Синдром шегрена руководство для врачей

Дата публикации 28 октября 2021Обновлено 28 октября 2021

Определение болезни. Причины заболевания

Симптомы синдрома Шёгрена

Патогенез синдрома Шёгрена

Классификация и стадии развития синдрома Шёгрена

Осложнения синдрома Шёгрена

Диагностика синдрома Шёгрена

Лечение синдрома Шёгрена

Прогноз. Профилактика

Синдром Шегрена: Руководство для врачей

Год издания: 2013

Кол-во страниц: 600

• Аннотация
• Коллекции
• Классификаторы
• Аффилиация
• Бибзапись
• Фрагменты

М-
-
-
-
М. В. Л-
ФГБУ НИИ -
-
РАМН
ФГБУ НИИ -
РАМН

Lomonosov Moscow State University
State Research Institute of Eye Diseases of the Russian Academy of Medical Sciences
Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

T. N. Safonova, V. I. Vasiliev, V. G. Likhvantseva

SJÖGREN’S SYNDROME

TUTORIAL FOR DOCTORS

Edited by V. G. Likhvantseva

Moscow University Press
2013

М-
-
-
-
М. В. Л-
ФГБУ НИИ -
-
РАМН
ФГБУ НИИ -
РАМН

Т. Н. С, В. И. В, В. Г. Л-
СИНДРОМ ШЕГРЕНА

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Под редакцией В. Г. Лихванцевой

Издательство Московского университета
2013

УДК 617.7
ББК 56.7
 
С21

Рекомендовано к изданию Ученым советом 
факультета фундаментальной медицины 
Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова
в качестве руководства для врачей, послевузовского и дополнительного
профессионального образования врачей по направлению 
«Офтальмология», «Ревматология», студентов медицинских вузов,
аспирантов и клинических ординаторов 
(Протокол №10 от 26 декабря 2012 года)

Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г.
Синдром Шегрена: Руководство для врачей / Т.Н. Сафонова, В.И. Ва сильев, 
В.Г. Лихванцева; под ред. В.Г. Лихванцевой. – М.: Издательство Московского 
университета, 2013. – 600 с. 
ISBN 978-5-19-010836-1

Многие заболевания выходят за рамки одной медицинской дисциплины, и это становится 
серьезной преградой на пути к их изучению. Создание мультидисциплинарной группы с участием 
всех заинтересованных специалистов – путь к решению проблемы. Именно такое решение было 
принято в далекие 1980-е годы Российской Академией наук в отношении синдрома Шегрена. 
Объединение совместных усилий нескольких академических институтов привело к серьезным 
прорывам при изучении фундаментальных основ этой сложной патологии. Благодаря этому 
сегодня Российская Федерация вошла в десятку стран – лидеров в решении этой проблемы.
В настоящем руководстве на основании многолетнего собственного опыта авторов и анали-
за данных мировой литературы освещены особенности клиники, диагностики и современных 
методов лечения больных с синдромом Шегрена.
Ключевые слова: аутоиммунное заболевание, ксеростомия, сухой кератоконъюнктивит, 
слезная железа, слюнные железы.

Safonova T.N., Vasiliev V.I., Likhvantseva V.G.
Sjögren’s Syndrome: Tutorial for doctors / T.N. Safonova, V.I. Vasiliev,
V.G. Likhvantseva; ed. by V.G. Likhvantseva. – Moscow: Moscow University 
Press, 2013. – 600 p. 
ISBN 978-5-19-010836-1

Many diseases are beyond one medical discipline, and it turns out to be a serious obstacle for 
their research. Creation of multidisciplinary group involving all the specialists interested – is a key 
to solving this problem. Such a decision was made long ago, in 1980’s, by the Russian Academy of 
Sciences concerning Sjögren’s syndrome. Uniting together efforts of several academic institutions has 
led to a serious breakthrough in the research of fundamental basis of this complicated pathology. Due 
to this, nowadays the Russian Federation is one of the ten leaders in this problem solution.
The book reflects a long-term experience of the authors as well as analysis of the world literature 
data to present the peculiarities of clinical picture, diagnostics and contemporary methods of curing 
patients with Sjögren’s syndrome.
Key words: autoimmune disease, xerostomia, dry eye syndrome, lacrimal gland, salivary gland. 

С21

УДК 617.7
ББК 56.7 

ISBN 978-5-19-010836-1 
© Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г., 2013
 
© Издательство Московского университета, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

6

8
16
29

37
64
72
125
213

225
258
265
343
348
491

519

541

598

Введение ...............................................................................................................................

Глава первая. Историческая справка ..........................................................................
Глава вторая. Эпидемиологические аспекты синдрома Шегрена . .................
Глава третья. Современная классификация ..........................................................
Глава четвертая. Слезная железа как орган иммунного надзора, интегри-
рованный в единую иммунную систему слизистых оболочек. ...................
Глава пятая. Сравнительная характеристика слезной и слюнной желез.........
Глава шестая. Патогенетические аспекты синдрома Шегрена .........................
Глава седьмая. Клинические проявления синдрома Шегрена ..........................
Глава восьмая. Лабораторные нарушения при синдроме Шегрена .................
Глава девятая. Исследование кожной микроциркуляции при синдроме 
Шегрена ..........................................................................................................................
Глава десятая. Морфологические исследования при синдроме Шегрена. ......
Глава одиннадцатая. Диагностика синдрома Шегрена. ......................................
Глава двенадцатая. Дифференциальная диагностика синдрома Шегрена......
Глава тринадцатая. Лечение синдрома Шегрена .................................................
Глава четырнадцатая. Лимфопролиферативные заболевания при ПСШ .....
Глава пятнадцатая. Стандартизированные показатели смертности и ее 
структура в популяции ПСШ. Прогнозирование летальных исходов при 
первичном синдроме Шегрена ...............................................................................

Список литературы ..........................................................................................................

Список сокращений .........................................................................................................

ВВЕДЕНИЕ

Острый дефицит информации в определенных областях медицины порой 
порождает неверное представление о «безобидности» той или иной патоло-
гии, а также уверенность врачей-специалистов узкого профиля в том, что они 
могут с ней справиться самостоятельно. Это в полной мере касается синдрома 
Шегрена. Более того, в отечественной литературе бытует представление о 
том, что это заболевание не нуждается в системной терапии, ибо оно «почти 
не прогрессирует». 
Настоящее руководство является результатом коллективного творчества 
специалистов различного профиля: ревматологов, стоматологов, офтальмо-
логов, морфологов ведущих учреждений Российской Академии медицинских 
наук, более 30 лет сотрудничавших в исследовании специфических закономер-
ностей одного заболевания и разработке эффективных методов его лечения. 
В основу легли несколько кандидатских и докторских диссертаций, посвя-
щенных изучению различных аспектов синдрома Шегрена, а также анализ 
накопленных мировых данных о расшифровке иммунных, молекулярных и 
генетических механизмов этой сложной аутоиммунной патологии. Немалая 
заслуга в этом принадлежит российским исследователям.
Целью настоящей работы является изложение врачебному сообществу 
современных представлений о синдроме Шегрена, принятой международной 
классификации, принципах диагностики и базисной терапии. 
Детальный анализ 30-летнего наблюдения за пациентами в корне меняет 
бытующее представление о «безобидности» этой патологии. Авторы устано-
вили, что системные проявления заболевания только за 10-летний период на-
блюдения прогрессируют у 67,4% больных ПСШ, а риск развития летальных 
исходов возрастает многократно. Кроме этого, популяция больных с синдро-
мом Шегрена является группой высокого риска развития лимфопролифера-
тивных заболеваний. Экспертам удалось выявить и обосновать экспертные 
маркеры неблагоприятного витального прогноза. 

В В Е Д Е Н И Е

Выявление таких маркеров на этапе первичной или повторной диагностики 
представляется очень важной и полезной информацией – в равной степени и 
для пациента, и для лечащего врача. Эта информация  позволяет отнести боль-
ного к группе высокого риска летальных исходов, обосновывает необходимость 
его частых визитов к врачу, тщательного лабораторно-инструментального 
мониторинга и, возможно, более агрессивного лечения, предлагающего новые 
иммунные механизмы терапевтического эффекта уже на ранней стадии за-
болевания, которые при таком прогнозе вполне оправданны. В ряде случаев 
такая информация избавляет пациента от мыслей о преждевременной смерти, 
а усилия врача сводит к проведению менее жесткой базисной и/или замести-
тельной терапии и обучению стратегии выживания и борьбе с усталостью, 
чтобы улучшить качество жизни пациента. 
Авторы выражают искреннюю признательность директору ФГБУ НИИ 
глазных болезней РАМН академику С.Э. Аветисову за предоставленную воз-
можность работать над проектом, моральную и финансовую поддержку при 
создании книги. 
Мы глубоко признательны директору ФГБУ НИИ ревматологии РАМН 
академику Е.Л. Насонову, обеспечившему клиническую базу, содействие и 
помощь в организации работы мультидисциплинарной команды.
Слова глубокой благодарности заведующему кафедрой офтальмологии 
ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова профессору В.С. Акопяну, создавшему 
условия для работы над проектом и оказавшему организационную поддержку 
издания книги. 
Выражаем сердечную благодарность за предоставление данных своим 
коллегам, принимавшим активное участие в разработке этой патологии, –
С.И. Харлапу, А.Г. Маркосян, М.В. Симоновой.
Выражаем глубокую признательность заведующему патолого-анато-
мическим отделением ЦКБ РАН профессору М.В. Самойлову и его сотруднику 
К.А. Кузьмину, а также сотруднику ФГБУ НИИ ГБ РАМН канд. мед. наук 
А.А. Федорову, сотрудникам отдела морфологии опухолей РОНЦ профессору 
Н.А. Пробатовой и Н.В. Кокосадзе за помощь в проведении гистологических 
и цитологических исследований.
Отдельные слова благодарности нашей коллеге зав. лабораторией гемато-
логии ФГБУ НИИ гематологии канд. мед. наук Е.Ю. Варламовой.
Авторы выражают искреннюю признательность академику В.А. Насоновой, 
профессору И.Ф. Ромачевой и канд. мед. наук Ю.В. Юдиной, инициирующим 
изучение проблемы в ревматологии, стоматологии и офтальмологии.

Несмотря на то что синдром назван именем Шегрена, не Шегрен был перво-
открывателем проблемы. Задолго до него, в 1882 г., некто доктор Leber описал 
клинические проявления синдрома сухого глаза и ввел в офтальмологию 
термин «нитчатый кератит» (синоним сухого кератоконъюнктивита), кото-
рый в дальнейшем стал «золотым» маркером синдрома Шегрена (СШ) [615]. 
Заметим, симптомы нитчатого кератита были описаны и другими авторами:
E. Fischer (1889), C. Hess (1892) [477]; J.P. NuöI (1892–1893) [771; 772];
T.H. Saemisch (1904) [152; 353; 891].
Семью годами позже (1889) E. Fischer укажет на связь нитчатого кератита 
с артритом [353].
Имя другого исследователя (W.B. Hadden; 1856–1893) также не упомина-
ется, между тем именно W.B. Hadden [448] стал первым автором, описавшим 
клинические особенности синдрома Шегрена. 8 марта 1888 г. он представил 
Лондонскому врачебному сообществу в качестве клинического наблюдения 
(case report) 65-летнюю пациентку с тяжелой ксеростомией. Перечисляя 
ее жалобы, доктор указал, что пациентка испытывает постоянную сухость 
носоглотки и трудности при глотании пищи, что вынуждает ее непрерывно 
«потягивать» жидкость. Он отметил, что ее язык был красным, исчерченным 
по всем направлениям, подобно «крокодиловой коже», и абсолютно сухим. 
Тестируя сохранность вкусовых качеств языка с помощью сахара и/или соли, 
Hadden [448] продемонстрировал снижение вкусовой чувствительности. Для 
описания гипофункции слюнных желез автор впервые ввел термин «ксеро-
стомия». После курсового лечения пилокарпином, который использовался per 
os х трижды в день, рот несколько увлажнялся. Несмотря на то что внешне 
конъюнктива выглядела нормальной, раздражение слизистых носа и глаз 
концентрированным раствором аммиака не сопровождалось стимуляцией 
слезопродукции. Автор прокомментировал ксеростомию как «арест» секреции 
слюнных и щечных желез – сухость во рту.

Глава первая

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

И С Т О Р И Ч Е С К А Я  С П РА В К А

В своем знаменитом учебнике «Принципы и 
практика медицины», впервые опубликованном 
в 1892 г., W. Osler (1849–1919) [785] удивитель-
ным образом забыл упомянуть Hadden в качестве 
первого клинициста, давшего мировому сообще-
ству клиническое описание симптомокомплекса 
синдрома Шегрена. Вероятно, ошибочно Osler 
утверждал, что ксеростомия впервые была опи-
сана сэром J. Hutchison (1828–1913) из Лондона, 
который также дал характеристику зубчатых 
резцов («зубы Hutchison») и «триады Hutchison» 
(паренхиматозный кератит, верхние центральные 
резцы в виде бочкообразных зубов, шире у шейки с 
полулунной выемкой по свободному краю, глухота 
вследствие поражения слухового лабиринта) при 
врожденном сифилисе. Практически полностью 
цитируя Hadden в своем учебнике, Osler писал, что 
при ксеростомии «язык является красным и сухим, 
иногда в нем имеются трещины; слизистая оболочка 
щек и неба гладкая, блестящая и сухая, при этом 
затруднены акты жевания, глотания и артикуля-
ции. Анализируя отдельные эпидемиологические 
аспекты, Osler указывал, что это состояние встре-
чается крайне редко, развивается главным образом 
у женщин с неослабленным здоровьем. Объясняя 
причины возникновения патологии, Osler бук-
вально цитирует Hadden, предположившего, что 
развитие заболевания обусловлено «вовлечением в 
процесс некоторых центров контроля и управления 
секрецией слюнных и щечных желез».
Одновременно с выходом в свет учебника Osler (1892) J. von Mikulicz-
Radecki (рис. 1) опубликовал статью с описанием сорокадвухлетнего внешне 
«здорового» фермера с двусторонним симметричным увеличением слезных и 
всех групп слюнных (околоушных, подчелюстных, небных) желез [701]. Гисто-
логические исследования биоптатов слезной и подчелюстной желез выявили 
обширные участки ацинарной атрофии, вокруг которых имела место очаговая 
инфильтрация. Пациент умер шесть месяцев спустя от разрыва аппендикса. 
Патолого-анатомическое исследование выполнено не было. Справедливости 
ради следует отметить, что в этой публикации нет сведений, о том, что клинико-
морфологические изменения в слезных и слюнных железах сопровождались 
функциональными нарушениями секреции слезы и/или слюны [701].
Свое сообщение Mikulicz-Radecki опубликовал на немецком языке, но 
вскоре оно было переведено на английский язык и напечатано в «Medical 

Рис. 2. H. Gougerot
(1881–1955)

Рис. 1. J. von Mikulicz-Radecki
(1850–1905)

И С Т О Р И Ч Е С К А Я  С П РА В К А

Classics» [701]. После этой публикации всякий пациент с увеличением слезной 
и слюнных желез был диагностирован как «имеющий болезнь Микулича». 
Несмотря на то что в своей статье Mikulicz-Radecki подробно остановил-
ся на клинических и патологических аспектах этого наблюдения, показав 
доброкачественность лимфоидной инфильтрации желез и четкие отличия от 
специфического воспаления слюнных и слезных желез, вызванных туберку-
лезом, лейкемией или злокачественными лимфомами, более половины сто-
летия термин «синдром Микулича» ошибочно использовали при постановке 
диагноза и описании патологических состояний, вызванных туберкулезом, 
саркоидозом и лимфомами. Постепенно становилось очевидным, что опи-
санный Mikulicz-Radecki симптомокомплекс может развиваться при многих 
заболеваниях различного генеза. Поэтому в 1927 г. Schäffer [917] и Jacobsen 
[918] предложили охарактеризовать болезнь Микулича как хроническое 
воспаление слезной и слюнных желез для дифференцирования болезни от 
синдрома Микулича. (Синдром – устойчивая совокупность ряда клинических 
симптомов с единым патогенезом.)
Несмотря на интенсивные пионерские разработки Schirmer [926] в области 
дакриологии, начатые им в 1903 г. и направленные на изучение механизмов 
секреции слезы и разработку способов оценки секреторной функции слезной 
железы, до 1919 г. связь между снижением слезопродукции и нитчатым ке-
ратитом отмечал только A. Fuchs [388]. В 1919 г. он представил сообщение,
в котором описал 54-летнюю женщину с сухостью рта и глаз, сопровождав-
шейся двусторонним увеличением околоушных слюнных желез). В 1924 г. 
связь нитчатого кератита с гипофункцией слезных желез была подтверждена 
работами другого исследователя – L. Schöninger [934].
В 1926 г. H. Gougerot (рис. 2), практикуя в госпитале Saint Louis в Париже, 
описал трех пациентов с прогрессирующей атрофией слюнных желез, а также 
сухостью конъюнктивы, рта, носа, гортани и влагалища, которые в совокуп-
ности, по его мнению, представляли собой единый синдром [424]. 
В 1927 г. A.W.M. Houwer [489] вновь обращает внимание мирового со-
общества на тесную связь нитчатого кератита с хроническим артритом:
6 пациентов в наблюдаемой им популяции (n = 10) с нитчатым кератитом 
имели хронический артрит.
Следом за ним J. Isakowitz [500] указывает на ассоциативную связь нит-
чатого кератита не только с артритом, но и снижением потовой секреции 
(генерализованная сухость).
Затем A. Betsch [196] описывает точечный кератит, а K. Albrich [117] 
представляет гистологические изменения в слезной железе при этом виде 
кератита.
Несколькими месяцами позднее Albrich [117] предлагает доказательства 
взаимосвязи нитчатого кератита с массивной лимфоидной инфильтрацией 
слезных желез и двусторонним увеличением околоушных и подъязычных 
слюнных желез.

И С Т О Р И Ч Е С К А Я  С П РА В К А

Всего за 1926–1933 гг. (в это время появилась и 
монография H. Sjögren) было опубликовано шесть 
статей с описанием сочетания признаков ксеросто-
мии, сухого кератоконъюнктивита и артрита.
Таким образом, в период с 1880-х по 1933 г. по 
крайней мере три офтальмолога настойчиво ука-
зывали на связь функциональных и морфологи-
ческих изменений в слезных и слюнных железах с 
артритом [616; 489], с гипофункцией щитовидной 
железы и яичников [424]. Шегрен, по сути, замыкал 
плеяду ученых прошлого века, внесших свою лепту 
в изучение синдрома «сухого глаза».
(Для справки: шведский офтальмолог H. Sjög-
ren родился в 1899 г. в г. Jonköping. В 1927 стал 
дипломированным врачом. В 1933 г. защитил дис-
сертацию, написанную на немецком языке. С 1936 до 1967 г. работал в Сток-
гольме, затем переехал в Лунд, где и умер 17 июля 1986 г. Sjögren был избран 
почетным профессором университета Гетеборга. В мае 1986 он стал почетным 
председателем Первого международного офтальмологического семинара
в Копенгагене.).
В 1933 г. Sjögren [968] (рис. 3) опубликовал сообщение «Zur Kenntnis der 
Keratoconjunctivitis Sicca Keratitits filiformis bei hypofunction der Tranendriisen», 
в котором подробно и детально описал клинические и патоморфологические 
признаки заболевания у 19 женщин в виде отсутствия секреции слезы (вы-
ражаясь современным языком, алакримия). Подавляющее большинство этих 
женщин пребывало в постменопаузе; 13 из них страдали артритом. Для того 
чтобы дифференцировать кератит, сопровождающийся гиполакримией, от 
ксерофтальмии, вызванной недостаточностью витамина А, Sjögren ввел тер-
мин «сухой кератоконъюнктивит». Автор пришел к выводу, что описанные им 
признаки являются симптомами генерализованного заболевания, имеющего 
широко распространенный характер патологических изменений, которое 
по своей сути представляет самостоятельную нозологическую единицу. Он 
подчеркнул, что описанный им сухой кератоконъюнктивит (СКК) не свя-
зан с ксерофтальмией, обусловленной дефицитом витамина А. Заболевание 
развивается, главным образом, из-за «дефицита» воды, а гиповитаминоз
А – результат дефицита муцина. Sjögren [967–970] положил начало основам 
алгоритма диагностики СКК. В частности, он обнаружил, что окрашивание 
поверхности глаза 1% раствором бенгальского розового является отличным 
диагностическим методом выявления патологических изменений эпителия 
на поверхности конъюнктивы и роговицы. Этот краситель и поныне широко 
используется в рутинной практике, хотя все чаще его заменяют лиссаминовым 
зеленым, для того чтобы уйти от болевых ощущений, вызванных окрашива-
нием дефектов конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым. 

Рис. 3. H. Sjögren
(1899–1986)

The paper fully considers the etiology and pathogenesis, pathomorphology and diagnosis, including differential diagnosis, of Sjogren’s syndrome, gives recommendations on the treatment of the syndrome and symptomatic therapy of its ophthalmological, dental, gastroenterological, and other manifestations.

В.И. Васильев — Институт ревматологии РАМН, Москва
V.I. Vasilyev — Institute of Rheumatology Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Болезнь Шегрена (Н. Sjogren, шведский офтальмолог, 1899–1986) – БШ – системное аутоиммунное заболевание, относящееся к диффузным болезням соединительной ткани; характеризуется поражением многих секретирующих эпителиальных (экзокринных) желез, главным образом слюнных и слезных. Выделяют также синдром Шегрена (поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез по типу паренхиматозного паротита), сопутствующий ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани, гепатобилиарным заболеваниям и другим аутоиммунным болезням.
   БШ является наиболее частой патологией среди диффузных болезней соединительной ткани и встречается у женщин в 10–25 раз чаще, чем у мужчин, обычно в возрасте 20–60 лет, значительно реже наблюдается у детей. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования позволили установить наличие БШ у 0,59 – 0,77% населения в целом и у 2,7% людей старше 50 лет.
   Этиология неизвестна. Большинство исследователей рассматривают БШ как следствие иммунопатологических реакций на вирусную инфекцию, предположительно ретровирусную. В пользу возможного участия ретровирусов в развитии БШ свидетельствуют следующие факты:
   • инфекция и персистенция клеток иммунной системы, таких как лимфоциты CD 4+ и макрофаги, в потенциальных органах-мишенях, например, слюнных железах;
   • сходство между известными ретровирусными инфекциями (например, ВИЧ) и БШ;
   • развитие заболевания, напоминающего БШ у трансгенных мышей, имеющих HTLV – 1 + tax ген;
   • повышение содержания перекрестно реагирующих антител к антигенам ретровирусов;
   • изоляция ретровирусных элементов из культуры клеток, полученных из биоптатов слюнных желез больных БШ;
   • обнаружение антигенов, реагирующих с моноклональными антителами к некоторым антигенам ретровирусов, в лимфоидных инфильтратах при БШ.
   Косвенным доказательством вирусной этиологии БШ является сходство иммунологических нарушений (поликлональная b-клеточная активация, большое количество иммунных комплексов, снижение содержания сывороточного b₂-микроглобулина, наличие кислотонеустойчивого интерферона, снижение количества интерлейкина-2 (ИЛ–2) и естественных киллерных клеток в крови при БШ и СПИДе, вызываемом известными ретровирусами, однако прямых доказательств вирусной этиологии заболевания пока не получено.

Патогенез

   Наиболее признанной является гипотеза аутоиммунного генеза БШ, в пользу которой свидетельствует частое обнаружение у больных как органоспецифических (к эпителию протоков слюнных желез и поджелудочной железы, париетальных клеток желудка, тиреоглобулину и др.), так и органонеспецифических аутоантител (например, ревматоидных и антинуклеарных факторов, антител к некоторым ядерным антигенам – SS-A/Ro и SS-B/La). Предполагается, что аутоиммунные нарушения при БШ имеют многофакторную природу и состоят из комбинации следующих элементов:
   • генетический контроль, связанный с активностью генов специфического иммунного ответа;
   • иммунный контроль, находящийся под влиянием Т-зависимых лимфоцитов;
   • возможная вирусная инфекция;
   • влияние половых гормонов на иммунную регуляцию;
   • влияние стресса на иммунный ответ.
   Случаи БШ у однояйцовых близнецов, значительная распространенность в семьях больных БШ других аутоиммунных нарушений, а также повышенная частота антигенов гистосовместимости DR 3 и В 8 у больных БШ указывают на генетическую детерминированность заболевания. Показано, что первоначально снижается активность Т-супрессоров, что приводит к повышению активности Т-хелперов и хронической стимуляции b-лимфоцитов.

Патоморфология

   Основным и патогномоничным морфологическим признаком БШ является лимфоплазматическая инфильтрация паренхимы секретирующих желез. Большинство клеток, инфильтрирующих железы, составляют Т-лимфоциты, в то время как на долю b-лимфоцитов приходится 20%, моноцитов, макрофагов и NK-клеток — не более 5%, 60–70% Т-лимфоцитов составляют клетки CD 4+. Лимфоидные инфильтраты синтезируют большое количество IgG, IgM, ревматоидных факторов, продуцируют большое количество ИЛ (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10), причем количество их прямо зависит от степени лимфоидной инфильтрации. У трети больных лимфоплазмоклеточная инфильтрация не ограничивается тканью секретирующих эпителиальных желез и принимает генерализованный характер с вовлечением в процесс мышц (миозит), легких (лимфоцитарные инфильтраты с развитием интерстициальной пневмонии или фокусов инфильтрации по типу псевдолимфомы), почек (интерстициальный нефрит), сосудов (продуктивный, продуктивно-деструктивный васкулит), вызывая функциональные изменения в пораженных органах с развитием разнообразных клинических проявлений. Вовлечение в процесс системы фагоцитирующих макрофагов у 5–10% БШ приводит к развитию злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно b-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема.

Клиническая картина

   Клинические проявления БШ можно разделить на железистые и внежелезистые. Железистые симптомы обусловлены поражением секретирующих эпителиальных желез, характеризующимся главным образом их гипофункцией. Постоянным клиническим признаком поражения слезных желез при БШ является сухой кератоконъюнктивит, связанный со снижением секреции слезной жидкости. Больные жалуются на ощущения жжения, “царапины” и “песка” в глазах. Нередко отмечаются зуд век, покраснение, скопление в углах вязкого белого отделяемого.
   Позднее появляются светобоязнь, сужение глазных щелей, снижается острота зрения. Резкое снижение или полное отсутствие слезовыделения ведет к развитию точечных инфильтратов, а также к формированию глубокого ксероза роговицы и ее помутнению. Нередко присоединяется вторичный бактериальный конъюнктивит. Увеличение слезных желез при БШ наблюдается редко. Грозным осложнением сухого кератоконъюнктивита является изъявление инфильтратов, которое может привести к образованию гнойных язв и перфорации роговицы.
   Вторым обязательным и постоянным признаком БШ является поражение слюнных желез с развитием хронического паренхиматозного паротита.
   Для него характерны ксеростомия и увеличение слюнных желез. Нередко еще до появления этих признаков отмечаются сухость красной каймы губ, заеды, стоматит, увеличение регионарных лимфатических узлов, множественный (чаще пришеечный) кариес зубов. Примерно у половины больных отмечается рецидивирующее течение паротита, у некоторых больных после очередного обострения околоушные железы остаются постоянно увеличенными. У трети больных наблюдается постепенное увеличение околоушных желез, приводящее к характерному изменению овала лица, описываемому в литературе как “мордочка хомяка” или “мордочка бурундука”.
   Околоушные железы при пальпации безболезненны или малоболезненны. Увеличение подчелюстных, подъязычных и небных слюнных желез встречается редко.
   В начальной стадии болезни сухость во рту появляется только при физической нагрузке и волнении. В выраженной стадии сухость во рту становится постоянной, сопровождается потребностью запивать сухую пищу, желанием увлажнить рот во время разговора. Слизистая оболочка полости рта становится ярко-розовой, легко травмируется. Свободной слюны мало, она пенистая или вязкая. Язык сухой. Губы покрыты корочками, отмечаются явления ангулярного стоматита, глоссита, может присоединяться вторичная инфекция, в том числе грибковая и вирусная. Характерен множественный пришеечный кариес зубов. Поздняя стадия проявляется резкой сухостью полости рта, невозможностью говорить, проглатывать пищу, не запивая ее жидкостью. Губы у таких больных сухие, в трещинах, слизистая оболочка полости рта с явлениями ороговения, язык складчатый, сосочки его атрофичны, свободная слюна в полости рта не определяется. Наблюдается частичная или полная адентия вследствие прогрессирования кариеса зубов.
   Сухость носоглотки с образованием сухих корок в носу, в просвете слуховых труб может приводить к временной глухоте и развитию отита. Сухость глотки, а также голосовых связок обусловливает осиплость голоса.
   Развивается субатрофический (или атрофический) ринофаринголарингит.
   Частыми осложнениями являются вторичные инфекции: синуситы, рецидивирующие трахеобронхиты и пневмонии.
   Поражение апокринных желез наружных половых органов наблюдается примерно у 1/3 больных БШ. Слизистая оболочка влагалища гиперемирована, сухая, атрофичная, нередко больных беспокоят жгучие боли и зуд.
   Частым признаком БШ является сухость кожи. Потоотделение может быть снижено.
   Изменения системы пищеварения при БШ наблюдаются часто и многообразны по своему характеру.
   Дисфагия обусловлена наличием ксеростомии, а также, в ряде случаев, гипокинезией пищевода. У многих больных развивается хронический атрофический гастрит с выраженной секреторной недостаточностью, клинически проявляющийся синдромом желудочной диспепсии (тяжесть и дискомфорт в эпигастрии после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита). Реже наблюдаются боли в эпигастральной области. Прослеживается прямая зависимость между степенью ксеростомии и угнетением секреторной функции желудка. Патология желчных путей (хронический холецистит) и печени (персистирующий гепатит) наблюдается у большинства больных. Имеются жалобы на тяжесть и боли в правом подреберье, горечь во рту, тошноту, плохую переносимость жирной пищи.
   Вовлечение в процесс поджелудочной железы (панкреатит) проявляется болевым и диспепсическим синдромами. Клинические признаки поражения кишечника (колит) выражены обычно неярко, но у большинства больных БШ присутствуют.
   Внежелезистые проявления БШ очень разнообразны, носят системный характер. Артралгии, небольшая скованность по утрам, рецидивирующий неэрозивный (т.е. без костной деструкции на рентгенограммах) артрит мелких, реже крупных суставов и болевые сгибательные контрактуры встречаются примерно у 2/3 больных. Признаки молимиозита (миалгии, умеренная мышечная слабость, незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови) наблюдаются у 5–10% больных. Исключительно редко может развиться тяжелый миозит.
   У большинства больных БШ отмечается регионарная лимфаденопатия (увеличение подчелюстных, шейных, затылочных, надключичных лимфатических узлов), а у 1/3 больных лимфаденопатия носит генерализованный характер. В последнем случае нередко выявляется гепато- и спленомегалия.
   Частота появления этих симптомов возрастает при наличии васкулита и развитии злокачественной лимфопролиферации (псевдолимфом, b-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема).
   Различные поражения дыхательных путей наблюдаются у 50% больных.
   При целенаправленном рентгенологическом и функциональном обследовании у 2/3 больных выявляются признаки поражения легких. Сухость в горле, першение и царапание, сухой кашель и одышка являются наиболее частыми жалобами. Одышка чаще свидетельствует о поражении легочной паренхимы (интерстициальная пневмония и интерстициальный фиброз). Сравнительно редко при БШ наблюдаются рецидивирующие сухие и выпотные плевриты.
   У 20–30% больных отмечаются различные поражения почек, чаще – канальцевого аппарата: канальцевый ацидоз, генерализованная аминоацидурия и фосфатурия с развитием в некоторых случаях нефрогенного диабета.
   Следствием канальцевого ацидоза могут быть остеомаляция, нефрокальциноз и гипокалиемия, приводящая к мышечной слабости. Развитие хронической почечной недостаточности является результатом длительного течения канальцевого ацидоза. Значительно реже наблюдается диффузный гломерулонефрит мембранозно-пролиферативного или мембранозного типа иммунокомплексного характера. Тяжелые формы гломерулонефрита с нефротическим синдромом и развитием почечной недостаточности наблюдаются у больных БШ с криоглобулинемией. Острая почечная недостаточность вследствие тромбоза почечных артерий может быть причиной летального исхода у больных БШ с продуктивно-деструктивным васкулитом.
   У 1/3 больных БШ наблюдается синдром Рейно, чаще – стертые его формы. При БШ встречаются два типа васкулита: продуктивный и продуктивно-деструктивный. Также наблюдаются изменения по типу облитерирующего эндартериита, которые не носят самостоятельного характера и сопутствуют чаще продуктивно-деструктивному (70%), реже продуктивному (30%) васкулиту. Кожный васкулит при БШ обусловлен поражением сосудов мелкого и среднего калибра. При БШ наблюдаются капилляриты, сетчатое ливедо, различные виды пурпуры. Рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпуры наблюдаются примерно у 1/4 больных. Мелкоточечные геморрагические высыпания чаще появляются на коже голеней, однако со временем распространяются выше и могут обнаруживаться на коже бедер, ягодиц и живота. Высыпания сопровождаются зудом, болезненным жжением и повышением температуры кожи в пораженной области. У больных с длительно рецидивирующей гипергаммаглобулинемической пурпурой обычно развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. В биоптатах кожи таких больных выявляется картина продуктивного васкулита. Тяжелые формы васкулита с развитием множественных язвенно-некротических изменений кожи конечностей, туловища и лица, образованием длительно незаживающих язв и возникновением гангрены отмечаются у больных с рецидивирующей криоглобулинемической пурпурой. Для нее характерно появление высыпаний по типу пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым. В биоптатах кожи обнаруживаются признаки продуктивно-деструктивного васкулита, нередко его некротизирующая форма. Для больных БШ с продуктивным васкулитом характерно наличие в крови высокого уровня g–глобулина, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, тогда как иммунологическим маркером продуктивно-деструктивного васкулита является криоглобулинемия, обнаруживаемая у 95% больных с этой формой васкулита.
   Клинические признаки периферической полинейропатии с нарушением чувствительности по типу “носков” и “перчаток”, парестезии, реже – полиневриты и мононевриты, невриты лицевого и тройничного нервов наблюдаются у трети больных. Значительно реже могут развиваться миелополирадикулоневриты и цереброваскулиты у больных с продуктивно-деструктивным васкулитом.
   Клинически очевидные признаки гипотиреоидизма обнаруживаются у 10–15% больных (исключительно редко – тиреотоксикоз). Антитела к тиреоглобулину, микросомальной фракции щитовидной железы и тиреоидстимулирующему гормону выявляются у половины больных БШ; предполагается, что субклинические повреждения щитовидной железы встречаются чаще.
   Таким образом, эндокринные железы, так же как и экзокринные, могут быть мишенями для иммунных атак при БШ. Известное сходство в генетической предрасположенности HLA-DR 3 и гистологическое сходство между тиреоидитом Хашимото и БШ подтверждают предположения о том, что при этих заболеваниях могут быть задействованы сходные механизмы. Инсулинзависимый диабет и пернициозная анемия у больных БШ встречаются редко.
   У трети больных наблюдаются аллергические реакции, чаще – на антибиотики, сульфаниламиды, новокаин, препараты группы В, а также на химические средства (стиральные порошки и др.) и пищевые продукты.

Лабораторные исследования

   Наиболее информативными лабораторными показателями при БШ являются высокая СОЭ, лейкопения, гипергаммаглобулинемия (80–70%), наличие антинуклеарных и ревматоидных факторов (90–100%), а также антител к растворимым ядерным антигенам SS-A/Ro и SS-B/La (60–100%). У трети больных обнаруживаются криоглобулины, которые могут быть поликлональными или моноклональными в зависимости от иммуноглобулинов, входящих в их состав. Моноклональные иммуноглобулины (IgM и IgA) с легкими цепями обнаруживаются в криопреципитатах и биоптатах слюнных желез в ранних стадиях заболевания, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики между БШ с трансформацией в злокачественную лимфому и доброкачественной лимфопролиферацией при этом заболевании.

Диагноз

   В поликлинических условиях целесообразно учитывать различные сочетания следующих симптомов:
   • артралгии или (реже) неэрозивный артрит мелких суставов кистей;
   • рецидивирующий паротит и постепенное увеличение околоушных желез;
   • сухость слизистой оболочки полости рта (носоглотки) и быстрое развитие множественного, преимущественно пришеечного, кариеса зубов;
   • рецидивирующий хронический конъюнктивит;
   • синдром Рейно;
   • стойкое повышение СОЭ (свыше 30 мм/ч);
   • гипергаммаглобулинемия (свыше 20%);
   • наличие ревматоидного фактора в крови (титр более 1: 80).
   Хотя ни один из этих признаков, взятый в отдельности, не является специфичным для БШ, наличие четырех признаков и более позволяет в 80–70% случаев заподозрить и в дальнейшем с помощью специальных методов исследования подтвердить диагноз БШ.

Критерии диагноза БШ

   • Сухой кератоконъюнктивит:
   а) снижение слезовыделения после стимуляции нашатырным спиртом, тест Ширмера (менее 10 мм/5 мин);
   б) окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией.
   • Паренхиматозный паротит:
   а) обнаружение полостей более 1 мм при сиалографии;
   б) уровень стимулированной секреции слюны менее 2,5 мл/5 мин;
   в) очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез нижней губы.
   • Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:
   а) положительный ревматоидный (антинуклеарный) фактор;
   б) обнаружение Ro/La антиядерных антител.
   Диагноз определенной БШ может быть поставлен при наличии трех критериев и исключении других диффузных болезней соединительной ткани, ревматоидного артрита и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.
   Дифференциальный диагноз при БШ проводят с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунными заболеваниями печени и желчных путей в сочетании с синдромом Шегрена. Несмотря на длительное существование артралгии для БШ в отличие от ревматоидного артрита, нехарактерно наличие стойкого артрита и деформаций суставов; на рентгенограммах не обнаруживаются признаки эрозивного поражения суставов; артрит при БШ обычно полностью исчезает на 2-3-й день после назначения небольших доз кортикостероидов. Для системной красной волчанки характерны эритематозные высыпания на лице в виде “бабочки”, эндокардит, экссудативный серозит, нефротический синдром, наличие в крови ЛЕ-клеток и др. При хроническом активном гепатите, билиарном циррозе печени в отличие от БШ нарушения функциональных проб печени являются постоянным признаком, в крови обнаруживаются маркеры вируса гепатита В; в материале, полученном при биопсии печени, выявляются присущие этим заболеваниям морфологические изменения.
   Отдельные симптомы, имеющие место при БШ, могут наблюдаться при различных других заболеваниях. Так, увеличение слюнных желез отмечается при опухолях желез, болезни Микулича, злокачественных лимфомах, саркоидозе, туберкулезе, актиномикозе, остром бактериальном и вирусном сиалоадените, хроническом паренхиматозном паротите, сиалодохите, гиперлипидемии и сахарном диабете, а также при нейроэндокринных заболеваниях (дисфункции половых и щитовидных желез). Использование критериев для диагностики БШ, отсутствие при этих состояниях признаков аутоиммунного заболевания, а также проведение биопсии малых слюнных желез нижней губы позволяют исключить БШ у большинства больных с названными состояниями.

Лечение

   Основное место в лечении БШ принадлежит кортикостероидам и цитостатическим иммунодепрессантам (хлорбутин, циклофосфамид).
   В начальной стадии заболевания при отсутствии признаков системных проявлений и умеренных нарушениях лабораторных показателей целесообразно длительное лечение преднизолоном в малых дозах (5–10 мг/день). В выраженной и поздней стадиях заболевания при отсутствии признаков системных проявлений необходимо назначение преднизолона (5–10 мг/день) и хлорбутина (2–4 мг/день) с последующим длительным, в течение нескольких лет, приемом поддерживающих доз преднизолона (5 мг/день) и хлорбутина (6–14 мг/нед). Такая схема может быть использована для лечения больных в начальных стадиях заболевания при наличии выраженных нарушений лабораторных показателей активности процесса, а также криоглобулинемии без четких признаков системных проявлений.
   При наличии системных проявлений, независимо от стадии заболевания, гормональные и цитотоксические препараты используются в значительно более высоких дозах с учетом тяжести системных проявлений.
   Пульс-терапия высокими дозами преднизолона и циклофосфана (1000 мг 6-метилпреднизолона внутривенно ежедневно в течение трех дней подряд и однократное внутривенное введение 1000 мг циклофосфана) с последующим переводом на умеренные дозы преднизолона (30–40 мг/день) и цитостатиков (хлорбутин 4-6 мг/день или циклофосфамид 200 мг внутримышечно 1–2 раза в неделю) при отсутствии гепатотоксического воздействия является наиболее эффективным методом лечения больных с тяжелыми системными проявлениями БШ, как правило, хорошо переносится больными и позволяет избежать многих осложнений, связанных с длительным приемом высоких доз преднизолона и цитостатиков. Экстракорпоральные методы лечения (гемосорбция, криоадсорбция, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы) в комбинации с пульс-терапией наиболее эффективны при лечении больных БШ с язвенно-некротическим васкулитом, гломерулонефритом, полиневритом, миелополирадикулоневритом, цереброваскулитом, обусловленными криоглобулинемией.
   Опыт предыдущих исследований свидетельствует о необходимости использования программных, т.е. проводящихся на протяжении длительного периода времени, методик экстракорпоральной терапии, особенно у больных БШ с моноклональной криоглобулинемией. По достижении выраженного клинического эффекта (улучшение общего состояния, регресс полисерозита, нефрита, полиневрита, васкулита и т.д.) и снижения лабораторных показателей активности процесса больных постепенно переводят на поддерживающие дозы глюкокортикостероидов и цитостатиков.
   Параллельно проводят симптоматическую терапию офтальмологических, стоматологических, гастроэнтерологических и других проявлений заболевания.
   Местная терапия при сухом кератоконъюнктивите направлена на преодоление гиполакримии, предотвращение вторичной инфекции, ускорение процессов регенерации эпителия конъюнктивы и роговицы. Гиполакримия является показанием к назначению искусственных слез. Они восполняют дефицит водного слоя прекорнеальной слезной пленки и удерживают ее в стабильном положении. Частота применения препаратов зависит от тяжести поражения органа зрения и колеблется от 3 до 10 раз в сутки. Во многих составах искусственных слез в качестве полимерного ингредиента используются эфиры целлюлозы: гидроксилпропилцеллюлоза – lacrisert, lacril, tiarisol, гидроксилцеллюлоза – clerz, lyteers, гидроксиметилцеллюлоза – лакрисин, лакрисифи. Широко используются другие гидрофильные полимеры: поливиниловый спирт – ligufilm, поливинилпирролидон. С целью сохранения остаточной слезной секреции применяются различные способы блокирования слезных путей: прижигание, введение желатина или клейких тканей (N-бутилцианокрил) непосредственно в слезные канальцы, а также силиконовые пробки (punctum plug) для перманентной тампонады слезной точки и создания физиологического блока.
   С целью защиты роговицы применяются лечебные мягкие контактные линзы. Для профилактики вторичной инфекции используют растворы фурацилина (в разведении 1:5000), 0,25% раствор левомицетина, ципрофлоксацина и др. Уменьшению вязкости прекорнеального слоя способствует применение трипсина, хемотрипсина (2 мг на 10 мл изотонического раствора натрия хлорида), фибринолизина и лекозима. С целью воздействия на регенерацию эпителия роговицы и конъюнктивы инстиллируют цитраль с рибофлавином, закладывают на ночь 0,5% тиаминовую, 10% метилурациловую, солкосериловую мази.
   Терапия хронического сиалоаденита направлена на преодоление гипосаливации, укрепление стенок протоков слюнных желез, профилактику обострений сиалоаденита, улучшение регенерации эпителия слизистой оболочки полости рта и борьбу со вторичной инфекцией. С целью нормализации трофики и секреции слюнных желез используют новокаиновые блокады. В случаях обострения хронического паротита (и для профилактики его рецидивов) применяют аппликации 10–30% раствора димексида. В случаях развития гнойного паротита в протоки слюнных желез вводят антибиотики и местно назначают противогрибковые препараты (нистатин, леворин, нистатиновую мазь). Для уменьшения проницаемости протоков внутривенно или внутримышечно вводят препараты кальция.
   Ускорить эпителизацию слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при возникновении эрозий и трещин удается с помощью масел шиповника и облепихи, солкосериловой и метилурациловой мазей, а также путем обработки слизистой оболочки рта препаратом ЭНКАД (активные дериваты нуклеиновых кислот). Антибактериальными свойствами обладает также декаминовая карамель. При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации изотонического раствора натрия хлорида (с помощью турунд). Сухость влагалища уменьшается при использовании калиево-йодистого желе. При сухости трахеи и бронхов рекомендуется длительный прием бромгексина (8–16 мг 3 раза в сутки в течение 2–3 мес). При наличии симптомов хронического гастрита с секреторной недостаточностью в течение длительного времени проводят заместительную терапию (соляная кислота, натуральный желудочный сок, пепсидил). Недостаточность панкреатической секреции требует приема ферментов: панзинорма, креона, фестала курсами по 2–3 мес или постоянно, проводится также лечение солкосерилом (по 2 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 15–30 дней).
   Прогноз для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении удается замедлить прогрессирование заболевания, восстановить трудоспособность больных. При позднем начале лечения обычно быстро развиваются тяжелые офтальмологические, стоматологические, а также системные проявления заболевания, происходит инвалидизация больного. У больного БШ с моноклональной криоглобулинемией и в случаях развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний прогноз менее благоприятный.
   Профилактика направлена на предупреждение обострений и прогрессирования заболевания. Она предусматривает раннюю диагностику и своевременное начало адекватной терапии. Некоторые больные нуждаются в ограничении физических нагрузок и нагрузок на органы зрения, в исключении аллергизирующих воздействий. Больным противопоказана вакцинация, с большой осторожностью должны применяться тепловые процедуры. Необходимы санация рта и своевременное протезирование зубов.    

Литература:

   1. В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова. Болезнь Шегрена // Руководство по внутренним болезням “Ревматические болезни”, под рук. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., “Медицина”, 1997;196–210.
   2. International Seminar on SjЪurgren’s Syndrome. Editors R.Manthorpe, J.U. Prause. Scand Jorn of Rheum 1986;61:1–291.
   3. Sjogren’s Syndrome. Clinical and Immunologicai Aspects. Editors N. Talal, Moutsopoulos HM, Kassan SS. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 1987;1–299.
   4. Siogren’s Syndrome. State of the art. Kugler Publications. Amsterdam/New York. Editors Homma M., Sugaj S., Tojo T., Miysaka N., Akizuki M. 1994;1–615.
   5. Fifth International Symposium on SjЪgren’s Syndrome. Fox RI. Arthritis Rheum 1996;39 (2):195–6.

Введение

Болезнь Шегрена (БШ) – медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией эпителия протоков экзокринных желез (в первую очередь слюнных и слезных), ведущей к формированию их необратимой деструкции и развитию сухого синдрома. Заболевание имеет широкий клинический спектр от доброкачественно протекающей экзокринопатии до тяжелых и опасных для жизни состояний, таких как васкулит и лимфома, приводящих к конечной стадии органной недостаточности и иногда к смерти [1].

Пациенты с БШ встречаются не только в практике ревматолога, они обращаются к стоматологу с множественным пришеечным кариесом, рецидивирующими инфекционными процессами, кандидозом ротовой полости, ангулитом на фоне синдрома сухого рта [2]. Такие пациенты могут много лет наблюдаться у офтальмолога с сухим кератоконьюнктивитом и его осложнениями, и им даже может проводиться трансплантация роговицы, нередко безуспешно из-за развития реакции отторжения трансплантата и прогрессирования кератита [3]. Крайне важно повышать информированность врачей-стоматологов и офтальмологов о клинических проявлениях и методах диагностики БШ. Заместительная терапия увлажняющими препаратами на основании гиалуроновой кислоты, локальная стимуляция секреции и прочие методы, имеющиеся в арсенале офтальмолога и стоматолога, приводят к временному облегчению, но не останавливают прогрессирования процесса. В связи с этим наблюдение и лечение пациентов с БШ должно проводиться всегда врачом-ревматологом совместно с офтальмологом и стоматологом.

Считается, что клинические проявления БШ являются результатом двух основных иммунопатологических явлений: типичной периэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации пораженных тканей и гиперактивности В-клеток. Было обнаружено, что эпителий слюнных и слезных желез играет важную роль в патогенезе заболевания. Клетки эпителия экспрессируют MHC (major histocompatibility complex) классов I и II, костимулирующие молекулы и молекулы адгезии, которые способны активировать наивные Т-клетки, а также продуцируют хемокины и цитокины, опосредующие рекрутирование и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в месте поражения. Эпителиальные клетки атакуются лимфоцитами и погибают в результате апоптоза, высвобождая некоторые аутоантигены, способствующие сохранению локального аутоиммунного ответа [4]. Центральная роль эпителия в патогенезе БШ привела к появлению в литературе термина «аутоиммунный эпителиит» [5].

В результате разрушения эпителия и замещения его клеток фиброзными структурами формируются деструкция и дисфункция тканей, вызывающие сухость слизистых оболочек. Подобная периэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация может также наблюдаться в других органах, таких как бронхи, почки и печень, опосредуя внежелезистые проявления болезни [6]. Гиперактивность В-клеток – еще одно ключевое звено патогенеза БШ, подтверждается наличием гипергаммаглобулинемии и выработкой аутоантител, таких как антинуклеарные антитела, анти-Ro/SSA, анти-La/SSB и криоглобулины типа II. Кроме того, в малых слюнных железах происходит формирование структур, подобных эктопическому зародышевому центру, представляющих собой активный центр выработки криоглобулинов и лимфомагенеза при БШ [7]. Криоглобулины типа II, связанные с иммунными комплексами, вызывают повреждение тканей и развитие внеэпителиальных проявлений, таких как пальпируемая пурпура, периферическая невропатия и гломерулонефрит [8].

БШ, как правило, протекает доброкачественно. Большинство пациентов к моменту постановки диагноза имеют сложившуюся клиническую картину, которая может меняться на протяжении заболевания. У пациентов с железистыми проявлениями постепенно развивается тяжелый сухой синдром, существенно ухудшающий качество жизни, а развитие поздней стадии паренхиматозного паротита со временем является фактором риска формирования лимфомы слюнных желез [9].

Аналогичным образом внежелезистые системные проявления развиваются медленно и протекают относительно доброкачественно, у части больных имеют тенденцию возникать в период до появления признаков сухого синдрома или при постановке диагноза. В некоторых случаях хронический воспалительный процесс может приводить к медленно прогрессирующему поражению органа и конечной стадии органной недостаточности. С другой стороны, проявления БШ, опосредованные экстраэпителиальными иммунными комплексами, могут развиваться на любом этапе заболевания, существенно утяжеляют прогноз заболевания и обусловливают высокий риск смертности. Повышенная смертность среди пациентов с первичным синдромом Шегрена также связана с развитием лимфопролиферативных заболеваний, которые возникают в основном при длительном течении заболеваний, но далеко не всегда сопровождаются тяжелыми системными проявлениями в виде криоглобулинемии [10].

Возможности терапии

За долгие годы изучения заболевания общепринятые терапевтические подходы не продвинулись дальше облегчения симптомов железистой дисфункция и контроля различных системных проявлений с помощью иммуномодулирующих средств, заимствованных из терапевтического арсенала других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) и СКВ. На сегодняшний день не существует общепринятой надежной болезнь-модифицирующей терапии БШ, которая могла бы использоваться в контрольных группах рандомизированных клинических исследований – РКИ [11].

Основными методами терапии, влияющими на течение заболевания и прогноз, являются иммуносупрессия глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатическими препаратами. Для замедления разрушения желез и сохранения их функции применяется базисная патогенетическая терапия [12]. По имеющимся данным, длительный прием малых доз хлорамбуцила или циклофосфамида в сочетании с малыми дозами ГКС или многолетняя поддерживающая терапия ритуксимабом (РТМ) позволяет сдерживать клинико-лабораторную активность заболевания, замедляет прогрессирование железистых проявлений [13].

Есть несколько причин, по которым современные фармацевтические разработки обошли своим вниманием БШ. Во-первых, медленно проводились исследования новых целевых методов лечения БШ по сравнению с обширной работой, посвященной поиску новых методов лечения РА и других типов воспалительного артрита. До недавнего времени среди многих фармацевтических и биотехнологических компаний преобладало ошибочное представление о том, что БШ является относительно благоприятным состоянием и не представляет собой привлекательную область инвестиций. Перспективы разработки новых лекарств для лечения БШ изменились за последние несколько лет с признанием того, что дисфункция желез представляет собой нечто большее, чем просто сухой синдром, и что внежелезистые проявления заболевание могут протекать с серьезными осложнениями. Кроме того, поиск модифицирующих болезнь подходов терапии БШ оказался более сложной задачей, чем ожидалось, по сравнению с разработкой новых методов лечения РА и других системных воспалительных заболеваний [13].

Ниже представлена доказательная база основных иммуносупрессивных препаратов, которые по-прежнему используют за рубежом.

Гидроксихлорохин (ГХ)

ГХ назначается больным БШ с целью купирования суставного синдрома и уменьшения слабости.

В нескольких открытых ретроспективных исследованиях ГХ снижал выраженность слабости, артралгий, миалгий и сухого синдрома при БШ [14, 15]. Эффективности ГХ при БШ посвящено несколько РКИ [16, 17].

Первое РКИ, проведенное в 1993 г., было крайне малочисленным, в нем приняли участие всего 19 пациентов с высокой активностью БШ. Пациенты были разделены на 2 группы, одна получала в течение года ГХ 400 мг/сут, затем еще год – плацебо. Вторая группа получала такую же терапию только в обратном порядке. Не отмечено влияния ГХ на слезопродукцию, данные сцинтиграфии слезных желез или другие параметры активности заболевания [16]. Второе РКИ JOKER включило уже 120 пациентов с низкой степенью активности БШ (медиана ESSDAI составила 2,5). Пациенты получали ГХ или плацебо в течение 24 недель, а затем еще 24 недели ГХ получали обе группы. ГХ никак не влиял на проявления сухого синдрома, суставной синдром и слабость. Отмечалось некоторое снижение СОЭ, уровня иммуноглобулина G (IgG) и IgM, которое было недостоверным [17]. Несмотря на эти данные, в большинстве руководств по терапии БШ ГХ по-прежнему рекомендован при поражении кожи, суставов, общей слабости [18, 19].

Метотрексат (МТС)

МТС фигурирует во всех зарубежных клинических рекомендациях, но его эффективность при БШ изучена крайне мало: было проведено одно открытое клиническое исследование и описан ряд наблюдений единичных случаев его успешного применения. МТС применялся при ассоциированной с БШ миелопатии и часто в комбинации с ГКС с недостаточным эффектом [20, 21]. Открытое клиническое исследование включило 17 пациентов, которые получали МТС в дозе 0,2 мг/кг/нед в течение года [22]. Некоторое субъективное уменьшение сухости не нашло своего подтверждения при оценке объективных параметров: саливация, и значения теста Ширмера не изменились. Уровень IgG и СОЭ были повышены исходно у 82 и 65% пациентов и остались неизменными в ходе лечения.

Азатиоприн (АЗА)

В литературе есть множество сообщений о случаях использования АЗА в сочетании с ГКС при различных внежелезистых проявлениях БШ: легочной гипертензии [23], интерстициальном цистите [24], интерстициальном поражении легких [25], интерстициальном нефрите [26], миелопатии [27].

C. Yeoman et al. обнаружили уменьшение числа фокусов лимфоидной инфильтрации в больших слюнных железах у мышей линии NZB/NZW после приема АЗА [28]. Единственное РКИ включbло 25 человек, которые были разделены на 2 группы, экспериментальная группа получала АЗА 1 мг/кг в течение 6 месяцев. В результате на фоне терапии не было обнаружено улучшения клинических (сухость, слабость, миалгии, артралгии), серологических и гистологических параметров. Шесть из 13 пациентов экспериментальной группы были исключены из исследования досрочно в связи с развитием побочных эффектов [29]. Вместе с тем препарат продолжает использоваться при внежелезистых проявлениях со стероидо-сберегающей целью.

Циклоспорин А (ЦсА)

Эффективность и безопасность ЦсА lkz пациентов с БШ оценивалась в двойном слепом РКИ с участием 20 пациентов [30]. Десять пациентов 6 месяцев получали препарат в дозировке 5 мг/кг, контрольная группа получала плацебо. В экспериментальной группе улучшение наблюдалось только в отношении ксеростомии. Все остальные субъективные и объективные параметры существенно не изменились после лечения в обеих группах. Гистологические параметры после 6 месяцев приема ЦсА также не изменились, в то время как в группе плацебо наблюдалась отрицательная динамика. К сожалению, уровень сывороточного IgG не оценивался.

Достаточно широко изучено местное использование ЦсА. Однако в большинство исследований включали как больных БШ, так и пациентов с синдромом сухого глаза неуточненного генеза.

Сообщалось о двух идентичных РКИ, изучавших эффективность и безопасность офтальмологической эмульсии ЦсА 0,05 и 0,1% по сравнению с плацебо [31]. Всего были включены 877 пациентов и лишь 30% – с БШ. Значительное улучшение наблюдалось как в группе 0,05%, так и в группе 0,1% ЦсA по сравнению с группой плацебо по таким объективным параметрам, как окрашивание роговицы и значения теста Ширмера, но время слезной пленки существенно не изменилось. Субъективные параметры – нечеткость зрения, частота использование препаратов искусственной слезы и оценка врачом общего ответа на лечение, существенно улучшились в группе, получавшей ЦсА 0,05%, по сравнению с группой плацебо. Местное применение ЦсА, как правило, безопасно, закапывание может сопровождаться чувством жжения, инфекционные осложнения развиваются крайне редко.

Лефлуномид (ЛФ)

Открытое пилотное исследование эффективности ЛФ при БШ включало 15 больных на ранней стадии заболевания, получавших 20 мг/сут ЛФ в течение 24 недель [32]. К концу исследования отмечалось снижение слабости, уровней иммуноглобулинов, ревматоидного фактора. Значения теста Ширмера существенно не изменились. Повторные биопсии малых слюнных желез были выполнены 5 из 15 больных, у 4 из них была обнаружена положительная динамика. Анализ цитокинового профиля был проведен 13 больным [33]. Через 24 недели было обнаружено снижение продукции фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерферона γ (ИФН-γ), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10. Экспрессия CD40L CD4 Т лимфоцитами также снижалась на фоне приема ЛЕФ. Развитие этих эффектов возможно как в результате влияния препарата на В-лимфоциты, так и в связи со снижением Т-клеточной активации. Из 13 пациентов, принявших участие в исследовании, у 7 наблюдалось минимум 50% улучшения 2 из 3 параметров (сухость в глазах, сухость во рту, лабораторная динамика). Именно у этих пациентов обнаружено снижение уровней Т-клеточных цитокинов: ФНО-α и ИФН-γ. Авторы делают вывод, согласно которому эффект ЛФ обусловлен в основном подавлением активации Т-лимфоцитов.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Активное использование ГКС в клинической практике при БШ не подтверждается достоверными научными данными. Проспективное исследование в течение 4 лет показало, что прием ГКС не влияет на прогрессирование снижения саливации. РКИ эффективности преднизолона в дозе 30 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут через 6 месяцев терапии продемонстрировало улучшение субъективных симптомов, при отсутствии достоверных изменений результатов саливации или уровня инфильтрации малых слюнных желез [34].

Следует отметить, что применение средних и высоких доз ГКС больными БШ, которые, как правило, пожилого возраста, сопровождается плохой переносимостью и ведет к быстрому развитию сахарного диабета 2 типа, остеопороза и других побочных эффектов. Данные небольших РКИ показывают, что системное применение ГКС может улучшить субъективные проявления сухого синдрома, однако данное улучшение не нашло своего отражения при оценке сиалометрии и слезовыделительной функции в динамике [35]. Таким образом, ГКС назначаются в низких дозах при системных проявлениях в сочетании с иммуносупрессоврными препаратами.

ГИБП-терапия БШ

Ингибиторы ФНО-α не рекомендовано использовать для лечения БШ. Эта рекомендация основана на небольшом контролируемом исследовании и единственном РКИ, где блокаторы ФНО-α используются для терапии РА или других нозологий в сочетании с вторичным синдромом Шегрена. Несмотря на теоретические предпосылки, доказательств повышения риска развития лимфомы у больных БШ на фоне терапии ингибиторами ФНО-α не было получено [36].

Известно, что при БШ в сыворотке и ткани желез повышена экспрессия цитокина, активирующего В-лимфоциты (BAFF – B-cell activating factor), который также называется В-клеточный стимулятор (BlyS), по сравнению с контрольной группой. Этот фактор стимулирует рост В-клеток и их гиперактивность и потому играет важную роль в патогенезе БШ. Концентрация BAFF в сыворотке больных коррелирует с активностью заболевания и развитием лимфопролиферативных осложнений. Белимумаб (БЛМ) – человеческое моноклональное антитело, ингибирующее BAFF. Препарат доказал свою эффективность и активно используется при СКВ, при БШ перспективы использования БЛМ по-прежнему неясны. Доступны результаты единственного открытого исследования с участием 30 человек, изложенные в нескольких статьях. На фоне терапии БЛМ обнаружено умеренное субъективное улучшение течения сухого синдрома. Более впечатляющие данные были получены при анализе объективных параметров: существенное и персистирующее снижение системной активности, нормализация биологических маркеров. Наблюдалось исчезновение криоглобулинемии, а также нормализация размеров слюнных желез у 10 из 13 больных с обострением после отмены терапии. Принимая во внимание что В-клеточная гиперреактивность лежит в основе лимфопролиферации при БШ, а персистирующая сиаломегалия и криоглобулинемия являются предикторами развития лимфом, БЛМ имеет перспективы в отношении предупреждения развития лимфопролиферативных осложнений. К сожалению, полученные данные имеют низкий уровень доказательности: единственное исследование не было рандомизированным и не имело контрольной группы. Ожидаются результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного эффективности монотерапии БЛМ и комбинированного использования РТМ и БЛМ при БШ [37].

Несколько новых препаратов, проходящих в настоящее время испытания, также в основе имеют воздействие на ось BAFF/BAF-R. Тибулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к BAFF и ИЛ-17а и яналумаб – человеческое IgG1 моноклональное антитело к BAFF-рецептору, вызывающее деплецию, вероятно, через механизм антитело-зависимой цитотоксичности и блокады сигнала BAFF/BAFF-R. Эффективность и безопасность яналумаба исследована в РКИ с параллельными группами в течение 24 недель с участием 27 пациентов. У всех пациентов на фоне терапии отмечалось снижение сывороточного уровня BAFF и степени поражения околоушных слюнных желез по данным ультразвукового исследования. Определялось улучшение по данным ESSDAI, ESSPRI и SF-36, общей оценки эффективности врачом и пациентом, которое не было достоверным. Была получена В-клеточная деплеция. Интересно, что выраженное улучшение физической активности и снижение общей слабости были получены после однократного введения 10 мг/кг и сохранялось до конца исследования. Эти результаты предварительные, исследование продолжается [38].

Анти В-клеточная терапия РТМ показана как пациентам с железистыми формами БШ, так и при развитии системных осложнений заболевания. Использование препаратов искусственной слезы, стимуляторов секреции, противовоспалительных капель с ГКС и нестероидных противовоспалительных средств и использования обтураторов носослезных канальцев имеет лишь симптоматическое действие. Прогрессирование сухого кератоконъюнктивита ведет к дальнейшему повреждению роговицы, развитию нитчатого кератита и дистрофии роговицы, а в ряде случаев – к формированию язв роговицы с необходимостью хирургического лечения. На фоне терапии РТМ улучшается течение кератоконъюнктивита, а при тяжелом повреждении роговицы применение системной иммуносупрессии РТМ в сочетании с ЦФ улучшает приживаемость трансплантата после неоднократных реакций отторжения. Стимуляторы секреции и заменители слюны не сдерживают прогрессирования деструкции желез. Ксеростомия с наличием остаточной секреции также хорошо отвечает на анти-В-клеточную терапию. И хотя проведенные РКИ не достигли своих конечных точек, эти данные получены при анализе вторичных точек РКИ и результатов неконтролируемых исследований [19].

РТМ показан при системных проявлениях БШ, таких как васкулит, поражение легких, полиневропатия и множественный мононеврит. Прицельно эффективность РТМ при тех или иных системных проявлениях не исследовалась в РКИ. Эта рекомендация основана на нерандомизированных контролируемых испытаниях и описаниях серий случаев, в т.ч. результатов французского регистра, включающего 78 пациентов с различными внежелезистыми проявлениями [39]. Кроме того, результаты клинических исследований при других ревматических патологиях, например РА или васкулит, как правило, экстраполируются на пациентов с БШ. Сила данной рекомендации невысока и основана на экспертном мнении. В систематическом обзоре была проанализирована эффективность и безопасность РТМ суммарно у 298 пациентов с БШ, принявших участие в 4 РКИ и одном субисследовании [40–43]. Авторы сделали вывод, что 2 из 5 исследований достигли конечных точек: было обнаружено увеличение стимулированной саливации у пациентов с сохранной остаточной продукцией слюны, а также достигнута положительная динамика ультразвукового индекса оценки слюнных желез. Кроме того, на фоне терапии РТМ отмечалось уменьшение слабости по шкале MFI. РТМ рекомендован при системных проявлениях БШ, рефрактерных к традиционной иммуносупрессивной терапии, для усиления эффективности может сочетаться с цитостатическими препаратами.

У пациентов с небольшой длительностью заболевания и сохраненной остаточной секрецией желез монотерапия РТМ приводит к увеличению саливации и улучшению офтальмологических проявлений. РТМ назначают при БШ, осложненной лимфомой низкой степени злокачественности MALT-типа (локализованной экстранодальной лимфомой слюнных и слезных желез без поражения костного мозга). Проводится как монотерапия РТМ, так и комбинированная терапия РТМ и ЦФ. По нашему мнению, лечение железистых и внежелезистых проявлений БШ надо начинать сразу после диагностики заболевания и оптимальным методом лечения является РТМ, который заменил эффективные, но более токсичные хлорбутин и циклофосфан.

Исходы клинических исследований при БШ зависят от многих факторов, например от характеристик популяции больных, продолжительности РКИ, оцениваемых конечных точек.

У многих пациентов первые симптомы появляются за 5 лет до постановки диагноза, таким образом, к моменту начала терапии фиброзные изменения экзокринных желез сильно выражены и, соответственно, не полностью обратимы. Это может определять недостаточную эффективность исследуемых препаратов в отношении улучшения функции желез. Кроме того, доказано, что между субъективными и объективными параметрами плохая корреляция, что делает сложной задачу выбора конечных точек [44]. Недостаточная продолжительность исследований также снижает возможность зафиксировать различия между экспериментальной и контрольной группами. Улучшение секреторной функции желез происходит только при существенном уменьшении лимфоцитарной инфильтрации экзокринных желез и ремоделировании железистой ткани, что также требует длительного периода исследования. Предыдущие эксперименты с повреждением слюнной железы показали, что регенерация в некоторой степени возможна благодаря самообновлению ацинарных клеток [45]. Сроки регенерации неясны, но предположительно колеблются от нескольких месяцев до нескольких лет.

Стоит отметить, что синтетические иммуносупрессоры, фигурирующие во всех международных рекомендациях, согласно имеющейся доказательной базе, не оказывают влияния ни на одно из звеньев патогенеза БШ. Они не снижают В-клеточную гиперактивность и не уменьшают инфильтрацию желез, а следовательно, практически не влияют на клинические проявления заболевания и не предотвращают развития системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений. При этом РТМ при БШ эффективно снижает В-клеточную активность, улучшает морфологическую картину слюнных желез и позволяет контролировать внежелезистые проявления заболевания, уменьшает проявления сухого синдрома и слабости.

Заключение

Есть надежда, что последующие исследования, проведенные с учетом уже признанных недочетов, достаточной продолжительности, с хорошо подобранными конечными точками и стратификацией пациентов на клинико-лабораторные группы, позволят получить более достоверные результаты и предложат ревматологам новые эффективные терапевтические подходы к лечению БШ.

1. Goules A.V., Tziofas A.G: Primary Sjögren’s syndrome: Clinical phenotypes, outcome and the development of biomarkers. Autoimmun Rev. 2016;15:695–703. Doi: 10.1007/s12026-016-8844-4.