Ищите в какой аптеке купить недорого Сарепта? Просмотрите наш список аптек в которых Сарепта в наличии. Вы также можете найти лекарства по таким критериям, как бесплатная доставка лекарств или быстрая доставка лекарств, перейдя на сайт аптеки и выбрав наиболее подходящие для вас условия покупки.
Вам нужно больше результатов поиска? Просто перейдите по ссылке Показать все предложения, где вы сможете найти Сарепта в аптеке поблизости или указать свой город. Найти то, что вы ищете, очень просто и не займёт много времени. Чтобы получить больше информации, читайте реальные отзывы о Сарепта, оставленные пользователями, — это поможет принять решение о покупке, но прежде всего необходимо проконсультироваться с врачом и крайне важно ознакомиться с инструкцией по применению Сарепта. На нашем сайте Поиска Лекарств есть множество отзывов на лекарства различной ценовой категории, которые помогут найти вам аналоги Сарепта вне зависимости от вашего бюджета.
Скидки на Сарепта в аптеках могут предоставляться по дисконтным картам или согласно проводимых акций в различных аптеках, поэтому о деталях покупки уточняйте непосредственно в аптеках или следите за обновлением цен на Сарепта на сайте Поиска Лекарств. Мы регулярно обновляем цены на лекарства и у нас всегда актуальная информация.
Серрата™
Производитель: Кусум Хелткер Пвт. Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ферментные препараты
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№014901
Информация о регистрации в РК:
13.02.2020 — 13.02.2025
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
СЕРРАТАТМ
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые, 10 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – серратиопептидаза 10 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния карбонат легкий, натрия крахмал гликолят, магния стеарат,
состав оболочки: покрытие Опадрай YS-1-7027 белый (титана диоксид, гипромеллоза, триацетин), Опадрай OY-P-7171 белый (диэтилфталат, титана диоксид, кислота стеариновая, поливинилацетата фталат), вода очищенная, спирт изопропиловый, метиленхлорид.
Описание
Круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата другие. Ферментные препараты.
Код АТХ M09 AB
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Препарат проходит через желудок в неизмененном виде и абсорбируется в кишечнике. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1 час. Серратиопептидаза в незначительном количестве определяется в моче.
При назначении терапевтической дозы серратиопептидазы изучить фармакокинетику не удается из-за нестабильности фермента в крови. Абсорбцию удается изучить при назначении высоких доз добровольцам.
Серратиопептидаза в плазме определяется после приема внутрь в дозировке 100 мг/кг, пик концентрации ее обнаруживается уже через 30 мин. и в течение 2 часов после приема, всасывается в тонком кишечнике и циркулирует в крови в виде энзимоподобных активных форм.
Фармакодинамика
Действующее вещество СерратыТМ — серратиопептидаза, выделенная из непатогенной кишечной бактерии Serratia E15, является протеолитическим ферментом с фибринолитической, противовоспалительной и противоотечной активностью.
Кроме уменьшения воспалительного процесса СерратаТМ ослабляет боль вследствие блокирования высвобождения медиаторов боли из очага воспаления.
СерратаТМ связывается в соотношении 1:1 с альфа-2-макроглобулином крови, который маскирует ее антигенность, но сохраняет ее ферментативную активность. Медленно переходит в экссудат в месте воспаления, и постепенно ее уровень в крови уменьшается.
Посредством гидролиза брадикинина, гистамина и серотонина серратиопептидаза непосредственно уменьшает дилатацию капилляров и их проницаемость. СерратаТМ блокирует ингибиторы плазмина, способствуя таким образом повышению фибринолитической активности.
СерратаТМ благодаря протеолизу структурных белков мокроты улучшает реологические свойства мокроты и способствует её отхождению.
Показания к применению
В комплексной терапии
— растяжения и разрывы связок, переломы и вывихи (для уменьшения отека и восстановления микроциркуляции в месте повреждения)
— заболевания верхних дыхательных путей (для снижения вязкости мокроты и облегчения её отхождения)
— заболевания ЛОР-органов: облегчает отхождение секрета придаточных пазух
— дерматит с болевым синдромом
— мастит (для рассасывания гематом, уменьшения застоя в молочных железах)
Способ применения и дозы
Препарат назначают в составе комплексной терапии в дозе 10 мг (1 таблетка) 2-3 раза в сутки после еды. Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая 1 стаканом воды. Максимальная разовая доза – 10 мг.
Максимальная суточная доза – 30 мг.
Длительность курса лечения зависит от характера и динамики патологического процесса и определяется индивидуально врачом.
Побочные действия
Редко
— тошнота
— рвота
— анорексия
— дискомфорт в эпигастрии
— диарея
Очень редко
— носовое кровотечение
— мокрота с примесью крови
— кожные высыпания, зуд, гиперемия кожи
— острая эозинофильная пневмония
— у лиц с индивидуальной непереносимостью к компонентам препарата возможны реакции гиперчувствительности
Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата
— язвенная болезнь желудка
— беременность и период лактации
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Для пациентов с нарушениями свертываемости крови, нарушениями функции печени и почек, получающих антикоагулянтное лечение, при назначении серратиопептидазы необходимо обеспечить тщательное наблюдение.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении препарат усиливает действие антикоагулянтов. Одновременный прием серратиопептидазы и карбамазепина приводит к снижению концентрации в сыворотке крови, следовательно, к уменьшению эффекта карбамазепина
Особые указания
Поскольку препарат воздействует на свертываемость крови, его следует с осторожностью применять у пациентов с угрозой кровотечения и нарушением времени свертываемости крови, а также у пациентов, которые принимают антикоагулянты.
В случае тяжелых заболеваний печени и почек препарат применяют с осторожностью.
Препарат не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Lapp или мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не влияет.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, примесь крови в мокроте и кровотечения.
Лечение: терапия симптоматическая.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурной безъячейковой упаковке. Одна контурная безъячейковая упаковка вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной упаковке. По 10 картонных упаковок помещают в коробку из картона (10х10).
По 30 таблеток в контурной безъячейковой упаковке. По 1, 5 и 10 контурных безъячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Кусум Хелткер Пвт. Лтд.,
СП 289 (А), Риико Индл. Ареа, Чопанки, Бхивади (Радж.), Индия
Владелец регистрационного удостоверения
Кусум Хелткер Пвт. Лтд., Индия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство Товарищества «Кусум Хелткер Пвт. Лтд.», Индия в РК
г. Алматы, пр-т Достык, 117/6,
тел/факс: 295-26-50; 295-26-55
| 158623861477976587_ru.doc | 50.5 кб |
| 901707751477977742_kz.doc | 50.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛСР-009820/09
Торговое наименование:
Ксарелто®
Международное непатентованное наименование:
ривароксабан
Лекарственная форма:
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующее вещество: ривароксабан микронизированный — 10,00 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 40,00 мг, кроскармеллоза натрия — 3,00 мг, гипромеллоза 5 сР (Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) — 3,00 мг, лактозы моногидрат — 27,90 мг, магния стеарат — 0,60 мг, натрия лаурилсульфат — 0,50 мг; оболочка: краситель железа оксид красный — 0,015 мг, гипромеллоза 15 сР (Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) — 1,500 мг, макрогол 3350 (Полиэтиленгликоль (3350)) — 0,500 мг, титана диоксид — 0,485 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки (10), на другой — фирменный байеровский крест.
Фармакотерапевтическая группа:
прямые ингибиторы фактора Ха
Код ATX:
B01AF01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование (например, при передозировке препарата или в случае необходимости экстренного хирургического вмешательства), концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa (например, STA — Liquid Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция или аналогичный).
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Стах) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100 %) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация — время») и Сmax (максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы препарата в зависимости от массы тела пациента не требуется.
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Значение несвязанной AUC было повышено в 2,6 раза. Скорость выведения ривароксабана почками у таких пациентов была снижена также, как и у пациентов со средней степенью почечной недостаточности.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Подавление активности фактора Ха у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Применение препарата Ксарелто® противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью почечной недостаточности наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «С осторожностью», «Особые указания»).
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с КлКр < 15 мл/мин отсутствуют.
В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.
Не рекомендуется применять препарат Ксарелто® у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).
Препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. (см. разделы «Способ применения и дозы», «С осторожностью», «Особые указания»).
Показания к применению
Противопоказания
С осторожностью
С осторожностью следует использовать препарат:
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Эффективность и безопасность применения ривароксабана у беременных не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Грудное вскармливание
Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® у женщин в период грудного вскармливания не установлены.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.
Измельченная таблетка препарата Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в день.
Продолжительность лечения:
— 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
— 2 недели после большой операции на коленном суставе.
Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.
Действия при пропуске приема препарата
В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Кса-релто® в дозировке 10 мг немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в день, как и ранее.
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА
После как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии рекомендованная доза препарата Ксарелто® составляет 10 мг один раз в день или 20 мг** один раз в день, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.
Таблица 1.
| Период | Схема приема | Суммарная суточная доза | |
| Лечение и профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА | От 1 до 21 дня После 22 дня |
15 мг* два раза в день 20 мг** один раз в день |
30 мг 20 мг |
| Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА | После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА | 10 мг один раз в день или 20 мг** один раз в день |
10 мг или 20 мг |
* в случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат Ксарелто®, выпускаемый в соответствующей дозировке, так как таблетки препарата с дозировкой 10 мг выпускаются без риски.
** в случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ксарелто®, выпускаемый в соответствующей дозировке.
Препарат Ксарелто® в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды, в дозировке 10 мг независимо от приема пищи.
Действия при пропуске приема препарата
Необходимо следовать назначенной схеме приема препарата.
В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто® в дозировке 15 мг два раза в день следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суммарной суточной дозы препарата, составляющей 30 мг. В этом случае допускается принять две таблетки препарата Ксарелто® в дозировке 15 мг в один прием. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.
В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто® один раз в день следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суточной дозы препарата. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.
Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пациенты с нарушением функции печени
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр менее 15мл/мин (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания», «Особые указания»).
Пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек следует принимать препарат Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ксарелто® составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ксарелто® в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались (см. разделы «Особые указания», «Фармакологические свойства»).
При применении препарата Ксарелто® в дозировке 10 мг коррекция дозы не требуется. Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто® 15 / 20 мг (рег. номер ЛП-001457).
Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®
При переводе пациента с АВК на препарат Ксарелто® значение показателя МНО будет ложно повышаться после приема препарата Ксарелто®. В связи с этим показатель МНО нельзя использовать для контроля антикоагулянтного эффекта препарата Ксарелто® (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ≤ 3,0.
При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ≤ 2,5.
Перевод пациентов с препарата Ксарелто® на лечение антагонистами витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с препарата Ксарелто® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что препарат Ксарелто® может способствовать повышению показателя МНО.
При переводе пациента с препарата Ксарелто® на АВК, оба препарата следует назначать одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥2,0. В первые два дня переходного периода следует использовать стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто® и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа (после предыдущей, но до приема следующей дозы Ксарелто®). После отмены препарата Ксарелто® определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами «).
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®
При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто® прием препарата Ксарелто® следует начать за 0-2 часа до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например, внутривенного не-фракционированного гепарина).
Перевод пациентов с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Прекратить прием препарата Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ксарелто®.
Побочное действие
Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациента, принимавших препарат Ксарелто®.
Таблица 2.
Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто® указаны в таблице ниже:
* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.
Таблица 3.
Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто® в клинических исследованиях III фазы.
|
Показание к применению |
Количество пациентов |
|
| Любое кровотечение | Анемия | |
| Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | 6,8 % | 5,9 % |
| Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов | 12,6 % | 2,1 % |
| Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА | 23 % | 1,6 % |
| Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения | 28 событий на 100 пациенто-лет | 2,5 события на 100 пациенто-лет |
| Профилактика атеротромбических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) | 22 события на 100 пациенто-лет | 1,4 события на 100 пациенто-лет |
| Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА | 6,7 события на 100 пациенто-лет | 0,15 события на 100 пациенто-лет* |
* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход
Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «С осторожностью»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании препарата Ксарелто® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота встречаемости определяется как:
очень часто (≥ 1/10),
часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),
нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100),
редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).
Таблица 4:
Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*)
А наблюдались после больших ортопедических операций на нижних конечностях
В регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин моложе 55 лет
С регистрировались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).
* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и так как никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.
Во время пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от ≥1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Передозировка
Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотечения или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах в 50 мг или выше.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
При возникновении осложнения в виде кровотечения следующий прием препарата должен быть отложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализацией кровотечения.
При необходимости может применяться соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля за кровотечением, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, отсутствует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также — путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости рака молочной железы) (см. раздел «Фармакокинетика»).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Стах ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Стах ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Стах ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Стах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmах и считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Стах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Стах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»).
Флуконазол (400 мг 1 раз в день), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза и Стах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах и считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, аЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) сопровождался более чем аддитивным увеличением протромбинового времени / МНО (Неопластин) (в отдельных случаях до 12), тогда как эффекты изменения аЧТВ, подавления активности фактора Xa и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) были аддитивными.
Для оценки фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® в переходный период можно провести анализ анти-Ха факторной активности, PiCT и HepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиял варфарин.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (включая ПВ, аЧТВ, подавление активности фактора Xa и ЭПТ) отражали исключительно эффект препарата Ксарелто® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель МНО, измеренный в момент достижения Cmin ривароксабана (через 24 часа после приема дозы ривароксабана), так как в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально.
Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто® не обнаружено.
Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто® с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот.
Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата Ксарелто® и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).
Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом / магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ксарелто® в дозировке 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел “Фармакологические свойства”).
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, аЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия препарата Ксарелто®.
Особые указания
Применение сопутствующих препаратов
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. разделы «С Осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск как кровотечения, так и тромбоза. В связи с ограниченным количеством клинических данных, препарат Ксарелто® должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто® у таких пациентов не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.
Оперативные вмешательства при переломе проксимальных отделов бедренной кости
Применение препарата Ксарелто® при оперативных вмешательствах по поводу перелома проксимальных отделов бедренной кости не изучалось в интервенционных клинических исследованиях. Имеются ограниченные клинические данные, полученные в наблюдательных исследованиях, у пациентов, подвергающихся оперативным вмешательствам при переломе нижних конечностей, в том числе, при переломе проксимальных отделов бедренной кости.
Риск кровотечения
Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто®, для выявления признаков кровотечения.
В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто® должен быть прекращен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.
Препарат Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять при лечении пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности, может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.
Удлинение корригированного интервала QT
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
Спинальная анестезия
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы препарата Ксарелто®.
Препарат Ксарелто® не следует назначать ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто® следует отложить на 24 часа.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® следует прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основании заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»)
Женщины репродуктивного возраста
Препарат Ксарелто® можно использовать женщинам детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Кожные реакции
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто® и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто® обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.
Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома
Применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).
Пациенты с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии
Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При применении препарата Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Форма выпуска
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг.
По 5, 10 или 14 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ.
1 блистер с 5 таблетками, 1, 3 или 10 блистеров с 10 таблетками, 2 или 7 блистеров с 14 таблетками вместе с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Владелец регистрационного удостоверения
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1,
51373 Leverkusen, Germany
Производители
Производство готовой лекарственной формы
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
Первичная упаковка
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
Вторичная/потребительская упаковка
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
или
Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К., Уп’н Ниен-Эш 14, Гревен, 48268, Германия
Stegemann Lohnverpackung & Logistischer Service e.K., Up’n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany
Выпускающий контроль качества
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
Организация, принимающая претензии от потребителей:
АО «БАЙЕР»
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2
Купить Ксарелто 10 мг в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступностъ
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.
Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.
При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖК тракте. Сообщается о снижении AUC и Сmах на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.
Биодоступность (AUC и Сmах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3А4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол/Гериатрические пациенты
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
Масса тела
Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Этнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд-Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.
У больных с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин., <30 мл/мин.) или <15 мл/мин. наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин., <30 мл/мин. и <15 мл/мин. общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.
Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин.
Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.
Сопутствующее применение с мощными индукторами CYP 3А4
В испытании фазы I сопутствующее применение Ксарелто с мощным индуктором CYP 3А4 и P-gp рифампицином привело к приблизительно 50% снижению средней AUC ривароксабана, с параллельным снижением его фармакодинамических свойств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»}.
В испытании IIb фазы, фармакокинетики и фармакодинамики адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг два раза в день в первые 3 недели терапии, затем 20 мг два раза в день) изучались на 19 пациентов, проходивших лечение ТГВ или ТЭЛА, которые одновременно получали мощный индуктор CYP 3А4 и P-gp (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования у этих пациентов привел к сходному воздействию и сходной фармакодинамике, при сравнении с пациентами, получавшими лечение ТГВ (15 мг два раза в день в первые 3 недели терапии, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего применения мощного индуктора CYP 3А4.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ксарелто® – высокоселективный прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Ха непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Ха способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Ха, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Ха, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови.
Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и Х). Трехфакторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день.
Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Клиническая эффективность и безопасность
Программа клинических исследований Ксарелто была разработана для того, чтобы доказать эффективность Ксарелто в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).
В базовом двойном слепом исследовании ROCKET-AF 14 264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала Ксарелто 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КлКр: <50-30 мл/мин)), вторая – принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.
Кроме того, частота возникновения основных вторичных конечных точек (совокупность инсульта, системной эмболии вне ЦНС и смерти от сосудистого заболевания, а также сочетание инсульта, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от сосудистого заболевания) также была значимо ниже (см. Таблицу 3). Частота возникновения основной конечной точки безопасности (массивные и клинически значимые немассивные кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. Таблицу 4).
Таблица 3: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET—AF
| Популяция исследования | Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийа) | ||
| Дозировка лечения | Ксарелто 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с КК <30 мл/мин) N=7 061 Частота событий (100 пациенто-лет) |
Варфарин, в подобранной дозе по целевому уровню МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) N=7 082 Частота событий (100 пациенто-лет) |
Отношение рисков (95% ДИ) р-значение |
| Инсульт и системная эмболия, вне ЦНС * | 269 (2,12) |
306 (2,42) |
0,88 (0,74-1,03) 0,117 |
| Инсульт, системная эмболия, вне ЦНС, и смерть от сосудистого заболевания * | 572 (4,51) |
609 (4,81) |
0,94 (0,84-1,05) 0,265 |
| Инсульт, системная эмболия, вне ЦНС, смерть от сосудистого заболевания и ИМ * | 659 (5,24) |
709 (5,65) |
0,93 (0,83-1,03) 0,158 |
| Инсульт | 253 (1,99) |
281 (2,22) |
0,90 (0,76-1,07) 0, 221 |
| Системная эмболия, вне ЦНС ** | 20 (0,16) |
27 (0,21) |
0,74 (0,42- 1,32) 0,308 |
| Инфаркт миокарда | 130 (1,02) |
142 (1,11) |
0,91 (0,72-1,16) 0,464 |
а) популяция для изучения безопасности, в период лечения
* статистически превосходящее
** номинально значимое
Таблица 4: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET—AF
| Популяция исследования | Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий а) | ||
| Дозировка лечения | Ксарелто 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с КК <50-30 мл/мин) N=7 111 Частота событий (100 пациенто-лет) |
Варфарин, в подобранной дозе по целевому уровню МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) N=7 125 Частота событий (100 пациенто-лет) |
Отношение рисков (95% ДИ) р-значение |
| Массивные и клинически значимые немассивные кровотечения | 1475 (14,91) |
1449 (14,52) |
1,03 (0,96-1,11) 0,442 |
| Массивные кровотечения | 395 (3,60) |
386 (3,45) |
1,04 (0,90-1,20) 0,576 |
| Смерть ** | 27 (0,24) |
55 (0,48) |
0,50 (0,31-0,79) 0,003 |
| Кровотечения в жизненно важные органы** | 91 (0,82) |
133 (1,18) |
0,69 (0,53-0,91) 0,007 |
| Внутричерепное кровоизлияние ** | 55 (0,49) |
84 (0,74) |
0,67 (0,47-0,93) 0,019 |
| Падение уровня гемоглобина ** | 305 (2,77) |
254 (2,26) |
1,22 (1,03-1,44) 0,019 |
| Переливание двух и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови ** | 183 (1,65) |
149 (1,32) |
1,25 (1,01-1,55) 0,044 |
| Клинически значимые немассивные кровотечения | 1185 (11,80) |
1151 (11,37) |
1,04 (0,96-1,13) 0,345 |
а) популяция для изучения безопасности, в период лечения
* статистические превосходящее
** номинально значимое
Кардиоверсия
Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) . Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии – ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй – больные получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция ITT. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием
Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены. 1 группа принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) один раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. 3 группа 3 получала АВК в подбираемой дозе плюс ДАТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.
Первичная конечная точка безопасности – клинически значимое кровотечение, – отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (отношение рисков, ОР 0,59, 95% доверительный интервал, ДИ 0,47-0,76, р <0,001 и ОР 0,63, 95% ДИ 0,50-0,80, р <0,001, соответственно).Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.
Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности.Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в данной популяции ограничены.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований Ксарелто была разработана для доказательства эффективности Ксарелто при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 9 400 пациентов приняли участие в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN ТГВ, EINSTEIN ТЭЛА и исследование EINSTEIN продленной терапии); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 6). Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц. В исследовании EINSTEIN ТГВ проводилось изучение применения Ксарелто для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения Ксарелто применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом Ксарелто 20 мг один раз в день.
В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения Ксарелто для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения Ксарелто применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом Ксарелто 20 мг один раз в день.
В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.
В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1 197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение Ксарелто 20 мг один раз в день и плацебо.
Во всех трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и нефатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.
В исследовании EINSTEIN ТГВ (см. Таблицу 4) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности Ксарелто не уступал стандартной терапии, как и эноксапарин/АВК. Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0,67 ((95% ДИ = 0,47- 0,95), номинальное р-значение р=0,027) в пользу ривароксабана. Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были сопоставимы в обеих группах лечения.
В исследовании EINSTEIN ТЭЛА (см. Таблицу 5) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности Ксарелто является таким же эффективным (не уступал стандартной терапии), как и эноксапарин/АВК (р=0,0026 (для не меньшей эффективности); отношение рисков: 1,12 (0,75-1,68)). Для показателя заранее определенной ЧКВ (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, составляющем 0,85 ((95% ДИ = 0,63-1,14), номинальное р-значение р=0,275).
Был проведен заранее определенный объединенный анализ результатов исследований EINSTEIN ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 6).
В исследовании продленной терапии EINSTEIN (см. Таблицу 7) Ксарелто превосходил плацебо по показателям первичной и вторичной конечной точки и эффективности. Что касается основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения), наблюдалась незначимая количественно более высокая частота возникновения событий среди пациентов, получавших лечение Ксарелто 20 г один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо. Что касается вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые не массивные кровотечения), были продемонстрированы более высокие показатели частоты событий среди пациентов, получавших лечение Ксарелто 20 мг один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Таблица 5. Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТГВ
| Исследуемая популяция | 3449 пациентов с симптоматическим острым тромбозом глубоких вен | |
| Дозы и продолжительность терапии | Ксарелтоа) 3, 6 или 12 месяцев N=1 731 |
Эноксапарин/антагонист витамина Кb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ* | 36 (2,1%) |
51 (3,0%) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 20 (1,2%) |
18 (1,0%) |
| Симптоматический рецидивирующий ТГВ | 14 (0,8%) |
28 (1,6%) |
| Симптоматические ТЭЛА иТГВ | 1 (0,1%) |
0 |
| Фатальная ТЭЛА/ смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА | 4 (0,2%) |
6 (0,3%) |
| Массивное и клинически значимое немассивное кровотечение | 139 (8,1%) |
138 (8,1%) |
| Эпизоды массивного кровотечения | 14 (0,8%) |
20 (1,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приёмом антагониста витамина К
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (превосходство)
Таблица 6. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТЭЛА
| Популяция исследования | 4 832 пациентов с острой симптоматической ТЭЛА | |
| Дозы и продолжительность терапии | Ксарелтоа) 3, 6 или 12 месяцев N=2 419 |
Эноксапарин/антагонист витамина Кb) 3, 6 или 12 месяцев N=2 413 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ* | 50 (2,1%) |
44 (1,8%) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 23 (1,0%) |
20 (0,8%) |
| Симптоматический рецидивирующий ТГВ | 18 (0,7%) |
17 (0,7%) |
| Симптоматические ТЭЛА иТГВ | 0 | 2 (<0,1%) |
| Фатальная ТЭЛА/ смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА | 11 (0,5%) |
7 (0,3%) |
| Массивное и клинически значимое немассивное кровотечение | 249 (10,3%) |
274 (11,4%) |
| Эпизоды массивного кровотечения | 26 (1,1%) |
52 (2,2%) |
a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К
* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)
Таблица 7. Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА
| Популяция исследования | 8 281 пациентов с острыми симптоматическими ТГВ или ТЭЛА | |
| Дозы и продолжительность терапии | Ксарелтоa) 3, 6 или 12 месяцев N=4 150 |
Эноксапарин/антагонист витамина Кb) 3, 6 или 12 месяцев N=4 131 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ* | 86 (2,1%) |
95 (2,3%) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 43 (1,0%) |
38 (0,9%) |
| Симптоматический рецидивирующий ТГВ | 32 (0,8%) |
45 (1,1%) |
| Симптоматические ТЭЛА иТГВ | 1 (<0,1%) |
2 (<0,1%) |
| Фатальная ТЭЛА/Смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА | 15 (0,4%) |
13 (0,3%) |
| Массивное или клинически значимое немассивные кровотечение | 388 (9,4%) |
412 (10,0%) |
| Эпизоды массивных кровотечений | 40 (1,0%) |
72 (1,7%) |
a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661-1,186)
Таблица 8. Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN
| Популяция исследования | 1197 пациентов продолжили лечение и профилактику рецидивирующей венозной тромбоэмболии | |
| Дозы и продолжительность терапии | Ксарелтоа) 6 или 12 месяцев N=602 |
Плацебо 6 или 12 месяцев N=594 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ* | 8 (1,3%) |
42 (7,1%) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 2 (0,3%) |
13 (2,2%) |
| Симптоматический рецидивирующий ТГВ | 5 (0,8%) |
31 (5,2%) |
| Фатальная ТЭЛА/Смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА | 1 (0,2%) |
1 (0,2%) |
| Эпизоды массивного кровотечения | 4 (0,7%) |
0 (0,0%) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение | 32 (5,4%) |
7 (1,2%) |
а) Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки
р < 0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087-0,393)
Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мг/мин), а 61 пациент – в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств отсрочило обязательство представить результаты исследований Ксарелто в одном или более подмножествах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических эпизодов.
Действующее вещество: serratiopeptidase;
1 таблетка содержит 10 мг серратиопептидазы;
Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, магния карбонат, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, покрытие Орadry-YS-1-7027 * , покрытие Opadry-ОY-Р-7171 ** .
* — Покрытие Opadry-YS-1-7027: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин.
** — Покрытие Opadry-ОY-Р-7171: поливинилацетата фталат, титана диоксид (Е 171), диэтилфталат, стеариновая кислота.
Таблетки, покрытые оболочкой,.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой белого цвета.
Средства, применяемые при патологии опорно-двигательного аппарата. Ферменты. Код АТХ M09A B.
Фармакологические.
Серратиопептидаза является протеолитическим ферментом, выделенным из непатогенной кишечной бактерии Serratia E15 . Ему свойственна фибринолитическая, противовоспалительное и противоотечное активность. Кроме уменьшения воспалительного процесса, серратиопептидаза ослабляет боль вследствие блокирования высвобождения болевых аминов из воспаленных тканей.
Серратиопептидаза связывается в соотношении 1: 1 с альфа-2-макроглобулина крови, маскирует ее антигенность, но сохраняет ее ферментативную активность. Затем постепенно в месте воспаления она переходит в экссудат и соответственно ее уровень в крови уменьшается.
Серратиопептидаза непосредственно уменьшает дилатацию (расширение) капилляров и контролирует их проницаемость благодаря гидролиза брадикинина, гистамина и серотонина. Также серратиопептидаза блокирует ингибиторы плазмина, способствуя таким образом фибринолитической активности плазмина. Благодаря протеолиза структурных белков мокроты улучшает реологические свойства мокроты и способствует его отхождению.
Ферментативная активность препарата в 10 раз выше, чем в α-химотрипсина. В очаге хронического воспаления серратиопептидаза способствует снижению уровня медиаторов воспаления полипептидной природы (брадикинин), фибрин, но не оказывает значительного влияния на белки живого организма, такие как альбумин и α- и γ-глобулин.
Препарат хорошо проникает в места воспаления, лизирует некротизированные ткани и продукты их распада, уменьшает гиперемию и ускоряет проникновение и активность антибиотиков. Препарат уменьшает вязкость слюны и выделений из носа, тем самым облегчая их удаление.
Фармакокинетика.
Препарат проходит через желудок в неизмененном виде и абсорбируется в кишечнике. Препарат инактивируется желудочным соком. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1:00. Серратиопептидаза достигает кровотока в ферментно активной форме, выводится также в активной форме с желчью и в незначительном количестве обнаруживается в моче.
Хирургические заболевания: растяжения и разрывы связок, переломы и вывихи, отеки, вызванные пластической операцией.
Заболевания органов дыхания: уменьшает вязкость мокроты и облегчает отхождение из дыхательных путей.
Заболевания ЛОР-органов: облегчает отхождение секрета придаточных пазух.
Заболевания кожи: острые воспалительные дерматозы.
Заболевания женских половых органов и молочных желез: гематомы, застой в молочных железах.
Повышенная чувствительность к серратиопептидазы или к любому другому компоненту препарата. Нарушение свертываемости крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При одновременном применении препарат усиливает действие антикоагулянтов (такую комбинацию препаратов следует применять под медицинским наблюдением), ускоряет проникновение в воспаленные ткани антибиотиков и нестероидных противовоспалительных средств.
Поскольку препарат влияет на систему свертывания крови, его следует с осторожностью применять при следующих состояниях:
- угроза кровотечения
- нарушение времени свертывания крови
- прием антикоагулянтов;
- тяжелые заболевания печени
- тяжелые заболевания почек.
Вспомогательные вещества.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Применение препарата в период беременности и кормления грудью не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.
Препарат назначать взрослым по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после еды.
Таблетки следует глотать, не разжевывая, запивая 1 стаканом воды.
Максимальная суточная доза — 30 мг.
Доза и продолжительность курса лечения зависят от характера и динамики патологического процесса и определяются в каждом случае индивидуально врачом.
Дети.
Препарат не следует применять детям из-за отсутствия клинических данных.
Симптомы: тошнота, рвота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, в некоторых случаях — кровотечение и прожилки крови в мокроте.
Лечение. терапия симптоматическая.
Со стороны органов пищеварения: диарея, тошнота, рвота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, боль в животе.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, выделение мокроты с примесью крови, острая эозинофильная пневмония.
Со стороны иммунной системы: у лиц с индивидуальной непереносимостью к компонентам препарата возможны реакции гиперчувствительности.
Со стороны кожи: кожные высыпания, зуд, гиперемия кожи.
Хранить при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
№ 10: по 10 таблеток в стрипе; по 1 стрипа в картонной упаковке;
№ 10’10: по 10 таблеток в стрипе; по 1 стрипа в картонной упаковке, по 10 упаковок в коробке
№ 10ь3: по 10 таблеток в стрипе; по 3 стрипа в картонной упаковке;
№ 30 по 30 таблеток в блистере или стрипе; по 1 блистера или стрипа в картонной упаковке;
№ 150 по 30 таблеток в стрипе; по 5 стрипов в картонной упаковке.