклинических исследований (Часть 2).
booksmed.info
- (PDF) Методические указания по изучению противогрибковой…
PDF | On Jan 1, 2012, Кубанова А.А and others published Методические указания по изучению противогрибковой активности лекарственных средств. //В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с. С. 578-586. | Find, read and cite all the research you need on ResearchGate…
www.researchgate.net
- Руководство по проведению клинических исследований новых…
Фармацевтические компании и исследовательские лаборатории разрабатывают огромное количество перспективных препаратов, но лишь немногие из них в итоге становятся лекарствами, разрешенными к применению.
Такая проверка, называемая клиническими испытаниями, во всем мире регламентируется правилами GCP (Good Laboratory Practice), отечественным аналогом которых является руководство, предлагаемое Вашему вниманию.
log-in.ru
- Библиотека медика: бесплатные медицинские книги, лекции…
В разделе собраны ссылки на книги по медицине, презентации, лекции, шпаргалки к экзаменам. Все абсолютно бесплатно для всех изучающих медицину.
Иностранные книги по гематологии. Клинические рекомендации МЗ РФ и стандарты медицинской помощи для гематологов.
meduniver.com
- Книги по терапии и внутренним болезням бесплатно. Скачать…
Анализы крови, мочи и других биологических жидкостей в различные возрастные периоды Л.А. Данилова 2019.pdf — Получить книгу по медицине. Анатомия болезни с точки зрения пациента Норман Казинс.rar — Получить книгу по медицине.
Биохимические исследования в клинической практике А.А. Кишкун 2022 — вторая версия.pdf — Получить книгу по медицине. Болезни артерий и вен. Справочное руководство для практического врача.
meduniver.com
- Схема экспертизы и регистрации лекарственных средств
Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, под. ред. Миронова А.Н., 2013 г.* Приказ № 199н МЗ РФ от 01.04.2016 г. «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». Стандарт GLP (Good Laboratory Practice**). Система является утвержденным национальным стандартом РФ с 1 марта 2010 года — ГОСТ Р-53434-2009 (Принципы надлежащей лабораторной практики). ГОСТ 7.32-2001 «Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Отчет о научно-исследовательской работе.
www.rdpharma.ru
- Все медицинские книги — Электронная медицинская библиотека…
Второе издание книги дополнено новыми данными о диагностике фибромиалгии и лечении мигрени, лекарственно-индуцированной головной боли, боли в спине.
В серии книг «Рациональная фармакотерапия в гериатрии» детально освещены типичные изменения органов и систем, связанные со старением организма, а также подробно описаны принципы возрастных изменений фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, лежащие в основе подходов к режимам дозирования препаратов в пожилом и старческом возрасте.
www.rosmedlib.ru
На данной странице Вы можете найти лучшие результаты поиска для чтения, скачивания и покупки на интернет сайтах материалов, документов, бумажных и электронных книг и файлов похожих на материал «Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств, Часть 2, Миронов А.Н., 2012»
Для формирования результатов поиска документов использован сервис Яндекс.XML. 
Нашлось 7 тыс. ответов. Показаны первые 32 результата(ов).
Дата генерации страницы: среда, 12 апреля 2023 г., 12:21:39 GMT
Год выпуска: 2012
Автор: Миронов А.Н.
Жанр: Фармакология
Формат: PDF
Качество: OCR
Описание: Стремление к сохранению здоровья населения, увеличению продолжительности жизни и улучшению ее качества является основным вектором развития биологии, медицины и системы здравоохранения в развитых странах. Наличие современных доступных лекарственных препаратов является основой лечения и профилактики подавляющего большинства болезней современного человека и показателем социального и экономического развития общества. Создание и внедрение новых высокоэффективных лекарственных средств является приоритетной задачей ученых, технологов, врачей и государственных органов здравоохранения.
Достижения современной науки позволяют разрабатывать и использовать для получения новых лекарственных препаратов самые передовые технологии. Однако успешное внедрение в клиническую практику новых методов лекарственного лечения предполагает наличие доказанной в соответствии с современными требованиями высокой степени эффективности и безопасности применения новых лекарств. Для этого должен выполняться определенный порядок проведения научных исследований на различных уровнях, важнейшим из которых является оценка специфической фармакологической активности и безопасности на этапе доклинических экспериментальных исследований. Целью доклинических исследований является получение научными методами оценок и доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственных средств (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г., статья 11).
Результаты доклинических исследований лекарственных средств необходимо представить с целью регистрации или проведения клинических исследований лекарственного препарата в РФ (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г., статья 18, часть 3, пункт 9 и статья 20, часть 1).
Необходимый объем доклинических исследований:
-
Воспроизведенные ЛС:
Общетоксические свойства:
острая и подострая (субхроническая) токсичность, местнораздражающее действие в сравнении с зарегистрированным аналогом. -
Оригинальные ЛС:
2.1. Общетоксические свойства:
острая и подострая (субхроническая) токсичность, хроническая токсичность, местно-раздражающее действие.
2.2. Специфические виды токсичности:
мутагенность;
репродуктивная токсичность;
канцерогенное действие;
аллергизирующее действие;
иммунотоксическое действие.
2.3. Фармакологическая безопасность.
2.4. Специфическая фармакологическая активность.
2.5. Фармакокинетические исследования.
В создании настоящего «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» приняли участие ведущие специалисты Российской Федерации, работающие в разных областях теоретической и практической медицины.
Настоящее издание разработано в соответствии с проводимой в Российской Федерации политикой в сфере обращения лекарственных средств, направленной на обеспечение
населения эффективными и безопасными, в первую очередь отечественными лекарственными средствами, созданными на основе современных достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий. Рекомендации, вошедшие в настоящее издание, являются важным этапом повышения качества доклинических исследований в нашей стране и, кроме этого, будут способствовать созданию условий, необходимых для продвижения отечественных лекарственных препаратов за рубежи нашей страны.
Содержание книги
«Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств»
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
- Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств
- Особенности изучения общетоксического действия лекарственных средств и средств медицинского назначения, содержащих наночастицы
- Особенности оценки токсичности воспроизведенных лекарственных средств.
- Особенности токсикологического изучения лекарственных средств природного происхождения
- Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств, предлагаемых для педиатрической практики
- Методические рекомендации по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств
- Методические рекомендации по оценке иммунотоксического действия лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств
- Методические рекомендации по оценке мутагенных свойств лекарственных средств
- Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях
- Методические рекомендации по оценке канцерогенности лекарственных средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах
- Методические рекомендации по доклиническому исследованию канцерогенных свойств лекарственных средств в хронических исследованиях на животных
- Методические рекомендации по доклиническому изучению безопасности лекарственных средств, полученных на основе биотехнологий
- Методические рекомендации по доклинической оценке безопасности взаимодействия лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению безопасности вспомогательных веществ в лекарственных препаратах
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
- Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с противопаркинсонической активностью
- Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению нейролептической активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия
- Методические рекомендации по доклиническому изучению аддиктивного потенциала лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению лекарственных средств для лечения алкоголизма
- Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению гипотензивной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению кардиотонической активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению противоишемического (антиангинального) действия лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению лекарственных средств, влияющих на эндотелий кровеносных сосудов
- Методические рекомендации по изучению гиполипидемического и антисклеротического действия лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению лекарственных средств, влияющих на гемостаз
- Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени
- Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких
- Методические рекомендации по доклиническому изучению противокашлевых и муколитических лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению противомикробной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению специфической противовирусной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению специфической активности индукторов интерферонов
- Методические рекомендации по изучению противотуберкулезной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению противогрибковой активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению антипротозойной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению антигельминтной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению иммунотропной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению фотоиндуцированных противоопухолевых свойств лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению пероральных лекарственных средств для лечения сахарного диабета
- Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для коррекции сахарного диабета, ожирения и метаболического синдрома
- Методические рекомендации по определению специфической фармакологической активности стероидных гормонов и их антагонистов
- Методические рекомендации по изучению гепатопротективной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению противорвотной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению простатотропной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению дерматотропных лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению гемостимулирующей активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по доклиническому изучению антиоксидантной активности лекарственных средств
- Методические рекомендации по изучению специфической активности лекарственных средств для регенеративной медицины
- Методические рекомендации по доклиническому изучению активности лекарственных средств, повышающих физическую работоспособность
- Методические рекомендации по доклиническому изучению эффективности и безопасности лекарственных средств и их комбинаций, обладающих свойствами антидотов
- Методические рекомендации по доклиническому изучению кровезаменителей — переносчиков кислорода
- Методические рекомендации по доклиническому изучению противошоковых (гемодинамических) кровезаменителей направленного и полифункционального действия
- Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств, разрабатываемых на основе природного сырья
- Рекомендуемый объем изучения фармакологической активности и токсикологических свойств лекарственных средств природного происхождения в зависимости от инновационности
- Особенности доклинического изучения новой лекарственной формы, разрабатываемой из лекарственного растительного сырья, — сырье растительное порошок в фильтр-пакетах
ОБЩИЕ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ОТНОШЕНИЯ ОЖИДАЕМОЙ ПОЛЬЗЫ К ВОЗМОЖНОМУ РИСКУ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
- Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики лекарственных средств
- Методические рекомендации по определению безопасной дозы лекарственного препарата для проведения I-фазы клинических исследований у взрослых волонтеров
- Методические рекомендации по разработке плана доклинических исследований лекарственных средств
- Рациональный выбор наименований лекарственных средств (Методические рекомендации)
- Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств
скачать практическое пособие: «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств»
- Главная
- Книги
- Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств
Описание книги
Настоящее издание разработано в соответствии с проводимой в Российской Федерации политикой в сфере обращения лекарственных средств, направленной на обеспечение населения эффективными и безопасными, в первую очередь отечественными лекарственными средствами, созданными на основе современных достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий. Рекомендации, вошедшие в настоящее издание, являются важным этапом повышения качества доклинических исследований в нашей стране и, кроме этого, будут…
Настоящее издание разработано в соответствии с проводимой в Российской Федерации политикой в сфере обращения лекарственных средств, направленной на обеспечение населения эффективными и безопасными, в первую очередь отечественными лекарственными средствами, созданными на основе современных достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий. Рекомендации, вошедшие в настоящее издание, являются важным этапом повышения качества доклинических исследований в нашей стране и, кроме этого, будут способствовать созданию условий, необходимых для продвижения отечественных лекарственных препаратов за рубежи нашей страны. Книга «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» авторов А. Н. Миронов, Бунатян Н.Д. и др. оценена посетителями КнигоГид, и её читательский рейтинг составил 0.00 из 10.
Для бесплатного просмотра предоставляются: аннотация, публикация, отзывы, а также файлы для скачивания.
- Просмотров: 131
- Рецензий: 0
Информация об издании
- Переводчики: не указаны
- Серия:
не указана - ISBN (EAN): не указаны
- Языки: не указаны
- Возрастное ограничение: не указано
- Год написания: не указан
Эта книга еще не добавлена в подборки
К ЭТОЙ КНИГЕ НЕ ДОБАВЛЕНЫ персонажи
КНИГА НЕ УПОМИНАЛАСЬ В БЛОГАХ
Посмотрите еще
Пищеводитель
Вы хотели бы узнать о факторе, который может на 70 % снизить риск ожирения и диабета, предотвратить более 20 % онкологических и 40 % заболеваний сердца и сосудов, А если дополнительно узнаете, что этот фактор дейстует на нас каждый день от 3 до 5 и более раз? Среди океана информации о питании и диетах есть правильные и полезные советы. А есть тонны неправильных постулатов, обрывки знаний и просто …
Все на своем месте
Оливер Сакс – известный британский невролог, автор ряда популярных книг, переведенных на двадцать языков, две из которых – «Человек, который принял жену за шляпу» и «Антрополог на Марсе» – стали международными бестселлерами.
Оливер Сакс написал много книг, и все они очень разные, но в каждой из них красной нитью проходит гуманистическое отношение к пациенту. К сожалению, далеко не все свои мысли …
Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
Почему люди не живут вечно? Почему мы не можем раз и навсегда избавиться от рака и других болезней? И почему сегодня, несмотря на все достижения медицины, заболеваемость не снижается, а растет? Коротко говоря, потому что человек — это результат эволюции, которая озабочена бессмертием генов, но не бессмертием тел. Эволюцию не интересует наше здоровье, счастье или долголетие. Джереми Тейлор предлага…
Доказательная гинекология и немного волшебства на пути к двум полоскам
«Слишком увлекаться здоровым образом жизни — зло!» — убежден один из самых известных отечественных гинекологов-практиков Камиль Бахтияров. Что нужно, чтобы зачать, выносить и родить здорового малыша? Когда уже стоит волноваться? Правда ли, что «дети из пробирки» могут быть генетическими мутантами? На эти и другие вопросы вы найдете ответы в данной книге.
И еще более 30 весьма интересных тем о рабо…
Тюремный доктор. Истории о любви, вере и сострадании
Жестокость. Наркотики. Суицид. Добро пожаловать в мир тюремного доктора!
Леденящие кровь, душераздирающие и поучительные — так можно охарактеризовать случаи из жизни и истории лечения пациентов, описанные врачом, считавшим своим профессиональным долгом помощь тем, кто находится под арестом. Все ее пациенты — преступники. Но, несмотря ни на что, для них она по-прежнему остается лечащим врачом.
Док…
Вынос мозга. Чудеса восприятия и другие особенности работы нервной системы
Что происходит с нашей нервной системой в течение дня? Как реагирует наш мозг на кофеин, алкоголь, влюбленность, сон? Можно ли силой мысли замедлить биение сердца или умереть от счастья? На все эти вопросы ответит книга врача-невролога и популярного блогера Ирины Галеевой.
Вымышленный герой, в котором каждый может узнать себя, пройдет по лабиринту нервной системы и откроет все загадки самой слож…
Мозг, ты спишь? 14 историй, которые приоткроют дверь в ночную жизнь нашего самого загадочного органа
Задумывались ли вы когда-нибудь, сколько тайн скрыто за таким простым действием, как засыпание в уютной постели после рабочего или учебного дня? Стремясь разгадать загадку сна, доктор Гай Лешцинер отправляется в 14 удивительных путешествий вместе со своими пациентами.
Все они – обычные люди, но с необычными способностями: у одного из них 25 часов в сутках, другой, засыпая, чувствует жужжащих у нег…
Генный апгрейд. Почему мы пользуемся устаревшей моделью тела в новой модели мира и как это исправить
Вы тоже заметили, что мир в последнее время меняется безумно быстро — в отличие от организма человека? Все острее ощущается, что наша эволюция отстает. Если в древности любовь к жирной и высокоуглеводной пище была залогом выживания, сейчас из-за нее мы набираем лишний вес. Если раньше всплеск кортизола с адреналином во время стресса был необходим для выживания при встрече с врагом, сейчас из-за эт…
Стареть не обязательно! Будь вечно молодым
Тема продления жизни очень интересовала людей во все времена. И в наши дни она находится в фокусе ведущих ученых мира. Как суметь прожить максимально долго и даже в глубокой старости сохранять энергию, подвижность, жизнелюбие и здравый ум? Какие изменения с возрастом происходят с нашим организмом? Что за недуги коварно подкарауливают пожилых людей и что с этим можно сделать? Ка…
Метод описанный в тезисах 17-й конференции, обычно не приводит к статистически значимым результатам, к тому же он требует наличия по крайней мере двух выборок: лиц старшего возраста, и новорожденных; при этом он не использует информацию об изменении частот генотипов исследуемого гена у лиц старшего возраста при проведении процедуры последовательного удаления из выборки лиц моложе определённого возраста, даже, если в выборке лиц старше 69 лет в наличии лишь два генотипа, что случается достаточно часто, т.к. редкие генотипы в выборке лиц старше 69 лет, обычно отсутствуют, особенно у мужчин. Нижеследующая процедура позволяет устранить выявленные недостатки метода. Итак, пусть в группе лиц старше определённого возраста (для определённости 69 лет) по анализируемому минисателлиту в наличии лишь два генотипа. Определяем их частоты. Затем исключаем из выборки лиц моложе 70 лет и определяем частоты генотипов для лиц 70 лет и старше. И так далее пока частота одного из генотипов не станет равной 1. Увеличение частоты этого генотипа при проведении процедуры последовательного удаления из выборки лиц моложе определённого возраста будет преобладающим направлением изменений. Будем считать сдвиги в преобладающем направлении «типичными». Затем следует исключить из рассмотрения те возрасты, в которые частоты генотипов не меняются, а количество оставшихся «нетипичных» сдвигов будем считать эмпирическим значением G-критерия знаков. Пример. О.С. Глотов исследовал три группы. В первой 47 новорожденных мальчиков. Во второй 58 мужчин в возрасте 20−50 лет без более точного указания их возраста. В третьей 28 мужчин старше 69 лет. При этом частота генотипа 5./5 по NOS34b/4a (двуаллельному из 4(4a) и 5(4b) тандемных повторов) у мужчин Северо-запада России с возрастом не уменьшается: у новорожденных эта частота равна 58%, у мужчин возраста от 20 до 50 лет 67%, у мужчин возраста 69 лет и старше 71%, у мужчин возраста 70 лет и старше 74%, у мужчин возрасте 71 и старше 78%, у мужчин возраста 73 лет и старше 82%, 74 лет и старше 86%, 75 лет – 91%, и для 8 мужчин 76 лет и старше – 1. Используя критерий знаков, учитывая, что частота 5./5 год от года растёт, начиная от новорожденных, мужчин от 20 до 50 лет и далее от 69 и старше до 76 лет и старше (когда она становиться равной 1) и только от 71 и старше до 72 лет и старше уменьшается на 1% в связи с тем, что количество лиц с каждым из генотипов уменьшается на 1 человек, получим, что долголетие мужчин с генотипом 5./5 по сравнению с мужчинами с генотипом 4./5 статистически значимо различается (р=0.01) (генотип 4./4 в Третьей группе отсутствовал). См. также: https://elibrary.ru/item.asp?id=25272258
- Лекарства и их доклинические исследования
- Клинические исследования, какие лекарства в них участвуют
- Эффективное лекарство, каким оно должно быть в XXI веке
От момента синтезирования вещества, которое является основным в новом препарате, до попадания красивых упаковок на витрины аптек проходит не один год. Лекарства должны пройти ряд исследований, которые покажут, можно ли вообще их применять, какие осложнения от лечения возможны и насколько они эффективны. Для этого существует определенная последовательность этапов испытаний. Ее должны выдержать новые препараты, ведь главный принцип работы врача — «не навреди».
Лекарства и их доклинические исследования
На доклиническом этапе ученые синтезируют формулу вещества, которое, по их мнению, должно теоретически действовать на определенное заболевание. Подобрать эффективное лекарство для лечения конкретной болезни — это как подобрать ключ к замку. Оно должно идеально влиять на течение различных биохимических реакций и изменять их в нужном направлении. Однако сама по себе формула — это еще не лекарство, ведь ученым не известно, сколько именно вещества должно попасть в организм человека, чтобы эффект был правильным.
Поэтому на доклиническом этапе новое вещество апробируют на различных животных. Возможно, кому-то это покажется жестоким и бесчеловечным. И, тем не менее, все новые лекарства проходят этот этап, так как сразу приступать к исследованию на людях — еще менее гуманно. Если поставить на одну чашу весов жизнь нескольких мышей, а на другую — миллионы спасенных жизней, то вторая однозначно перевесит.
На первом этапе изучают, сколько животных осталось в живых после однократного введения лекарства. Далее выжившим животным продолжают вводить препарат в течение 1 года и отслеживают состояние их внутренних органов, различные показатели крови, мочи. Помимо этого отмечают, какие новые заболевания возникли у них на фоне введения этого лекарства: новообразования, нарушения работы печени или почек, давали ли они потомство с врожденными пороками развития, возникала ли зависимость от исследуемого препарата.
Таким образом, на доклиническом этапе выясняют, можно ли вообще использовать это лекарство у людей, и каким могут быть последствия для их здоровья на фоне такого лечения. Однако животные и люди имеют множество различий, не позволяющих полностью переносить результаты исследования препарата, полученные на животных, на человека. Поэтому для того, чтобы препарат можно было назначать представителям нашего вида, необходимы клинические исследования. Именно они показывают, какие лекарства можно использовать для лечения различных заболеваний, а какие — нет.
Клинические исследования: какие лекарства в них участвуют
Клинические исследования проводятся на людях. Их целью является выяснение, какой должна быть доза препарата (разовая и курсовая), какие осложнения возможны при приеме лекарства . Также его сравнивают с теми, которые уже изобретены и активно применяются для лечения этой же болезни. Если оно окажется менее эффективным, чем существующие препараты, то даже хорошие показатели безопасности не сделают его востребованным.
Клинические исследования лекарств проходят через 4 определенные фазы. Любая из этих фаз может быть прекращена, а препарат запрещен, если он окажется опасен для здоровья испытуемых. Главный принцип клинических исследований — добровольность. Испытуемый может прекратить в нем участие на любом этапе, если он почувствует себя плохо. Исследователь обязуется обеспечить ему всю необходимую медицинскую помощь за счет фирмы-производителя. Никакой оплаты за участие в исследовании не предусмотрено по этическим соображениям.
1 фаза. Для этого исследователи приглашают 10-30 здоровых добровольцев. Эти люди подписывают множество документов, в которых они подтверждают свою информированность обо всех возможных последствиях. Далее им начинают давать исследуемое лекарство в различных дозах, и параллельно многократно делают всевозможные анализы и проводят инструментальные методы исследования (ультразвуковое, электрокардиографию и т. д.). Цель этого этапа — выявить, безопасно ли это лекарство для людей, каковы особенности его усвоения в организме человека, как долго оно циркулирует в крови и как быстро выводится наружу.
2 фаза. Эту фазу проводят для тех лекарств, которые благополучно прошли первую. В ходе проведения второй фазы препарат начинают исследовать на больных людях, то есть, собственно, на тех, для кого оно и предназначено. Однако особенности обмена веществ здорового и человека, страдающего серьезным недугом — различны. Поэтому успех и полное отсутствие серьезных побочных эффектов препарата по итогам проведения первой фазы не гарантируют аналогичного результата на второй.
Обычно 2 фаза подразделяется на 2 вида исследований:
- Пилотные.
То есть кратковременные исследования результатов на больных людях с целью подбора и корректировки дозы (разовой, суточной и курсовой).
- Сравнительные.
Для этого берутся 2 группы людей. Чаще всего их количество составляет 100-200 человек. Одна группа принимает исследуемый препарат, а другая — плацебо, то есть таблетку, которая внешне не отличается от исследуемой, но содержит совершенно безобидный и бесполезный мел, сахар и т. д. И те, и другие участники эксперимента не знают, какие лекарства они принимают. На этом фоне исследователи анализируют показатели крови, мочи, биохимические маркеры, проводят множество различных тестов, для оценки влияния препаратов на здоровье испытуемых.
В результате подбирается идеальная доза, способ введения лекарства, оцениваются осложнения от его приема и его эффективность в отношении заболевания, для лечения которого оно изобретено. Бывают случаи, когда одна вера испытуемого в то, что он принимает новое эффективное лекарство — а на самом деле в таблетке находится обычный мел — творит чудеса и даже тяжелое заболевание отступает. Это, так называемый, «эффект плацебо».
3 фаза. До этой фазы добираются единицы из тех лекарств, какие изначально были заявлены для участия в доклинических исследованиях. Цель этой фазы — выявить возможные побочные эффекты лекарств, узнать, является ли новое лекарство более эффективным, чем те, что уже существуют для лечения этого заболевания, как оно взаимодействует с другими препаратами для лечения этого же недуга. Еще один важный критерий — экономическая выгода. Если новый препарат стоит в 5 раз дороже, чем аналогичные лекарства, и требует приема 4 раза в сутки, то мало кто согласится его покупать.
На этой фазе лекарства исследуют на нескольких тысячах больных людей во многих странах по всему миру, чтобы оценить, как отличается реакция на него у людей различных рас и национальностей.
И только после того, как новое лекарство пройдет через все эти этапы и покажет себя с самой лучшей стороны — оно будет допущено к продаже для больных людей. Однако и на этом исследования его не заканчиваются.
4 фаза. Последняя фаза исследования нового препарата длится еще много лет с того момента, как оно попадет на витрины аптек во всем мире. Ведь иногда серьезные побочные эффекты обнаруживают уже на этапе широкого применения нового лекарства. Для этого исследователи советуют врачам активно сообщать им обо всех возможных осложнениях, которые они видят в своей практике, при его назначении. Также они продолжают свои собственные исследования препарата, для которых привлекают уже несколько тысяч здоровых и больных добровольцев.
Эффективное лекарство, каким оно должно быть в XXI веке
Эффективное лекарство, которое изобретено и предлагается к применению, должно удовлетворять следующим требованиям:
- Быть относительно безопасным, то есть польза от него должна существенно превышать возможный риск.
- Быть более эффективным, чем его предшествующие аналоги.
- Быть дешевле и экономически выгоднее.
- Быть удобным в применении (на сегодняшний день более предпочтительным являются формы приема лекарства 1 раз в сутки или даже реже).
Таким образом, современные лекарства проходят очень серьезный отбор и соответствуют всем принципам доказательной медицины.
Клиническая фармакология / Под ред. Кукеса В.Г. – 2006
Качественные доклинические исследования — необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов / Васильев А.Н. // Антибиотики и химиотерапия – 2012 – Т. 57 №1-2
Прежде чем лекарственный препарат с новым действующим веществом попадет на полку в аптеку, ему предстоит пройти долгий путь. Нередко это занимает более 10-15 лет. Глобально лекарство проходит 3 этапа:
1. Поиск и выбор молекулы для исследования. В ходе этого этапа производят скрининг различных молекул на предмет наличия биологической активности, модификацию уже существующих или моделирование новых фармакологически активных молекул, в т.ч. с помощью применения компьютерных технологий. Основная цель — найти вещество, которое будет взаимодействовать с необходимой «мишенью» в организме (которой может быть, например, рецептор, фермент, ионный канал и др.).
2. Доклинические исследования проводятся in vitro (в пробирках) и на лабораторных животных. Основная их цель – первичная оценка фармакологической активности, параметров фармакокинетики (всасывания, распределения, метаболизма, выведения) и безопасности. На этом этапе подробно изучается механизм действия, зависимость доза-эффект и концентрация – эффект, продолжительность действия, потенциальные пути введения нового лекарства. Для оценки безопасности изучается острая, подострая и хроническая токсичность с оценкой реакции ССС, ЦНС, ЖКТ, кожи и слизистых, канцерогенность, репродуктивная и генетическая токсичность.
К сожалению, далеко не всегда можно положиться на надежность этих данных. Это связано с тем, что животные модели большинства заболеваний могут лишь косвенно имитировать заболевания человека и реакцию его организма на введение лекарства.
3. Клинические исследования, которые состоят из нескольких фаз:
I фаза – первое испытание нового лекарства на человеке, проводится с участием небольшого количества как правило здоровых добровольцев. Она необходима для оценки первичной безопасности и переносимости определенного диапазона доз, предназначенного для дальнейшего исследования, оценки наибольшей переносимой дозы и показателей фармакокинетики.
II фаза – испытание у пациентов с заболеванием, для которого предназначено лекарство. Ее основная цель – подтвердить полученные на доклинических исследованиях данные об эффективности и безопасности. На этом же этапе осуществляется подбор оптимальной дозы и схемы применения.
III фаза – одна из самых масштабных и дорогостоящих частей разработки лекарств. Она проводится с участием большего количества пациентов. Цель – подтвердить терапевтическую пользу. Дополнительно исследуют зависимость доза-эффект, возможность применения лекарственного препарата у различных групп пациентов, в т.ч. с сопутствующей патологией, на различных стадиях заболевания или в комбинации с другими лекарственными препаратами.
По результатам проведенных исследований формируется регистрационное досье, которое необходимо для регистрации нового лекарства.
IV фаза – могжет проводиться после регистрации лекарственного препарата в пределах показаний, в отношении которых разрешено медицинское применение. Эта фаза используется для усовершенствования схем дозирования, уточнения оптимальных сроков лечения, взаимодействия с пищей и другими препаратами, отдаленных результатов лечения. В ходе таких исследований могут обнаружиться редкие, но опасные побочные эффекты.
Полина Литвиненко, врач-клинический фармаколог
Руководство по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях гармонизации требований, предъявляемых к исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, установленных законодательством государств — членов Евразийского экономического союза, РЕКОМЕНДУЕТ
государствам — членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при исследовании фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения использовать Руководство согласно приложению.
Врио Председателя Коллегии
Евразийской экономической комиссии
В.Назаренко
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 27 октября 2020 г. N 18
РУКОВОДСТВО
ПО ИССЛЕДОВАНИЮ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство разработано в целях защиты участников клинических исследований (пациентов), получающих зарегистрированные лекарственные препараты, от нежелательного действия лекарственных препаратов, а также в целях сокращения использования лабораторных животных и рационального использования других ресурсов при проведении доклинических и клинических исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.
Фармакологические исследования подразделяются на три категории: исследования первичной фармакодинамики, исследования вторичной фармакодинамики и исследования фармакологической безопасности.
2. Настоящее Руководство содержит рекомендации по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.
3. Настоящее Руководство распространяется на новые химические соединения и биотехнологические лекарственные препараты для медицинского применения. Также настоящее Руководство может применяться в отношении зарегистрированных лекарственных препаратов (например, в связи с выявлением новых нежелательных реакций, изменением популяции пациентов или добавлением нового пути введения лекарственного препарата).
4. При планировании и проведении исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения следует придерживаться рационального подхода. Вид и дизайн исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения зависят от свойств и предполагаемого применения лекарственных препаратов. Следует использовать научно обоснованные методы и технологии исследования, предпочтительно признанные в мировой практике.
5. Допускается включать часть конечных точек фармакологической безопасности в дизайн токсикологических, кинетических, клинических и других исследований, однако окончательная оценка фармакологической безопасности проводится только в рамках специальных исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, позволяющих обнаружить нежелательные реакции, которые могут быть не выявлены в ходе стандартных токсикологических исследований.
II. Определения
6. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
«исследования вторичной фармакодинамики» — изучение механизма действия и (или) эффектов исследуемого вещества, не связанных с его целевой терапевтической мишенью, такие исследования иногда рассматриваются как часть исследований общей фармакологии исследуемого вещества;
«исследования первичной фармакодинамики» — изучение механизма действия и (или) эффектов исследуемого вещества связанных с его целевой терапевтической мишенью;
«исследования фармакологической безопасности» — исследования, направленные на изучение потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов исследуемого вещества на физиологические функции организма, при его применении в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону и выше.
7. В некоторых случаях информация о первичных и вторичных фармакодинамических эффектах исследуемого вещества может учитываться при проведении оценки безопасности лекарственного препарата и вызываемых им потенциальных нежелательных реакций у человека, поэтому такая информация рассматривается вместе с результатами исследований фармакологической безопасности.
III. Планирование и организация исследований
фармакологической безопасности
8. Целями исследований фармакологической безопасности являются:
выявление нежелательных фармакодинамических свойств исследуемого вещества, которые могут оказать негативное воздействие на здоровье человека;
оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических эффектов исследуемого вещества, выявленных в ходе токсикологических и (или) клинических исследований;
исследование механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических эффектов исследуемого вещества.
В разделе 2.4 модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата следует представить подробный план исследования фармакологической безопасности, направленный на достижение указанных целей.
1. Общие вопросы выбора и планирования исследований
фармакологической безопасности
9. Поскольку фармакологические эффекты зависят от свойств исследуемого вещества, следует выбирать и планировать исследования фармакологической безопасности, с учетом следующих факторов:
эффекты, характерные для фармакологического класса, к которому относится исследуемое вещество, так как они позволяют предположить развитие определенных нежелательных реакций (например, аритмогенная нежелательная реакция является общим свойством антиаритмических лекарственных препаратов);
нежелательные реакции, характерные для химического и фармакологического классов, но не зависящие от первичной фармакодинамики (например, способность антипсихотических лекарственных препаратов удлинять интервал QT);
данные о связывании исследуемого вещества с рецепторами или влиянии на ферментные системы, свидетельствующие о возможности развития нежелательных реакций;
результаты ранее проведенных исследований фармакологической безопасности, вторичной фармакодинамики, токсикологических исследований или клинического применения, требующие дальнейшего изучения, с учетом их значимости для оценки возможных нежелательных реакций у человека.
10. На ранних стадиях разработки лекарственного препарата могут отсутствовать данные, необходимые для выбора и планирования исследования фармакологической безопасности, предусмотренные пунктом 9 настоящего Руководства (например, о сравнительном метаболизме). В таком случае применяются более общие подходы к проведению исследований фармакологической безопасности.
11. Иерархия систем органов может быть разработана в соответствии с их значимостью для жизненно важных функций организма человека. В первую очередь в рамках исследований фармакологической безопасности следует изучить действие лекарственного препарата на жизненно важные органы и системы: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную системы. Остальные системы органов (например, мочевыделительная и пищеварительная системы), функции которых могут временно нарушаться ввиду нежелательных фармакодинамических эффектов без причинения необратимого вреда, не требуют немедленного изучения. В зависимости от таких факторов, как планируемое клиническое исследование или популяция пациентов, может потребоваться оценка фармакологической безопасности влияния лекарственного препарата на функции других органов и систем организма (например, на пищеварительную систему при болезни Крона, функцию почек при первичной ренальной артериальной гипертензии, иммунную систему у иммунокомпрометированных пациентов).
2. Тест-системы
Выбор тест-систем
12. Выбор подходящей животной модели или другой тест-системы обосновывается и осуществляется на основе следующих факторов:
способность животной модели реагировать на фармакодинамические эффекты;
фармакокинетический профиль, вид, порода, пол и возраст животной модели;
восприимчивость, чувствительность и воспроизводимость тест-системы;
доступность ранее полученных данных об исследуемом веществе.
При выборе тест-системы следует учитывать (при наличии) данные, полученные у человека (например, о метаболизме in vitro). Сроки осуществления измерений должны определяться фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами исследуемого вещества. В целях получения достоверных научных данных необходимо обосновать выбор конкретной животной модели или тест-системы.
Исследования фармакологической безопасности in vitro
и in vivo
13. В качестве тест-систем допускается использовать животные модели, а также системы ex vivo и in vitro, в том числе изолированные органы и ткани, клеточные культуры, клеточные фрагменты, органеллы клеток, рецепторы, ионные каналы, переносчики, ферменты.
Системы in vitro допускается использовать во вспомогательных исследованиях (например, для установления профиля активности исследуемого вещества или для исследования механизма эффектов, наблюдаемых in vivo).
14. При проведении исследований in vivo целесообразно использовать животных, в отношении которых не выполнялась анестезия. Предпочтительно использовать данные, полученные от необездвиженных животных, которые можно регистрировать в течение длительного периода методом телеметрии или другими подходящими методами, предназначенными для животных, находящихся в сознании, или животных, приспособленных к лабораторным условиям, а не данные, полученные от обездвиженных или неприспособленных к лабораторным условиям животных. Одним из главных условий при использовании животных, в отношении которых не выполнялась анестезия, является предотвращение развития у животных дискомфорта и боли.
3. Дизайн исследования фармакологической безопасности
Размер выборки и использование контролей
15. Количество животных или препаратов изолированных органов должно быть достаточным, чтобы подтвердить или исключить наличие биологически значимого эффекта исследуемого вещества, провести полноценную научную интерпретацию полученных данных. При этом следует учитывать величину того биологического эффекта, который потенциально наиболее вероятно проявится у человека. В дизайн исследования фармакологической безопасности следует включить достаточное количество отрицательных и положительных контрольных групп. Для хорошо охарактеризованных тест-систем in vivo положительные контрольные группы могут не понадобиться. Исключение контрольных групп из исследования следует обосновать.
Путь введения исследуемого вещества
16. При проведении исследования целесообразно использовать клинический путь введения исследуемого вещества, предусмотренный проектом его общей характеристики лекарственного препарата. Независимо от пути введения экспозиция исследуемого вещества или его основных метаболитов должна быть сопоставима со значениями, достигаемыми у человека (при наличии таких данных), или превышать их. Если исследуемое вещество предназначено для введения несколькими путями (например, внутрь и парентерально) или если наблюдаются либо ожидаются значительные качественные и количественные различия между системной и местной экспозицией, оценку эффекта исследуемого вещества следует проводить для более чем одного пути его введения.
4. Величины доз или концентрации исследуемого вещества
Исследования фармакологической безопасности in vivo
17. Исследования фармакологической безопасности in vivo следует планировать таким образом, чтобы установить зависимость «доза — ответ» для наблюдаемых нежелательных реакций. По возможности следует изучить зависимость нежелательных реакций от времени после введения исследуемого вещества (например, начало и длительность эффекта). Как правило, следует сравнить дозы, вызывающие нежелательные реакции, с дозами, вызывающими первичный фармакодинамический эффект у исследуемых видов животных или предполагаемый терапевтический эффект у человека (если это возможно). Ввиду наличия межвидовых различий по фармакодинамической чувствительности, дозы исследуемого вещества должны включать и превышать первичный фармакодинамический и терапевтический диапазоны. При отсутствии в ходе исследования нежелательных реакций по изучаемым показателям фармакологической безопасности в качестве высшей исследуемой дозы необходимо выбрать такую дозу, которая вызывает нежелательные реакции средней тяжести в других исследованиях с аналогичным путем введения эквивалентных по длительности. Такие нежелательные реакции могут включать в себя дозолимитирующие фармакодинамические эффекты и другие токсические реакции. При некоторых эффектах, возникающих в диапазоне токсического действия исследуемого вещества, в том числе треморе и фасцикуляции во время снятия электрокардиограммы, может искажается интерпретация результатов, а также требуется уменьшение величины дозы исследуемого вещества. Исследование одной группы лабораторных животных при использовании такой ограничивающей дозы лекарственного препарата может быть достаточным, если нежелательные реакции по конечным точкам фармакологической безопасности у экспериментальных видов животных отсутствуют.
Исследования фармакологической безопасности in vitro
18. Исследования фармакологической безопасности in vitro следует планировать таким образом, чтобы установить зависимость «концентрация — ответ» для исследуемого вещества. Необходимо выбрать диапазон концентраций исследуемого вещества, позволяющий увеличить вероятность выявления ответной реакции используемой тест-системы. На верхнюю границу такого диапазона могут повлиять физико-химические свойства исследуемого вещества и другие специфичные для метода факторы. При отсутствии эффекта следует обосновать выбранный диапазон концентраций исследуемого вещества.
5. Длительность исследований фармакологической безопасности
19. Исследования фармакологической безопасности, как правило, предусматривают однократное введение исследуемого вещества. В случае проявления нежелательных фармакодинамических эффектов в процессе лечения или возникновения опасения в отношении его фармакологической безопасности по итогам доклинических исследований с повторным (многократным) введением исследуемого вещества либо в результате применения исследуемого вещества у человека, необходимо выбрать длительность исследований фармакологической безопасности таким образом, чтобы учесть возможность установления фармакодинамических эффектов экспериментальным путем.
6. Изучение метаболитов, изомеров и готовых
лекарственных препаратов
20. В исследованиях фармакологической безопасности, как правило, изучается каждое исходное вещество и его основные метаболиты, достигающие или способные достичь системной экспозиции у человека. Оценка основных метаболитов часто осуществляется в рамках исследования на животных. Если выясняется, что основные метаболиты у человека отсутствуют, а у животных образуются только в относительно низких концентрациях, следует изучить влияние таких метаболитов на конечные точки фармакологической безопасности. Кроме того, в случае если метаболиты человека оказывают существенное влияние на фармакологическое действие лекарственного препарата, такие метаболиты следует изучить. Если в исследованиях in vivo исходного соединения метаболиты должным образом не изучались допускается изучать метаболиты в системах in vitro.
21. Если лекарственный препарат представляет собой смесь изомеров исследуемого вещества, следует изучить каждый отдельный изомер in vitro или in vivo.
22. Исследования фармакологической безопасности готового лекарственного препарата проводятся только в случае, если производственная рецептура и (или) специфика производства готовой лекарственной формы изменяют фармакокинетику и (или) фармакодинамику действующего вещества лекарственного препарата по сравнению с ранее изученными производственной рецептурой и (или) спецификой производства готовой лекарственной формы (то есть за счет таких активных вспомогательных веществ, как усилители проникающей способности, липосомы и другие изменения, например полиморфизм).
7. Основная батарея исследований
фармакологической безопасности
23. Целью основной батареи исследований фармакологической безопасности является изучение влияния исследуемого вещества на жизненно важные функции организма человека. В связи с этим сердечно-сосудистая, дыхательная и центральная нервная системы, как правило, считаются витальными системами органов, требующими изучения в рамках основной батареи исследований фармакологической безопасности. В некоторых случаях, на основании научных данных, основная батарея исследований фармакологической безопасности должна включать в себя дополнительные исследования, указанные в подразделе 9 настоящего раздела. При наличии условий, приведенных в подразделе 10 настоящего раздела, основная батарея исследований фармакологической безопасности может не проводиться.
24. Исключение из основной батареи исследований фармакологической безопасности отдельного теста (тестов) или исследования определенных органов, систем или функций организма должно быть обосновано научными данными.
25. Следует должным образом изучить влияние исследуемого вещества на:
центральную нервную систему (оценить двигательную активность, изменение поведения, координацию движений, сенсорные рефлексы (моторные рефлексы) и температуру тела у тест-системы (субъекта исследования)) с использованием батареи тестов функционального наблюдения, модифицированного теста Ирвина или других тестов;
сердечно-сосудистую систему (оценить артериальное давление, частоту сердечных сокращений и электрокардиограмму, а также изучить данные, полученные in vivo, in vitro и (или) ex vivo, включая методы оценки нарушений реполяризации и проведения в миокарде, согласно приложению к настоящему Руководству);
дыхательную систему (оценить частоту дыхания и другие параметры функции дыхания (например, дыхательный объем или насыщение гемоглобина кислородом)). Для оценки функции дыхания клинического наблюдения за лабораторными животными может оказаться недостаточно, поэтому следует проводить количественное измерение указанных параметров с использованием подходящей методологии методики.
8. Последующие и дополнительные исследования
фармакологической безопасности
26. Основываясь на фармакологических свойствах и химическом классе исследуемого вещества, можно предположить возможность развития нежелательных реакций. Кроме того, по результатам проведения основной батареи исследований фармакологической безопасности, клинических исследований, фармаконадзора, экспериментальных исследований in vitro и in vivo или на основе научных данных могут возникать дополнительные опасения относительно безопасности лекарственного препарата.
27. В случае возникновения таких опасений или развития нежелательных реакций их следует должным образом изучить в рамках последующих или дополнительных исследований фармакологической безопасности.
28. В пунктах 30 — 37 настоящего Руководства приводится перечень исследований фармакологической безопасности, направленных на дальнейшее изучение указанных систем органов для выявления потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов. Данный перечень исследований не является полным или обязательным. В некоторых случаях нежелательные реакции целесообразно изучать в рамках других доклинических и (или) клинических исследований, которые следует подбирать в индивидуальном порядке с учетом ранее полученных доклинических и клинических данных.
Последующие исследования в рамках основной батареи
исследований фармакологической безопасности
29. Последующие исследования основной батареи исследований фармакологической безопасности в целях подтверждения результатов основной батареи исследований жизненно важных функций организма или получения дополнительных данных.
30. В рамках исследования центральной нервной системы следует изучить поведенческую фармакологию, способность к обучению и функцию памяти, лиганд-специфическое связывание, нейрохимию, зрительные, слуховые функции и (или) провести электрофизиологические исследования и т.д.
31. В рамках исследования сердечно-сосудистой системы следует изучить сердечный выброс, сократимость желудочков, сопротивляемость сосудов, влияние эндогенных и (или) экзогенных веществ на сердечно-сосудистую систему и т.д.
32. В рамках исследования дыхательной системы следует изучить сопротивление дыхательных путей, эластичность легочной ткани, легочное артериальное давление, газы крови, pH крови и т.д.
Дополнительные исследования фармакологической безопасности
33. Дополнительные исследования фармакологической безопасности проводятся для оценки потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов со стороны функций систем органов, не изученных в рамках основной батареи исследований или исследований токсичности с повторным (многократным) введением исследуемого вещества, при наличии основания для проведения такой оценки.
34. В рамках исследования мочевыделительной системы следует изучить влияние исследуемого вещества на показатели работы почек (исследовать объем и плотность мочи, осмоляльность, pH, водно-электролитный баланс, содержание белка в моче, цитологию мочи, а также показатели биохимии крови (азот мочевины крови, креатинин и белки плазмы)).
35. В рамках исследования автономной нервной системы следует изучить влияние исследуемого вещества на автономную нервную систему (связывание исследуемого вещества с рецепторами автономной нервной системы, функциональную реакцию на применение агонистов или антагонистов in vitro или in vivo, прямую стимуляцию автономных нервов, и реакцию сердечно-сосудистой системы, оценить барорефлексы, вариацию сердечного ритма).
36. В рамках исследования пищеварительной системы следует изучить влияние исследуемого вещества на пищеварительную систему (например, исследовать желудочную секрецию, потенциал поражения желудочно-кишечного тракта, секрецию желчи, длительность транзита in vivo, сократимость подвздошной кишки in vitro, измерить значения pH желудка и задержки пищи в желудке).
37. При наличии оснований следует оценить влияние исследуемого вещества на другие системы органов, не изученные ранее (например, провести исследования потенциала развития лекарственной зависимости, мышечной, иммунной и эндокринной функций).
9. Условия, при которых исследования фармакологической
безопасности не проводятся
38. Если фармакологические свойства исследуемого вещества для местного применения хорошо охарактеризованы и установлена его низкая системная экспозиция или распределение в другие органы и ткани, то исследования фармакологической безопасности могут не проводиться.
39. Исследования фармакологической безопасности исследуемого вещества до первого введения лекарственного препарата человеку могут не потребоваться для цитотоксических лекарственных препаратов, предназначенных для лечения пациентов с терминальными формами рака. Однако результаты исследований фармакологической безопасности цитотоксических лекарственных препаратов с новым механизмом действия могут представлять ценность для последующей оценки профиля безопасности исследуемого вещества и родственных ему соединений.
40. Для биотехнологических лекарственных препаратов с высокой специфичностью в отношении рецептора-мишени достаточно оценить конечные точки фармакологической безопасности в рамках токсикологических и (или) фармакодинамических исследований, поэтому программа исследований фармакологической безопасности таких лекарственных препаратов может быть сокращена или исключена.
41. Для биотехнологических лекарственных препаратов, представляющих собой новый терапевтический класс, и (или) подобных лекарственных препаратов, не обладающих высокой специфичностью в отношении рецептора-мишени, следует предусмотреть более детальные исследования фармакологической безопасности.
42. Возможны другие исключения, не требующие проведения исследований фармакологической безопасности (например, новая соль, обладающая теми же фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, что и ранее изученная соль исследуемого вещества).
10. Сроки проведения исследований
фармакологической безопасности по отношению к программе
клинической разработки лекарственного препарата
43. При планировании программы изучения фармакологической безопасности следует учитывать условия, указанные в пунктах 38 — 42 настоящего Руководства, чтобы определить необходимость выполнения определенных исследований.
Исследования, которые следует провести до первого введения
исследуемого вещества человеку
44. Перед первым введением исследуемого вещества человеку следует изучить влияние исследуемого вещества на жизненно важные функции организма человека, перечисленные в основной батарее исследований фармакологической безопасности. Также следует провести все необходимые последующие и дополнительные исследования. Данные хорошо спланированных и проведенных токсикологических исследований, в рамках которых изучались конечные точки фармакологической безопасности, могут быть использованы для сокращения или исключения необходимости проведения отдельных исследований фармакологической безопасности.
Исследования, проводимые в ходе программы клинической
разработки лекарственного препарата
45. В целях углубленного изучения наблюдавшихся или подозреваемых нежелательных реакций у животных или человека в ходе клинической разработки может потребоваться проведение дополнительных исследований фармакологической безопасности.
Исследования фармакологической безопасности, проводимые
до регистрации лекарственного препарата
46. До регистрации лекарственного препарата следует оценить его влияние на системы органов в соответствии с пунктами 26 — 37 настоящего Руководства. Отсутствие необходимости проведения исследований фармакологической безопасности до регистрации лекарственного препарата следует обосновать. Доступные данные хорошо спланированных и проведенных токсикологических исследований, в рамках которых изучались конечные точки фармакологической безопасности, и данные клинических исследований могут способствовать такой оценке и заменить собой исследования фармакологической безопасности.
11. Соответствие исследований Правилам надлежащей
лабораторной практики Евразийского экономического союза
47. Доклинические исследования фармакологической безопасности, как правило, должны проводиться в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 (далее — Правила надлежащей лабораторной практики). Однако вследствие уникального дизайна и практических особенностей некоторых исследований фармакологической безопасности обеспечить их соответствие Правилам надлежащей лабораторной практики не представляется возможным.
В случае если исследования фармакологической безопасности не соответствуют Правилам надлежащей лабораторной практики, необходимо обеспечить высокое качество получаемых данных и целостность всех исследований, а также возможность воссоздания исследований путем надлежащего ведения документации и архивирования данных. Необходимость проведения любого исследования (или его части), не соответствующее Правилам надлежащей лабораторной практики, следует должным образом обосновать и описать в отчете об исследовании потенциального влияния дизайна и методологии исследования на оценку конечных точек фармакологической безопасности.
48. Основная батарея исследований фармакологической безопасности, как правило, проводится в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики. Последующие и дополнительные исследования должны (насколько это возможно) соответствовать Правилам надлежащей лабораторной практики. В случае если исследование фармакологической безопасности проводится в составе токсикологических исследований, последние следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики.
49. Исследования первичной фармакодинамики не требуется проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики. Исследования вторичной фармакодинамики, как правило, могут не соответствовать Правилам надлежащей лабораторной практики. Результаты исследований вторичной фармакодинамики, полученные в ходе выбора соединения, могут учитываться при проведении оценки фармакологической безопасности.
В случаях если результаты исследований вторичной фармакодинамики оказывают существенное влияние на оценку фармакологической безопасности потенциальных нежелательных реакций у человека, такие исследования проводят в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики.
В случае если отсутствуют основания для отрицательной оценки качества проведенных исследований (например, конечные точки фармакологической безопасности не достигнуты, результаты по химическому или терапевтическому классу исследуемого вещества не достигнуты), отсутствует необходимость повторно проводить исследования в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики.
Приложение
к Руководству по исследованию
фармакологической безопасности
лекарственных препаратов
для медицинского применения
УКАЗАНИЯ
ПО ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ СПОСОБНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ВЕЩЕСТВА
ВЫЗЫВАТЬ ЗАМЕДЛЕНИЕ РЕПОЛЯРИЗАЦИИ ЖЕЛУДОЧКОВ СЕРДЦА
(УДЛИНЯТЬ ИНТЕРВАЛ QT)
I. Общие положения
1. Оценка влияния лекарственных препаратов на реполяризацию желудочков сердца и аритмогенный риск является предметом активного изучения на доклиническом и клиническом этапе разработки лекарственных препаратов.
2. Настоящие Указания описывают стратегию доклинических исследований оценки потенциала исследуемого действующего вещества замедлять реполяризацию желудочков сердца и содержат сведения о доклинических анализах и интегральной оценке риска.
3. Интервал QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца T) на электрокардиограмме (ЭКГ) — мера длительности деполяризации и реполяризации желудочков сердца. Удлинение интервала QT может быть врожденным или приобретенным (например, лекарственно обусловленным). При замедлении реполяризации желудочков сердца и удлинении интервала QT повышается риск желудочковых тахиаритмий, включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно в сочетании с другими факторами риска (например, гипокалиемией, органическими заболеваниями сердца, брадикардией). В связи с этим уделяется большое внимание потенциальным аритмогенным эффектам лекарственных препаратов, связанных с удлинением интервала QT.
4. Реполяризация желудочков сердца, определяемая по длительности потенциала действия миокарда, — сложный физиологический процесс и совокупный результат работы многих мембранных ионных каналов и переносчиков. В физиологических условиях функции указанных ионных каналов и переносчиков сильно взаимозависимы. На активность каждого ионного канала или переносчика влияет множество факторов, включая внутриклеточную и внеклеточную концентрацию ионов, мембранный потенциал, межклеточное электрическое взаимодействие, ритм сердца, активность автономной нервной системы и т.п. Также важны метаболическое состояние (например, кислотно-основный баланс), расположение и вид кардиомиоцита. Потенциал действия желудочков сердца состоит из 5 последовательных фаз:
фаза 0: нарастание потенциала действия главным образом обусловлено быстрым транзиторным входящим током Na+ (INa) через Na+-каналы;
фаза 1: прекращение нарастания потенциала действия и фаза ранней реполяризации происходят за счет инактивации Na+-каналов и транзиторного выходящего тока K+ (Ito) через K+-каналы;
фаза 2: плато потенциала действия отражает баланс между входящим током Ca2+ (ICa) через Ca2+-каналы L-типа и выходящими реполяризующими K+-токами;
фаза 3: устойчивый нисходящий ход потенциала действия и фаза поздней реполяризации происходят за счет выходящего тока K+ (IKr и IKs) через K+-каналы задержанного выпрямления;
фаза 4: потенциал покоя поддерживается за счет входящего выпрямляющего K+-тока (IKi).
5. Удлинение потенциала действия может происходить из-за сниженной инактивации входящих Na+— или Ca2+-токов, повышенной активации Ca2+-тока или ингибирования одного либо нескольких выходящих K+-токов. Быстро и медленно активирующиеся компоненты K+-тока задержанного выпрямления (IKr и IKs), видимо, играют наиболее важную роль в определении продолжительности потенциала действия и следовательно интервала QT. Ген hERG (human ether-a-go-go-related gene) и ген KvLQT1 кодируют порообразующие белки KCNH2 и KCNQ1, которые, предположительно, представляют -субъединицу калиевых каналов, отвечающих за IKr и IKs соответственно. Указанные
-субъединичные белки могут образовывать гетеро-олигомерные комплексы со вспомогательными
-субъединицами (то есть продуктами генов MiRP и MinK), которые, видимо, модулируют пропускные свойства белков-каналов. Наиболее распространенным механизмом удлинения интервала QT под влиянием лекарственных препаратов является ингибирование калиевого тока задержанного выпрямления, отвечающего за IKr.
6. Настоящие Указания применяются в отношении новых химических соединений для медицинского применения и зарегистрированных лекарственных препаратов (например, если нежелательные клинические явления, новая популяция пациентов или новый путь введения вызывают риск развития нежелательного эффекта, не изученного ранее). Условия, при которых исследования не требуются, описаны в настоящем Руководстве.
7. In vitro IKr-анализ и in vivo QT-анализ, описанные в пунктах 16 и 17 настоящих Указаний, проводимые в целях регистрации лекарственных препаратов, следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 (далее — Правила надлежащей лабораторной практики). Последующие исследования, описанные в пунктах 20 — 22 настоящих Указаний, должны максимально соответствовать указанным Правилам.
8. Поскольку анализы in vitro и in vivo являются комплементарными подходами, следует проводить оба вида анализа.
9. Экспериментальный подход и признаки риска необходимо индивидуализировать под исследуемое вещество в зависимости от его профилей фармакодинамики, фармакокинетики и безопасности.
II. Планирование и организация исследований влияния
изучаемого вещества на реполяризацию желудочков сердца
10. Цели исследований включают в себя:
а) установление способности исследуемого вещества и его метаболитов замедлять реполяризацию желудочков на тест-системе;
б) соотнесение степени замедления реполяризации желудочков с концентрациями исследуемого вещества и его метаболитов.
11. Результаты исследования следует использовать для:
а) выяснения механизма действия исследуемого вещества;
б) оценки риска замедления реполяризации желудочков и удлинения интервала QT у человека при рассмотрении вместе с другими сведениями.
Принципы выбора и планирования исследований
фармакологической безопасности лекарственных препаратов
для медицинского применения
12. Доклиническая методология позволяет изучить следующие функциональные уровни реализации фармакологического эффекта лекарственного препарата:
ионные токи, измеряемые в изолированных кардиомиоцитах животных или человека, культурах клеточных линий сердца и гетерологичных экспрессирующих системах клонированных ионных каналов человека;
параметры потенциала действия в изолированных препаратах сердца или определенные электрофизиологические параметры, характеризующие продолжительность потенциала действия у анестезированных животных;
параметры электрокардиограммы животных, находящихся в сознании или анестезированных;
аритмогенные эффекты, возникающие в изолированных препаратах сердца или у животных.
Указанные функциональные уровни можно изучать, используя методы in vitro и (или) in vivo. Данные, полученные при изучении таких функциональных уровней, могут быть полезны для прогнозирования аритмогенного эффекта лекарственного препарата у человека.
13. Электрофизиологические исследования in vitro позволяют изучить потенциальные клеточные механизмы, которые нельзя спрогнозировать на основании данных, полученных в исследованиях in vivo. Изменения других сердечно-сосудистых параметров или влияние исследуемого вещества на несколько ионных каналов могут осложнять интерпретацию данных. Эту проблему можно решить с помощью комплементарных оценок, полученных на других системах. Несмотря на то что замедление реполяризации может происходить за счет модуляции ионных каналов нескольких видов, ингибирование IKr — наиболее частый механизм реализации индуцируемого лекарством удлинения интервала QT у человека.
14. Модели in vivo, обладающие полным набором молекулярных, биохимических и физиологических систем, также могут быть информативны с точки зрения ответа человека на исследуемое вещество. Тщательно спланированные и проведенные исследования in vivo позволяют оценить исходное вещество и метаболиты, а также позволяют оценить запас их безопасности в отношения повышения дозы или изменения режима дозирования. Оценка ЭКГ in vivo позволяет получить сведения о свойствах проведения импульсов и внесердечных влияниях различных факторов на проводимость (например, тонусе автономной нервной системы). Исследования параметров потенциала действия позволяют получить сведения об интегральной активности нескольких ионных каналов сердца.
Стратегия доклинических исследований лекарственных
препаратов для медицинского применения
15. Общая стратегия доклинических исследований фармакологической безопасности для оценки риска замедления реполяризации желудочков сердца и удлинения интервала QT представлена на рисунке.