Руководство по лечению лекарственно устойчивого туберкулеза - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Туберкулез органов дыхания с лекарственной устойчивостью у взрослых

Также:
Туберкулез органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью у взрослых

Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2022 (Казахстан)

Категории МКБ:
Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически (A16), Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (A15)

Разделы медицины:
Фтизиатрия

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией
по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от 10 июня 2022 года
Протокол №162

Туберкулез органов дыхания с лекарственной устойчивостью – это туберкулезное поражение органов дыхания, вызванное МБТ, штаммы которого устойчивы, к рифампицину и более противотуберкулезному препарату [1].

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ТУБЕРКУЛЕЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ У ВЗРОСЛЫХ

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Код	Название
A15	Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически
A16	Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г/2022 г.).

Сокращения, используемые в протоколе:
БОИ – большие остаточные изменения
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ИРЛ – индивидуальный (длительный) режим лечения
КРЛ – краткосрочный (укороченный) режим лечения
ИФА – иммуноферментный анализ
МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография
КУБ – кислотоустойчивые бактерии
МЛУ/РУ – множественная лекарственная устойчивость/рифампицин устойчивый
МЛУ ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью
МБТ – микобактерии туберкулеза
МКБ – международная классификация болезней
МОИ – малые остаточные изменения
НЯ – нежелательные явления
ОАК – общий анализ крови;
ОАМ – общий анализ мочи;
ПАСК – парааминосалициловая кислота
ПЛУ – первичная лекарственная устойчивость
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
СНЯ – серьезные нежелательные явления
ТБ – туберкулез
ФБС – фибробронхоскопия
ШЛУ ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью
GСP –лучшая клиническая практика
HBsAg- поверхностный антиген вируса гепатита В
Bdq – Бедаквилин
Dlm – Деламанид
Lzd – Линезолид
Cfz – Клофоземин
Imp/Cln – Имипенем/циластатин
Mpm- меропенем
S – стрептомицин
Аm- амикацин
Lfx-левофлоксацин
Mfx-моксифлоксацин
Pto-протионамид
Eto-этионамид
Cs-циклосерин
Z-пиразинамид
E-этамбутол

Пользователи протокола: фтизиатры, врачи общей практики, терапевты, пульмонологи, хирурги.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 500 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Классификация [1,3,6]

Клиническая классификация туберкулеза органов дыхания:

первичный туберкулезный комплекс;
туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;
диссеминированный туберкулез легких;
милиарный туберкулез легких;
очаговый туберкулез легких;
инфильтративный туберкулез легких;
казеозная пневмония;
туберкулома легких;
кавернозный туберкулез легких;
фиброзно-кавернозный туберкулез легких;
цирротический туберкулез легких;
туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема);
туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей.

Осложнения ТБ:

кровохарканье;
легочное кровотечение;
спонтанный пневмоторакс;
экссудативный плеврит;
эмпиема плевры;
амилоидоз;
ателектаз;
туберкулез бронхов;
легочно-сердечная и дыхательная недостаточность.

По фазам процесса:

фаза инфильтрации;
фаза распада;
фаза обсеменения;
фаза рассасывания;
фаза уплотнения;
фаза рубцевания;
фаза кальцинации.

Типы случаев регистрации:

новый случай;
рецидив;
неудача лечения;
лечение после перерыва;
переведен;
другие (рецидив «МБТ- », неудача «МБТ -»).

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии [1-5,7,15,16 ]

Жалобы:

кашель более 2-х недель (в начале сухой переходящий на продуктивный);
повышение температуры тела (субфебрильная);
снижение аппетита;
ночная потливость;
потеря веса;
быстрая утомляемость;
общая слабость;
прожилки и сгустки крови в мокроте;
одышка;
боли в грудной клетке.

Анамнез:

наличие контакта с пациентом М/ШЛУТБ;
нарушение режима в предыдущих эпизодах лечения;
сведения о ранее перенесенном туберкулезе;
неудовлетворительные материально — бытовые условия;
вредные условия производства;
вредные привычки;
сопутствующие патологии с высоким риском заболевания туберкулезом.

Физикальное обследование[2]:

общий осмотр (кахексия, бледность кожных покровов, на стороне поражения легкого выявляются западения межреберных промежутков, западение над- и подключичных ямок, опущение плеча на стороне поражения);
пальпация: изменение голосового дрожания;
перкуссия (изменения перкуторного звука – укорочение, притупление, тупость, тимпанит над пораженными участками легкого);
аускультация (дыхание — бронхиальное, ослабленное, везикулярное, амфорическое над пораженными участками легкого; хрипы – влажные, мелко-, средне и крупнопузырчатые, сухие, свистящие).

Лабораторные исследования [1,4]:

общий анализ крови — норма или снижение показателей красной крови: анемия, лейкоцитоз, моноцитоз, лейкопения, ускорение СОЭ;
микроскопия мокроты на КУБ: в мокроте обнаруживаются КУБ (1+, 2+,3+);
молекулярно-генетические методы (выделение ДНК из биологического материала) определяют наличие фрагментов ДНК МБТ и устойчивость к изониазиду, рифампицину, аминогликозидам и/ или фторхинолонам;
бактериологическое исследование мокроты, смывов из бронхов на микобактерию туберкулеза (выделение чистой культуры) – обнаруживается рост колоний МБТ;

Инструментальные исследования:

обзорная рентгенография органов грудной клетки (одна/две проекции) + томография органов грудной клетки – в легочной ткани изменения специфического характера, возможны осложнения (жидкость в плевральной полости, ателектаз, спонтанный пневмоторакс);
МСКТ органов грудной клетки — в легочной ткани изменения специфического характера, возможны осложнения (жидкость в плевральной полости, ателектаз, спонтанный пневмоторакс);
ФБС – определяются воспалительные изменения в бронхах, нарушение бронхиальной проходимости, язвы, бронхонодулярные свищи, стеноз; взятие БАС для исследования на МБТ методом микроскопии, МГМ и бактериологическими методами; лечебные ФБС пациентом с воспалительными изменениями в бронхах;
УЗИ плевры и плевральной полости – наличие жидкости (свободная, осумкованная) в плевральной полости, определение ее объема, фибриновые нити, плевральные наслоения;
диагностическая торакоскопия – на поверхности висцеральной и париетальной плевры определяются просовидные белесоватые высыпания на фоне отека и гиперемии, возможны спайки;
ФВД — снижение вентиляционной способности легких по рестриктивному типу различной степени (зависит от распространенности и давности процесса, наличия осложнений).

Показания для консультации специалистов:

консультация кардиолога при патологии сердечно-сосудистой системы и при развитии НЯ в виде нарушении сердечного ритма на фоне приема ПТП;
консультация эндокринолога при наличии сопутствующей эндокринной патологии;

консультация онколога при подозрении на онкопаталогию;
консультация дерматолога при неспецифических изменениях кожных покровов на фоне приема ПТП;
консультация инфекциониста при выявлении инфекционных заболеваний и развития токсического гепатита на фоне приема ПТП;
консультация невропатолога при выявлении патологии со стороны нервной системы на фоне приема ПТП;
консультация психиатра при выявлении специфических жалоб на фоне приема ПТП;
консультация хирурга (общего, сосудистого, кардиохирурга) при хирургических патологиях;
консультация оториноларинголога при выявлении патологии ЛОР органов на фоне приема ПТП;
консультация акушер-гинеколога при наличии беременности/при выявлении патологии репродуктивных органов;
консультация психолога при нестабильных психоэмоциональных состояниях на фоне приема ПТП.

Алгоритм диагностики туберкулеза в условиях ПМСП [1]

Алгоритм диагностики туберкулеза во фтизиопульмонологических центрах [1]

Таблица – 1. Характерные рентгенологические признаки туберкулеза органов дыхания [3,6,17].

Клинические формы	Рентгенологические признаки
Первичный туберкулезный комплекс (осложненный)	В легочной ткани определяются три компонента первичного комплекса: 1) участок затенения (напоминающий пневмонию) – первичный аффект, негомогенного характера, с размытыми контурами 2) лимфангит 3) лимфаденит (симптом биполярности).
Туберкулез внутригрудных лимфоузлов	Изменение формы легкого: Контуры: выровненный или выпуклый, (норма – в виде запятой) наружные контуры – размытые; корень легкого: ассиметрия, односторонее расширение верхнего средостения, увеличение в ширину или в длину, перифокальная реакция; проекция стволового бронха (при правосторонней локализации) завуалирована или совсем не определяется; легочный рисунок: усиление в прикорневой зоне за счет увеличенных лимфатических узлов.
Очаговый	затенение в диаметре не более 10 мм, выявляется группа очаговых теней малой интенсивности с нечеткими контурами. Размер теней преимущественно средние и крупные- от 4 до- 10 мм.
Инфильтративный туберкулез	неоднородное затенение очаговой структуры без четких границ (часто с участками деструкции), очагов засева, реакция плевры.
Туберкулема легкого	Выявляется тень округлой, овальной формы, с резкими и слегка неровными контурами. Тень интенсивная, иногда в ней выделяются более светлые участки распада полулунной формы или более плотные включения – отложения извести. В легочной ткани вокруг туберкуломы или на расстоянии от нее могут быть видны тени туберкулезных очагов и посттуберкулезных рубцов. При активном процессе присутствует отводящая «дорожка» к корню легкого.
Кавернозный туберкулез	Наличие кольцевидной тени в легочном поле. При свежем кавернозном туберкулезе склеротические явления обычно незначительные, но в дальнейшем наступает сморщивание пораженных отделов, которые пронизаны грубыми тяжами и содержат многочисленные туберкулезные очаги: процесс переходит в фазу цирроза.
Фиброзно-кавернозный туберкулез	Обнаруживают одну или несколько кольцевидных теней, фиброзное уменьшение поражённых отделов лёгкого, полиморфные очаговые тени бронхогенного обсеменения. Очертания внутреннего контура стенки каверны резкие, наружный контур на фоне уплотнённой лёгочной ткани менее чёткий. Иногда в просвете каверны определяют секвестр или уровень жидкости. Характерны очаги засева.
Цирротический туберкулез	Пораженная часть легкого, чаще всего верхняя доля, резко уменьшена, склерозирована. Ее тень на снимках неоднородна из-за сочетания участков склероза, деформированных туберкулезных каверн, плотных очагов, отдельных вздутий легочной ткани. Органы средостения смещены в сторону поражения, межреберные промежутки сужены, имеются плевральные наслоения, соседние отделы легких вздуты. Симптом «плакучей ивы».
Плеврит	Интенсивное гомогенное затемнение с косой верхней границей, идущей книзу и кнутри, средостение смещается в здоровую сторону. При выпотах небольшого объема затемнение может занимать лишь реберно-диафрагмальный синус, при этом отмечается высокое расположение купола диафрагмы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [3,5-7,12]

Таблица – 2. Дифференциальная диагностика инфильтративного туберкулеза легких.

Признаки	Инфильтративный туберкулез	Пневмония	Эозинофильный инфильтрат	Периферический рак
Начало заболевания	Чаще подострое, малосимптомное	Чаще острое	Чаще острое, малозаметное	Чаще незаметное
Характерные данные анамнеза	Контакт с ТБ или остаточные изменения ТБ	Контакт по ОРВИ, простуда, пневмония	Отягощенный аллергологи-ческий анамнез	Нет
Влажные хрипы в легких	Возможно, особенно при деструкции	Часто	Редко	Нет
Изменения гемограммы	Лейкоцитоз с нейтрофилезом	Лейкоцитоз, повышение СОЭ	Эозинофилия крови	Анемия, повышение СОЭ в поздних стадиях
Бактериология мокроты	МБТ(+)	Вирусно-бактериальная патогенная флора	—	Обычная сапрофитная флора
Цитология Мокроты	—	—	Эозинофилы	Иногдаатипические клетки
Бронхоскопия	У 20-40% ТБ бронхов	Катаральный эндобронхит	—	Возможно опухолевое поражение бронхов
По рентгенологическим признакам.
Локализация тени	Чаще верхнезадние отделы	Чаще средние и нижние отделы
Характер Тени	Зависит от типа инфильтрата	Средней или малой интенсивности (сегмент или доля)	Гомогеннаямалой интенсивности, может быть много теней	Единичная интенсивная
Легочной Рисунок	Усилен	Не изменен
Вовлечение корня легкого	Редко	Часто	Редко
Динамика	При лечении возможно рассасывание за 6-8 мес	Быстрое исчезновение теней	Исчезновение за 6-12 дней. Возможно появление в других местах	Удвоение тени за полгода

Таблица – 3. Дифференциальная диагностика диссеминированного туберкулеза легких

Признаки	Милиарный туберкулез	Аллергический альвеолит	Карциноматоз	Саркоидоз
Анамнез	Возможный контакт с пациентами бактериовы- делителями, туберкулез в прошлом	Контакт с органической пылью	Контакт не установлен	Контакт не установлен
Начало заболевания	Острое	Острое или подострое	Подострое, может быть и острое	Подострое, редко острое
Интоксикация	Резко выраженная, высокая температура тела интермиттиру- ющего характера	Умеренно выраженная, фебрильная или субфебрильная температура тела	Умеренно выраженная, субфебрильная, реже высокая температура тела	Умеренно выраженная, субфебрильная температура тела
Бронхолегочные проявления	Кашель со скудно отделяемой мокротой, одышка в покое	Сухой кашель, резко выраженная одышка	Сухой кашель, резко выраженная одышка в покое	Сухой кашель, умеренно выраженная одышка при физической нагрузке
Данные физического обследования	Перкуторный звук с тимпаническим оттенком, дыхание бронхиальное, ослабленное, паравертеб- рально — мелкопузырчатые влажные хрипы	Перкуторный звук с тимпаническим оттенком, жесткое бронхиальное дыхание, мелко- и среднепузырчатые хрипы, редко свистящее и шумное дыхание	Укорочение перкуторного звука в средненижних отделах, жесткое дыхание, могут выслушиваться сухие и мелкопузырчатые хрипы	Перкуторные изменения не определяются. Дыхание жесткое, могут выслушиваться сухие хрипы
Гемограмма, СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, иногда моноцитоз, резко ускоренная СОЭ до40-50 мм/ч	Умеренный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, нередко лимфоцитоз и эозинофилия. Умеренно ускоренная СОЭ	Выраженный лейкоцитоз, лимфопения, резко ускоренная СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, СОЭ может быть нормальная или не резко ускоренная
Микроскопия мазка мокроты по Цилю-Нильсену	Редко выявляются кислотоупорные бактерии (КУБ)	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная

Таблица — 4. Дифференциальная диагностика очагового туберкулеза легких.

Признаки	Пневмония	Доброкачественные опухоли	Периферический рак	Метастатический рак	Очаговый туберкулез
Начало заболевания	Острое	Бессимптомное
Характерные данные анамнеза	Контакт по ОРВИ, простуда	Нет	Признаки основной опухоли	Контакт с ТБ или «рентгеноархив» поТБ
Влажные хрипы в легких	Часто	Нет	Редко
Изменения гемограммы	Имеются	Нет	Выражены (анемия, увеличение СОЭ) при значительном прогрессировании, развитии осложнений	Чаще отсутствуют
Бактериология мокроты	Вирусно-бактериальная патогенная флора	Обычная сапрофитная флора	У 10-15% Пациентов МБТ(+)
Атипические клетки в мокроте	Не выявляется	Не выявляе тся	Иногда	Не выявляется
Бронхоскопия	Катаральный эндо-бронхит	Изменении нет	Возможно опухолевое поражение бронхов	У 20-30% — ТБ бронхов
По рентгенологическим признакам
Локализация теней	Чаще средние и нижние отделы	Нет строгой локализации, при периферическом раке чаще средние и нижние отделы	Верхушка легкого
Количество теней	Множественные очаговые тени	Одиночная	Чаще несколько теней	Обычно несколько теней
Контуры тени	Нечеткие	Четкие	Лучистые	четкие
Легочной рисунок	Усилен	Не усилен	—	Усилен
Вовлечение корня легкого	Иногда	Нет	Возможно, но редко	Редко
Динамика	Быстрое исчезновение теней	Отсутствует	Удвоение тени за полгода	Возможны новые тени	Обычно незначительная

Таблица — 5. Дифференциальная диагностика туберкуломы легких

Признаки	Туберкулома	Периферический рак	Доброкачественные опухоли	Аспергиллома
Жалобы	Только при прогрессировании	Постепенно нарастают	Нет	Синдром интоксикации
Характерные данные анамнеза	Легочной туберкулез	Нет	Нет	Длительный прием антибиотиков
«Рентген архив»	Да	Нет	Да	Нет
Реакция Манту	Положительная, гиперергия	Отрицательная, анергия	Любые результаты
Бактериология мокроты	МБТ(+) при обострении	МБТ отсутствует	МБТ отсутствует	Аспергиллы
Цитология мокроты	Изменении нет	Иногда атипические клетки	Изменении нет	Изменении нет
Гистология пунктата	Казеозный некроз, эпителиоидные клетки	Клетки злокачественной опухоли	Клетки доброкачественной опухоли	Мицелий гриба
Бронхоскопия	Возможен ТБ бронхов	Возможно опухолевое поражение бронхов	Изменении нет	Катаральный эндобронхит
По рентгенологическим признакам
Локализация тени	Чаще верхнезадние отделы	Чаще средние и нижние отделы	Нет строгой локализации	Чаще нижнецентральная
Множественность теней	Нередко	Нет
Наружные контуры тени	Четкие вне обострения	Нечеткость	Четкие	Нечеткие
Наличие просвета дренирующего бронха	При деструкции	Нет	Возможно
Увеличение тени	Очень медленное, при распаде	Удвоение тени за полгода	Отсутствует	Отсутствует
Наличие деструкции	При обострении	Возможно	Нет	Ложное впечатление распада
Форма деструкции	Чаще серповидная у медиальной стороны	Нечеткость и подрытость внутренних контуров, редко жидкость	Нет	Полулунное просветление
Очаги диссеминации	При обострении	Редко	Нет
Кальцинаты в легком	Часто	Нет	Редко	Нет
Симптом «погремушки»	Нет	Нетипичен	Нет	Типичен
Уменьшение тени	Возможно, но редко	Нет	Возможно

Таблица — 6. Биохимические изменения в плевральных выпотах для дифференциальной диагностики.

Показатель	Транссудат	Экссудат
Плотность	Менее 1,015	Более 1,018
Проба Ривальта	Отрицательная	Положительная
Белок	Менее 20,0 г/л	30,0 г/л и более
Белок в/с	Менее 0,5	Более 0,5
ЛДГ выпота	Менее 1,6 ммоль/лхч	Более 1,6 ммоль/лхч
ЛДГ в/с	Менее 0,6	Более 0,6
Холестерол в/с	Менее 0,3	Более 0,3
Холестераза в/с	Менее 0,6	Более 0,6
Примечание: В/с — соотношение показателей выпот/сыворотка.

Таблица — 7. Дифференциальная диагностика плевритов (продолжение) [3,5,11].

Признаки	Сухой плеврит	Межреберная невралгия (межреберный нейромиозит)
Условия возникновения боли в грудной клетке	Боль связана с дыханием, кашлем	Боль связана с движениями, наклонами туловища, чрезмерными физическими нагрузками
Связь боли с наклоном туловища	Боль усиливается при наклоне туловища в здоровую сторону (за счет растяжения воспаленной плевры)	Боль усиливается при наклоне туловища в больную сторону
Пальпация межреберных промежутков	Вызывает умеренную боль в зоне выслушивания шума трения плевры	Вызывает острую интенсивную боль, особенно в местах наиболее близкого подхода межреберного нерва и его ветвей к поверхности грудной клетки: у позвоночника, на уровне средней подмышечной линии и у грудины
Шум трения плевры	Выслушивается в области, соответствующей отложению фибрина на плевральных листках	Отсутствует
Увеличение СОЭ	Бывает часто	Не характерно
Повышение температуры тела	Бывает часто	Не характерно

Таблица — 9. Дифференциальная диагностика плевритов (продолжение).

Признаки	Левосторонний парамедиастинальный сухой плеврит	Фибринозный перикардит
Локализация боли	Преимущественно по левому краю относительной тупости сердца	В прекардиальной области
Усиление боли при дыхании и кашле	Характерно	Может быть, но менее характерно
Локализация шума трения	Шум трения плевры или плевроперикардиальный шум более четко определяется по левому краю относительной тупости сердца	Шум трения перикарда выслушивается в абсолютной тупости сердца и никуда не проводится
Синхронность шума трения с деятельностью сердца	Шум трения плевры несинхронен с деятельностью сердца,	Постоянная синхронная связь шума трения перикарда с деятельностью сердца

Таблица — 10. Дифференциальная диагностика плевритов (продолжение).

Признаки	Фибринозный парамедиастинальный плеврит	Инфаркт миокарда
Локализация боли	Преимущественно по левому краю относительной тупости сердца	За грудиной
Иррадиация боли	Как правило, не иррадиирует	В левую руку, лопатку, плечо
Характер боли	Острая боль, не нарастающая	Интенсивная боль, нарастающая от приступа к приступу
Холодный пот, падение артериального давления	Не характерны	Характерны
Ритм галопа, аритмии сердца	Не характерны	Характерны
Сроки появления шума трения	Появляется с самого начала заболевания	Появляется в первый день при трансмуральном инфаркте миокарда или через 2-4 недели при постинфарктном синдроме Дресслера
Длительность сохранения шума трения	В течении 5-7 дней, иногда дольше	Как правило, в течении первых суток
Повышение в крови аминотрансфераз, креатинфосфокиназы, ЛДГ	Не характерны	Характерны
Изменения ЭКГ	Характерных изменений нет	Изменения, характерные для инфаркта

Таблица — 11. Дифференциальная диагностика цирротического туберкулеза легких

Признаки	Цирротический туберкулез	Пневмония	Экссудативный плеврит
Анамнез	Возможный контакт с пациентами бактериовы- делителями, туберкулез в прошлом	Контакт не установлен	Возможный контакт с пациентами бактериовы- делителями, туберкулез в прошлом
Начало заболевания	Подострое, редко острое	Острое	Острое, подострое
Интоксикация	Умеренно выраженная, субфебрильная температура тела	выраженная, фебрильная или высокая температура тепа	выраженная, фебрильная или высокая температура тепа
Бронхолегочные проявления	Кашель со скудно отделяемой мокротой, одышка в покое	Сухой кашель, резко выраженная одышка	Сухой кашель, резко выраженная одышка, боли в грудной клетке
Данные физического обследования	асимметрия грудной клетки (объемное уменьшение, сужение межреберий и западение над- и подключичной ямок на стороне цирротизированного легкого, смещение гортани, притупление перкуторного звука или тупость, жесткое или ослабленное дыхание, сухие хрипы над областью поражения.	притупление или тупой перкуторный звук, ослабленное или жесткое бронхиальное дыхание, мелкопузырчатые хрипов или крепитации	притупление или тупой перкуторный звук, ослабленное дыхание
Гемограмма, СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, СОЭ может быть нормальная или не резко ускоренная	Выраженный лейкоцитоз, лимфопения, резко ускоренная СОЭ	Умеренный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, СОЭ может быть нормальная или не резко ускоренная
Микроскопия мазка мокроты по Цилю-Нильсену	выявляются КУБ	Отрицательная	Отрицательная
Рентгенологическое обследование	Неоднородное затенение, корень лёгкого подтянут кверху, органы средостения смещены в сторону поражения.	В начальной стадии пневмонии (в первые дни) усиление легочного рисунка пораженных сегментов, прозрачность легочной ткани нормальная или слегка пониженная. В стадии уплотнения — интенсивное затемнение участков легкого. В стадии разрешения уменьшаются размеры и интенсивность воспалительной инфильтрации, постепенно она исчезает, структура легочной ткани восстанавливается, корень легкого длительное время может оставаться расширенным.	интенсивное гомогенное затемнение с косой верхней границей, идущей книзу и внутрь, средостение смещается в здоровую сторону. Большие выпоты обусловливают затемнение большой части легочного поля (2/3-3/4 и даже почти всего легкого). При выпотах небольшого объема затемнение может занимать лишь реберно-диафрагмальный синус, при этом отмечается высокое расположение купола диафрагмы.

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-4]
Решение о назначении противотуберкулезного лечения и амбулаторного этапа лечения принимается ЦВКК.

Немедикаментозное лечение[1]:

режим – I, II, III;
диета – стол №11 (питание пациентов с ЛУ ТБ осуществляется 5 раз в сутки и его калорийность должна составлять не менее 6 тыс. ккал).

Медикаментозное лечение [1,4]:
Всем пациентам, которые получают специфическое лечение по туберкулезу оформляется карта наблюдения туберкулезного пациента- форма ТБ01. Схема лечения ЛУ туберкулеза определяется решением ЦВКК.

Укороченный режим лечения:

укороченный режим лечения назначается пациентом с рифампицин-устойчивым туберкулезом и туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Схема укороченного полностью перорального режима лечения: интенсивная фаза: 4-6 Bdq (6 месяцев) – Lfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto; поддерживающая фаза: 5 Lfx-Cfz-Z-E.
при укороченном полностью пероральном режиме лечения общий курс лечения составляет 9-12 месяцев.
продолжительность интенсивной фазы лечения длится до двух отрицательных результатов микроскопии мазка мокроты и методом посева на жидких средах, проведенных последовательно с промежутком в 30 дней, с учетом положительной клинико-рентгенологической динамики. Минимальный срок интенсивной фазы лечения составляет 4 месяца и в зависимости от сроков достижения конверсии мокроты продлевается до 6 месяцев. Длительность применения бедаквилина составляет 6 месяцев.

Имеются 2 безынъекционные схемы КРЛ:
1) левофлоксацин, бедаквилин, линезолид, клофазимин и деламанид;
2) бедаквилин, линезолид, левофлоксацин, клофазимин и циклосерин (пиразинамид).
При непереносимости циклосерина назначается пиразинамид.
При безыньекционных схемах укороченного режима лечения, применяемых в рамках реализации пилотных проектов, общий курс лечения составляет 9 месяцев. Длительность применения бедаквилина и деламанида составляет 6 месяцев. Продление их приема более 6 месяцев рассматривается на централизованной врачебно-консультативной комиссии и зависит от сроков достижения конверсии мокроты (получение двух отрицательных результатов микроскопии мазка мокроты и методом посева на жидких средах, проведенных последовательно с промежутком в 30 дней) и клинико-рентгенологической динамики, а также их переносимости пациентами.
Прием лекарственных средств при укороченном режиме лечения проводится ежедневно 7 дней в неделю.

Противопоказания для назначения КРЛ:

подтвержденная устойчивость к фторхинолонам и (или) инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда;
данные, подтверждающие устойчивость штаммов микобактерий туберкулеза к двум и более препаратам, используемым в схеме укороченного режима лечения;
контакт с пациентами, имевшими устойчивость к фторхинолонам и инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда;
данные, подтверждающие непереносимость лекарственных средств, входящих в схему укороченного режима;
беременность;
внелегочный туберкулез (туберкулезный менингит или туберкулез центральной нервной системы);
любая внелегочная форма туберкулеза у пациентов с ВИЧ;
факторы риска для безуспешного лечения (распространенные и осложненные формы туберкулеза, сопутствующие заболевания в фазе декомпенсации);
недоступность одного или нескольких лекарственных средств, присутствующих в составе укороченного режима лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Длительный режим лечения включает, как минимум, пять эффективных противотуберкулезных лекарственных средств из групп А и В. При невозможности составления схемы лечения с включением минимального числа эффективных противотуберкулезных лекарственных средств, перечисленных выше, можно добавить несколько лекарственных средств из группы С, чтобы общее число лекарственных средств равнялось пяти-шести. Длительность не менее 20 месяцев.

Таблица- 12. Шаги построения схемы длительного режима лечения

Обязательное включение в режим лечения следующих трех лекарственных средств (за исключением случаев, когда они не могут быть использованы) из группы А: фторхинолоны, бедаквилин и линезолид

Включение в схему клофазимина и циклосерина

Включение для формирования полного режима лечения и, в тех случаях, когда вышеуказанные лекарственные средства не могут быть использованы следующих лекарственных средств:

этамбутол;
деламанид;
пиразинамид;
имипенем-циластатин с амоксициллин-клавулановой кислотой (меропенем);
иньекционные ПТП;
протионамид;
ПАСК.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) [1,4].

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Пиразинамид	Пиразинамид	внутрь	B
Этамбутол	Этамбутол	внутрь	B
Фторхинолоны	Левофлоксацин	внутрь	B
Фторхинолоны	Моксифлокса цин	внутрь	B
Аминогликозиды	Амикацин	парентерально	B
Аминогликозиды	Стрептомицин	парентерально	B
Тиоамиды	Протионамид	внутрь	B
Тиоамиды	Этионамид	внутрь	B
Другие группы	Циклосерин	внутрь	B
Другие группы	Парааминосали циловая кислота	внутрь	B
Диарилхинолины	Бедаквилин	внутрь	B
Деламанид	Деламанид	внутрь	B
Другие группы	Клофазимин	внутрь	B
Линезолид	Линезолид	внутрь	B
Амоксициллин в комбинации с ингибитором бета-лактамазы	Амоксициллин/клавулановая кислота (только при назначении имипенема)	внутрь	С
Имипенем/Циластатин	Имипенем/Циластатин	парентерально	С
Карбапенемы	Меропенем	парентерально	С

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): нет.

Хирургическое вмешательство на амбулаторном этапе: нет.

Дальнейшее ведение [1,3,4]:

после завершения лечения наблюдаются в ПМСП по месту жительства по 2 группе ДУ;
срок наблюдения пациентов — 2 года;
обследование 2 раза в год (ОАК, ОАМ, микроскопия мокроты, посев, рентгено-томография);
дополнительные методы обследования по показаниям;
после снятия с учета по 2 ГДУ наблюдение у ВОП или терапевта в поликлинике по месту прикрепления в группе риска с обязательным прохождением ФГ-обследования 1 раз в год.

Индикаторы эффективности лечения [1,3,4]:

стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопическим и бактериологическим исследованиями;
регрессия рентгенологических проявлений туберкулеза (очаговых, инфильтративных, деструктивных);
исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления;
восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-3,4,8]: Решение о назначении противотуберкулезного лечения на стационарном этапе принимается ЦВКК.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента [1,3]:
Всем пациентам которые получают специфическое лечение оформляется карта наблюдения туберкулезного пациента – форма ТБ01 в которой указывается отметки о приеме ПТП, результаты бактериологических, рентгенологических исследовании, лист клинического мониторинга согласно приложения 1.

Немедикаментозное лечение [3,4]:

режим I, II, III;
диета – стол №11 (питание пациентов с ЛУ ТБ осуществляется 5 раз в сутки и его калорийность должна составлять не менее 6 тыс. ккал).

Медикаментозное лечение [1,3,4]

Укороченный режим лечения:

укороченный режим лечения назначается пациентом с рифампицин –устойчивым туберкулезом и туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Схема укороченного полностью перорального режима лечения: интенсивная фаза: 4-6 Bdq (6 месяцев) – Lfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto; поддерживающая фаза: 5 Lfx-Cfz-Z-E;
при укороченном полностью пероральном режиме лечения общий курс лечения составляет 9-12 месяцев;
продолжительность интенсивной фазы лечения длится до двух отрицательных результатов микроскопии мазка мокроты и методом посева на жидких средах, проведенных последовательно с промежутком в 30 дней, с учетом положительной клинико-рентгенологической динамики. Минимальный срок интенсивной фазы лечения составляет 4 месяца и в зависимости от сроков достижения конверсии мокроты продлевается до 6 месяцев. Длительность применения бедаквилина составляет 6 месяцев.

Противопоказания для назначения КРЛ:
1) подтвержденная устойчивость к фторхинолонам и (или) инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда;
2) данные, подтверждающие устойчивость штаммов микобактерий туберкулеза к двум и более препаратам, используемым в схеме укороченного режима лечения;
3) контакт с пациентами, имевшими устойчивость к фторхинолонам и инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда;
4) данные, подтверждающие непереносимость лекарственных средств, входящих в схему укороченного режима;
5) беременность;
6) внелегочный туберкулез (туберкулезный менингит или туберкулез центральной нервной системы);
7) любая внелегочная форма туберкулеза у пациентов с ВИЧ;
факторы риска для безуспешного лечения (распространенные и осложненные формы туберкулеза, сопутствующие заболевания в фазе декомпенсации);
9) недоступность одного или нескольких лекарственных средств, присутствующих в составе укороченного режима лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Таблица- 12. Шаги построения схемы длительного режима лечения

Включение в схему клофазимина и циклосерина

этамбутол
деламанид
пиразинамид
имипенем-циластатин с амоксициллин-клавулановой кислотой (меропенем)
иньекционные ПТП
протионамид
ПАСК

Таблица–Рекомендуемые суточные дозы (мг) противотуберкулезных лекарственных средств для взрослых [1,4,6].

Лекарственные средства	Суточная дозировка*	30-35 кг	36-45 кг	46-55 кг	56-70 кг	>70 кг
Пиразинамид	1000 мг	1500 мг	1500мг	1500 мг	2000 мг	1000 мг
Этамбутол	15–25 мг/кг один раз в день	800 мг	800 мг	1200 мг	1200 мг	1200мг
Левофлоксацин	Менее 30 кг 500 мг один раз в день	750 мг	750 мг	1000 мг	1000 мг	1000 мг
Моксифлоксацин	400 мг один раз в день при индивидуальном режиме	400 мг	400 мг	400 мг	400 мг	400 мг
400-800 мг один раз в день при укороченном режиме	400-600 мг	600 мг	600-800 мг	800 мг	800 мг
Амикацин	15–20 мг/кг один раз в день	500 мг	750 мг	750-1000 мг	1000 мг	1000 мг
Протионамид	15-20 мг/кг	500 мг	500 мг	750 мг	750 мг	1000 мг
Циклосерин	15-20 мг/кг	500 мг	500 мг	500-750 мг	750 мг	750 -1000 мг
Парааминосали циловая кислота	1500 мг/кг, но не более 8 г в день в два приема	8 г	8 г	8 г	8 г	8–12 г
Бедаквилин	400 мг один раз в день в течение 2 недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю
Деламанид	100 мг два раза в день (суточная доза – 200 мг), менее 35 кг – 100 мг в день
Клофазимин	При длительном режиме 100 мг ежедневно. При укороченном режиме при весе менее 30 кг – 50 мг, от 30 до 50 кг – 100 мг, более 50 кг – 100 мг ежедневно
Линезолид	600 мг один раз в день	600 мг	600 мг	600 мг	600 мг	600 мг
Амоксициллин/ клавулановая кислота (только при назначении имипенема)	Расчет суточной дозы проводится на клавулановую кислоту по 125 мг за 30-40 минут до инъекции имипенема	250 мг	250 мг	250 мг	250 мг	250 мг
Имипенем/ Циластатин	1000 имипенем/1000 мг циластатина два раза в день с интервалом не менее 10 часов
Меропенем	1000 мг три раза в день (альтернативная доза по 2000 мг два раза в день)
Высокая доза изониазида (в соответствии с весом при укороченном режиме лечения)	< 30 кг – 300 мг	450 мг	450 мг	600 мг	600 мг	600 мг

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) [1,3,4];

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Пиразинамид	Пиразинамид	внутрь	B
Этамбутол	Этамбутол	внутрь	B
Фторхинолоны	Левофлоксацин	внутрь	B
Фторхинолоны	Моксифлоксацин	внутрь	B
Аминогликозиды	Амикацин	парентерально	B
Аминогликозиды	Стрептомицин	парентерально	B
Тиоамиды	Протионамид	внутрь	B
Тиоамиды	Этионамид	внутрь	B
Другие группы	Циклосерин	внутрь	B
Другие группы	Парааминосали- циловая кислота	внутрь	B
диарилхинолины	Бедаквилин	внутрь	B
Деламанид	Деламанид	внутрь	B
Другие группы	Клофазимин	внутрь	B
Линезолид	Линезолид	внутрь	B
Амоксициллин в комбинации с ингибитором бета-лактамазы	Амоксициллин/ клавулановая кислота (только при назначении имипенема)	внутрь	С
Имипенем/ Циластатин	Имипенем/ Циластатин	парентерально	С
Карбапенемы	Меропенем	парентерально	С

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): нет.

Хирургическое вмешательство [8-14,17]

Показания к хирургическому вмешательству при лечении различных форм легочного туберкулеза:

отсутствие клинического или бактериологического ответа на химиотерапию после 1-6 месяцев лечения ЛУТБ;
формирование полостных изменений (ригидные, толстостенные каверны размерами более 3-5 см в диаметре, туберкуломы с распадом или без него) при чувствительных формах ТБ, М/ШЛУ ТБ;
при наличии широкого спектра лекарственной устойчивости, когда в схеме лечения отсутствует должное количество эффективных лекарственных средств с сохраненной чувствительностью;
наличие осложнений легочного туберкулезного процесса (кровохарканье, кровотечение, бронхоплевральный свищ, эмпиема плевры, спонтанный пневмоторакс).

Показания для экстренных операций:

профузное лёгочное кровотечение;
напряжённый пневмоторакс.
эмпиема плевры (с бронхиальным свищем или без него, пострезекционные)

Показания для неотложных операций:

неуклонное прогрессирование ТБ, несмотря на адекватную противотуберкулёзную химиотерапию;
повторное кровохарканье, которое не может быть остановлено другими методами лечения.

Показания для плановых операций:

все клинические формы туберкулеза и осложнения после операции по поводу туберкулеза в период интенсивной фазы.

Противопоказания к операции [8]:

тотальное деструктивное поражение обоих легких;
нарушение функции легких: FEV-1 (объем форсированного выдоха за 1 секунд) менее 1,5 литра (при лобэктомии) и 2 литра (при пневмонэктомии);
лёгочно – сердечная недостаточность III-IV степени;
ИМТ до 40-50% от нормального веса;
тяжелые формы сопутствующих заболеваний (декомпенсированный сахарный диабет, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, печеночная/почечная недостаточность, врожденные и приобретенные пороки сердца с декомпенсации, алкоголизм и др);
активный ТБ бронхов;
острые и хронические заболевания печени и почек с функциональной недостаточностью.

Основные клинические формы туберкулеза, подлежащие оперативному лечению (показания):
Туберкулома легкого:

выявленные впервые или являющиеся исходами инфильтративного туберкулеза;
туберкулома крупных размеров (более 2 см в диаметре) независимо от наличия распада и бацилловыделения; туберкуломы малых размеров (менее 2 см в диаметре) с наличием распада и бацилловыделением).

Кавернозный туберкулез:

изолированные, тонкостенные каверны в одном или двух сегментах одного легкого, с бактериовыделением или без него, при отсутствии рентгенологической динамики обратного развития.

Казеома плевры

Туберкулезный плеврит

Фиброзно-кавернозный туберкулез:

одиночная каверна или несколько каверн (поликаверноз) с толстой фиброзной стенкой (капсулой), занимающие пределы одной – двух долей с возможными плотными очагами вокруг, с бацилловыделением или без него;
одиночная крупная каверна с толстой фиброзной стенкой (капсулой) или поликаверноз одного легкого, с очагами бронхогенного обсеменения в пределах этого легкого, независимо от бацилловыделения.

Цирротический туберкулез:

при наличии деструкции;
с рецидивирующим кровохарканьем, бактериовыделением.

Дальнейшее ведение:

продолжение лечения до полного завершения курса в амбулаторных условиях;
после эффективного завершения лечения пациент наблюдаются по 2 группе ДУ у фтизиатра в ПМСП по месту жительства;
срок наблюдения пациентов – 2 года;
обследование 2 раза в год;
дополнительные методы обследования по показаниям;
после снятия с учета по 2 ГДУ наблюдение у ВОП или терапевта в поликлинике по месту прикрепления в группе риска с обязательным прохождением ФГ-обследования 1 раз в год;
при наличии функциональных нарушении дыхательной системы в пре – и послеоперационном периодах возможно медицинская реабилитация.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе [1,3,4]:

стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопическим и бактериологическим исследованиями;
регрессия рентгенологических проявлений туберкулеза (очаговых, инфильтративных, деструктивных);
исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления;
восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [1-4,8,11,12,17,20]

Показания для плановой госпитализации:

ТБ органов дыхания с бактериовыделением;
НЯ на противотуберкулезное лечение (аллергические, токсические, токсико-аллергические реакции);
состояния при легочном туберкулезе, требующие круглосуточного врачебного наблюдения, обусловленные осложнением и/или нарушением функции органов и систем, а также хирургическим лечением.
дифференциально — диагностические случаи, требующие инвазивных вмешательств: открытая биопсия, торакоскопия, ригидная бронхоскопия, пункция перикарда и другие;
необходимость принудительного лечения пациентов туберкулезом в соответствии с Кодексом РК;
пациенты без бактериовыделения, из уязвимых групп населения.

Показания для экстренной госпитализации:

кровохарканье;
легочное кровотечение;
спонтанный пневмоторакс;
эмпиема плевры;
экссудативный плеврит;
легочно-сердечная недостаточность 3-4 степени.
НЯ тяжелой степени на противотуберкулезное лечение (аллергические, токсические, токсико-аллергические реакции);

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2022
1. 1) Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 30 ноября 2020 года № 214 «Об утверждении Инструкции по организации оказания медицинской помощи при туберкулезе».
  2) WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment — Drug-Resistant Tuberculosis Treatment/ Guideline 2020.
  3) WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. 2016.
  4) Treatment of drug -resistant tuberculosis. The Cochrane Collaboration. www.cochranelibrary.com Matthew Arentz , David J Horne and Judd L.Walson. Online Publication Date: December 20.
  5) Лечение туберкулеза. Рекомендации ВОЗ. Четвертое издание. 2011 г.
  6) Л.Д. Линденбратен, И.П. Королюк, «Медицинская радиология». Медицина-2000 г. 672 с.
  7) Инфекционный контроль в борьбе с туберкулезом (методические рекомендации), Изд. Алматы-2015г.108 с.
  The role of surgery in the treatment of pulmonary TB and multidrug and extensively drug-resistant TB. Консенсус европейского бюро ВОЗ. WHO. 2014г.
  9) Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью,2издание. Партнеры во имя здоровья Бостон. США.–2013. – 302 с.
  10) Синицына А.В., Гаврилов П.В., Синицын А.В., Михайлова С.В., и др. Оценка эффективности различных методов лучевой диагностики в выявлении туберкулеза у детей. Педиатр. 2017;8(3):23-28.
  11) Г.Б. Ракишев, К.Д. Еримбетов: «Хирургическое лечение туберкулеза легких», монография, Алматы, 2018г.192 с.
  12) WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 3: Diagnostic — Drug-Resistant Tuberculosis Treatment/ Guideline 2020.
  13) Гиллер Д.Б., Васильева И.А., Шайхаев А.Я., и др. Эффективность частичных резекций легких у пациентов туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.//Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2008г. -N 5. -С.6-10.
  14) Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care. UPDATE.WHO 2017.
  15) Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Second edition. World Health Organization 2014г.
  16) Оксфордский центр доказательной медицины. Уровни доказательности (Март 2009). Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009.
  17) The use of bedaquiline in the treatment of multidrug- resistant tuberculosis.//WHO. June 2013.
  18) The use of bedaquiline in the treatment of multidrug- resistant tuberculosis.//WHO. October 2014.
  19) Policy implementation package for new TB drug introduction.//WHO. 2014.
  20) Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.// WHO.2015.
  21) WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis// WHO. 2016.
  22) https://bestpractice.bmj.com/topics/ru-ru/166/pdf/166.pdf.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

Бектасов Сагит Жубатканович – магистр медицинских наук, РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК, фтизиатр, руководитель отделением легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
Бектурсинов Бакытжан Умиргалиевич – магистр здравоохранения, РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК, хирург, руководитель хирургического лечения легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
Еримбетов Кулахмет Дильдахметович – доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК, хирург, отделение хирургического лечения легочного туберкулеза с лекарственной устойчивостью.
Ажар Бауржановна Бауржановна – клинический фармаколог, РГП на ПХВ «Национальный научный центр фтизиопульмонологии» МЗ РК.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты: Смаилова Гульнара Аскаровна – заведующий курсом фтизиатрии кафедры дерматовенерологии, НАО «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова», фтизиатр, доктор медицинских наук, профессор.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

Активный мониторинг безопасности лекарственных средств при лечении РУ/МЛУ/ШЛУ ТБ

№	Основные исследования	норма	до	недели	Месяцы лечения	Постоянно
0	1	2	3	1	2	3	4	5	6	9	12	25	18
	Дата обследования
1	Рост/вес
2	Гемоглобин (г/л)
3	Эритроциты (10¹²)
4	Лейкоциты (10⁹)
5	Тромбоциты (10⁹)
6	СОЭ (мм/час)
7	АЛаТ
8	АСаТ
9	Глюкоза (ммоль/л)
10	Креатинин (ммоль/л)
11	СКФ
12	Сывороточный альбумин (г/л)
13	К+
14	Са ++
15	Mg ++
16	Аудиометрия
17	Тест на остроту зрения	D-N
S-N
18	Тест Ишихара
19	ЭКГ QT по Фридерику (< 450-муж < 470-жен)	дата
рез-т
Исследования по показаниям
	Дата обследования
20	Тиреотропный гормон (ТТГ)
21	Липаза
22	Амилаза
23	Исследование на гепатит В
24	Исследование на гепатит С
25	Кровь на ВИЧ
26	УЗИ органов брюшной полости и почек
27	УЗИ щитовидной железы
28	ФГДС

Примечание: частота и показания для проведения исследований по вышеперечисленным пунктам:
1. Ежемесячно
2. Ежемесячно до 6 мес. лечения, после 6 мес. – минимум 1 раз в квартал
3,4 Ежемесячно до 6 мес. лечения, после 6 мес. – минимум 1 раз в квартал
5. При лечении Lzd и при ВИЧ позитивном статусе в 1 месяц еженедельно, далее см. п.2
6. Ежемесячно до 6 мес. лечения, после 6 мес. – минимум 1 раз в квартал
7,8. При вирусном гепатите в первый месяц еженедельно, далее ежемесячно
9. До начала лечения, далее по показаниям
10. При лечении инъекционными препаратами – ежемесячно
11. При повышенном показателе креатинина рассчитать клиренс креатинина
12. При лечении Dlm – 1 раз в 2 месяца до 6 месяцев лечения, после 6 месяцев — по показаниям
13. При лечении инъекционными ПВР и при назначении Bdq, Dlm – ежемесячно
14,15 При назначении Bdq, Dlm – ежемесячно
16. При лечении инъекционными препаратами – ежемесячно
17,18 При лечении Lzd и Е – ежемесячно
19. При лечении Bdq, Dlm ,Cfz, Mfx или с низком уровнем альбумина (<3,4 g/dl) – в первый месяц еженедельно, далее ежемесячно
20. При лечении Pto и PAS – до начала лечения, в первые три месяца 1 раз, при лечении одним из них (Pto или Pas ) – 1 раз в 6 месяцев
21,22. По показаниям.
23,24. При поступлении, далее по показаниям
25. При поступлении, далее каждые 6 месяцев
26. При поступлении, далее по показаниям
27,28. По показаниям

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
Обязательно
обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
назначить
нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
в
результате использования данного сайта.

Источник

В. Ю. Мишин, доктор медицинских наук, профессор
Центральный НИИ туберкулеза РАМН,
МГМСУ, Москва

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Препарат	Концентрация, мкг/мл
Изониазид	1
Рифампицин	40
Стрептомицин	10
Этамбутол	2
Канамицин	30
Амикацин	8
Протионамид	30
Офлоксацин	5
Циклосерин	30
Пиразинамид	100

Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением [1].

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Обратите внимание!

В настоящее время выделяют лекарственно чувствительный и лекарственно устойчивый туберкулез легких
Развитие лекарственной резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам — одна из главных причин неэффективности противотуберкулезной терапии
Фторхинолоны (максаквин) имеют отличный от других антибактериальных препаратов механизм действия, поэтому к ним не бывает перекрестной устойчивости с другими антибиотиками
Введение максаквина в комплексное лечение в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом существенно повышает эффективность этиотропного лечения
Максаквин должен оставаться в резерве и применяться только при лекарственно устойчивом туберкулезе легких и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции

Источник

Введение.

В настоящее время для лечения больных лекарственно – резистентным туберкулезом предложено большое число различных режимов химиотерапии. Однако применяемые в лечебных схемах сочетания противотуберкулезных препаратов в большинстве научно не обоснованы и носят эмпирический характер. В международных и отечественных программах лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) не используются методы клинической и экспериментальной фармакологии, позволяющие выделить наиболее оптимальные схемы этиотропной химиотерапии, основанные на синергидных комбинациях противотуберкулезных препаратов (ПТП). Между тем выявление синергидных взаимоотношений между ПТП и включение их в лечебные режимы делает возможным преодоление МЛУ. Ни в литературе, ни в отчетах международных организаций о результатах лечения больных с МЛУ отсутствуют данные о дифференцированном подходе к терапии больных с различным уровнем устойчивости МБТ. В современных клиниках все чаще используют такие препараты как циклосерин, капреомицин, Микобутин. Между тем нет четкого представления о их переносимости больными с тяжелым прогрессирующим туберкулезом

беременность и период лактации.

При перечисленных противопоказаниях противотуберкулезные препараты назначают индивидуально с учетом доз, кратности, способа и интервалов введения.Материально-техническое обеспечение метода

Стандартное оборудование учреждений противотуберкулезной службы. Предлагаемые режимы химиотерапии туберкулеза включают использование лекарственных препаратов, зарегистрированных Министерством здравоохранения России.

Таблица 1

Препараты, используемые при лечении лекарственно – резистентного туберкулеза

Препараты	Суточная доза, мг/кг	Номер регистрации, дата
1	2	3
Изониазид (Н )	15 мг/кг внутрь и парэнтерально	4601969002195
Микобутин (Рифабутин) (Rb)	5	009085, 21.01.97 г.
Пиразинамид (Z)	25-30	4601969002836
Этамбутол (E)	25-30	4601969000696
Протионамид(Pt)	12,5	8901087672697
Циклосерин (Сs)	12,5	010879, 26.02.99 г.
Моксифлоксацин (Моx) – Авелокс	7	012034/01-2000
Ломефлоксацин (Lom) (максаквин)	14	002583, 30.07.92 г.
Заноцин(Zn) (офлоксацин)	14	П N 011425/01-1999г.
Фтизопирам (Fp)*	10	2000/114/11,03.04.00
Фтизоэтам (Fe)**	10	2000/114/12,03.04.00
Канамицина сульфат (К)	16	4602212000449
Глутоксим^® (Gl)	не более 60 мг в сутки	№ 98/279/11
Аллохол	2-3 табл. В сутки	4602193000568
Фолиевая кислота	3-6 мг в сутки	46007155
Пиридоксина гидрохлорид,табл.	1-2	4602193002357
Ноотропил	40	008549, 08.06.98 г.
Реланиум	0,02-0,04	006603, 14.12.95 г.
Глютаминовая кислота	1,5 г в сутки	71/947/7

* Фтизопирам (Fp) — изониазид+пиразинамид
** Фтизоэтам (Fe) — этамбутол+изониазид

Описание метода

Метод химиотерапии лекарственно – резистентного туберкулеза, отличается новым методологическим подходом к назначению противотуберкулезных препаратов в зависимости от особенности их фармакокинетики, взаимодействия на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях и степени лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. (Патент № 2185162 “Cпособ уменьшения устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину и этамбутола в эксперименте.” Решение о выдаче патента на изобретение № 2001118555/14(019909) “Способ лечения лекарственно – резистентного туберкулеза”).

При устойчивости МБТ к препаратам первой линии, (к Н — до 10, R – до 40, E – до 2, S – до 25 мкг/мл), при устойчивости к одному стрептомицину или к этамбутолу, или к изониазиду, или к рифампицину клинические проявления заболевания и его течение не отличаются от таковых у контингента больных, выделяющих лекарственно – чувствительные МБТ. При высоком уровне множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) — к Н — 25, к R- 80, к E- 5, к S — 50, к К -50 мкг/мл эффективность лечения только препаратами I линии варьирует от 2,5 до 15,6%.

у59,8 % больных с МЛУ наблюдается острое начало заболевания c выраженными симптомами интоксикации, прогрессирующее течение;
в 82% у больных с МЛУ туберкулезный процесс носит распространенный характер c наклонностью к быстрому слиянию, укрупнению очагов и кавернизации процесса;
течение туберкулеза при МЛУ в 67% случаев осложняется наличием патогенной неспецифической флоры и устойчивостью ее в 78% к препаратам аминогликозидного ряда и рифампицину, что требует назначения препаратов широкого спектра действия, проявляющих одновременно и противотуберкулезную активность;
микобактерии туберкулеза при МЛУ растут в 1,5 раза медленнее, чем микобактерии с сохраненной лекарственной чувствительностью. Этот факт свидетельствует о необходимости проведения не менее 6 месяцев интенсивной фазы химиотерапии;
у 69% больных с множественной лекарственной устойчивостью отмечается массивное бактериовыделение;
больные с МЛУ имеют выраженные нарушения клеточного иммунитета.

Стратегию и тактику химиотерапии больных с лекарственно – резистентным туберкулезом определяют результаты проведенных исследований в области клинической и экспериментальной фармакологии. Полученные данные по изучению особенностей фармакокинетики препаратов, их взаимодействия на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях легли в основу разработки лечебных режимов лекарственно – резистентного туберкулеза (приложение №1).

Принципиально важным является поиск новых подходов к лечению туберкулезной инфекции, использование групп лекарственных средств, не только усиливающих эффективность комплексной терапии туберкулеза, но и воздействующих на разнообразную патогенную флору. К таким препаратам универсального действия относится новый представитель группы фторхинолонов-моксифлоксацин (Авелокс).

В интенсивную фазу химиотерапии больным с лекарственно – резистентным туберкулезом назначают комбинации из 5-6 противотуберкулезных препаратов, преимущественно II линии, что нередко приводит к возникновению нежелательных явлений.

Для профилактики нейротоксических реакций на циклосерин и изониазид используют нейрокорректоры побочного действия: препараты бензодиазепинового ряда (реланиум 1-2,5мг на 1-2 приема или феназепам 1-2 мг на 1-2 приема), Вит. В₆ до 120 мг в сутки на 4 приема после еды, глутаминовая кислота 1,5г. на 3 приема до еды. Улучшается переносимость циклосерина при приеме суточной дозы препарата на ночь. При возникновении судорог при передозировке изониазида показано внутривенное введение 2-4 мл реланиума и витамина В6 (4-6 мл 50% раствора).

Желчегонные средства (алохол по 1 таблетке на 3 приема в сутки, ноотропил (1,6-2,4мг на 2-3 приёма) показаны в качестве профилактики медикаментозного поражения печени. Наиболее эффективно предупреждает обострение хронического гепатита глутоксим (1 мл 3% раствора внутримышечно 2 раза в сутки с 9-ти часовым интервалом).

Глутоксим^® (по той же схеме предупреждает развитие лейкопении при лечении рифамицинами и изониазидом.

Назначение нистатина 1500 ед. на три приема, мезим-форте по 1 таблетке 3 раза в сутки и кефира 0,5 литра в день следует использовать при лечении больных фторхинолонами для предупреждения развития кандидомикоза и дисбактериоза.

Висмут — 0,9 г на три приема одновременно с протионамидом -профилактика гастрита.

Никотиноподобный эффект при приеме пиразинамида у большинства больных купируется аскорбиновой кислотой (0,5г) назначаемой одновременно с приемом препарата.

Для предупреждения отрицательного действия пиразинамида на желудочно-кишечный тракт целесообразноно запивать препарат водой с примесью лимона, клюквы или смородины.

При появлении болей в суставах при лечении пиразинамидом показано: дезинтоксикационная терапия (внутривенное капельное введение гемодеза, физиологического раствора), мочегонные средства (лазикс внутривенно 2 раза в неделю), прием натощак дестилированной воды, антигистаминные препараты, почечный стол. Продолжительность лечения не более10 дней без отмены пиразинамида. При отсутствии эффекта препарат отменяется.

Назначение препаратов строго в определенные часы обеспечивает установленные нами оптимальные и безопасные их взаимодействия и соответственно максимальный антимикробный эффект и лучшую переносимость лекарств.

Таблица 2 Дозы и кратность введения противотуберкулезных препаратов больных туберкулезом легких с острой и хронической почечной недостаточностью

Препараты	Доза, мг/кг	Кратность введения
Изоттиазид	5	Через день, или 2 раза в ттеделто, или 1 раз в неделю.
Рифампицин	10	Ежедневно или через день.
Пиразииамид	15	Через день, или 2 раза в педелю, или 1 раз в неделю
Этамбутол	15	Так же.
Протионамид	12,5	Через день, или 2 раза в неделю
Стрептомицина сульфат	8	Через день, 2 раза в неделю, или 1 раз в неделю
Канамицина сульфат	8	Так же
Капреомицин	8	Также
Фторхинолоны	6,5	Через день или 1 раз в сутки
Циклосерин	12,5	Через день

Большим достижением отечественной фтизиатрии является создание метаболического иммунокорректора глутоксима, защищающего организм от токсического действия противотуберкулезных препаратов. Глутоксим^® активно восстанавливает функцию тканевых макрофагов и в комплексе с противотуберкулезными препаратами значительно повышает их антимикробную активность (приложение №2).

Для прогнозирования возможной лекарственной резистентности МБТ у больных туберкулезом, до получения данных микробиологических исследований, разработаны критерии, позволяющие судить о ее вероятном наличии (табл.3).

Таблица 3 Прогностические критерии лекарственной резистентности у впервые выявленных больных туберкулезом

Критерии	Группа больных	Процент совпадения
Эпидемиологические	Лица, контактирующие с больными туберкулезом	64,8
Социальные	Освободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы	78,0
Клинико-рентгенологические	Остро прогрессирующие формы туберкулеза	59,8
Отсутствие эффекта за 1 месяц лечения	Больные с разными формами туберкулеза	86,7
Микробиологические	Больные с массивным бактериовыделением	49,9

Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл.3, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.

На основании проведенных исследований было разработано 6 режимов химиотерпии лекарственно-резистентного туберкулеза с учетом характера туберкулезного процесса и степени лекарственной устойчивости возбудителя.

Рекомендуемые лечебные режимы у больных с устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам.

1. Лечение больных с подозрением на наличие ЛУ:

При подозрении на наличие у больного ЛУ в схему лечения должны войти следующие ПТП:

канамицин.

Таблица 4 . Режим лечения (1) больных, выделяющих МБТ условно-устойчивых к ПТП

Препарат:	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид	10 и 5	Парэнтерально и внутрь	10⁰⁰ и 18³⁰ после еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Римфaпицин	10	Внутрь	8³⁰до еды	1 раз в сутки ежедневно	3
Канамицин	16	Внутримышечно	10-11	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	10 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Протионамид *	12,5	Внутрь	22³⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3

*При плохой переносимости протионамида его назначают на ночь. При однократном приеме препарата его максимальная концентрация повышаетсв в 2 раза и на 2,6 ч увеличивается его период полувыведения.

Комбинации изониазид + пиразинамид, изониаззид+этамбутол, рифампицин+пиразинамид, рифампицин+изониазид и особенно рифампицин +протионамид, фторхинолон+изониазид, фторхинолон + пиразинамид, фторхинолон+этамбутол обладают выраженным синергидным действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Таблица 5 Режим лечения больных (2) с остро прогрессирующим туберкулезом, выделяющих МБТ, условно-устойчивых к ПТП

Препарат	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид	10 и 5	Парэнтерально и внутрь	10⁰⁰ и 18³⁰ после еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Максаквин или заноцин	14	Внутрь	10⁰⁰ и 18³⁰до еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Канамицин	16	Внутримышечно	10⁰⁰ — 11⁰⁰	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	10⁰⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Протионамид	12,5	Внутрь	22³⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3

Терапия выше перечисленными препаратами при хорошей их переносимости продолжается до получения данных микробиологических исследований на ЛУ в среднем до трех месяцев. Последующий лекарственный режим будет обусловлен уровнем лекарственной устойчивости, характером процесса и его течением.

Следует подчеркнуть, что обязательный прием противотуберкулезных препаратов строго в определенные часы дисциплинирует больного и приучает его к самоконтролю за приемом ПТП.

Таблица 6. Режим лечения больных с остро прогрессирующим туберкулезом легких, выделяющих умеренно резистентные МБТ к изониазиду (10мкг/мл) и высоко — к рифампицину (80мкг/мл), стрептомицину (50мкг/мл) и канамицину (50мкг/мл)

Препарат	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид	10 и 5	Парэнтерально и внутрь	10⁰⁰ и 18³⁰ после еды	2 раза в сутки, ежедневно	6
Максаквин или заноцин	14	Внутрь	10⁰⁰ и 18³⁰ после еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Капреомицин	16	Внутримышечно	10⁰⁰ — 11⁰⁰	1 раз в сутки ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	14 ⁰⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	6
Этамбутол	25	Внутрь	17³⁰ до еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Циклосерин	12,5	Внутрь	23³⁰ после еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Протионамид + микобутин	12,5 5	Внутрь Внутрь	22³⁰ после еды 14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки ежедневно 1 раз в сутки ежедневно	6
Микобутин + пиразинамид	5 30	Внутрь Внутрь	14⁰⁰ после еды 14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки, через день 1 раз в сутки, через день	6

Таблица 7. Режим лечения больных туберкулезом легких, выделяющих высоко резистентные к изониазиду (25мкг/мл), рифампицину (80мкг/мл), стрептомицину (50мкг/мл) МБТ, с сопутствующим хроническим неспецифическим бронхитом, вызванном различными ассоциациями грамотрицательных , атипичных микроорганизмов и анаэробами

Препараты	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Моксифлоксацин* (Авелокс^®)	7	Внутрь	13⁰⁰ до еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Канамицин	16	Внутримышечно	10 ⁰⁰	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	14 ⁰⁰ после еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Протионамид	12,5	Внутрь	22³⁰ после еды	1 раз в сутки	6
Микобутин**	5	Внутрь	14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки ежедневно	3
Глутоксим^®***	1	Внутривенно и внутримышечно или только внутримышечно	10⁰⁰ и 19⁰⁰ после еды	2 раза в сутки	2
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Микобутин**** + этамбутол	5 30	Внутрь Внутрь	14⁰⁰ после еды 17³⁰до еды	1 раз в сутки, через день 1 раз в сутки через день	6
Микобутин + протионамид*****	5 12,5	Внутрь Внутрь	14⁰⁰ после еды 22 ³⁰ после еды	1 раз в сутки через день 1 раз в сутки через день	6

* Моксифлоксацин – препарат IV поколения из группы фторхинолонов. Он обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных, грамположительных, «атипичных» и анаэробных возбудителей.

** Микобутин назначают после отмены фторхинолонов, так как между ними существует антагонизм на микробном уровне. Комбинации микобутин + протионамид, микобутин + глутоксим, протионамид+глутоксим обладают выраженным синергидным действием.

*** Показания для назначения глутоксима: выраженные симптомы интоксикации, лекарственная устойчивость МБК, гепатит инфекционного или медикаментозного генеза, лейкопения, анемия как побочное действие микобутина и изониазида. Суточная доза глутоксима не должна превышать 60 мг.

**** Микобутин — препарат пролонгированного действия (период полувыведения микобутина — 35-40 часов),что позволяет использовать его в интермитирующем варианте.

***** При однократном приеме суточной дозы протионамида максимальная концентрация препарата повышается в 2 раза и на 2,6 часа увеличивается его период полувыведения. Это обеспечивает высокую антимикробную активность протионамида при интермитирующем приеме препарата.

Таблица 8. Режимы лечения больных , выделяющих высоко устойчивые к изониазиду (25мкг/мл), рифампицину (80мкг/мл), этамбутолу (5мкг/мл), стрептомицину (50мкг/мл) и канамицину (50мкг/мл) МБТ

Препараты	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Капреомицин	16	Внутримышечно	10⁰⁰-11⁰⁰	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	6
Циклосерин*	12,5	Внутрь	22³⁰ после еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Микобутин	5	Внутрь	14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Глутоксим^®	1	Внутривенно и внутримышечно	10⁰⁰ и 19⁰⁰ после еды	2 раза в сутки	2
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Микобутин + протионамид + глутоксим**	5 12,5 1	Внутрь Внутрь Внутривенно и внутримышечно или только внутримышечно	18³⁰ после еды 22³⁰после еды 10⁰⁰ и 19⁰⁰ после еды	1 раз в сутки через день 1 раз в сутки через день 2 раза в сутки ежедневно	12 2

* Прием циклосерина в ночные часы значительно улучшает переносимость препарата. Одновременное назначение циклосерина, микобутина, протионамида и глутоксима целесообразно в связи с выявленным между ними выраженным синергизмом на клеточном уровне.

Таблица 9. Режим химиотерапии больных с остропрогрессирующим туберкулезом при выраженной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду (25 мкг/мл), рифампицину (80 мкг/мл), протионамиду (30мкг/мл), стрептомицину (50 мкг/мл), канамицину (50 мкг/мл) и этамбутолу (5 мкг/мл)

Препараты	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Моксифлоксацин (авелокс)	7	Внутрь	13⁰⁰ до еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки, ежедневно	6
Капреомицин	16	Внутримышечно	10⁰⁰	1 раз в сутки ежедневно	3
Микобутин	5	Внутрь	14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки ежедневно	3
Циклосерин	12,5	Внутрь	22³⁰ после еды	1раз в сутки ежедневно	6
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Микобутин + Пиразинамид	5 30	Внутрь Внутрь	14⁰⁰ после еды 14⁰⁰ после еды	1 раз в сутки через день 1 раз в сутки через день	12

Комбинации циклосерин + протионамид, циклосерин + микобутин, микобутин + протионамид, комбинации авелокс + пиразинамид, авелокс + протионамид, авелокс + циклосерин проявляют выраженный синергидный эффект в отношении МБТ, особенно расположенных внутриклеточно.

Эффективность использования метода

Оценка эффективности лекарственных режимов проведена у 322 больных с впервые выявленным лекарственно — резистентным туберкулезом в возрасте от 18 до 52 лет. Преобладали лица с инфильтративным туберкулезом, инфильтративно–казеозной, казеозной пневмонией (68,0 %). Диссеминированный туберкулез легких имели 6,3%, фиброзно – кавернозный – 12,7%, туберкулему – 13,0% больных.

Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, кашель, хрипы в легких, изменения гемограммы, дефицит веса) наблюдалась у всех больных. Наиболее выраженные симптомы интоксикации имели пациенты с прогрессирующим течением туберкулеза и высоким уровнем МЛР МБТ.

Лекарственная резистентность МБТ была подтверждена у всех больных: к стрептомицину в 47,8%, к изониазиду в 36,4 %, к рифампицину в 29,7%, к канамицину в 19,4%. К этамбутолу и протионамиду устойчивость МБТ встречалась значительно реже – в 6,7 и в 3,4% случаев соответственно. Устойчивость МБТ одновременно к изониазиду и рифампицину отмечена в –14,7 %. У 180 больных определялась высокая степень лекарственной устойчивости, у 216 – умеренная.

Большинство больных (89,1%) имели распространенный туберкулез: у 58 (18,0%) был двухсторонний процесс, у 76 (23,6%) – поражение всего легкого, у 108 (33,5) — двух долей и у 80 (24,8%) – одной.

Деструктивные изменения в легких выявлены у 293 из 322 (91,0%) больных.

К операции было подготовлено и оперировано 115 (35,7%) пациентов.

Эффективность терапии оценивалась по четырем критериям: по частоте и срокам исчезновения симптомов интоксикации, прекращению бактериовыделения, закрытию каверн. Учитывали частоту нежелательных явлений ПТП .Учитывали сроки подготовки к операции и результаты оперативного вмешательства.

Оценка эффективности разработанных режимов химиотерапии представлена в таблицах 10, 11 и 12.

Через 6 месяцев терапии в группах больных, выделяющих умеренно резистентные МБТ, клинические симптомы туберкулезной интоксикации исчезали в зависимости от характера процесса у 83,3 – 85,5%. При выраженной лекарственной устойчивости МБТ с включением в лекарственный режим только препаратов резервного ряда интоксикация за те же сроки перестала определяться у 89,0 – 94,6% больных. При стандартной химиотерапии, при умеренной резистентности МБТ, исчезновение интоксикации через 6 месяцев лечения наблюдалось лишь в 20,0% случаев, при выраженной этот показатель равнялся нулю.

Важным результатом научно-обоснованной комбинированной химиотерапии является негативация мокроты через 6 месяцев лечения у 85,7 – 90,9% больных с умеренно выраженной лекарственной резистентностью МБ туберкулеза. Достаточно высокий уровень прекращения бактериовыделения у этой категории больных обусловлен включением в лекарственный режим, помимо H, R, Z и E, двух – трех препаратов резервного ряда Pt, K или Pt, K, Fl. Последний режим назначался в случаях остро — прогрессирующего течения туберкулезной инфекции. Введение в лекарственный режим больным с высоким уровнем резистентности МБТ к H, R, E, S, K или Cap, Cs, Mb, Pt, Z, фторхинолонов, особенно Mox, позволяет через 6 месяцев добиться прекращения бактериовыделения в 89,0 – 93,3% случаев. Негативация мокроты у этих больных при использовании стандартного режима химиотерапии достигалась лишь в единичных случаях.

Выраженность рентгенологической динамики в анализируемых группах зависела от характера, распространенности воспалительного процесса в легких и уровня лекарственной резистентности МБТ. По данным КТ-исследования к 6 месяцам лечения у больных как с умеренной, так и c выраженной лекарственной резистентностью МБ отмечалось заметное рассасывание инфильтративных изменений в легких, уменьшение размера очагов, фокусов, истончение стенок каверн. В течение первых 2 – 4 месяцев отмечалась значительная регрессия казеозно – пневмонических процессов с формированием тонкостенных каверн или без таковых. Включение в комплексную терапию лекарственно – резистентного прогрессирующего туберкулеза фторхинолонов за короткие сроки (через 2 – 3 месяца) предотвращало распространение некроза, его расплавление и формирование полостей распада.

По данным КТ- исследования к 6 месяцам лечения закрытие полостей распада у больных с выраженной ЛУ наблюдалось в 71,2 –73,3%, с умеренной – в 69,0 – 74,5%. . При стандартной химиотерапии, при умеренной резистентности МБТ, закрытие полостей распада через 6 месяцев лечения наблюдалось лишь в 10,3% случаев, при выраженной этот показатель равнялся 3,7%.

Ацинозная и лобулярная казеозные пневмонии (158чел) под влиянием интенсивной терапии имели исход в пневмосклероз. Четверо больных с выраженным пневмосклерозом и клиническими признаками бронхоэктатической болезни были оперированы. В случаях поступления больных с лобулярной пневмонией с кавернизацией (31 чел.) острые каверны за 4 месяца лечения трансформировались в тонкостенные полости, рассасывались экссудативно – некротические очаги с образованием интерстициального склероза и эмфиземы. Все больные после предварительной в течении 4 –6 месячной химиотерапии были успешно оперированы. Перибронхиальная казеозная пневмония (30 больных) протекала с повторными обострениями и исходом в хронические формы. Интенсивная терапия с обязательным включением фторхинолонов позволила за 3-4 месяца подготовить 11 пациентов с этим вариантом пневмонии к операции. В19 случаях было достигнуто улучшение – стабилизация процесса и стойкое прекращение выделения микобактерий туберкулеза.

Пятеро из 20 больных с хроническим прогрессирующим диссеминированным туберкулезом после 5 – 6 месячной подготовительной комбинированной химиотерапии были оперированы.

Больные c туберкулемой (23 чел.), имеющие на КТГ признаки прогрессирования туберкулеза (участки расплавления казеоза, распад с дренажным эндо – и перибронхитом, бронхогенная и лимфогенная диссеминация ), под влиянием интенсивной терапии, включающей резервные препараты, за 2 –3 мес. были успешно оперированы.

26 из 41 впервые выявленного больного с клинико – рентгенологическими признаками хронического фиброзно – кавернозного туберкулеза были оперированы. Продолжительность предоперационной подготовки равнялась 5 –6 месяцам. В 15 случаях операция оказалась невозможной из-за большой распространенности процесса, сопутствующих заболеваний и плохой переносимости ПТП. Следует подчеркнуть, что большую роль в подготовке наиболее тяжелых больных с выраженной МЛУ к операции сыграл метаболический иммунокорректор глутоксим, быстро устраняющий интоксикацию и значительно повышающий антимикробную активность ПТП резервного ряда.

Ни в одном случае не удалось подготовить к операции больных лекарственно – резистентным туберкулезом, лечившихся по стандартным режимам.

Переносимость лекарственных режимов у наблюдаемых групп в целом была удовлетворительной. Побочные реакции, обусловленные ПТП, отмечались у 52 (23,4%) больных : на рифампицин в 23,8%, на микобутин в 9,0%, на протионамид в 4,5%, на циклосерин в 7,9%, на капреомицин в 4,3%, на этамбутол в 2,5%, на пиразинамид в 2,8%. При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще — у 43 (43,0%) больных. Наиболее часто они возникали на рифампицин и протионамид.

Частота и сроки исчезновения симптомов интоксикации, прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада представлены в табл. 10, 11. 12.

Таблица 10. Динамика исчезновения симптомов интоксикации в группах наблюдения

Характер устойчивости МБТ к ПТП, мкг/мл	Всего больных	Лечебный режим (сроки, препараты)	Сроки и частота исчезновения симптомов интоксикации,мес.,%
1	2	3	6
H-25, R-80, Е-5, S-50, К-50,	73	3Мох+6Pt+6Z+6Cs+3Cap	38,4	61,6	72,6	89,0
H-25,R-80, S-50,K-50	30	3 Мох+6Pt+6Z+6Cs+3Cap+2Gl	53,3	76,7	86,7	94,6
H-25,R-80, S-50, К-50,	37	6Rb+6Cs+6Z+6Е+3Cap+2Gl	45,9	70,3	83,4	91,9
H-1, R-40, S-25	42	6H+6R+6Z+6Pt+3K	40,5	61,9	71,4	83,3
H-10,R-40, E-2, S-50	55	6H+3R+6Z+6Pt+3Мах+3K	41,8	63,6	74,5	85,5
H-1,R-40, S-25	45	6R+6H+6Z+3S/6E;	0	8,9	13,3	20,0
H-25,R-80, S-50	40	6R+6H+6Z+3S/6E	0	0	0	0

Таблица 11. Частота и сроки прекращения бактериовыделения в группах наблюдения

Характер устойчивости МБТ к ПТП, мкг/мл	Всего больных	Лечебный режим (сроки, препараты)	Прекращение бактериовыделения, мес,%
1	2	3	6
H-25, R-80, S-50, К-50, E-5	73	3 Мох +6Pt+6Z+6Cs+3Cap	26,0	61,6	80,6	89,0
H-25, R-80, S-50, К-50	30	3 Мох +6Pt+6Z+6Cs+3Rb+ 3Cap+2Gl	43,3	66,7	86,7	93,3
H-25, R-80, S-50, К-50	37	6Rb+6Cs+6Z+6E+3Cap+2Gl	40,5	48,6	83,8	91,9
H-1, R-40, S-25	42	6H+6R+6Z+6E+6Pt+3K	42,9	66,7	71,4	85,7
H-10, R-40, E-2, S-50	55	6H+3R+6Z+6Pt+3 Мах +3K	43,6	62,5	85,5	90,9
H-1,R-40, S-25	45	6H+6R+6Z+3S/6E;	0	4,4	8,9	15,6
H-25,R-80, S-50	40	6H+6R+6Z+3S/6E	0	0	2,5	2,5

Таблица 12. Частота и сроки закрытия полостей распада в группах наблюдения

Характер устойчивости МБТ к ПТП	Всего больных	Лечебный режим (сроки, препараты)	Частота и сроки закрытия полостей распада в группах наблюдения, % мес.
2	4	6
H-25, R-80, S-50, К-50, E-5	73	3 Мох +6Pt+6Z+6Cs+3Cap	6,8	42,5	71,2
H-25, R-80, S-50, К-50,	37	6Rb+6Cs+6Z+3Cap+2Gl	8,1	45,9	73,0
H-25, R-80, S-50, К-50,	30	3 Мох +6Pt+6Z+3Rb+3Cap+2Gl	6,7	56,7	73,3
H-1, R-40, S-25	42	6H+R+6Z+6E+6Pt+3K	7,1	52,4	69,0
H-10, R-40,E-2 S-50	55	6H+6R+6Pt+3Z+3 Мах +3K	7,3	47,3	74,5
H-1, R-40, S-25	29	6R+6H+6Z+3S/6E	0	3,4	10,3
H-25, R-80, S-50	27	6H+6R+6Z+3S/6E	0	0	3,7

Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии больным с множественной лекарственной устойчивостью с учетом характера туберкулезного воспаления, уровня резистенции МБТ, взаимодействия противотуберкулезных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях позволя- ет достигнуть высоких результатов лечения при низкой частоте нежелательных явлений.

Приложение1.

Режимы химиотерапии лекарственно-резистентного туберкулеза, разработанные на основе проведенных исследований в области клинической и экспериментальной фармакологии.

Исследования проводили на модели культуры ткани легкого мышей, инфицированной микобактериями туберкулеза (МБТ), устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам (ПТП), – изониазиду (1-10-25 мкг/мл), рифампицину (40-80 мкг/мл), этамбутолу (2-5 мкг/мл), стрептомицину (30-50 мкг/мл) и канамицину (30-50 мкг/мл). Определяли синергидные комбинации препаратов, способные преодолеть устойчивость МБТ к ПТП. Изучали взаимодействие препаратов на фармакокинетическом уровне при комбинированном применении.

Было показано, что устойчивость МБТ к изониазиду снижается в 6 раз при его комбинировании с этамбутолом. Как известно, микобутин может оказывать антимикробное действие на устойчивые к рифампицину МБТ. Однако, сочетание микобутина с изониазидом и особенно в тройной комбинации с пиразинамидом позволяет уменьшить в 25 раз микробную популяцию, устойчивую к рифампицину. Под влиянием протионамида происходит выраженное снижение (в 59 раз) роста микробной популяции, резистентной к рифампицину. Еще более эффективно сочетание протионамида с микобутином.

Использование циклосерина в комбинации с рифампицином и этамбутолом при устойчивости МБТ к последним значительно повышает антимикробный эффект (микробная популяция уменьшается в 25 и 15 раз по сравнению с действием одного рифампицина или этамбутола соответственно). При множественной лекарственной устойчивости наиболее эффективным оказалось сочетание циклосерина и протионамида. При этом популяция МБТ сокращается в 30 раз по сравнению с действием протионамида и в 85 раз – с действием одного циклосерина. При полирезистентности МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину выраженный синергидный эффект проявляется при комбинации микобутина и циклосерина. Рост микробной популяции при этом снижается в 5 раз по сравнению с монотерапией микобутином.

Существенная роль в преодолении множественной лекарственной устойчивости МБТ принадлежит фторхинолонам — ломефлоксацину (максаквину), офлоксацину (заноцину) и особенно к моксифлоксацину (авелоксу). При монотерапии препараты обладают невысокой противотуберкулезной активностью. Однако при сочетании их с этамбутолом, пиразинамидом и особенно с протионамидом и циклосерином наблюдается значительное снижение роста полирезистентных МБТ. При сочетании максаквина, заноцина и значительно в меньшей степени авелокса с рифампицином в культуре ткани был выявлен их антагонизм на микробном уровне. У животных эффективность лечения туберкулеза комбинацией этих препаратов, за исключением авелокса, оказалась несколько сниженной.

Важное значение для преодоления лекарственной устойчивости МБТ имеет взаимодействие ПТП на фармакокинетическом уровне. Доказано, что сочетанное введение этамбутола с изониазидом приводит к достоверному (в 2 раза) повышению уровня максимальной концентрации этамбутола в сыворотке крови и удлинению периода сохранения его бактериостатической концентрации до 48 часов. Одним из путей повышения концентрации свободной фракции рифампицина является использование способности изониазида уменьшать его связывание с белками крови. Процесс этот тесно связан с величиной дозы изониазида. Повышение дозы препарата с 5 до 15мг/кг массы тела увеличивает концентрацию свободного, не связанного с белками крови рифампицина, в 5 раз.

Это важно учитывать при лечении быстрых ацетиляторов изониазида, у которых недостаточная доза рифампицина приводит к развитию вторичной лекарственной устойчивости МБТ. Исследования влияния пиразинамида на фармакокинетику изониазида и рифампицина показали, что пиразинамид замедляет экскрецию этих препаратов, особенно у быстрых ацетиляторов изониазида. Выявленное взаимодействие препаратов позволяет предупредить развитие лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину, обусловленное их нерациональным дозированием у быстрых ацетиляторов.

Приложение 2.

Глутоксим^® — метаболический иммунокорректор

Препарат представляет собой бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевую соль. Относится к новому классу лекарственных средств – тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов. Глутоксим^® разрешен к медицинскому применению как средство профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами; как гепатопротекторное средство при острых и хронических вирусных гепатитах (В и С) и медикаментозном поражении печени; для потенцирования лечебных эффектов противотуберкулезной терапии.

Были проведены исследования в культуре ткани легкого мышей с целью выявления возможного взаимодействия глутоксима с основными ПТП. Результаты представлены в табл.1-2.

Таблица 1. Влияние глутоксима на рост микроколоний лекарственно резистентных МБТ* в присутствии изониазида и рифампицина

Препараты, мкг/мл	Число выросших микроколоний МБТ на 100 полей зрения, М+м	Достоверность различий ВНУ-ВНЕ
Внутри клеточного массива (ВНУ)	Вне клеточного массива(ВНЕ)
Контроль б/п	780 + 66,3	905+30,1	Р>0,05
Изониазид 1,0	455+11,6	486+12,7	Р>0,05
Рифампицин,50,0	496+15,7	514+13,9	Р>0,1
Глутоксим^® 1,0	580+15,2	898+29,3	Р<001
Изониазид 1,0+ Глутоксим^® 1,0	64+4,1	664+6,9	Р<0,001
Рифампицин 50,0 + глутоксим 1,0	105,3+8,1	577,2+17,9	Р<0,001

*МБТ устойчивы к изониазиду (10 мкг/мл), к рифампицину (80 мкг/мл) и стрептомицину (50 мкг/мл).

Судя по таблице, глутоксим оказывает существенное влияние на рост ЛР МБТ в клеточной среде в присутствии изониазида и рифампицина. Количество микроколоний во внутриклеточной среде при сочетании глутоксима с изониазидом в 7 раз меньше, чем при действии одного изониазида и в 5 раз – при сочетании его с рифампицином. Этот эффект не является аддитивным, о чем свидетельствует мало значимое снижение числа микроколоний МБТ при действии одного глутоксима. Сравнение числа микроколоний МБТ внутри клеточного массива и за его пределами свидетельствует о влиянии глутоксима только на рост внутриклеточно расположенных МБТ. Характерным было полное сохранение жизнеспособности клеточных элементов легочной ткани при сочетании глутоксима с изиниазидом или рифампицином. В контрольных камерах без препаратов, с одним изониазидом или рифампицином клеточные элементы подвергались значительной деградации и не были жизнеспособными.

Таблица 2. Влияние глутоксима на рост микроколоний лекарственно-резистентных МБТ* в присутствии микобутина и циклосерина.

Препараты, мкг/мл	Количество выросших микроколоний ЛРМБТ на 100 полей зрения, М±м
ВНУ	ВНЕ
Контроль б/п	1080+67,3	1124+51,7
Микобутин 40,0	674,8+37,4	712,3+46,3
Циклосерин 12,5	244,7+29,4	259,7+38,8
Глутоксим^® 1,0	739,3+46,6	1182+78,4
Микобутин 40,0 + Глутоксим^® 1,0	106,4+7,6	728,6+27,4
Циклосерин 12,5 Глутоксим^® 1,0	42,6+13,8	268,7+17,8

*МБТ устойчивы к изониазиду (10мкг/мл), к рифампицину (80 мкг/мл) и стрептомицину (50 мкг/мл).

Как видно из таблицы, глутоксим в сочетании с препаратами резервного ряда так же, как и в сочетании с основными ПТП (табл. 1), приводит к повышению противотуберкулезной активности в клеточной среде.

Авелокс^® (моксифлоксацин) — Досье препарата

Источник

Общая информация

Краткое описание

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 500 клиник из 4 стран 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Диагностика

Дифференциальный диагноз

Лечение (амбулатория)

Лечение (стационар)

Госпитализация

Информация

Источники и литература

Информация

Прикреплённые файлы

Внимание!

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Литература

Обратите внимание!

Подключено 500 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?