Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств
В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года и пунктом 2 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года Коллегия Евразийской экономической комиссии РЕШИЛА:
1. Утвердить прилагаемое Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств.
2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.
Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т. Саркисян
Утверждено
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 17 июля 2018 г. N 113
Руководство
по валидации аналитических методик
проведения испытаний лекарственных средств
I. Общие положения
1. В настоящем Руководстве определяются правила валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, а также перечень характеристик, подлежащих оценке при валидации указанных методик и включению в регистрационные досье, подаваемые в уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства-члены, Союз).
2. Целью валидации аналитической методики проведения испытаний лекарственных средств является документированное подтверждение ее пригодности для целевого назначения.
II. Определения
3. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
«аналитическая методика» (аnalytical procedure) – методика проведения испытаний лекарственных средств, которая включает в себя подробное описание последовательности действий, необходимых для выполнения аналитического испытания (в том числе описание подготовки испытуемых образцов, стандартных образцов, реактивов, использования оборудования, построения градуировочной кривой, используемых расчетных формул и т. д.);
«воспроизводимость» (reproducibility) – свойство, характеризующее прецизионность в межлабораторных испытаниях;
«диапазон применения (аналитическая область)» (range) – интервал между наибольшей и наименьшей концентрациями (количеством) определяемого вещества в образце (включая эти концентрации), для которого показано, что аналитическая методика имеет приемлемый уровень прецизионности, правильности и линейности;
«линейность» (linearity) – прямо пропорциональная зависимость аналитического сигнала от концентрации (количества) определяемого вещества в образце в пределах диапазона применения (аналитической области) методики;
«открываемость (извлекаемость)» (recovery) – соотношение между полученным средним и истинным (опорным) значениями с учетом соответствующих доверительных интервалов;
«повторяемость (прецизионность внутри методики)» (repeatability (intra-assay precision)) – прецизионность методики при выполнении повторных испытаний в одинаковых рабочих условиях (например, одним и тем же аналитиком или группой аналитиков, на одном и том же оборудовании, с одними и теми же реактивами и т. д.) в течение короткого промежутка времени;
«правильность» (accuracy, trueness) – близость между принятым истинным (опорным) значением и полученным значением, которая выражается величиной открываемости;
«предел количественного определения» (quantitation limit) – наименьшее количество вещества в образце, которое можно количественно определить с соответствующей прецизионностью и правильностью;
«предел обнаружения» (detection limit) – наименьшее количество определяемого вещества в образце, которое может быть обнаружено, но необязательно точно количественно определено;
«прецизионность» (precision) – выражение близости (степени разброса) результатов (значений) между сериями измерений, проведенных на множестве проб, взятых из одной и той же однородной пробы, в предписанных методикой условиях;
«промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность» (intermediate precision) – влияние вариаций внутри лаборатории (разные дни, разные аналитики, разное оборудование, разные серии (партии) реактивов и т. д.) на результаты испытаний идентичных образцов, отобранных из одной и той же серии;
«специфичность» (specificity) – способность аналитической методики однозначно оценивать определяемое вещество независимо от других веществ (примеси, продукты деградации, вспомогательные вещества, матрица (среда) и др.), присутствующих в испытуемом образце;
«устойчивость (робастность)» (robustness) – способность аналитической методики быть устойчивой к влиянию небольших задаваемых изменений в условиях проведения испытания, которая указывает на ее надежность при обычном (стандартном) использовании.
III. Типы аналитических методик,
подлежащих валидации
4. В настоящем Руководстве рассматриваются подходы к валидации 4 наиболее распространенных типов аналитических методик:
а) испытания на идентификацию (подлинность);
б) испытания для определения количественного содержания примесей (quantitative tests for impurities content);
в) испытания для определения предельного содержания примесей в пробе (limit tests for the control impurities);
г)количественные испытания (на содержание или активность) (quantitative tests of the active moiety) для определения активной части молекулы действующего вещества в испытуемом образце.
5. Все аналитические методики, используемые для контроля качества лекарственных средств, необходимо валидировать. В настоящем Руководстве не рассматривается валидация аналитических методик для видов испытаний, не включенных в пункт 4 настоящего Руководства (например, испытания на растворение или определение размера частиц (дисперсности) фармацевтической субстанции и др.).
6. Испытания на идентификацию (подлинность) заключаются, как правило, в сравнении свойств (например, спектральных характеристик, хроматографического поведения, химической активности и т. д.) испытуемого и стандартного образцов.
7. Испытания для определения количественного содержания примесей и испытания для определения предельного содержания примесей в пробе направлены на правильное описание показателей чистоты пробы. Требования к валидации методик количественного определения примесей отличаются от требований к валидации методик определения предельного содержания примесей в пробе.
8. Методики количественных испытаний направлены на измерение содержания определяемого вещества в испытуемом образце. В настоящем Руководстве под количественным определением понимается количественное измерение основных компонентов фармацевтической субстанции. Сходные валидационные параметры применимы в отношении количественного определения действующего вещества или других компонентов лекарственного препарата. Допускается использовать валидационные параметры количественного определения в других аналитических методиках (например, при испытании на растворение).
Назначение аналитических методик должно быть четко определено, так как от этого зависит выбор валидационных характеристик, которые должны быть оценены в ходе валидации.
9. Оценке подлежат следующие типичные валидационные характеристики аналитической методики:
а) правильность (accuracy (trueness));
б) прецизионность (precision):
повторяемость (repeatability);
промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность (intermediate precision);
в) специфичность (specificity);
г) предел обнаружения (detection limit);
д) предел количественного определения (quantitation limit);
е) линейность (linearity);
ж) диапазон применения (аналитическая область) (range).
10. Наиболее важные валидационные характеристики для валидации различных типов аналитических методик приведены в таблице.
Таблица
Валидационные характеристики для валидации
различных типов аналитических методик
|
Валидационная характеристика |
Тип аналитической методики |
|||
|
испытания на идентификацию (подлинность) |
испытания на примеси |
количественные испытания |
||
|
количественное содержание |
предельное содержание |
растворение (только измерение), содержание (активность) |
||
|
Правильность |
– |
+ |
– |
+ |
|
Прецизионность повторяемость |
– |
+ |
– |
+ |
|
промежуточная прецизионность |
– |
+* |
– |
+* |
|
Специфичность** |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Предел обнаружения |
– |
–*** |
+ |
– |
|
Предел количественного определения |
– |
+ |
– |
– |
|
Линейность |
– |
+ |
– |
+ |
|
Диапазон применения |
– |
+ |
– |
+ |
_____________
* Если определена воспроизводимость, определение промежуточной прецизионности не требуется.
** Недостаточная специфичность одной аналитической методики может быть компенсирована использованием одной или нескольких дополнительных аналитических методик.
*** Может потребоваться в некоторых случаях (например, когда предел обнаружения и нормируемый предел содержания определяемой примеси близки).
Примечание. «–» – характеристика не оценивается, «+» – характеристика оценивается.
Указанный перечень следует рассматривать как типовой при валидации аналитических методик. Возможны исключения, требующие отдельного обоснования производителем лекарственного средства. Такая характеристика аналитической методики, как устойчивость (робастность), не приведена в таблице, но ее следует рассматривать на соответствующем этапе разработки аналитической методики.
Повторная валидация (ревалидация) может быть необходима в следующих случаях (но не ограничивается ими):
изменение схемы синтеза фармацевтической субстанции;
изменение состава лекарственного препарата;
изменение аналитической методики.
Повторная валидация не проводится, если производителем представлено соответствующее обоснование. Объем повторной валидации зависит от характера внесенных изменений.
IV. Методология валидации аналитических методик
1. Общие требования к методологии
валидации аналитических методик
11. В настоящем разделе приведены характеристики, учитываемые при валидации аналитических методик, а также представлены некоторые подходы и рекомендации для установления различных валидационных характеристик каждой аналитической методики.
12. В некоторых случаях (например, при доказательстве специфичности) для обеспечения качества фармацевтической субстанции или лекарственного препарата может быть использовано сочетание нескольких аналитических методик.
13. Необходимо представить и проанализировать все соответствующие данные, собранные в ходе валидации, и формулы, использованные для расчета валидационных характеристик.
14. Допускается использовать иные подходы, чем подходы, изложенные в настоящем Руководстве. За выбор процедуры и протокола валидации несет ответственность заявитель. При этом основная цель валидации аналитической методики состоит в подтверждении пригодности методики для целевого назначения. Ввиду своей сложности подходы к аналитическим методикам для биологических и биотехнологических препаратов могут отличаться от описанных в настоящем Руководстве.
15. На протяжении всего исследования валидационных характеристик следует использовать стандартные образцы с известными характеристиками, подтвержденными документально. Необходимая степень чистоты стандартных образцов зависит от целевого назначения.
16. В отдельных подразделах настоящего раздела рассматриваются различные валидационные характеристики. Структура настоящего раздела отражает ход процесса разработки и оценки аналитической методики.
17. Экспериментальную работу следует планировать таким образом, чтобы соответствующие валидационные характеристики изучить одновременно, получая надежные данные о возможностях аналитической методики (например, о специфичности, линейности, диапазоне применения, правильности и прецизионности).
2. Специфичность
18. Изучение специфичности необходимо осуществлять в ходе валидации испытаний на идентификацию, примеси и количественное определение. Процедуры подтверждения специфичности зависят от целевого назначения аналитической методики.
19. Способ подтверждения специфичности зависит от задач, для решения которых предназначена данная аналитическая методика. Не во всех случаях удается подтвердить, что аналитическая методика специфична в отношении данного определяемого вещества (полная избирательность). В этом случае рекомендуется использовать сочетание 2 и более аналитических методик.
Недостаточная специфичность одной аналитической методики может быть компенсирована использованием одной или нескольких дополнительных аналитических методик.
20. Специфичность для различных видов испытаний означает следующее:
а) при испытании на идентификацию – подтверждение того, что методика позволяет идентифицировать именно определяемое вещество;
б) при испытании на примеси – подтверждение того, что методика позволяет правильно распознать примеси в образце (например, испытание на родственные соединения, тяжелые металлы, содержание остаточных растворителей и т. д.);
в) при количественных испытаниях – подтверждение того, что методика позволяет установить содержание или активность именно определяемого вещества в образце.
Идентификация
21. Удовлетворительные испытания на идентификацию должны обладать способностью различать между собой структурно близкородственные соединения, которые могут присутствовать в пробе. Избирательность аналитической методики может быть подтверждена путем получения положительных результатов (возможно, путем сравнения с известным стандартным образцом) для образцов, содержащих определяемый компонент, и отрицательных результатов для образцов, не содержащих его.
22. Для подтверждения отсутствия ложноположительных результатов испытание на идентификацию может быть проведено для веществ с близким строением или веществ, сопутствующих определяемому веществу.
23. Выбор потенциально мешающих проведению испытания веществ должен быть обоснован.
Количественное определение и испытания на примеси
24. При подтверждении специфичности для аналитической методики с использованием метода хроматографического разделения следует представлять репрезентативные хроматограммы с надлежащим указанием индивидуальных компонентов. Необходимо использовать аналогичные подходы к другим методикам, основанным на разделении.
25. Критичные разделения в хроматографии подлежат изучению на соответствующем уровне. В случае критичных разделений должна быть установлена величина разрешения 2 наиболее близко элюируемых компонентов.
26. При использовании неспецифического метода количественного определения следует применять дополнительные аналитические методики и подтверждать специфичность всего комплекса методик. Например, если при выпуске фармацевтической субстанции количественное определение проводится титриметрическим методом, можно его дополнить соответствующим испытанием на примеси.
27. Подход аналогичен как для количественного определения, так и для испытаний на примеси.
Наличие образцов примесей
28. При наличии образцов примесей определение специфичности аналитической методики состоит в следующем:
а) при количественном определении необходимо подтвердить избирательность определения вещества в присутствии примесей и (или) других компонентов образца. Практически это осуществляется путем добавления к образцу (фармацевтической субстанции или лекарственному препарату) примесей и (или) вспомогательных веществ в соответствующем количестве и при наличии доказательства отсутствия их влияния на результат количественного определения действующего вещества;
б)при испытаниях на примеси специфичность может быть установлена путем добавления в фармацевтическую субстанцию или лекарственный препарат примесей в определенных количествах и при наличии доказательства разделения этих примесей друг от друга и (или) от других компонентов образца.
Отсутствие образцов примесей
29. Если стандартные образцы примесей или продуктов деградации отсутствуют, специфичность можно подтвердить путем сравнения результатов испытаний проб, содержащих примеси или продукты деградации, с результатами другой валидированной методики (например, фармакопейной или иной валидированной аналитической (независимой) методики). В соответствующих случаях стандартные образцы примесей должны включать в себя пробы, подвергшиеся хранению в определенных стрессовых условиях (свет, нагревание, влажность, кислотный (основный) гидролиз и окисление).
30. В случае количественного определения необходимо сравнить 2 результата.
31. В случае испытаний на примеси необходимо сравнить профили примесей.
32. Для доказательства соответствия пика определяемого вещества только одному компоненту целесообразно провести исследования на чистоту пиков (например, использование диодно-матричного детектирования, масс-спектрометрии).
3. Линейность
33. Линейную зависимость необходимо оценить в пределах всего диапазона применения аналитической методики. Ее можно подтвердить напрямую на фармацевтической субстанции (путем разведения основного стандартного раствора) и (или) на отдельных навесках искусственных (модельных) смесей компонентов лекарственного препарата, используя предложенную методику. Последний аспект допускается изучить в ходе определения диапазона применения (аналитической области) методики.
34. Линейность оценивается визуально по графику зависимости аналитического сигнала как функции от концентрации или количества определяемого вещества. При наличии четкой линейной зависимости полученные результаты необходимо обработать подходящими статистическими методами (например, путем вычисления регрессионной линии методом наименьших квадратов). Для получения линейности между результатами количественного определения и концентрациями проб до проведения регрессионного анализа может потребоваться математическое преобразование результатов испытаний. Результаты анализа линии регрессии могут быть использованы для математической оценки степени линейности.
35. При отсутствии линейности данные испытаний следует подвергнуть математическому преобразованию до проведения регрессионного анализа.
36. Для подтверждения линейности должны быть определены и представлены коэффициент корреляции или коэффициент детерминации, свободный член линейной регрессии, тангенс угла наклона линии регрессии и остаточная сумма квадратов отклонений,
а также приложен график со всеми экспериментальными данными.
37. Если линейность не наблюдается ни при каких видах математических преобразований (например, при валидации иммуноаналитических методик), аналитический сигнал необходимо описать с помощью соответствующей функции концентрации (количества) определяемого компонента в пробе.
38. Для установления линейности рекомендуется использовать как минимум 5 концентраций. Применение других подходов требует обоснования.
V. Диапазон применения (аналитическая область)
39. Диапазон применения аналитической методики зависит от ее назначения и определяется при изучении линейности. В пределах диапазона применения методика должна обеспечивать требуемую линейность, правильность и прецизионность.
40. В качестве минимально допустимых должны быть рассмотрены следующие диапазоны применения (аналитические области) аналитических методик:
а) для количественного определения действующего вещества в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате – от концентрации (содержания) 80 процентов до концентрации (содержания) 120 процентов от номинальной концентрации (содержания);
б) для однородности дозирования – от концентрации (содержания) 70 процентов до концентрации (содержания) 130 процентов, если для лекарственного препарата не обоснован более широкий диапазон в зависимости от лекарственной формы (например, дозированные ингаляторы);
в) для испытания на растворение – ± 20 процентов (абсолютных) от номинального диапазона применения. Например, если спецификации препарата с модифицированным высвобождением охватывают область от 20 процентов за первый час до 90 процентов от заявленного содержания за 24 часа, валидированный диапазон применения должен быть от 0 до 110 процентов от заявленного содержания;
г) для определения примесей – от предела обнаружения примеси до 120-процентного значения, указанного в спецификации;
д) для примесей, обладающих чрезвычайно сильным действием или имеющих токсический или непредвиденный фармакологический эффект, предел обнаружения и предел количественного определения должны быть соразмерны тому уровню, на котором эти примеси должны контролироваться. В целях валидации методик испытания на примеси, применяемых в ходе разработки, может потребоваться задать аналитическую область вблизи предполагаемого (возможного) предела;
е) если количественное определение и чистота изучаются одновременно с помощью одного испытания и используется только 100-процентный стандарт, линейная зависимость должна быть во всем диапазоне применения аналитической методики начиная с порога информирования для примеси (в соответствии с правилами изучения примесей в лекарственных средствах и установления требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией) до 120-процентного содержания, указанного в спецификации для количественного определения.
VI. Правильность
41. Правильность должна быть установлена для всего диапазона применения аналитической методики.
1. Количественное определение активной
фармацевтической субстанции
Фармацевтическая субстанция
42. Могут быть использованы несколько способов оценки правильности:
применение аналитической методики к анализируемой субстанции с известной степенью чистоты (например, к стандартному материалу);
сравнение результатов анализа, полученных с использованием валидируемой аналитической методики, и результатов, полученных с помощью методики, правильность которой известна, и (или) независимой методики.
Заключение о правильности можно сделать после установления прецизионности, линейности и специфичности.
Лекарственный препарат
43. Могут быть использованы несколько способов оценки правильности:
применение аналитической методики к искусственным (модельным) смесям компонентов лекарственного препарата, в которые было добавлено заранее известное количество определяемого вещества;
при отсутствии образцов всех компонентов лекарственного препарата возможно добавление заранее известного количества фармацевтической субстанции к лекарственному препарату или сравнение результатов, полученных с помощью другой методики, правильность которой известна, и (или) независимой методики.
Заключение о правильности можно сделать после определения прецизионности, линейности и специфичности.
2. Количественное определение примесей
44. Правильность определяется на пробах (фармацевтической субстанции и лекарственного препарата), в которые добавлено известное количество примесей.
45. При отсутствии образцов определяемых примесей и (или) продуктов деградации приемлемо сравнение результатов с результатами, полученными с помощью независимой методики. Допускается использование аналитического сигнала действующего вещества.
46. Необходимо указать конкретный способ выражения содержания индивидуальных примесей или их суммы (например, в массовых процентах или в процентах по отношению к площади пика, но во всех случаях по отношению к основному определяемому веществу).
3. Рекомендуемый объем исследований
и показатели правильности
47. Правильность оценивается не менее чем для 9 определений 3 различных концентраций, охватывающих весь диапазон применения (то есть 3 концентрации и 3 повтора для каждой концентрации). Определения должны включать в себя все стадии методики.
48. Правильность выражается величиной открываемости в процентах по результатам количественного определения вещества, добавленного в известном количестве в анализируемый образец, или разностью между полученным средним и истинным (опорным) значениями с учетом соответствующих доверительных интервалов.
VII. Прецизионность
49. Валидация испытаний на количественное определение и примеси предусматривает определение прецизионности.
50. Прецизионность устанавливается на 3 уровнях: повторяемость, промежуточная прецизионность и воспроизводимость. Прецизионность следует устанавливать с использованием однородных аутентичных образцов. В случае невозможности получения однородного образца допускается определение прецизионности с помощью искусственно приготовленных (модельных) образцов или раствора образца. Прецизионность аналитической методики, как правило, выражается величиной дисперсии, стандартного отклонения или коэффициента вариации серии измерений.
VIII. Повторяемость
51. Повторяемость определяется путем выполнения не менее 9 определений концентраций, входящих в диапазон применения аналитической методики (3 концентрации и 3 повтора для каждой концентрации), или не менее 6 определений концентрации для образцов со 100-процентным содержанием определяемого вещества.
IX. Промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность
52. Степень установления промежуточной прецизионности зависит от условий использования аналитической методики. Заявитель должен установить влияние случайных факторов на прецизионность аналитической методики. Типичными исследуемыми (вариабельными) факторами являются разные дни, аналитики, оборудование и т. д. Изучать указанные влияния по отдельности не требуется. При изучении влияния различных факторов предпочтительно использовать планирование эксперимента.
X. Воспроизводимость
53. Воспроизводимость характеризует прецизионность в межлабораторном эксперименте. Воспроизводимость следует определять в случае стандартизации аналитической методики (например, при ее включении в Фармакопею Союза или в фармакопеи государств-членов). Включение данных о воспроизводимости в регистрационное досье не требуется.
XI. Представление данных
54. Для каждого вида прецизионности необходимо указывать стандартное отклонение, относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации) и доверительный интервал.
XII. Предел обнаружения
55. Возможны различные подходы к определению предела обнаружения в зависимости от того, является методика инструментальной или неинструментальной. Допускается использовать и другие подходы.
XIII. Визуальная оценка
56. Визуальная оценка может использоваться как для неинструментальных, так и для инструментальных методик. Предел обнаружения устанавливается путем анализа проб с известными концентрациями определяемого вещества и определения его минимального содержания, при котором оно достоверно обнаруживается.
XIV. Оценка предела обнаружения
по отношению «сигнал/шум»
57. Данный подход применим только к аналитическим методикам, для которых наблюдается шум базовой линии.
58. Определение отношения «сигнал/шум» проводится методом сравнения сигналов, полученных от проб с известными низкими концентрациями, с сигналами, полученными от холостых проб, и установления минимальной концентрации, при которой определяемое вещество может быть достоверно обнаружено. Для оценки предела обнаружения приемлемой считается величина отношения «сигнал/шум» от 3:1 до 2:1.
XV. Оценка предела обнаружения по стандартному
отклонению аналитического сигнала
и наклону градуировочной кривой
59. Предел обнаружения (ПО) может быть выражен следующим образом:
где:
s – стандартное отклонение аналитического сигнала;
k – тангенс угла наклона градуировочной кривой.
60. Значение k вычисляется из градуировочной кривой для определяемого вещества. Оценка s может осуществляться несколькими способами:
а) по стандартному отклонению холостой пробы. Измеряется величина аналитического сигнала для достаточного количества холостых проб, и рассчитывается стандартное отклонение их значений;
б) по градуировочной кривой. Следует проанализировать полученную градуировочную кривую, построенную для образцов с содержанием определяемого вещества, близким к пределу обнаружения. В качестве стандартного отклонения может быть использовано остаточное стандартное отклонение регрессионной прямой или стандартное отклонение точки пересечения с осью ординат (стандартное отклонение свободного члена линейной регрессии).
XVI. Представление данных
61. Необходимо указать предел обнаружения и метод его определения. Если определение предела обнаружения основывается на визуальной оценке или оценке отношения «сигнал/шум», представление соответствующих хроматограмм считается достаточным для его обоснования.
62. Если значение предела обнаружения получено путем расчета или экстраполяции, оценка должна быть подтверждена посредством независимого испытания достаточного количества образцов с содержанием определяемого вещества, соответствующим пределу обнаружения или близкому к нему значению.
XVII. Предел количественного определения
63. Предел количественного определения является необходимой валидационной характеристикой методик, используемых для определения низкого содержания веществ в образце, в частности для определения примесей и (или) продуктов деградации.
64. Возможно несколько подходов к определению предела количественного определения в зависимости от того, является методика инструментальной или неинструментальной. Допускается использовать другие подходы.
XVIII. Визуальная оценка
65. Визуальная оценка может использоваться как для неинструментальных методик, так и для инструментальных.
66. Предел количественного определения обычно устанавливается путем анализа проб с известными концентрациями определяемого вещества и оценки минимального содержания, при котором определяемое вещество поддается количественному определению с приемлемой правильностью и прецизионностью.
XIX. Оценка предела количественного определения
по отношению «сигнал/шум»
67. Данный подход применим только к методам измерений, при которых наблюдается шум базовой линии.
68. Определение отношения «сигнал/шум» проводится методом сравнения измеряемых сигналов, полученных от образцов с известными низкими концентрациями определяемого вещества, с сигналами, полученными от холостых проб, и установления минимальной концентрации, при которой определяемое вещество может быть достоверно определено количественно. Обычное отношение «сигнал/шум» составляет 10:1.
ХХ. Оценка предела количественного определения
по стандартному отклонению сигнала
и наклону градуировочной кривой
69. Предел количественного определения (ПКО) может быть выражен следующим образом:
где:
s – стандартное отклонение аналитического сигнала;
k – тангенс угла наклона градуировочной кривой.
70. Значение k вычисляется из градуировочной кривой для определяемого вещества. Оценка s может осуществляться несколькими способами:
а) по стандартному отклонению холостой пробы. Измеряется величина аналитического сигнала для достаточного количества холостых проб, и рассчитывается стандартное отклонение их значений;
б) по градуировочной кривой. Следует проанализировать полученную градуировочную кривую, построенную для образцов с содержанием определяемого вещества, близким к пределу количественного определения. В качестве стандартного отклонения может быть использовано остаточное стандартное отклонение регрессионной прямой или стандартное отклонение точки пересечения с осью ординат (стандартное отклонение свободного члена линейной регрессии).
XXI. Представление данных
71. Необходимо указать предел количественного определения и метод его определения.
72. Предел количественного определения необходимо впоследствии подтвердить с помощью анализа достаточного числа проб с содержанием определяемого вещества, равным пределу количественного определения или близкому к нему значению.
73. Могут быть приемлемы и другие подходы, отличающиеся от перечисленных выше.
XXII. Устойчивость (робастность)
74. Изучение устойчивости (робастности) необходимо осуществлять на стадии разработки, объем исследований зависит от рассматриваемой аналитической методики. Необходимо показать надежность анализа при преднамеренных вариациях параметров (условий) методики.
75. Если результаты измерений зависят от изменений в условиях применения аналитической методики, необходимо строго контролировать соблюдение таких условий или оговорить меры предосторожности при проведении испытания.
76. В целях обеспечения поддержания валидности аналитической методики при ее использовании одним из последствий изучения устойчивости (робастности) должно стать установление серий параметров пригодности системы (например, испытание на разрешение (resolution test)).
77. Общими вариациями параметров являются:
стабильность растворов, используемых в аналитических методиках;
время экстрагирования.
Параметрами вариации для жидкостной хроматографии являются:
изменение рН подвижной фазы;
изменение состава подвижной фазы;
разные колонки (разные серии и поставщики);
температура;
скорость подвижной фазы (скорость потока).
Параметрами вариации для газовой хроматографии являются:
различные колонки (разные серии и поставщики);
температура;
скорость газа-носителя.
XXIII. Оценка пригодности системы
78. Оценка пригодности системы является неотъемлемой частью многих аналитических методик. Эти испытания основаны на концепции, что оборудование, электронная техника, аналитические операции и анализируемые образцы составляют целостную систему и требуют оценки в качестве таковой. Критерии пригодности системы должны быть установлены для конкретной методики и зависят от типа валидируемой аналитической методики. Дополнительную информацию можно получить в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов.
КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 26 сентября 2017 г. N 19
О РУКОВОДСТВЕ
ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,
в целях гармонизации требований, предъявляемых к валидации процессов фармацевтического производства, установленных законодательством государств — членов Евразийского экономического союза,
рекомендует государствам членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при производстве лекарственных средств для медицинского применения, подготовке регистрационных досье лекарственных препаратов для их регистрации в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, приведении регистрационного досье лекарственных препаратов в соответствие с указанными Правилами и инспектировании производственных площадок на соответствие Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77, применять Руководство по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения согласно приложению.
Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т.САРКИСЯН
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 26 сентября 2017 г. N 19
РУКОВОДСТВО
ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
I. Введение
1. Настоящее Руководство является правилами по документальному оформлению результатов подтверждения того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего установленным спецификациям и показателям качества, для их представления в регистрационном досье лекарственного препарата.
2. Введением непрерывной верификации процесса определен альтернативный подход к валидации процесса на основе непрерывного мониторинга процесса производства. Этот подход основан на знании продукта и процесса, полученном при их разработке и (или) на опыте предыдущего производства. Непрерывная верификация процесса может применяться как при традиционном, так и при расширенном подходе к фармацевтической разработке. Для оценки процесса могут использоваться методы непрерывного мониторинга и (или) контроля. Предполагается, что совокупность положений, приведенных в руководствах по фармацевтической разработке, принимаемых Евразийской экономической комиссией, и в настоящем Руководстве, охватывает все критические стадии технологического процесса, подлежащие включению в регистрационное досье лекарственного препарата для медицинского применения, согласно приложению N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее соответственно — регистрационное досье, Правила регистрации и экспертизы).
3. Валидация процессов не должна рассматриваться как разовое событие. Подход к валидации на основе жизненного цикла процесса включает в себя разработку продукта и процесса, валидацию производственного процесса промышленного масштаба и поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного промышленного производства.
II. Область применения
4. Настоящее Руководство определяет состав информации о валидации процесса, подлежащей представлению при регистрации лекарственного препарата химической природы для медицинского применения. Общие принципы, касающиеся валидации, применимы также к активным фармацевтическим субстанциям. Представлять информацию о валидации процесса производства нестерильных фармацевтических субстанций в регистрационном досье, как правило, не требуется. Требования к валидации производства активных фармацевтических субстанций более подробно изложены в руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения «Разработка и производство фармацевтических субстанций (химических веществ и биотехнологических (биологических) соединений)» (ICH Q11).
Приведенные в настоящем Руководстве принципы применимы к биологическим лекарственным препаратам. В связи с присущей биологической субстанции сложности и изменчивости валидация процесса производства таких лекарственных препаратов должна быть рассмотрена в индивидуальном порядке.
5. Необходимая в соответствии с настоящим Руководством информация представляется в регистрационном досье на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата в уполномоченный орган государства — члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее соответственно — уполномоченный орган, государство-член).
6. Валидация производственного процесса в соответствии с настоящим Руководством рассматривается как второй этап жизненного цикла процесса. Первый этап (разработка процесса) рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке, третий этап (текущая верификация процесса) рассматривается в приложении N 15 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее — Правила надлежащей производственной практики).
III. Определения
7. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
«валидация процесса» (process validation) — документально оформленное подтверждение того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и показателям качества;
«жизненный цикл продукта» (product lifecycle) — все стадии жизни продукта от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукта;
«исследование крайних вариантов (брекетинг)» (bracketing) изложенный в плане валидации процесса научный и основанный на оценке рисков подход, обосновывающий возможность при валидации процесса испытывать только серии с крайними значениями некоторых факторов, например, с определенной дозировкой, размером серии и (или) вместимостью упаковки. Такой подход предполагает, что валидация каких-либо промежуточных значений факторов представлена валидацией крайних значений. Исследование крайних вариантов может быть применимо для ряда дозировок, подлежащих валидации, если такие дозировки совпадают или очень близки по составу, например, для таблеток, полученных с различным усилием прессования из аналогичного гранулята, или для ряда капсул с разной вместимостью, заполняемых одинаковым составом содержимого. Исследование крайних вариантов может применяться в отношении контейнеров с различной вместимостью или разным объемом наполнения одной и той же системы «контейнер-укупорка»;
«критический параметр процесса» (critical process parameter; CPP) — параметр процесса, изменчивость которого влияет на критические показатели качества и который, следовательно, подлежит мониторингу или контролю для обеспечения требуемого качества в результате осуществления процесса;
«критический показатель качества» (critical quality attribute; CQA) — физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения необходимого качества продукта должны находиться в соответствующих пределах и диапазоне или иметь соответствующее распределение;
«метод «в потоке» (in-line) — метод измерения, при котором образец анализируется непосредственно в технологическом потоке и не отбирается из него;
«метод «вне потока» (on-line) — метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока с возможным возвращением в технологический поток;
«метод «у потока» (at-line) — метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока, изолируется от него и анализируется в непосредственной близости от потока;
«непрерывная верификация процесса» (continuous process verification) — альтернативный подход к валидации процесса, при котором производственный процесс постоянно контролируется и оценивается;
«проектное поле» (design space) — многомерная комбинация и взаимодействие входных переменных (например, показателей качества материалов) и параметров процесса, подтвердившие способность обеспечивать качество продукта. Работа в пределах проектного поля не рассматривается как изменение. Выход за пределы проектного поля считается изменением и обычно требует утверждения изменений после их согласования с уполномоченным органом. Проектное поле предлагается лицом, которое подает заявление на регистрацию лекарственного препарата, и подлежит оценке и утверждению уполномоченным органом;
«расширенный подход» (enhanced approach) — подход к разработке процесса на основе использования научных знаний, результатов исследований и оценки рисков для выявления и понимания характеристик материалов и параметров процесса, влияющих на критические показатели качества продукта;
«стратегия контроля» (control strategy) — планируемый комплекс элементов контроля, разработанный на основании существующего понимания продукта и процесса, который обеспечивает пригодность процесса и качество продукта. Элементы контроля могут включать в себя параметры и характеристики, связанные с активными фармацевтическими субстанциями и лекарственными препаратами, материалами и компонентами, условиями эксплуатации помещений и оборудования, внутрипроизводственным контролем, спецификациями на готовый продукт, методиками и периодичностью мониторинга и контроля;
«традиционный подход» (traditional approach) — подход к разработке продукта, при котором устанавливаются заданные значения и рабочие диапазоны параметров процесса для обеспечения воспроизводимости;
«фармацевтическая система качества» (pharmaceutical quality system; PQS) — система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества.
IV. Общие положения
8. Независимо от используемого при разработке лекарственного препарата подхода, традиционного или расширенного, до начала реализации лекарственного препарата на рынке необходимо валидировать процесс его производства. В исключительных случаях (при особо благоприятном соотношении «польза — риск» для пациента) допускается проведение сопутствующей валидации.
9. Валидация процесса должна подтвердить, что процесс в рамках разработанной стратегии контроля способен обеспечивать качество продукта. Валидация должна охватывать все предназначенные для реализации дозировки и все производственные участки, используемые для производства товарного продукта. Для различных дозировок, размеров серии и вместимости упаковки может быть приемлемо исследование крайних вариантов, тем не менее валидация должна выполняться на всех предлагаемых производственных участках. Данные о валидации процесса должны подтверждать пригодность процесса для всех продуктов и на каждом производственном участке. Валидация должна проводиться в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики, полученные данные должны храниться по месту производства и быть доступны для инспекции, если представление их в регистрационном досье не требуется (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства).
10. Независимо от подхода, принятого при разработке процесса, его валидация может выполняться традиционным способом. Допускается возможность использования непрерывной верификации процесса, если его разработка выполнена с использованием расширенного подхода или если на основании ретроспективных данных и производственного опыта получен значительный объем знаний о продукте и процессе. Можно использовать сочетание традиционной валидации и непрерывной верификации процесса. Применение при мониторинге методов «в потоке», «у потока» и «вне потока», часто используемых при непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства), обеспечивает получение значительно большей информации и знаний о процессе и может способствовать улучшению процесса.
V. Валидация процесса
1. Традиционная валидация процесса
11. Традиционная валидация процесса, как правило, выполняется по завершении фармацевтической разработки и (или) разработки процесса после масштабирования производственного процесса и до начала реализации готового продукта. В рамках жизненного цикла продукта некоторые исследования по валидации процесса производства могут быть выполнены на опытно-промышленных сериях до масштабирования процесса. Следует отметить, что размер опытно-промышленной серии должен соответствовать как минимум 10% от размера серии промышленного масштаба (то есть коэффициент масштабирования должен быть не более 10). Для твердых пероральных лекарственных форм размер опытно-промышленной серии, как правило, должен составлять не менее 10% от максимального размера серии промышленного масштаба или 100 000 единиц в зависимости от того, какое количество больше.
Если предполагаемый размер промышленной серии менее 100 000 единиц, прогностическое значение результатов валидации, полученных на опытно-промышленных сериях, может быть ограничено, и использование такого подхода должно быть обосновано. Для других лекарственных форм размер опытно-промышленной серии должен быть обоснован с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества для данной лекарственной формы.
12. Проведение полных валидационных исследований на опытно-промышленных сериях в целом считается нецелесообразным, поэтому для каждого лекарственного препарата должен быть разработан план валидации процесса (в соответствии с требованиями согласно приложению N 1) для последующего выполнения валидации на сериях промышленного масштаба, а также может быть применено исследование крайних вариантов. План валидации процесса должен быть включен в регистрационное досье. В план валидации процесса включаются описание производственного процесса, перечень выполняемых испытаний и критерии приемлемости, описание дополнительных элементов контроля в процессе, а также данные, которые должны быть получены. Обоснование плана валидации процесса должно быть представлено в подразделе 2.3 («Общее резюме по качеству») модуля 2 регистрационного досье. Сведения по валидации процесса на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата представляются для производственного процесса в промышленном масштабе для нестандартных продуктов (например, для биологических (биотехнологических) продуктов) или в случае, если предлагается нестандартный метод производства (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства и согласно приложению N 2).
В таких случаях данные на ряд последовательных серий промышленного масштаба должны быть представлены в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства, определяемого в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы, в срок не более 14 рабочих дней после получения заключения по модулю 3 регистрационного досье. Количество серий должно быть обосновано исходя из изменчивости процесса, сложности процесса (продукта), знаний о процессе, полученных в ходе разработки, подтверждающих данных, полученных в промышленном масштабе при переносе (трансфере) технологий и общего опыта производителя. Должны быть представлены данные по валидации как минимум 3 серий промышленного масштаба, если не обосновано иное число серий. Данных по одной или двум сериям промышленного масштаба может быть достаточно при наличии данных по опытно-промышленным сериям и соответствующего обоснования (как изложено выше).
13. Валидационные исследования должны включать в себя критические стадии процесса, в том числе проведение дополнительных испытаний (при необходимости).
2. Непрерывная верификация процесса
14. В качестве альтернативы традиционной валидации процесса может использоваться непрерывная верификация процесса, при которой процесс постоянно контролируется и оценивается. Непрерывная верификация процесса может быть использована дополнительно к традиционной валидации процесса или заменять ее.
Непрерывная верификация процесса является научным и основанным на оценке рисков подходом для проверки и подтверждения в режиме реального времени того, что процесс, реализуемый в рамках установленных параметров по утвержденной документации, постоянно обеспечивает получение продукта, соответствующего всем критическим показателям качества и требованиям стратегии контроля.
15. Применение непрерывной верификации процесса для производителя (заявителя) означает проведение обширного мониторинга процесса методами «в потоке», «вне потока» или «у потока» и контроля качества продукта и пригодности процесса для каждой серии. Необходимо получить соответствующие данные по показателям качества исходных материалов или компонентов, промежуточных продуктов и готового продукта. Также данные должны включать в себя верификацию и оценку критических показателей качества (CQA) и критических параметров процесса (CPP), в том числе оценку тенденций. В качестве инструментов для практической реализации непрерывной верификации процесса могут быть использованы такие процессно-аналитические технологии (PAT), как спектроскопия в ближней инфракрасной области спектра (например, для определения однородности при смешивании, площади поверхности гранул, однородности содержания для выборок большого размера) и многомерный статистический контроль процессов (SPC).
16. Масштаб и степень применения непрерывной верификации процесса зависят от ряда факторов, включая следующие:
а) наличие предварительных знаний о разработке и производстве аналогичных продуктов и (или) процессах;
б) степень понимания процесса (детализация и подробная документальная характеристика), полученного в ходе исследований при его разработке и в результате опыта производства промышленного масштаба;
в) сложность продукта и (или) производственного процесса;
г) уровень автоматизации процессов и используемых процессно-аналитических технологий (PAT);
д) сведения, основанные на жизненном цикле продукта, устойчивости процесса и опыте производства в промышленном масштабе для существующих продуктов (при необходимости).
17. Обоснование пригодности и целесообразности непрерывной верификации процесса необходимо включить в подраздел 3.2.Р.2 («Фармацевтическая разработка») модуля 3 регистрационного досье и подтвердить данными лабораторных или опытно-промышленных серий. Описание системы непрерывной верификации процесса, включая подлежащие контролю параметры процесса и показатели материалов, применяемые для контроля аналитические методики, должно быть включено в регистрационное досье с перекрестной ссылкой на раздел «Валидация» (в соответствии с приложением N 1 к настоящему Руководству). Фактические данные, получаемые в ходе непрерывной верификации процесса производства промышленного масштаба, должны быть доступны при проведении инспекции производственного участка. Заявитель должен определить и обосновать выбор критических стадий процесса и завершить валидационные исследования до начала реализации продукта. Должно быть представлено обоснование числа серий продукта, которые будут использованы для валидации процесса в зависимости от сложности и ожидаемой изменчивости процесса и имеющегося опыта производства. Непрерывная верификация процесса считается наиболее подходящим методом валидации непрерывных процессов.
18. Непрерывная верификация процесса может быть введена на любом этапе жизненного цикла продукта. Этот подход может быть использован в следующих случаях: при первоначальном производстве промышленного масштаба, для проверки валидированных процессов как часть процедуры управления изменениями и в поддержку процесса постоянного улучшения.
19. Выполнение непрерывной верификации процесса осуществляется с соблюдением принципов и требований Правил надлежащей производственной практики. Фармацевтические системы качества (PQS) могут дополнять требования Правил надлежащей производственной практики. Тем не менее вопросы, относящиеся к самой процедуре соблюдения Правил надлежащей производственной практики и фармацевтических систем качества, не должны включаться в регистрационное досье, поскольку оценка данных вопросов выполняется при инспектировании производства лекарственных препаратов на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики.
3. Комбинированный подход
20. Допускается использование комбинированного подхода, заключающегося в применении традиционного подхода к валидации и непрерывной верификации процесса для различных стадий производства. В регистрационном досье должно быть четко определено, какой подход к валидации использован на различных стадиях производственного процесса. Число серий и размер серий, требуемых для валидации, будут зависеть от степени использования непрерывной верификации процесса. Если для критических операций нестандартных процессов (указанных в разделе VIII настоящего Руководства) не используется непрерывная верификация процесса, к ним должны применяться требования к валидации процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства при отсутствии другого обоснования.
4. Верификация проектного поля
21. Проектное поле обычно разрабатывается на основе лабораторных или опытно-промышленных серий. При масштабировании промышленный процесс, как правило, осуществляется и валидируется в соответствующей области проектного поля, которая определена как целевой интервал или нормальный рабочий диапазон. В течение жизненного цикла продукта изменение параметров и характеристик процесса в пределах проектного поля (то есть в пределах рабочих диапазонов процесса и показателей качества материалов) может привести к появлению более высоких или не выявленных при разработке рисков. По этой причине, а также в зависимости от того, как изначально определено проектное поле и валидирован процесс, может понадобиться подтверждение пригодности новой области в рамках проектного поля (путем предоставления доказательств того, что все показатели качества продукта соответствуют установленным критериям), то есть верификация проектного поля.
22. Если не было показано, что параметры, изученные при разработке проектного поля, масштабируются независимо от масштаба производства, а процесс был валидирован с использованием традиционного подхода, потребуются верификация проектного поля и включение в регистрационное досье протокола такой верификации. Применение непрерывной верификации процесса может способствовать подтверждению пригодности проектного поля в течение жизненного цикла продукта. В этом случае верификация проектного поля должна рассматриваться как часть системы непрерывной верификации процесса.
23. В зависимости от изменчивости параметров и характеристик процесса и их перемещения по проектному полю (то есть колебаний в пределах оптимальных рабочих параметров (валидированных диапазонов) или в новой области проектного поля с появлением более высокого или неизвестного риска) план верификации может включать в себя показатели качества (QA) и параметры процессов (PP’s), не включенные в систему рутинного контроля процесса (например, мониторинг или испытания QA и PP’s, которые могут зависеть от масштаба производства и (если применимо) от оборудования). Нет необходимости верифицировать все области проектного поля или допустимые пределы проектного поля.
24. Должно быть верифицировано более одной области проектного поля, но поэтапный подход для корректировки утвержденного проектного поля в течение жизненного цикла продукта также является приемлемым.
VI. Масштабирование
25. Во избежание повторения длительных и дорогостоящих испытаний необходимо должным образом организовать сбор информации и данных о ходе исследований при разработке, оптимизации и масштабировании процесса. Данную информацию представляют для обоснования того, что масштабирование процесса может быть достигнуто без потери качества при проведении промышленного производственного процесса. В подразделе 3.2.Р.2 («Фармацевтическая разработка») модуля 3 регистрационного досье необходимо обозначить элементы процесса, которые окажутся критичными при масштабировании, в подразделе 3.2.Р.3 («Процесс производства лекарственного препарата») модуля 3 регистрационного досье их необходимо охарактеризовать.
26. Если размеры серий предлагаются в определенных диапазонах, следует привести обоснование того, что изменение размера серии не окажет отрицательного влияния на критические показатели качества (CQA) готового продукта. Параметры, изложенные в плане валидации процесса (в соответствии с приложением N 1 к настоящему Руководству), при изменении размера серии должны быть проверены повторно, если не предоставлены доказательства того, что процесс независим от масштаба, или если не используется непрерывная верификация процесса.
VII. Пострегистрационный контроль изменений
27. Необходимо установить четкие процедуры для управления изменениями, предлагаемыми для производственного процесса. Такие процедуры являются частью требований Правил надлежащей производственной практики и в регистрационном досье обычно не указываются. Процедуры контроля изменений должны обеспечивать получение достаточного количества данных, собранных с помощью утвержденной стратегии контроля, для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукт требуемого качества и обеспечивать полное и подробное документальное оформление и утверждение всех элементов, связанных с изменением, включая оценку необходимости внесения изменений в регистрационное досье.
Подробная информация об изменениях, которые необходимо вносить в регистрационное досье, приведена в приложениях N 19 и 20 к Правилам регистрации и экспертизы.
VIII. Стандартные и нестандартные процессы производства
28. Положения настоящего раздела применяются только к процессам, которые были валидированы с использованием традиционного подхода, а не к процессам, где используется непрерывная верификация процесса (в соответствии с подразделами 1 и 2 раздела V настоящего Руководства). В соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства данные при масштабировании производства должны предоставляться в регистрационное досье для нестандартных продуктов или нестандартных процессов, валидированных с использованием традиционного подхода. Заявителем может быть дано обоснование, что процесс производства продукта является стандартным для конкретного производства (производственного участка) с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества лекарственного препарата или процесса. Оценка таких обоснований выполняется в каждом конкретном случае, но информация, предоставленная заявителем (для каждого производственного участка), должна включать в себя:
а) опыт работы с тем же или подобным продуктом или процессом (перечень продуктов, зарегистрированных (реализуемых) на территориях государств-членов, и число произведенных серий (включая размер));
б) наименование продуктов (число регистрационных удостоверений) в соответствующем государстве-члене;
в) объем знаний, накопленный при разработке продукта (число и размер серий, произведенных на каждом производственном участке);
г) ретроспективные данные о соответствии производственных участков требованиям Правил надлежащей производственной практики для этого типа процесса.
29. В заявлении на регистрацию заявитель должен указать в подразделе 3.2.Р.3.5 («Валидация производственного процесса и (или) его оценка») модуля 3 регистрационного досье категорию производственного процесса (стандартный или нестандартный процесс) и обосновать выбор указанной категории.
Дополнительная информация о продуктах (процессах), рассматриваемых как нестандартные, приведена в приложении N 2 к настоящему Руководству.
Приложение N 1
к Руководству по валидации процесса
производства лекарственных препаратов
для медицинского применения
ТРЕБОВАНИЯ К ПЛАНУ ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА
I. Традиционная валидация процесса
1. Если предполагается традиционная валидация процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V Руководства по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения (далее — Руководство) при недостаточности данных, полученных на сериях промышленного масштаба, то заявителем представляется в уполномоченный орган государства — члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее — уполномоченный орган) план валидации процесса. В нем указываются объем и порядок выполнения валидационных исследований, которые будут проводиться на сериях промышленного масштаба (число серий для валидации будет зависеть от изменчивости процесса, сложности процесса и продукта, а также от опыта производителя, но, как правило, составляет не менее 3 последовательных серий). Информация по этим исследованиям должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной инспекции.
План валидации процесса включается в регистрационное досье, предусмотренное приложением N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, и содержит в том числе:
а) краткое описание процесса с указанием критических стадий производства или критических параметров процесса, подлежащих контролю при проведении валидации;
б) спецификацию на выпуск готового продукта (ссылки на соответствующий раздел регистрационного досье);
в) подробные сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);
г) сведения о внутрипроизводственном контроле и критерии приемлемости;
д) сведения о предлагаемых дополнительных испытаниях (с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик (при необходимости));
е) план отбора проб (с указанием места, времени и способа отбора проб);
ж) методы учета и оценки результатов;
з) предлагаемый график выполнения исследований.
2. Результаты выполнения валидации оформляются документально, подписываются уполномоченным на это лицом и должны быть доступны для проверки.
3. Отчет по результатам выполнения валидации должен содержать следующие данные:
а) результаты испытания серий продукта;
б) сертификаты анализа продукта;
в) протоколы производства серий продукта;
г) сведения о полученных неожиданных результатах, отклонениях или внесенных изменениях (с обоснованиями);
д) выводы.
4. При получении значительных отклонений от ожидаемых результатов заявитель незамедлительно информирует об этом уполномоченные органы с указанием корректирующих действий. Все предлагаемые изменения в производственном процессе должны получить одобрение путем внесения изменений в регистрационное досье.
II. Непрерывная верификация процесса
5. Если предполагается использование непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V Руководства), заявителем представляется план непрерывной верификации процесса, включающий в себя описание мониторинга промышленных серий. Представленная информация должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной проверки.
6. План непрерывной верификации процесса включается в регистрационное досье и содержит (при необходимости) следующую информацию:
а) подробное описание использования мониторинга для контроля параметров процесса методом «в потоке» («у потока» и «вне потока») (в том числе периодичность мониторинга, число и размеры проверяемых образцов);
б) сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);
в) критерии приемлемости;
г) информация, включающая в себя в соответствующих случаях обоснование способности непрерывной верификации поддерживать контроль воспроизводимости процесса при производстве продукта в промышленном масштабе, а также сведения о применяемых статистических методах обработки данных;
д) обоснование того, каким образом мониторинг будет способствовать верификации проектного поля (при разработке проектного поля).
Приложение N 2
к Руководству по валидации процесса
производства лекарственных препаратов
для медицинского применения
УКАЗАНИЯ
ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СТАНДАРТНЫХ И НЕСТАНДАРТНЫХ ПРОЦЕССОВ
I. Общие положения
1. Отнесение процесса к стандартному или нестандартному определяется на основе оценки природы фармацевтической субстанции, природы готового продукта, процесса производства и опыта производителя.
Все биологические продукты рассматриваются как нестандартные.
2. Продуктами или процессами, которые могут рассматриваться в качестве нестандартных и для которых в регистрационном досье приводятся данные о валидации серий промышленного масштаба (при отсутствии другого обоснования), являются в том числе:
а) производство специализированных лекарственных форм;
б) включение в обычный процесс некоторых новых технологий;
в) специализированные процессы с использованием новых технологий или сложные процессы, требующие особой осторожности;
г) нестандартные методы стерилизации.
3. Технологические операции в процессе производства лекарственных препаратов, ранее не применявшиеся в рамках Евразийского экономического союза, как правило, рассматриваются в качестве нестандартных.
II. Специализированные лекарственные формы
4. К видам продуктов, которые рассматриваются в качестве специализированных, относятся:
а) лекарственные препараты для дозированного введения в легкие (например, аэрозольные дозирующие ингаляторы и сухие порошковые ингаляторы);
б) стерильные суспензии, эмульсии или другие диспергированные стерильные жидкости;
в) лекарственные препараты с модифицированным высвобождением;
г) однодозовые лекарственные препараты с низким содержанием действующего вещества (< 2% от состава);
д) иные специализированные лекарственные формы (например, парентеральные депо на основе биоразлагаемых полимеров, липосом, мицелл, наночастиц).
III. Рутинные фармацевтические процессы, включающие в себя
новые технологии
5. Надлежащим образом разработанные и утвержденные рутинные фармацевтические процессы могут, например, включать в себя стадию таблетирования с использованием влажной грануляции. Вместе с тем введение в обычный процесс новой технологической операции (например, новой технологии сушки), обычно не используемой в фармацевтической промышленности, может привести к необходимости проведения всесторонней валидации на основе данных, полученных при разработке процесса и продукта.
IV. Специализированные или комплексные процессы
6. К специализированным или комплексным процессам относятся:
а) процессы, включающие в себя такие критические стадии, как лиофилизация, микрокапсулирование;
б) процессы, в которых физико-химические свойства активной фармацевтической субстанции или ключевого вспомогательного вещества (например, лубрикантов, агентов для нанесения оболочки) могут привести к трудностям при обработке или масштабировании производства либо проблемам, связанным с обеспечением стабильности при проведении процесса в промышленном масштабе;
в) асептические процессы.
V. Нестандартные способы стерилизации
7. К нестандартным способам стерилизации относятся:
а) конечная стерилизация влажным теплом с использованием нефармакопейных режимов стерилизации;
б) конечная стерилизация ионизирующим излучением при величине поглощенной дозы менее 25 кГр.
Валидация аналитических методик (ОФС.1.1.0012.15)
Государственная фармакопея 13 издание (ГФ XIII)
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
ОФС вводится впервые
Валидация аналитической методики – это экспериментальное доказательство того, что методика пригодна для решения предполагаемых задач.
Настоящая общая фармакопейная статья регламентирует характеристики аналитических методик, определяемые с целью их валидации, и соответствующие критерии пригодности валидируемых методик, предназначенных для контроля качества лекарственных средств: фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.
Валидации подлежат методики количественного определения, в том числе методики определения примесей и методики определения предела содержания. Методики проверки подлинности подвергаются валидации при необходимости подтвердить их специфичность.
При валидации проводится оценка аналитической методики по перечисленным ниже характеристикам, выбираемым с учетом типовых рекомендаций, приведенных в таблице:
- специфичности (specificity);
- пределу обнаружения (detection limit);
- пределу количественного определения (quantitation limit);
- аналитической области (range);
- линейности (linearity);
- правильности (trueness);
- прецизионности (precision);
- устойчивости (robustness).
Таблица 1. Характеристики методик, определяемые при валидации
| Наименование характеристики | Основные типы методик | ||||
| Испытание на подлинность | Посторонние примеси | Количественное определение | |||
| Количественные методики | Предел содержания | Основного действующего вещества, нормируемых компонентов | Действующего вещества в тесте «Растворение» | ||
| Специфичность**) | Да | Да | Да | Да | Да |
| Предел обнаружения | Нет | Нет | Да | Нет | Нет |
| Предел количественного определения | Нет | Да | Нет | Нет | Нет |
| Аналитическая область | Нет | Да | Нет | Да | Да |
| Линейность | Нет | Да | Нет | Да | Да |
| Правильность | Нет | Да | * | Да | Да |
| Прецизионность:
– повторяемость (сходимость) – промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность |
Нет Нет |
Да Да |
Нет Нет |
Да Да |
Да Нет |
| Устойчивость | Нет | * | * | * | * |
* может определяться при необходимости;
** отсутствие специфичности одной аналитической методики может быть компенсировано использованием другой аналитической методики.
Ревалидацию (повторную валидацию) методик проводят при изменении:
- технологии получения объекта анализа;
- состава лекарственного средства (объекта анализа);
- ранее утвержденной методики анализа.
Специфичность
Специфичность – это способность аналитической методики однозначно оценивать определяемое вещество в присутствии сопутствующих компонентов.
Доказательство специфичности валидируемой методики обычно основывается на рассмотрении полученных с ее использованием данных анализа модельных смесей известного состава.
Специфичность валидируемой методики может быть доказана также соответствующей статистической обработкой результатов анализов реальных объектов, выполненных с ее использованием и, параллельно, с использованием другой, заведомо специфичной, методики (методики, специфичность которой доказана).
1.1. Для методик испытаний на подлинность
Валидируемая методика (или совокупность методик) должна обеспечивать достоверную информацию о присутствии данного действующего вещества в субстанции или лекарственной форме при наличии в ее составе предусмотренных рецептурой компонентов, что подлежит экспериментальному подтверждению.
Подлинность действующего вещества в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате устанавливают в сравнении со стандартным образцом или по физико-химическим или химическим свойствам, не характерным для других компонентов.
1.2. Для методик количественного определения и испытания на примеси
Для валидируемой методики количественного определения и испытаний на примеси применяют одинаковые подходы − должна быть оценена ее специфичность в отношении определяемого вещества, т. е. должно быть экспериментально подтверждено, что присутствие сопутствующих компонентов не влияет непредусмотренным образом на результат анализа.
Допускается оценка специфичности валидируемой методики как путем анализа модельных смесей известного состава, содержащих определяемое вещество, так и путем сравнения результатов анализов реальных объектов, полученных одновременно с использованием валидируемой и другой, заведомо специфичной методики. Результаты соответствующих экспериментов должны быть статистически обработаны.
Недостаток специфичности испытания может быть компенсирован другим (другими) дополнительным испытанием.
При валидации методик, если это целесообразно, могут использоваться образцы лекарственных средств, подвергнутые, с целью накопления в них примесей, воздействию экстремальных условий (света, температуры, влажности) или химически модифицированные любым подходящим способом.
Для хроматографических методик показывают разрешение между двумя наиболее близко элюирующимися веществами при соответствующих концентрациях.
ПРЕДЕЛ ОБНАРУЖЕНИЯ
Предел обнаружения – это наименьшее количество (концентрация) определяемого вещества в образце, которое может быть обнаружено (или приближенно оценено) с использованием валидируемой методики.
Предел обнаружения в случаях, указанных в таблице, обычно выражается как концентрация определяемого вещества (в % относительных или долях на миллион – ppm).
В зависимости от типа методики (визуальная или инструментальная) используют разные способы определения предела обнаружения.
2.1. Для методик с визуальной оценкой результата анализа
Проводят испытания образцов с различными известными количествами (концентрациями) определяемого вещества и устанавливают минимальное значение, при котором результат анализа может быть оценен визуально. Это значение является оценкой предела обнаружения.
2.2. Для методик с инструментальной оценкой результата анализа
2.2.1. По соотношению сигнал/шум
Этот подход применим к методам, для которых наблюдается шум базовой линии. Сравнивают величины сигналов, полученных для контрольного опыта и для образцов с низкими концентрациями анализируемого вещества. Устанавливают минимальное количество (концентрацию) определяемого вещества в образце, при котором величина отношения аналитического сигнала к уровню шумов равна 3.
Найденная величина является оценкой предела обнаружения.
2.2.2. По величине стандартного отклонения сигнала и угловому коэффициенту калибровочного графика
Предел обнаружения (ПО) находят по уравнению:
ПО = 3,3 · S/b,
где S – стандартное отклонение аналитического сигнала;
b – коэффициент чувствительности, представляющий собой отношение аналитического сигнала к определяемой величине (тангенс угла наклона калибровочной кривой).
При наличии экспериментальных данных в широком диапазоне измеряемой величины S и b могут быть оценены методом наименьших квадратов.
Для линейного калибровочного графика значение S принимают равным стандартному отклонению Sa свободного члена уравнения этого графика. Полученное значение предела обнаружения при необходимости может быть подтверждено прямым экспериментом при количествах (концентрациях) определяемого вещества, близких к найденному значению предела обнаружения.
Как правило, если имеются данные о пригодности методики для надежного определения вещества в концентрациях, лежащих как выше, так и ниже нормы его содержания, установленной спецификацией, определять реальный предел обнаружения для такой методики не требуется.
ПРЕДЕЛ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Предел количественного определения – это наименьшее количество (концентрация) вещества в образце, которое может быть количественно оценено с использованием валидируемой методики с требуемой правильностью и внутрилабораторной (промежуточной) прецизионностью.
Предел количественного определения является необходимой валидационной характеристикой методик, используемых для оценки малых количеств (концентраций) веществ в образце и, в частности, для оценки содержания примесей.
В зависимости от типа методики используют следующие способы нахождения предела количественного определения.
3.1. Для методик с визуальной оценкой результата анализа
Проводят испытания образцов с различными известными количествами (концентрациями) анализируемого вещества и устанавливают минимальное значение, при котором результат анализа может быть получен визуально с требуемой правильностью и внутрилабораторной (промежуточной) прецизионностью.
3.2. Для методик с инструментальной оценкой результата анализа
3.2.1. По соотношению сигнал/шум
Устанавливают минимальную концентрацию определяемого вещества в образце, при которой величина отношения аналитического сигнала к уровню шума составляет около 10:1.
3.2.2. По величине стандартного отклонения сигнала и угловому коэффициенту калибровочного графика
Предел количественного определения (ПКО) рассчитывают по уравнению:
ПКО = 10 · S/b,
где S – стандартное отклонение аналитического сигнала;
b – коэффициент чувствительности, представляющий собой отношение аналитического сигнала к определяемой величине.
При наличии экспериментальных данных в широком диапазоне измеряемой величины S и b могут быть оценены методом наименьших квадратов.
Для линейного калибровочного графика значение S принимают равным стандартному отклонению Sa свободного члена уравнения этого графика. Полученное значение предела количественного определения при необходимости может быть подтверждено прямым экспериментом при количествах (концентрациях) определяемого вещества, близких к найденному значению предела количественного определения.
Если имеются данные о способности методики надежно определять анализируемое вещество в концентрации выше и ниже установленной в спецификации нормы его содержания, определять реальное значение предела количественного определения для такой методики, как правило, не требуется.
АНАЛИТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ МЕТОДИКИ
Аналитическая область методики – это интервал между верхним и нижним значением аналитических характеристик определяемого компонента в объекте анализа (его количества, концентрации, активности и т. п.). В этом интервале результаты, получаемые с использованием валидируемой методики, должны иметь приемлемый уровень правильности и внутрилабораторной (промежуточной) прецизионности.
К величине аналитической области методик предъявляются следующие требования:
- методики количественного определения должны быть применимы в интервале от 80 до 120 % от номинального значения определяемой аналитической характеристики;
- методики оценки однородности дозирования должны быть применимы в интервале от 70 до 130 % от номинальной дозы;
- методики количественного определения, используемые при проведении теста «Растворение», обычно должны быть применимы в пределах от 50 до 120 % от ожидаемой концентрации действующего вещества в среде растворения;
- методики испытаний на чистоту должны быть применимы в интервале от «Предела количественного определения» или «Предела обнаружения» до 120 % от допустимого содержания определяемой примеси.
Аналитическая область методики может быть установлена по диапазону экспериментальных данных, удовлетворяющих линейной модели.
ЛИНЕЙНОСТЬ
Линейность методики – это наличие линейной зависимости аналитического сигнала от концентрации или количества определяемого вещества в анализируемой пробе в пределах аналитической области методики.
При валидации методики ее линейность в аналитической области про-веряют экспериментально измерением аналитических сигналов для не менее чем 5 проб с различными количествами или концентрациями определяемого вещества. Экспериментальные данные обрабатывают методом наименьших квадратов с использованием линейной модели:
y = b · x + a, где
- х – количество или концентрация определяемого вещества;
- y – величина отклика;
- b – угловой коэффициент;
- a – свободный член (ОФС «Статистическая обработка результатов химического эксперимента»).
Должны быть рассчитаны и представлены величины b, a и коэффициент корреляции r. В большинстве случаев используют линейные зависимости, отвечающие условию 0,99, и только при анализе следовых количеств рассматривают линейные зависимости, для которых 0,9.
В отдельных случаях возможность линейной аппроксимации экспериментальных данных обеспечивается лишь после их математического преобразования (например, логарифмирования).
Для некоторых методик анализа, в основу которых в принципе не может быть положена линейная зависимость между экспериментальными данными, определение концентрации или количества вещества проводят с использованием нелинейных калибровочных графиков. При этом график зависимости аналитического сигнала от количества или концентрации определяемого вещества может быть аппроксимирован подходящей нелинейной функцией с использованием метода наименьших квадратов, что выполнимо при наличии соответствующего валидированного программного обеспечения.
ПРАВИЛЬНОСТЬ
Правильность методики характеризуется отклонением среднего результата определений, выполненных с ее использованием, от значения, принимаемого за истинное.
Валидируемая методика признается правильной, если значения, принимаемые за истинные, лежат внутри доверительных интервалов соответствующих средних результатов анализов, полученных экспериментально по данной методике.
Для оценки правильности методик количественного определения применимы следующие подходы:
- а) анализ с использованием валидируемой методики стандартных образцов или модельных смесей с известным содержанием (концентрацией) определяемого вещества;
- б) сравнение результатов, полученных с использованием валидируемой методики и образцовой методики, правильность которой ранее установлена;
- в) рассмотрение результатов изучения линейности валидируемой методики: если свободный член в уравнении, приведенном в разделе 5, статистически достоверно не отличается от нуля, то использование такой методики дает результаты, свободные от систематической ошибки.
Для подходов «а» и «б» возможно представление полученных данных в виде уравнения линейной зависимости (регрессии) между экспериментально найденными и истинными величинами. Для этого уравнения проверяются гипотезы о равенстве единице тангенса угла наклона b и о равенстве нулю свободного члена a. Как правило, если эти гипотезы признаются верными при степени надежности, равной 0,05, то использование валидируемой методики дает правильные, т. е. свободные от систематической ошибки, результаты.
ПРЕЦИЗИОННОСТЬ
Прецизионность методики характеризуется рассеянием результатов, получаемых с ее использованием, относительно величины среднего результата. Мерой такого рассеяния является величина стандартного отклонения результата отдельного определения, полученная для выборки достаточно большого объема.
Прецизионность оценивается для любой методики количественного определения по результатам не менее трех определений для каждого из трех уровней определяемых величин (нижнего, среднего и верхнего), лежащих в пределах аналитической области методики. Повторяемость также может оцениваться для любой методики количественного определения по результатам не менее шести определений для образцов с содержанием определяемого вещества, близким к номинальному. Во многих случаях оценка прецизионности может быть проведена по результатам обработки экспериментальных данных методом наименьших квадратов, как указано в ОФС «Статистическая обработка результатов химического эксперимента».
Прецизионность должна исследоваться на однородных образцах и может оцениваться в трех вариантах:
- – как повторяемость (сходимость);
- – как внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность;
- – как межлабораторная прецизионность (воспроизводимость).
Результаты оценки методики анализа по каждому из вариантов прецизионности обычно характеризуются соответствующим значением величины стандартного отклонения результата отдельного определения.
Обычно при разработке оригинальной методики определяется повторяемость (сходимость) результатов, получаемых с ее использованием. При необходимости включения разработанной методики в нормативную документацию дополнительно определяется ее внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность. Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость) методики оценивается при предполагаемом ее включении в проект общей фармакопейной статьи, фармакопейной статьи или в нормативную документацию на фармакопейные стандартные образцы.
7.1. Повторяемость (сходимость)
Повторяемость аналитической методики оценивают по независимым результатам, полученным в одинаковых регламентированных условиях в одной лаборатории (один и тот же исполнитель, одно и то же оборудование, один и тот же набор реактивов) в пределах короткого промежутка времени.
7.2. Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность
Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность валидируемой методики оценивается в условиях работы одной лаборатории (разные дни, разные исполнители, разное оборудование и т. д.).
7.3. Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость)
Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость) валидируемой методики оценивается при проведении испытаний в разных лабораториях.
УСТОЙЧИВОСТЬ
Устойчивость валидируемой методики – это способность сохранять найденные для нее в оптимальных (номинальных) условиях характеристики, приведенные в таблице, при вероятных небольших отклонениях от этих условий проведения анализа.
Устойчивость методики не следует определять по отношению к легко контролируемым условиям проведения анализа. Это резко сокращает необходимость в специальном изучении устойчивости.
Устойчивость должна изучаться только в тех случаях, когда валидируемая методика основана на использовании особо чувствительных к внешним условиям методов анализа, таких как различные виды хроматографии и функционального анализа. При необходимости оценка устойчивости методики проводится на стадии ее разработки. Если вероятна невысокая устойчивость методики, проверка ее пригодности осуществляется в обязательном порядке непосредственно в процессе практического использования.
Проверка пригодности аналитической системы
Проверка пригодности аналитической системы – это проверка выполнения основных требований, предъявляемых к ней. Система, пригодность которой проверяется, представляет собой совокупность конкретных приборов, реактивов, стандартов и анализируемых образцов. Требования к такой системе обычно конкретизированы в общей фармакопейной статье на соответствующий аналитический метод. Таким образом, проверка пригодности аналитической системы становится процедурой, включаемой в валидируемую методику.
Представление результатов валидации
Протокол валидации аналитической методики должен содержать:
- – ее полное описание, достаточное для воспроизведения и отражающее все условия, необходимые для выполнения анализа;
- – оцениваемые характеристики;
- – все первичные результаты, которые вошли в статистическую обработку данных;
- – результаты статистической обработки данных, полученных экспериментально при разработке или проверке валидируемой методики;
- – иллюстративные материалы, такие как копии хроматограмм, полученных методами высокоэффективной жидкостной хроматографии или газовой хроматографии; электрофореграмм, электронных и инфракрасных спектров; фотографии или рисунки хроматограмм, полученных методами тонкослойной или бумажной хроматографии; рисунки кривых титрования, калибровочные графики;
- – заключение о пригодности валидируемой методики для включения в нормативный документ.
Материалы валидации отдельных аналитических методик целесообразно оформлять в виде объединенного отчета о валидации.