Софбувир (Sofbuvir)
💊 Состав препарата Софбувир
✅ Применение препарата Софбувир
Описание активных компонентов препарата
Софбувир
(Sofbuvir)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.07.01
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J05AP08
(Софосбувир)
Лекарственная форма
| Софбувир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-006616 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на изломе таблетка белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: гипролоза — 80 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг, мальтитол — 134 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг, повидон К30 — 14 мг.
Состав пленочной оболочки: титана диоксид — 2 мг, макрогол 3350 — 2.1 мг. поливиниловый спирт — 4.2 мг, тальк — 1.7 мг.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное про-лекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.
Фармакокинетика
После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [14С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.
Показания активных веществ препарата
Софбувир
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.
Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.
Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.
Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение софосбувира во время беременности.
Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.
В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.
С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.
Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.
При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Лекарственное взаимодействие
Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг применяются для лечения вирусного гепатита С у взрослых. Гепатит С поражает печень; его вызывает вирус гепатита С.
Таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг содержит даклатасвир и софосбувир. Оба вещества в комбинации снижают количество вируса гепатита С в организме и с течением времени удаляют вирус из крови.
• у Вас имеется аллергия на даклатасвир, софосбувир или любой из других компонентов данного препарата (см. раздел «Содержимое упаковки и другая информация»)
• Вы принимаете какое-либо из следующих лекарственных препаратов:
— фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин или фенобарбитал, которые применяют для лечения эпилептических припадков;
— рифампицин, рифабутин или рифапентин, которые применяют для лечения туберкулеза
— дексаметазон, который применяют для лечения аллергических и воспалительных заболеваний
— лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum, препарат растительного происхождения, используемый для лечения депрессии).
Перечисленные лекарственные средства снижают эффективность таблеток МайХеп DVIR /60 мг/ 400 мг и могут привести к отсутствию эффекта от лечения. Если Вы принимаете какое-либо из перечисленных лекарственных препаратов, сразу же сообщите своему лечащему врачу.
Перед началом приема данного препарата проконсультируйтесь со своим лечащим врачом в следующих случаях:
• Вы в настоящее время принимаете или в последние несколько месяцев принимали лекарственный препарат амиодарон для лечения аритмии сердца (Ваш лечащий врач может рассмотреть альтернативные методы лечения, если Вы принимали данный лекарственный препарат)
• у Вас имеется в настоящее время или имелся ранее вирусный гепатит В, в связи с чем Ваш лечащий врач может захотеть более тщательно следить за Вашим состоянием
• у Вас имеются другие заболевания печени, помимо гепатита С, например, если Вы ожидаете трансплантацию печени или в случае, если Ваша печень повреждена и не функционирует должным образом
• у Вас имеются заболевания почек. Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если у Вас имеются тяжелые заболевания почек или Вы проходите диализ в связи с заболеванием почек.
• у Вас диабет. Может потребоваться более тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и/или коррекция дозы противодиабетического препарата после начала лечения таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг. У некоторых пациентов с диабетом отмечается низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) после начала лечения такими препаратами, как таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг.
Сразу же сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете какие-либо лекарственные препараты для лечения сердечных заболеваний и в ходе терапии Вы испытываете следующие симптомы:
• Одышка
• Предобморочное состояние
• Сердцебиение
• Обморок
Важная информация о некоторых компонентах таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг Таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг содержит лактозу. Если Ваш лечащий врач сообщил Вам, что у Вас непереносимость некоторых сахаров, перед применением таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг Вам следует проконсультироваться с Вашим лечащим врачом.
Сообщите своему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или, возможно, принимаете какие-либо другие препараты. Это связано с тем, что таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг могут повлиять на действие некоторых других лекарственных препаратов. Кроме того, некоторые лекарственные препараты могут влиять на действие таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг. Возможно, Ваш лечащий врач скорректирует дозу препарата, который Вы принимаете, или Вы не сможете принимать таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг с некоторыми лекарственными препаратами.
Сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете какое-либо из нижеперечисленных лекарственных препаратов:
• амиодарон или дигоксин, которые используются для лечения сердечной аритмии
• комбинированные препараты атазанавир/ритонавир, атазанавир/кобицистат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил в виде таблеток, этравирин, невирапин или эфавиренц, которые используются для лечения ВИЧ-инфекции
• кларитромицин, телитромицин или эритромицин, которые используются для лечения бактериальных инфекций
• варфарин или схожие лекарственные средства, относящиеся к антагонистам витамина К, которые используются для разжижения крови. Ваш врач может увеличить частоту сдачи анализов крови, чтобы проверить, насколько хорошо сворачивается Ваша кровь.
• дабигатрана этексилат, который используют для предотвращения образования тромбов
• кетоконазол, итраконазол, позаконазол или вориконазол, которые используются для лечения грибковых инфекций
• верапамил, дилтиазем, нифедипин или амлодипин, которые используются для снижения артериального давления
• розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин или правастатин, которые используются для снижения уровня холестерина в крови
• пероральные контрацептивы
Анализ крови
Ваш лечащий врач будет назначать анализ крови до, в течение и после терапии таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг. Это делается с тем, чтобы Ваш лечащий врач мог:
• решить, какие еще лекарственные препараты вам следует принимать вместе с таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг и как долго
• подтвердить, что лечение было эффективным и Вы вылечились от вирусного гепатита С.
Дети и подростки
Лекарственный препарат таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг не рекомендуется назначать пациентам младше 18 лет. Применение данного лекарственного средства у детей и подростков не изучалось.
Сообщите своему врачу, если Вы или Ваш партнер забеременели, предполагаете, что забеременели, или планируете беременность.
При наступлении беременности следует прекратить прием таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг и немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Если Вы можете забеременеть, следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг и в течение 5 недель после ее завершения.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли действующие вещества таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить в течение терапии таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг.
Некоторые пациенты сообщали о возникновении головокружения, затруднении концентрации и нарушений зрения при приеме этого препарата для лечения вирусного гепатита С. При возникновении какой-либо из перечисленных побочных реакций воздержитесь от управления транспортным средством и использования инструментов или механизмов.
Всегда принимайте таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг согласно назначению Вашего лечащего врача. В случае возникновения вопросов проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.
Рекомендуемая доза
Рекомендованная доза препарата МайХеп DVIR /60 мг/400 мг составляет одна таблетка в сутки.
Проглатывайте таблетки целиком. Не разжевывайте, не измельчайте и не делите таблетку, поскольку она имеет неприятный вкус. Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас имеются трудности с проглатыванием таблеток. Таблетки следует принимать во время еды.
Если Вы забыли принять таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг
Важно не пропускать прием дозы данного лекарственного препарата.
Если Вы забыли принять дозу:
• и заметили в течение 18 часов после того, как Вы обычно принимаете таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг, примите таблетку как можно скорее. Затем примите следующую дозу в обычное время.
• и заметили через 18 часов или позднее после того, как Вы обычно принимаете таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг, подождите и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу (две дозы с небольшим интервалом).
Если Вы приняли больше таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг, чем следовало
Если Вы случайно приняли дозу, превышающую рекомендуемую, обратитесь к Вашему лечащему врачу или незамедлительно обратитесь в ближайшее медицинское учреждение. Возьмите с собой упаковку для таблеток, чтобы Вы могли легко описать принятый Вами препарат.
Как долго следует принимать таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг
Убедитесь, что Вы принимаете таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг так долго, как Вам назначил Ваш лечащий врач.
Продолжительность лечения таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг составит 12 или 24 недели. Продолжительность лечения будет зависеть от состояния Вашей печени.
Не прекращайте принимать данный лекарственный препарат без указаний Вашего лечащего врача. Очень важно, чтобы Вы прошли полный курс лечения, чтобы дать лекарственному препарату возможность вылечить вирусный гепатит С.
В случае возникновения вопросов о применении данного препарата проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.
Как и все лекарственные препараты, данный лекарственный препарат может вызывать нежелательные реакции, тем не менее, они возникают не у всех.
Сообщалось о следующих побочных эффектах:
Очень часто (наблюдаются более чем у 1 из 10 человек):
• головная боль, утомляемость
Часто (наблюдаются у 1 из 10 человек):
• трудности со сном
• головокружение
• мигрень
• тошнота, диарея, боль в области живота
• боль в суставах, болезненность или чувствительность мышц не вызванная упражнениями
Когда таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг принимают с амиодароном (лекарственным препаратом, используемым для лечения заболеваний сердца) или если Вы принимали амиодарон в течение предыдущих шести месяцев, у Вас может возникнуть один или несколько из следующих побочных эффектов:
• Замедленное или нерегулярное сердцебиение либо проблемы с сердечным ритмом
• Одышка или ухудшение уже имеющейся одышки
Сообщите своему лечащему врачу, если Вы заметили какой-либо из вышеперечисленных побочных эффектов в ходе терапии таблетками МайХеп DVIR /60 мг/400 мг.
Сообщение о побочных эффектах
При возникновении любых побочных эффектов обратитесь к своему лечащему врачу. Это также относится к любым побочным эффектам, не указанным в данной инструкции. По возможности Вы также можете сообщать о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Сообщая о побочных эффектах, Вы можете помочь в получении дополнительных сведений о безопасности данного лекарственного препарата.
Храните данный лекарственный препарат в недоступном для детей месте.
Храните при температуре не выше 30°С. Лекарственный препарат следует хранить в оригинальной упаковке.
Не используйте данный лекарственный препарат после истечения срока годности, указанного на флаконе после надписи «ГОДЕН ДО». Датой истечения срока годности является последний день указанного месяца.
Не используйте данный лекарственный препарат, если Вы заметили описание видимых признаков ухудшения состояния, которое отличается от описания ниже.
Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или вместе с бытовыми отходами. Спросите у своего лечащего врача, как утилизировать лекарственные препараты, которые Вы больше не используете. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
— Действующими веществами являются даклатасвир (в форме дигидрохлорида) (60 мг) и софосбувир (400 мг).
— К вспомогательным веществам таблеток МайХеп DVIR /60 мг/400 мг относятся лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, поливиниловый спирт (частично гидрализованный), титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный и железа оксид черный.
Таблетки МайХеп DVIR /60 мг/400 мг представляют собой двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета в форме модифицированных капсул со скошенными краями и гравировкой «М» на одной стороне и «DTS» на другой стороне.
Таблетки Даклатасвир/Софосбувир/60 мг/400 мг выпускаются в круглом непрозрачном флаконе из ПЭВП голубого цвета с непрозрачной полипропиленовой завинчивающейся крышкой или с крышкой с защитой от вскрытия детьми голубого цвета, с алюминиевым вкладышем для индукционной запайки, с влагопоглотителем (кассетный фильтр 1 г или саше 1 г) или без него.
Размер упаковки: 28 таблеток
Поставщик и производитель
Поставщик
Mylan Laboratories Limited («Майлан
Лабораториз Лимитед»)
Участок № 564/А/22, дорога № 92, Джубили
Хиле
Хайдарабад — 500096
Телингана
Индия
Производитель
Mylan Laboratories Limited («Майлан Лабораториз Лимитед»), Ф-4 и Ф-12,
Корпорация промышленного развития штата Махараштра (MIDC), Малегаон, Синнар, Нашик — 422 113, Махараштра Индия
E-mail: Imtiyaz.Basade@viatris.com
Для получения подробной информации о данном лекарственном препарате обратитесь к местному представителю поставщика.
ООО «НИКА ФАРМАЦЕВТИКА», Республика Беларусь, 222603, Минская область, Несвижский район, пос. Альба, ул. Заводская 1, пом.33
e-mail: nika-nesvizh2013@mail.ru
тел.+375 (1770)21978, факс +375 (1770) 21166
Подробная информация о данном лекарственном средстве доступна на официальном сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): https://extranet.who.int/pqweh/medicines
МайДэкла
МНН: Даклатасвир
Производитель: Майлан Лабораториз Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Даклатасвир
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024585
Информация о регистрации в РК:
16.05.2020 — 16.05.2025
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
МайДэкла
Международное непатентованное название
Даклатасвир
Лекарственная форма
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 60 мг
Состав
Одна
таблетка содержит
активное
вещество — даклатасвира дигидрохлорид, 66.00
мг (эквивалентно даклатасвиру 60.00 мг),
вспомогательные
вещества: лактозы
моногидрат, целлюлоза
микрокристаллическая силикатированная,
натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
безводный,
состав
оболочки: Opadry
зеленый 03В5100521,
вода очищенная2.
1
В составе: HPMC
2910/гипромеллоза 6 мПас
(Е 464) — 62.50 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD&C
синий#2/индигокармин AL 3%-5% (Е 132) — 13.00 % (JECFA,
JSFA,
JP
MO),
титана диоксид (Е 171) — 8.75 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), железа оксид
желтый (Е 172) — 7.00 % (НФСША*), макрогол/полиэтиленгликоль 400 (Е
1521) — 6.25 % (НФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD&C
синий#2/индигокармин алюминиевый лак 11%-14% (Е 132) — 2.50 %
(JECFA,
JSFA,
JP
MO)
2
Удаляется в процессе производства
Описание
Таблетки
капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые
пленочной оболочкой зеленого цвета, с фаской и гравировкой «D»
слева и «Т» справа от риски на одной стороне и «6»
слева и «0» справа от риски на другой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные
препараты для системного использования. Противовирусные средства для
системного применения. Противовирусные препараты прямого действия.
Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С.
Даклатасвир.
Код
АТХ J05АР07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические
свойства даклатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у
пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС). После приема
многократных пероральных приемов даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз в
сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов,
не получавших ранее лечение, с 1 генотипом ХВГС средние
геометрические (CV%)
значения Cmax
даклатасвира составляет 1534 (58) нг/мл, значения
(AUC0–24)
— 14122 (70) нг·ч/мл и Cmin
— 232 (83) нг/мл.
Всасывание
Даклатавир,
принимаемый в форме таблетки, легко и быстро всасывается после приема
нескольких пероральных доз с пиковыми концентрациями в плазме,
достигаемыми от 1 до 2 часов.
Значения
Сmax, AUC, Cmin
даклатасвира в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень
даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения
препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. При дозе 60 мг не
наблюдается различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом
С и здоровых добровольцев. Исследования in
vitro и in vivo
показали, что даклатасвир является субстратом
для Р-гликопротеина. Абсолютная биодоступность препарата составляет
67%.
Влияние
пищи на пероральную абсорбцию
В
исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что
однократный прием даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким
содержанием жира снижает Сmax
препарата в крови на 28% и AUC на 23%, в сравнении с показателями,
наблюдаемыми при приеме препарата натощак. Прием препарата после
легкой пищи не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение
В
равновесном состоянии, связывание даклатасвира с белками плазмы у
пациентов с ВГС составляло приблизительно 99% и не зависело от дозы в
изученном диапазоне доз (от 1 мг до 100 мг). У пациентов, получавших
даклатасвир 60 мг перорально с последующей внутривенной дозой 100 мкг
[13C,15N]-даклатасвира,
расчетный объем распределения в установившемся состоянии составлял 47
л. Исследования in vitro
показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в
гепатоциты. Активный транспорт опосредуется OCT1 и другими не
идентифицированными транспотерами поглощения, но не органическим
анионным транспортером (OAT) 2, натрий-таурохолатным полипептидным
ко-транспортером (NTCP) или OATP.
Даклатасвир
является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In
vitro, даклатасвир является ингибитором
почечных транспортеров, OAT1 и 3 и OCT2, но не ожидается клинического
воздействия на фармакокинетику субстратов этих транспортеров.
Биотрансформация
В
исследованиях in vitro и in
vivo
установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A,
при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за
метаболизм даклатасвира. Метаболиты, содержащие более 5% от
концентрации исходного вещества, не обнаружены.
Даклатасвир
in
vitro
не ингибирует (IC50 >
40 мкМ) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.
Выведение
После
перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз
даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом (14C-даклатасвир),
88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде)
и 6.6% выводилось с мочой
(в основном в неизмененном виде).
Эти данные указывают на то, что
печень является основным органом для удаления даклатасвира у людей.
Исследования in vitro
показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в
гепатоциты. Активный транспорт опосредуется OCT1 и другими не
идентифицированными транспортерами поглощения.
После
многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами,
терминальный период полувыведения даклатасвира варьируется от 12 до
15 часов. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60
мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С,
15N]-даклатасвира,
общий клиренс составлял 4.24 л/ч.
Особые
группы пациентов
Пациенты
с нарушением функции почек
Фармакокинетика
даклатасвира после однократной пероральной дозы 60 мг была изучена у
пациентов без вируса гепатита С, с почечной недостаточностью. По
оценкам, несвязанная AUC даклатасвира была на 18%, 39% и 51% выше у
пациентов с клиренсом креатинина (КК) 60, 30 и 15 мл/мин,
соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией
почек. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности,
требующие гемодиализа, имели 27%-ное увеличение AUC даклатасвира и
20%-ное увеличение несвязанной AUC по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек.
Печеночная
недостаточность
Исследования
фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием
пациентов с гепатитом C с легкой, умеренной (классы А-В по шкале
Чайлда-Пью) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по
шкале Чайлда-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции
печени. Значения Сmax
и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при
наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих
показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение
концентрации не было клинически значимым.
Пожилые
Фармакокинетический
анализ данных клинических исследований показал, что возраст не имеет
явного влияния на фармакокинетику даклатасвира.
Дети
Фармакокинетика
даклатасвира у педиатрических больных не изучалась.
Пол
Наблюдаются
различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин
ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
Раса
Фармакокинетический
анализ данных клинических исследований по популяциям показал, что
раса (категории «другие» [пациенты, которые не являются
белыми, черными или азиатами] и «черными») может
рассматриваться в качестве статистически значимого ковариата при
видимом пероральном клиренсе даклатасвира (CL/F) и кажущемся объеме
распределения (Vc/F), что приводит к несколько более высокой
экспозиции по сравнению с белыми пациентами, но величина воздействия
на экспозицию даклатасвира не является клинически значимой.
Фармакодинамика
Механизм
действия
Даклатасвир
является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A),
многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и
таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса —
репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.
Противовирусная
активность в культуре клеток
Даклатасвир
является ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов
1a
и 1b
со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50)
0.003-0.050 и 0.001-0.009 нМ соответственно, в зависимости от метода
анализа. Значения EC50
для даклатасвира в комплексе репликона составляют 0.003-1.25 нМ для
генотипов 3a,
4a,
5a
и 6a
и 0.034-19 нМ для генотипа 2a,
а также 0.020 нМ для генотипа 2a
(JFH-1)
ВГС.
Исследования
на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия
препарата при совместном применении с интерфероном альфа и
ингибиторами протеазы неструктурированного белка 3 (NS3),
ненуклеозидными ингибиторами неструктурированного белака ВГС 5B
(NS5B),
нуклеозидными аналогами NS5B.
Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено
антагонизма противовирусного эффекта.
Никакой
клинически значимой противовирусной активности не наблюдалось в
отношении ряда РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ, что подтверждает, что
даклатасвир, который ингибирует специфические ВГС мишени, является
высокоселективным для вируса гепатита С.
Резистентность
в культуре клеток
Замены
аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС
1-4, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в
N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н
являлись часто наблюдаемыми заменами в генотипе 1b, а замены М28Т,
L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в
генотипе
1а. Эти замены вызывают низкий уровень резистентности (EC50
<1 нМ) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для
генотипа 1a (EC50
до 350 нМ). Наиболее резистентными вариантами с единичной заменой
аминокислот в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC50
>300 нМ) и Y93H (EC50
>1000 нМ) соответственно. В генотипе 4 часто наблюдались замены
аминокислоты при 30 и 93 (EC50
<16 нМ).
Перекрестная
резистентность
Репликоны
ВГС, экспрессирующие связанные с даклатасвиром резистентные замены,
оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим
препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как
ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и
ненуклеозидные ингибиторы).
Клиническая
эффективность и безопасность
В
клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром или
с пегинтерфероном альфа и рибавирином, значения РНК ВГС плазмы
измеряли с использованием теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) для
использования с системой High Pure с нижним пределом количественной
оценки (LLOQ) 25 МЕ/мл. УВО был основной конечной точкой для
определения показателя эффективности лечения ВГС, который определялся
как РНК ВГС ниже LLOQ через 12 недель после окончания лечения (УВО12)
для исследований AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216),
ALLY-3 (AI444218), AI444042 и AI444043, и как РНК ВГС, не
обнаруживаемого через 24 недели после окончания лечения (УВО24) для
исследования AI444010.
Даклатасвир
в комбинации с софосбувиром
Эффективность
и безопасность даклатасвира 60 мг один раз в день в комбинации с
софосбувиром 400 мг один раз в день для лечения пациентов с
хроническим ВГС оценивались в четырех исследованиях открытого типа
(AI444040, ALLY-1, ALLY-2 и ALLY-3).
В
исследовании AI444040, 211 взрослых пациентов с ВГС генотипом 1, 2
или 3 без цирроза печени получали даклатасвир и софосбувир с или без
рибавирина. Среди 167 пациентов с 1-ым генотипом 126 были ранее
нелеченые и 41 с ранее неудачной терапией ингибитором протеазы
(боцепривир или телапревир). Все 44 пациента с генотипом 2 ВГС
(n=26)
или 3 (n=18) ранее не получали лечение. Продолжительность
лечения составила 12 недель для 82 пациентов с генотипом 1 ВГС,
которые ранее не получали лечения, и 24 недели для всех других
пациентов. Средний возраст 211 пациента составлял 54 года
(возраст от 20 до 70); 83% были белыми; 12% были
чернокожими/афроамериканцами; 2% были азиатами; 20% были выходцами из
Латинской Америки или латиноамериканцами. Средний балл по тесту
FibroTest (валидированный неинвазивный диагностический анализ)
составил 0.460 (диапазон от 0.03 до 0.89). Преобразование балла по
FibroTest в соответствующий показатель METAVIR свидетельствует о том,
что 35% всех пациентов (49% пациентов с предшествующим лечение, не
имевшим успеха, 30% пациентов с генотипом 2 или 3) имели фиброз
печени F3.
У большинства
пациентов (71%, в том числе 98% случаев предшествующих неудач с
лечение ИП) имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.
УВО12
был достигнут у 99% пациентов с 1 генотипом, 96% пациентов со 2
генотипом и 89% с 3 генотипом (см. таблицу 1 и 2). Ответ на
лечение был достаточно быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе
показала, что более 97% пациентов ответили на терапию) и подтипы ВГС
(1a/1b), IL28B генотип или применение рибавирина не оказывали влияние
на ответ на терапию. Среди пациентов, не получавших ранее лечение,
с результатами РНК ВГС на обеих последующих 12 и 24 неделе,
соответствие между УВО12 и УВО24 составляло 99,5% независимо от
продолжительности лечения.
У
пациентов, не получавших ранее лечение, с генотипом 1 ВГС, которые
получали 12-недельный курс лечения, наблюдался аналогичный ответ, как
и у пациентов, получавших 24-недельный курс лечения (таблица 1).
Таблица
1: Результаты
лечения, даклатасвир в сочетании с софосбувиром, при генотипе 1 ВГС в
исследовании AI444040
|
Пациенты, |
Пациенты |
|||||
|
даклатасвир + N=70 |
даклатасвир + + N=56 |
Все N=126 |
даклатасвир + N=21 |
даклатасвир + + N=20 |
Все N=41 |
|
|
К |
70 |
56 |
126 |
19 |
19 |
38 |
|
УВО12 |
70 |
55 |
125 |
21 |
20 |
41 |
|
12-недельный |
41/41 (100%) |
40/41 |
81/82 |
— |
— |
— |
|
24-недельный |
29/29 (100%) |
15/15 (100%) |
44/44 (100%) |
21 |
20 |
41 |
|
≥ F3 |
— |
— |
41/41 (100%) |
— |
— |
20/20 (100%) |
*
Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения,
считались ответившими на лечение, если следующее доступное значение
РНК ВГС было <LLOQ. У одного пациента, ранее не получавшего
лечения, отсутствовали данные как на 12-й, так и 24-й неделе.
Таблица
2: Результаты лечения, даклатасвир в
сочетании с софосбувиром в течение 24 недель, пациенты, ранее не
получавшие лечение с генотипом 2 или 3 ВГС в исследовании AI444040
|
Генотип |
Генотип |
|||||
|
даклатасвир N=17 |
даклатасвир + рибавирин N=9 |
Все N=26 |
даклатасвир N=13 |
даклатасвир + рибавирин |
Все N=18 |
|
|
К |
17 |
9 |
26 |
11 |
5 |
16 |
|
УВО12* |
17 |
8 |
25 |
11 |
5 |
16 |
|
≥ F3 |
8/8 |
5/5 |
||||
|
Отсутствие |
||||||
|
Повторная |
1 |
1 |
||||
|
Рецидив** |
1/11 |
1/16 |
*
Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения,
считались ответившими на лечение, если следующее доступное значение
РНК ВГС было <LLOQ. У одного пациента, ранее не получавшего
лечения, отсутствовали данные как на 12-й, так и 24-й неделе.
**
Пациент с повторной детекцией сывороточной РНК ВГС соответствовал
первоначальному протоколу, с подтвержденной РНК ВГС <LLOQ,
обнаруживаемой на 8 неделе лечения. Рецидив определялся как РНК ВГС
≥LLOQ в период наблюдения, после РНК ВГС <LLOQ в конце лечения.
Рецидив включает наблюдения через 24 недели.
Пациенты
с прогрессирующим циррозом и после трансплантации печени (ALLY-1)
В
исследовании ALLY-1 схема лечения даклатасвиром, софосбувиром и
рибавирином в течение 12 недель оценивалась у 113 взрослых пациентов
с хроническим гепатитом C и циррозом печени, класса A, B или C (n=60)
по шкале Чайлда-Пью или рецидивом ВГС после трансплантации печени
(n=53). Пациенты с генотипом ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6 зачислялись в
исследование. Пациенты получали даклатасвир 60 мг один раз в день,
софосбувир 400 мг один раз в день и рибавирин (600 мг в качестве
начальной дозы) в течение 12 недель и находились под наблюдением в
течение 24 недель после лечения. Демографические данные пациентов и
основные характеристики заболевания приведены в таблице 3.
Таблица
3: Демографические данные и основные
характеристики заболевания пациентов в исследовании ALLY-1
|
Пациенты N |
После N |
|
|
Возраст |
58 |
59 |
|
Раса: Белые |
57 |
51 |
|
Черные/афроамериканцы |
3 |
1 |
|
Другие |
1 |
|
|
Генотип 1a |
34 |
31 |
|
1b |
11 |
10 |
|
2 |
5 |
|
|
3 |
6 |
11 |
|
4 |
4 |
|
|
6 |
1 |
|
|
Стадия F0 |
6 |
|
|
F1 |
1 |
10 |
|
F2 |
3 |
7 |
|
F3 |
8 |
13 |
|
F4 |
48 |
16 |
|
Не |
1 |
|
|
Класс |
ND |
|
|
CP |
12 |
|
|
CP |
32 |
|
|
CP |
16 |
|
|
Показатель |
ND |
|
|
средний |
13.3 |
|
|
медиана |
13.0 |
|
|
Q1, |
10, |
|
|
мин, |
8, |
ND: не
обнаруживается
УВО12
был достигнут у 83% (50/60) пациентов с циррозом, с выраженной
разницей между пациентами, имеющими класс A или B (92-94%) по шкале
Чайлда-Пью, по сравнению с пациентами с классом C по шкале Чайлда-Пью
и 94% пациентами в группе после трансплантации печени (таблица 4).
Показатели УВО были сопоставимы, независимо от возраста, расы, пола,
статуса аллелей IL28B или исходного уровня РНК ВГС. В группе с
циррозом, 4 пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой была проведена
трансплантация печени после 1-71 дней лечения; 3 из 4 пациентов
получали последующее лечение в течение 12 недель после
трансплантации, и 1 пациент, получавший лечение за 23 дня до
трансплантации, не получал лечения. Все 4 пациента достигли УВО12.
Таблица
4: Результаты лечения, даклатасвир в
сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель, пациенты
с циррозом или рецидивом ВГС после трансплантации печени,
исследование ALLY-1
|
Группа N=60 |
Пациенты N=53 |
|||
|
К |
58/60 |
53/53 |
||
|
УВО12 |
Рецидив |
УВО12 |
Рецидив |
|
|
Все |
50/60 |
9/58* |
50/53 |
3/53 |
|
Цирроз |
ND |
ND |
||
|
CP |
11/12 |
1/12 |
||
|
CP |
30/32 |
2/32 |
||
|
CP |
9/16 |
6/14 |
||
|
Генотип |
37/45 |
7/45 |
39/41 |
2/41 |
|
1a |
26/34 |
7/33 |
30/31 |
1/31 |
|
1b |
11/11 |
0% |
9/10 |
1/10 |
|
Генотип |
4/5 |
1/5 |
— |
— |
|
Генотип |
5/6 |
1/6 |
10/11 |
1/11 |
|
Генотип |
4/4 |
0% |
— |
— |
|
Генотип |
— |
— |
1/1 |
0% |
ND:
не обнаруживается
*
У 2 пациентов обнаруживалась РНК ВГС в конце лечения; 1 из этих
пациентов достиг УВО.
Ко-инфекция
ВГС/ВИЧ (ALLY-2)
В
исследовании ALLY-2
комбинация даклатасвира и софосбувира, принимаемая в течение 12
недель, оценивалась у 153 взрослых пациентов с хроническим гепатитом
С и ко-инфекцией ВИЧ; 101 пациент ранее не получал лечения, и у 52
пациентов курс лечения ВГС не дал адекватного результата. Пациенты с
генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС были включены в исследование,
включая пациентов с компрессированным циррозом (класс A
по шкале Чайлда-Пью). Доза даклатасвира была скорректирована для
сопутствующего антиретровирусного применения. Демографические данные
пациентов и исходные характеристики описаны в таблице 5.
Таблица
5: Демографические данные и исходные
характеристики в исследовании ALLY-2
|
Характеристики |
даклатасвир 12 N |
|
Возраст |
53 |
|
Раса: Белые |
97 |
|
Черные/афроамериканцы |
50 |
|
Другие |
6 |
|
Генотип 1a |
104 |
|
1b |
23 |
|
2 |
13 |
|
3 |
10 |
|
4 |
3 |
|
Компенсированный |
24 |
|
Сопутствующая На |
70 |
|
На |
40 |
|
Другие |
41 |
|
Нет |
2 |
В
целом, УВО12 был достигнут у 97% (149/153) пациентов, которые
получали даклатасвир и софосбувир в течение 12 недель в исследовании
ALLY-2. Показатели УВО составляли >94% по схемам комбинированной
антиретровирусной терапии (cART), включая терапию с усиленную
ингибитором протеазы, NNRTI и ингибиторами интегразы (INSTI).
Показатели УВО были сопоставимы независимо от схемы лечения ВИЧ,
возраста, расы, пола, статуса аллели IL28B или исходного уровня РНК
ВГС. Результаты предыдущего опыта лечения представлены в таблице 6.
Третья
группа лечения в исследовании ALLY-2 включала 50 пациентов с вирусом
гепатита С ко-инфицированных ВИЧ, получавших даклатасвир и софосбувир
в течение 8 недель.
Демографические
и исходные характеристики этих 50 пациентов в целом были сопоставимы
с показателями пациентов, получавших 12-недельный курс лечения.
Показатель УВО для пациентов, получавших лечение в течение 8 недель
был ниже, как показано в таблице 6.
Таблица
6: Результат лечения с даклатасвиром в
комбинации с софосбувиром у пациентов с вирусом гепатита С
ко-инфицированных ВИЧ в исследовании ALLY-2
|
8 |
12 |
||
|
Ранее |
Ранее N=101 |
Ранее N=52 |
|
|
К |
50/50 |
100/101 |
52/52 |
|
УВО12 |
38/50 |
98/101 |
51/52 |
|
Без |
34/44 |
88/90 |
34/34 |
|
С |
3/5 |
8/9 |
14/15 |
|
Генотип |
31/41 |
80/83 |
43/44 |
|
1a 1b |
28/35 3/6 |
68/71 12/12 |
32/33 11/11 |
|
Генотип |
5/6 |
11/11 |
2/2 |
|
Генотип |
2/3 |
6/6 |
4/4 |
|
Генотип |
1/1 |
2/2 |
|
|
Отсутствие |
|||
|
К |
1/101 |
||
|
Рецидив |
10/50 |
1/100 |
1/52 |
|
Отсутствующие |
2/50 |
1/101 |
*
Терапия
преимущественно на основе интерферона +/- ингибитор протеазы NS3/4.
**
Цирроз определяли с помощью биопсии печени, FibroScan
>14.6 кПа или оценки FibroTest
≥0.75 и показателю аспартат аминотрансферазы (AST):
показатель соотношения тромбоцитов (APRI)
>2. У 5 пациентов статус цирроза был неопределенным.
Генотип
3 ВГС (ALLY-3)
В
исследовании ALLY-3 комбинация даклатасвира и софосбувира,
принимаемого в течение 12 недель, оценивалась у 152 взрослых
пациентов с вирусом гепатита С генотипа 3; 101 пациент ранее не
получал лечения, а у 51 пациента не удалось достичь адекватного
ответа на антивирусную терапию. Средний возраст составлял 55 лет
(диапазон от 24 до 73); 90% пациентов были белыми; 4% были
чернокожими/афроамериканцами; 5% были азиатами; 16% были
латиноамериканцами. Средняя вирусная нагрузка составляла 6.42 log10
МЕ/мл, а у 21% пациентов имелся компенсированный цирроз. Большинство
пациентов (61%) имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.
УВО12
был достигнут у 90% пациентов, не получавших ранее лечения, и у 86%
пациентов, ранее получавших лечение. Ответ на лечение был достаточно
быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе показала, что более 95%
пациентов ответили на терапию), и без влияния генотипа IL28B.
Показатели УВО12 были ниже среди пациентов с циррозом (см. таблицу
7).
Таблица
7: Результаты лечения даклатасвиром в
сочетании с софосбувиром в течение 12 недель, пациенты с генотипом 3
ВГС в исследовании ALLY-3
|
Пациенты, N=101 |
Пациенты, N=51 |
Всего N=152 |
|
|
К |
100 |
51 |
151 |
|
УВО12 |
91 |
44 |
135 |
|
Без |
73/75 |
32/34 |
105/109 |
|
С |
11/19 |
9/13 |
20/32 |
|
Отсутствие |
|||
|
Детекция |
|||
|
Обнаруживаемые |
1 |
1 |
|
|
Рецидив |
9/100 |
7/51 |
16/151 |
*
В основном применялась терапия на основе интерферона, но 7 пациентов
получали софосбувир + рибавирин, а 2 пациента получали ингибитор
циклофилина.
**
Цирроз был определен биопсией печени (METAVIR F4) у 14 пациентов,
посредством теста FibroScan >14.6 кПа у 11 пациентов или
показателю FibroTest ≥0.75 и аспартат аминотрансферазы (AST):
показатель соотношения тромбоцитов (APRI) >2 у 7 пациентов. У 11
пациентов статус цирроза отсутствовал или был неубедительным
(показатель FibroTest от >0.48 до <0.75 или APRI от >1 до
≤2).
Применение
в связи с исключительными обстоятельствами
Пациенты
с вирусом гепатита С (всех генотипов) с высоким риском декомпенсации
или смерти в течение 12 месяцев, если не проводить лечения, получали
лечение в соответствии с программой применения препарата в связи с
исключительными обстоятельствами. Пациентов с ВГС генотипа 3 лечили с
помощью даклатасвира + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 или 24
недель, причем более длительный период лечения был связан с более
низким риском рецидива (около 5%) в предварительном анализе.
Актуальность включения рибавирина как части 24-недельного режима
остается неясной. В одной группе, большинство пациентов получали
лечение с даклатасвиром + софосбувиром + рибавирином в течение 12
недель. Коэффициент рецидива составил около 15% и аналогичный для
пациентов с классом A, B и C по шкале Чайлда-Пью. Программы не
позволяют напрямую сравнивать эффективность между 12 и 24-недельными
режимами лечения.
Даклатасвир
в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином
Исследования
AI444042 и AI444010 представляли собой рандомизированные двойным
слепым методом исследования, в которых оценивалась эффективность и
безопасность даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином (pegIFN/RBV) при лечении хронического гепатита С у лиц,
ранее не получавших лечение, с компенсированным заболеванием печени
(включая цирроз). В исследование AI444042 зачисляли пациентов с
генотипом 4 ВГС, а в исследование AI444010 зачисляли пациентов с
генотипом 1 или 4. Исследование AI444043 было открытого типа, с одной
схемой лечения, включающей даклатасвир и pegIFN/RBV у лиц, не
получавших ранее лечение, с хроническим ВГС генотипа 1,
ко-инфицированных ВИЧ.
Исследование
AI444042: Пациенты получали даклатасвир 60 мг
один раз в день (n=82) или плацебо (n=42) плюс pegIFN/RBV в течение
24 недель. Пациенты в группе лечения даклатасвиром, у которых не было
обнаруживаемой РНК ВГС на обеих неделях 4 и 12, и все пациенты,
получавшие плацебо, продолжали прием pegIFN/RBV еще 24 недели.
Средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон от 20 до 71); 77%
пациентов были белыми; 19% были чернокожими/афроамериканцами; 4% были
испанцами или латиноамериканцами. Десять процентов пациентов имели
компенсационный цирроз, а у 75% пациентов были генотипы IL-28B
rs12979860. Результаты лечения в исследовании AI444042 представлены в
таблице 8. Ответ на лечение был быстрым (на 4-й неделе 91% пациентов,
получавших даклатавир, имели РНК ВГС <LLOQ). Показатели УВО12 были
выше у пациентов с генотипом IL-28B CC, чем у пациентов с генотипами
не-CC и у пациентов с исходной РНК ВГС менее 800,000 МЕ/мл, но
значительно более высокой у пациентов, получавших даклатасвир, чем у
пациентов, получавших плацебо во всех подгруппах.
Исследование
AI444010: Пациенты получали даклатасвир 60 мг
один раз в день (n=158) или плацебо (n=78) плюс pegIFN/RBV, начиная с
недели 12. Пациентов, у которых РНК ВГС составлял <LLOQ на 4-й
неделе и не обнаруживался на неделе 10, распределили в группу, где
назначали даклатасвир 60 мг раз в сутки, затем эти пациенты были
рандомизированы для получения даклатасвира 60 мг + pegIFN/RBV еще в
течение 12 недель, или плацебо + pegIFN/RBV общей продолжительностью
лечения 24 недели. Пациенты, первоначально назначенные на плацебо, и
группы, получающие даклатасвир, которые не достигли РНК ВГС <LLOQ
на 4-й неделе и у которых РНК ВГС не определялась на неделе 10,
продолжали прием pegIFN/RBV в течение 48 недель. Средний возраст
пациентов составлял 50 лет (диапазон от 18 до 67); 79% пациентов были
белыми; 13% были чернокожими/афроамериканцами; 1% были азиатскими; 9%
были испанцами или латиноамериканцами.
Семь
процентов пациентов имели компенсированный цирроз; у 92% пациентов
был ВГС генотипа 1 (72% с 1a и 20% с 1b) и 8% имели генотип 4 ВГС;
65% пациентов имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.
Результаты
лечения в исследовании AI444010 для пациентов с генотипом 4 ВГС
представлены в таблице 8. Для генотипа 1 ВГС показатель УВО12
составлял 64% (54% для пациентов с генотипом 1a, 84% для пациентов с
генотипом 1b) для пациентов, получавших даклатасвир + pegIFN/RBV и
36% для пациентов, получавших плацебо + pegIFN/RBV. Для пациентов,
получавших лечение с даклатасвиром с результатами РНК ВГС на обеих
последующих 12-й и 24-й неделях лечения, согласование УВО12 и УВО24
составляло 97% для генотипа 1 ВГС и 100% для генотипа 4 ВГС.
Таблица
8: Результаты лечения даклатасвиром в
сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (pegIFN/RBV),
пациенты, ранее не получавшие лечение, с генотипом 4 ВГС
|
Исследование |
Исследование |
|||
|
даклатасвир N=82 |
pegIFN/RB N=42 |
даклатасвир N=12 |
pegIFN/RB N=6 |
|
|
К не |
74 |
27 |
12 |
4 |
|
УВО12* |
67 |
18 |
12 |
3 |
|
Без С |
56/69 7/9 |
17/38 1/4 |
12/12 |
3/6 |
|
Отсутствие |
||||
|
Отсутствие |
8 |
15 |
||
|
Рецидив |
2/74 |
8/27 |
1/4 |
*
Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения,
считались ответившими на лечение, если их следующее доступное
значение РНК ВГС было <LLOQ.
**
Статус цирроза не сообщался для четырех пациентов в группе
даклатасвира + pegIFN/RBV.
Исследование
AI444043: 301 пациентов, не получавших ранее
лечение, с вирусом гепатита С генотипа 1 и ко-инфекцией ВИЧ (10% с
компенсированным циррозом) получали лечение даклатасвиром в
комбинации с pegIFN/RBV. Доза даклатасвира составляла 60 мг один раз
в день, с корректировкой дозы для сопутствующего антиретровирусного
препарата. Пациенты, достигшие вирусологического ответа [показатель
РНК ВГС, неопределяемый на 4 и 12 неделях], завершили терапию через
24 недели, тогда как те, кто не достиг вирусологического ответа,
получили дополнительные 24 недели лечения с pegIFN/RBV, для
получения, в общей сложности, лечения продолжительностью 48 недель.
УВО12 был достигнут у 74% пациентов в данном исследовании (генотип
1a: 70%, генотип 1b: 79%).
Долгосрочные
данные по эффективности
Ограниченные
данные доступны из продолжающегося последующего наблюдения для оценки
продолжительности ответа до 3 лет после лечения даклатасвиром. Среди
пациентов, достигнувших УВО12 с даклатасвиром и софосбувиром (±
рибавирин) со средней продолжительностью наблюдения после достижения
УВО12 в течение 15 месяцев, рецидивов не наблюдалось. Среди
пациентов, достигших УВО12 с даклатасвиром + pegIFN/RBV со средней
продолжительностью наблюдения после достижения УВО12 в течение 22
месяцев, только у 1% пациентов наблюдался рецидив.
Резистентность
в клинических исследованиях
Частота
исходных вариантов NS5A, связанных с резистентностью (RAVs)
Исходные
NS5A RAV часто наблюдались в клинических исследованиях с
даклатасвиром. В 9 исследованиях фазы 2/3 с даклатасвиром в сочетании
с пегинтерфероном альфа + рибавирином или в сочетании с софосбувиром
+/- рибавирином на исходном уровне наблюдались следующие показатели
частоты RAV: 7% в генотипе 1а (M28T, Q30, L31, и/или Y93), 11% в
генотипе 1b (L31 и/или Y93H), 51% в генотипе 2 (L31M), 8% в генотипе
3 (Y93H) и 64% в генотипе 4 (L28 и/или L30).
Даклатасвир
в сочетании с софосбувиром
Влияние
исходных NS5A RAVs на показатели эффективности лечения
Исходные
уровни NS5A RAV, описанные выше, не оказали существенного влияния на
показатель эффективности лечения у пациентов, получавших софосбувир +
даклатасвир +/- рибавирин, за исключением Y93H RAV в генотипе 3
(наблюдалось у 16/192 [8%] пациентов). Показатель УВО12 у пациентов с
генотипом 3 с этим RAV снижается (на практике, как рецидив после
получения ответа на лечение), особенно у пациентов с циррозом. Общий
показатель
эффективности лечения у пациентов с генотипом 3, которые получали
лечение в течение 12 недель с софосбувиром + даклатасвиром (без
рибавирина) в присутствии и отсутствии Y93H RAV, составлял 7/13 (54%)
и 134/145 (92%), соответственно. Не было выявлено Y93H RAV,
присутствующего на исходном уровне у пациентов с генотипом 3,
получавших лечение в течение 12 недель с софосбувиром + даклатасвиром
+ рибавирин, и поэтому результаты УВО не могут быть оценены.
Развивающаяся
резистентность
В
объединенном анализе 629 пациентов, получавших даклатасвир и
софосбувир с рибавирином или без него, в исследованиях фазы 2 и 3 в
течение 12 или 24 недель, 34 пациента были рассмотрены, как пригодные
для анализа резистентности из-за вирусологической недостаточности или
раннего выхода из исследования и имели РНК ВГС более 1,000 МЕ/мл.
Наблюдаемые возникающие резистентные мутации NS5A приведены в таблице
9.
Таблица
9: Обобщение развивающихся мутаций ВГС NS5A
во время курса лечения или в период наблюдения у пациентов, не
достигших УВО12, с генотипами ВГС с 1 по 3
|
Категория/мутация, |
Генотип |
Генотип |
Генотип |
Генотип |
|
N=301 |
N=79 |
N=44 |
N=197 |
|
|
Не и |
14* |
1 |
2* |
21** |
|
12 |
1 |
1 |
20 |
|
|
10 |
1 |
16 |
||
|
M28:T |
2 |
— |
— |
|
|
Q30: |
9 |
— |
— |
— |
|
L31: |
2 |
1 |
||
|
P32-деление |
1 |
|||
|
H58: |
2 |
— |
— |
— |
|
S62: |
— |
— |
— |
2 |
|
Y93: |
2 |
11 |
*
Пациент (ы), потерянный для последующего наблюдения
**
Отклонение от протокола у одного пациента, которого засчитали, как
(не достигшего УВО) достигшего УВО
***
NSVA RAVs, измеряемые в позиции аминокислот, составляют 28, 29, 30,
31, 32, 58, 62, 92 и 93
Мутация
S282T, ассоциируемая с резистентностью к софосбувиру, наблюдалась
только у одного пациента, не достигшего УВО12, с ВГС генотипа 3.
Данных
о сохранении резистентных к даклатасвиру мутаций не наблюдалось после
6 месяцев лечения у пациентов, получавших даклатасвир и софосбувир
с/без рибавирина. Показано, что возникающая резистентность, связанная
с даклатасвиром, сохраняется в течение 2 лет и более после лечения у
пациентов, получавших другие схемы лечения, основанные на
даклатасвире.
Даклатасвир
в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином
Исходные
показатели NS5A RAVs (при M28T, Q30, L31 и Y93 для генотипа 1a, L31 и
Y93 для генотипа 1b) увеличивают риск отсутствия ответа у пациентов,
ранее не получавших лечения, с генотипом 1a и генотипом 1b. Влияние
исходных показателей NS5A RAV на показатели эффективности лечения при
генотипе 4 не является очевидным.
В
случае отсутствия ответа на терапию с даклатасвиром + пегинтерферон
альфа + рибавирин, NS5A RAVs обычно развиваются при отсутствии
адекватного ответа на лечение (у 139/153 пациентов с генотипом 1а и у
49/57 пациентов с генотипом 1b). Наиболее часто обнаруживаемые NS5A
RAVs включали Q30E или Q30R в комбинации с L31M. Большинство случаев
отсутствия ответа на лечение у пациентов с генотипом 1a, показывали
новые мутации NS5A, обнаруживаемые при Q30 (127/139 [91%]), и
большинство случаев отсутствия ответа на лечение у пациентов с
генотипом 1b показывали новые мутации NS5A, обнаруживаемые при L31
(37/49 [76%]) и/или Y93H (у 34/49 [69%]). У ограниченного числа
пациентов с генотипом 4 без адекватного ответа на лечение, при
отсутствии эффективности препарата наблюдались мутации L28M и L30H/S.
Дети
Европейское
агентство по лекарственным средствам сняло с себя обязательство
представить результаты исследований с даклатасвиром в одном или
нескольких подгруппах детей при лечении хронического гепатита C.
Показания к применению
—
лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГС) у взрослых пациентов
в комбинации с другими противовирусными препаратами
Способ применения и дозы
Лечение
препаратом МайДэкла должен назначать и
контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С.
Рекомендуемая
доза препарата составляет 60 мг один раз в день внутрь независимо от
приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разламывать или
разжевывать из-за неприятного вкуса активного вещества.
До
начала комбинированной терапии следует ознакомиться с краткими
характеристиками других лекарственных противовирусных препаратов для
возможности их одновременного применения с препаратом МайДэкла.
Таблица
10. Рекомендуемые
схемы комбинированной терапии с даклатасвиром без интерферона
|
Группы |
Режим |
|
ВГС |
|
|
Пациенты |
даклатасвир |
|
Пациенты Класс Класс |
даклатасвир или даклатасвир |
|
даклатасвир (см. |
|
|
ВГС |
|
|
Пациенты |
даклатасвир |
|
Пациенты |
даклатасвир |
|
Рецидив |
|
|
Пациенты |
даклатасвир |
|
Пациенты генотип генотип |
даклатасвир |
|
даклатасвир |
|
|
Пациенты |
даклатасвир (см. |
*
Включая пациентов с ко-инфекцией ВГС и ВИЧ. Рекомендации по дозировке
с противовирусными препаратами см. в разделе «Лекарственные
взаимодействия».
Даклатасвир
+ пегинтерферон альфа + рибавирин
Данная
схема лечения является альтернативной рекомендуемой схемой для
пациентов с ВГС генотипа 4 без цирроза или с компенсированным
циррозом. Даклатасвир назначают в течение 24 недель в сочетании с
пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 24-48 недель:-
Если РНК ВГС не обнаруживается на 4 и 12 неделях лечения, все 3
препарата включенные в схему лечения, должны быть продолжены в
течение, в общей сложности, 24 недель.-
Если удается достичь отсутствия РНК ВГС, но не на обеих неделях
лечения 4 и 12, прием даклатасвира следует прекратить через 24
недели, а пегинтерферон альфа и рибавирин продолжить в течение 48
недель.
Рекомендации
по дозированию рибавирина
Доза
рибавирина в сочетании с даклатасвиром рассчитывается по массе тела
(1,000 или 1,200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75
кг, соответственно). См. краткую характеристику на лекарственный
препарат рибавирин.Для
пациентов с циррозом класса A, B или C по шкале Чайлда-Пью или
рецидивом ВГС после трансплантации печени, рекомендуемая начальная
доза рибавирина составляет 600 мг раз в сутки во время еды. Если
начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать до
максимально 1,000-1200 мг в день (точка перехода 75 кг). Если
начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как указано
клинически, на основе измерений уровней гемоглобина и клиренса
креатинина (см. таблицу 11).
Таблица
11. Принципы дозирования рибавирина при
совместном применении даклатасвиром у пациентов с циррозом печени или
после трансплантации печени
|
Уровни |
Рекомендуемые |
|
Гемоглобин |
|
|
> |
600 |
|
> |
400 |
|
> |
200 |
|
≤ 8.5 |
Прервать |
|
Клиренс |
|
|
> |
Следовать |
|
> |
200 |
|
≤ 30 |
Прервать |
Коррекция
дозы, прерывание и прекращение терапии
Модификации
дозы даклатасвира с целью устранения побочных реакций не
рекомендуется. Если требуется отмена препаратов, принимаемых в
комбинации в схеме лечения, из-за проявления побочных реакций,
даклатасвир не следует назначать в качестве монотерапии.
Не
существует правил прекращения вирусологического лечения, которые
применяются к комбинации даклатасвира с софосбувиром.
Прекращение
лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на
лечение с даклатасвиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином
Маловероятно,
что пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на лечение
получат устойчивый вирусологический ответ (СВР); поэтому для этих
пациентов рекомендуется прекратить лечение. Пороговые значения РНК
ХГС, которые требуют прекращения лечения (то есть правила прекращения
лечения), представлены в таблице 12.
Таблица
12. Правила отмены
терапии у пациентов, получающих даклатасвир, пегинтерферон альфа и
рибавирин, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение
|
РНК |
Действие |
|
4 |
Прекратить |
|
12 |
Прекратить |
|
24 |
Прекратить |
Рекомендация
по дозировке одновременно принимаемых лекарственных препаратов
Мощные
ингибиторы фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)
Доза
даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при
совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.
Умеренные
индукторы CYP3A4
Доза
даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг один раз в день при
совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4.
Пропуск
дозы
В
случае пропуска дозы, если прошло не более 20 часов после обычного
времени приема препарата, пациенты должны быть проинструктированы
принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в
обычное время. Если прошло более 20 часов после приема последней
дозы, пациентам следует подождать и принять следующую дозу в обычное
время.
Особые
группы пациентов
Пожилые
люди
Коррекции
дозы даклатасвира не требуется для пациентов в возрасте от 65 лет и
старше.
Почечная
недостаточность
Коррекции
дозы даклатасвира не требуется для пациентов с любой степенью тяжести
почечной недостаточности.
Печеночная
недостаточность
Коррекции
дозы даклатасвира не требуется для пациентов с легкой (класс A по
шкале Чайлда-Пью, оценка 5-6), умеренной (класс B по шкале
Чайлда-Пью, оценка 7-9) или тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью,
оценка ≥10) печеночной недостаточностью.
Дети
Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте младше
18 лет не установлены. Данных о применении препарата у детей и
подростков не имеется.
Побочные действия
Обобщение
профиля безопасности
Общий
профиль безопасности даклатасвира основан на данных по 2215 пациентам
с хроническим гепатитом С, которые принимали даклатасвир один раз в
день, либо в сочетании с софосбувиром с или без рибавирина (n=679,
объединенные данные), либо в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином (n=1536, объединенные данные) из 14 клинических
исследований.
Даклатасвир
в сочетании с софосбувиром
Наиболее
часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль и
тошнота. Побочные реакции 3 степени наблюдались у менее 1% пациентов,
и у пациентов не было зарегистрировано побочных реакций 4 степени.
Четыре пациента прекратили прием препарата даклатасвир в связи с
развитием побочных действий, и только у одного пациента побочные
действия считаются связанными с применением препарата.
Даклатасвир
в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином
Наиболее
часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль,
зуд, анемия, гриппоподобные состояния, тошнота, бессонница,
нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи,
алопеция, пирексия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея,
одышка и артралгия. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями,
по крайней мере третьей степени тяжести (частота 1% или выше), были
нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль
безопасности даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином был аналогичен таковому, наблюдаемому только с
пегинтерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с
циррозом.
Побочные
реакции, представленные в таблице
Побочные
действия сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и
частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в
соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто
(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100), редко
(≥1/10,000, <1/1,000), или очень редко (<1/10,000).
Таблица
13. Побочные
реакции в клинических исследованиях
|
Класс |
Побочные |
|
|
Частота |
Даклатасвир |
Даклатасвир N=476 |
|
Нарушения |
||
|
Очень |
Анемия |
|
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Снижение |
|
|
Расстройства |
||
|
Часто |
Бессонница, |
Бессонница |
|
Нарушения |
||
|
Очень |
Головная |
Головная |
|
Часто |
Головокружение, |
Головокружение, |
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Приливы |
|
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Одышка, |
|
|
Нарушения |
||
|
Очень |
Тошнота |
|
|
Часто |
Диарея, |
Тошнота, |
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Сыпь, |
|
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Артралгия, |
Артралгия, |
|
Системные |
||
|
Очень |
Недомогание |
Недомогание |
Отклонения
по лабораторным показателям
В
клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром с
или без рибавирина у 2% пациентов наблюдалось снижение уровня
гемоглобина 3 степени; все эти пациенты получали даклатасвир +
софосбувир + рибавирин. Повышение уровня общего билирубина 3/4
степени наблюдалось у 5% пациентов (у всех пациентов с ко-инфекцией
ВИЧ, которые получали сопутствующее лечение атазанавиром, с циррозом
класса A, B или C по шкале Чайлда-Пью, или после трансплантации
печени).
Описание
отдельных побочных реакций
Брадикардия
и блокада сердца
Были
случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при
применении комбинации даклатасвира и софосбувира в сочетании с
амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими
частоту сердечных сокращений.
Дети
Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте младше
18 лет не установлены. Доступных данных не имеется.
Отчетность
о предполагаемых побочных реакциях
Представление
сообщений о подозреваемых побочных реакциях после регистрации
лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет
продолжить мониторинг соотношения пользы/рисков лекарственного
средства. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых
предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему
отчетности.
Противопоказания
-
повышенная
чувствительность к даклатасвиру или любому из вспомогательных
компонентов препарата -
Одновременный
прием с лекарственными препаратами, которые являются мощными
индукторами системы цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и мощными индукторами
P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике, значительно снижает концентрацию
даклатасвира в плазме и может привести к потере эффективности
препарата. Такие активные вещества включают, но не ограничиваются:
фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин,
рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные
препараты зверобоя (Hypericum perforatum) -
дефицит
лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция -
несоблюдение
контрацепции -
беременность
и период лактации -
детский
и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Противопоказания
для одновременного применения
Одновременный
прием в комбинации с лекарственными препаратами, которые являются
мощными индукторами системы цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и мощными
индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике, такие как фенитоин,
карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин,
рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя
(Hypericum perforatum),
значительно снижают концентрацию даклатасвира в плазме и могут
привести к потере эффективности препарата.
Потенциал
для взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Даклатасвир
является субстратом изофермента CYP3A4, P-gp, транспортного
полипептида органических анионов (OCT) 1.
Поэтому умеренные и сильные
индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp могут
снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект
даклатасвира.
Одновременный
прием с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказан, в то время
как корректировка дозы даклатасвира рекомендуется при совместном
применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 14).
Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать уровни даклатасвира в плазме.
Корректировка дозы даклатасвира рекомендуется при совместном
применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 14).
Одновременный прием препаратов, которые ингибируют активность P-gp
или OCT1, вероятно, будет иметь ограниченное влияние на экспозицию
даклатасвира.
Даклатасвир
очень слабый индуктор CYP3A4 и вызывает 13%-ное снижение действия
мидазолама. Поскольку, это считается минимальным воздействием,
корректировки дозы одновременно принимаемых субстратов изофермента
CYP3A4 не требуется.
Обратитесь
к соответствующей краткой характеристике одновременно назначаемых
препаратов для информации о взаимодействии с другими лекарственными
препаратами, включенными в схему лечения.
Пациенты,
получавшие антагонисты витамина К
Поскольку
как функция печени может изменяться на фоне лечения с даклатасвиром,
рекомендуется тщательный мониторинг показателей международного
нормализованного отношения (INR).
Другие
взаимодействия
В
Таблице 14 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии
даклатасвира, полученную из клинических испытаний лекарственных
взаимодействий, с возможными сопутствующими лекарственными
средствами. Клинически значимое увеличение концентрации указано как
«↑», клинически значимое снижение как «↓»,
без клинически значимого изменения как «↔». Если
доступно, показаны соотношения геометрических средних значений с
90%-ыми доверительными интервалами (ДИ) в круглых скобках.
Исследования, представленные в таблице 14, проводились у здоровых
взрослых добровольцев, если не указано иное. Таблица не является
исчерпывающей.
Таблица
14. Взаимодействия
и рекомендации по дозированию с другими лекарственными средствами
|
Лекарственный |
Взаимодействие |
Рекомендация |
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ |
||
|
Ингибиторы |
||
|
Софосбувир (даклатасвир
Исследования |
↔ AUC: Cmax: Cmin: ↔ AUC: Cmax: Cmin: * |
Корректировки |
|
Ингибиторы |
||
|
Боцепревир |
Взаимодействия Ожидается ↑ |
Доза |
|
Симепревир (даклатасвир |
↑ AUC: Cmax: Cmin: ↑
AUC: Cmin: |
Коррекции |
|
Телапревир (даклатасвир
Телапревир (даклатасвир |
↑ AUC: Cmax: ↔ AUC: Cmax: ↑ AUC: Cmax: ↔ AUC: Cmax: Ингибирование |
Доза |
|
Другие |
||
|
Пегинтерферон
Исследование, |
↔
AUC: Cmax: Cmin:
↔ Пегинтерферон Cmin: ↔ AUC: Cmax: Cmin: * |
Коррекции |
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ |
||
|
Ингибиторы |
||
|
Атазанавир ритонавир (даклатасвир |
↑ AUC*: Cmax*: Cmin*: Ингибирование *результаты |
Доза |
|
Атазанавир/кобицистат |
Взаимодействие
Ожидается ↑ даклатасвир |
|
|
Дарунавир ритонавир (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: ↔ AUC: Cmax: Cmin: |
Нет |
|
Дарунавир/кобицистат |
Взаимодействие Ожидается: ↔ |
|
|
Лопинавир (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: ↔ AUC: Cmax: Cmin: * |
Нет |
|
Нуклеозидные/нуклеотидные |
||
|
Тенофовира (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: ↔
AUC:
Cmax: Cmin: |
Корректировки |
|
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Корректировки |
|
Ненуклеозидные |
||
|
Эфавиренз (даклатасвир |
↓ AUC*: Cmax*: Cmin*: Индукция * |
Доза |
|
Этравирин Невирапин |
Взаимодействие
Ожидается ↓ даклатасвир |
Из-за Корректировки |
|
Рилпивирин |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Корректировки |
|
Ингибиторы |
||
|
Долутегравир (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: ↑ AUC: Cmax: Cmin: Ингибирование |
Корректировки |
|
Ралтегравир |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Корректировки |
|
Элвитегравир, |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатавир |
Доза |
|
Ингибиторы |
||
|
Энфувиртид |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Корректировки |
|
Антагонисты |
||
|
Маравирок |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Корректировки |
|
ПРЕПАРАТЫ, |
||
|
Антагонисты |
||
|
Фамотидин (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: Увеличение |
Корректировки |
|
Ингибиторы |
||
|
Омепразол (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: Увеличение |
Корректировки |
|
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ |
||
|
Кларитромицин |
Взаимодействие Ожидается ↑ |
Доза |
|
Эритромицин |
Взаимодействие
Ожидается ↑ Даклатасвир |
Применение |
|
Азитромицин |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Корректировки |
|
АНТИКОАГУЛЯНТЫ |
||
|
Дабигатран |
Взаимодействие Ожидается ↑ |
Мониторинг |
|
Варфарин |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Коррекция |
|
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ |
||
|
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин |
Взаимодействие
Ожидается ↓ Даклатасвир |
Одновременный |
|
АНТИДЕПРЕССАНТЫ |
||
|
Селективные |
||
|
Эсциталопрам (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: ↔ AUC: Cmax: Cmin: |
Коррекция |
|
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ |
||
|
Кетоконазол (даклатасвир |
↑ AUC: Cmax: Ингибирование |
Доза |
|
Итраконазол Позаконазол Вориканазол |
Взаимодействие
Ожидается ↑ Даклатасвир |
|
|
Флуконазол |
Взаимодействие
Ожидается ↑ Даклатасвир ↔ |
Ожидается |
|
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ |
||
|
Рифампицин (даклатасвир |
↓ AUC: Cmax: Индукция |
Одновременный |
|
Рифабутин Рифапентин |
Взаимодействие
Ожидается ↓ Даклатасвир |
|
|
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ |
||
|
Противоаритмические |
||
|
Дигоксин
(даклатасвир |
↑ AUC: Cmax: Cmin: Ингибирование |
Дигоксин |
|
Амиодарон |
Взаимодействие |
Применяют |
|
Блокаторы |
||
|
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин |
Взаимодействие
Ожидается ↑ Даклатасвир |
Применение Рекомендуется |
|
Верапамил |
Взаимодействие
Ожидается ↑ Даклатасвир |
Применение |
|
КОРТИКОСТЕРОИДЫ |
||
|
Системный |
Взаимодействие
Ожидается ↓ даклатасвир |
Одновременный |
|
РАСТИТЕЛЬНЫЕ |
||
|
Зверобой (Hypericum |
Взаимодействие
Ожидается ↓ |
Одновременный |
|
ГОРМОНАЛЬНЫЕ |
||
|
Этинилэстрадиол
0.100/0.215/0.250 (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: ↔ AUC: Cmax: ↔ AUC: Cmax: |
Оральные 0.100/0.215/0.250 |
|
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ |
||
|
Циклоспорин (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: ↔ AUC: Cmax: |
Коррекция |
|
Таклолимус (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: Cmin: ↔ AUC: Cmax: |
|
|
Сиролимус Мофетил |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
|
|
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ |
||
|
Ингибиторы |
||
|
Розувастатин (даклатасвир |
↑ AUC: Cmax: Ингибирование |
Следует |
|
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин |
Взаимодействие
Ожидается ↑ |
|
|
ОПИОИДНЫЕ |
||
|
Бупренорфин/налоксон, (даклатасвир * |
↔
AUC: Cmax: Cmin: ↑ AUC: Cmax: Cmin: ↑ AUC: Cmax: Cmin: *сравнение |
Коррекция |
|
Метадон, (даклатасвир * |
↔
AUC: Cmax: Cmin: ↔ AUC: Cmax: Cmin: *Сравнение |
Коррекция |
|
СЕДАТИВНЫЕ |
||
|
Бензодиазепины |
||
|
Мидазолам (даклатасвир |
↔ AUC: Cmax: |
Коррекция |
|
Триазолам Алпразолам |
Взаимодействие Ожидается: ↔ ↔ |
Никаких
клинически значимых эффектов на фармакокинетику любого лекарственного
средства не ожидается при совместном назначении даклатасвира с любым
из следующих: ингибиторы PDE-5, лекарственные средства из группы
ингибиторов АПФ (например, эналаприл), лекарственные средства из
группы антагонистов ангиотензина II рецептора (например, лозартан,
ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид,
пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.
Дети
Исследования
лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.
Особые указания
Даклатасвир
не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться
в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения
хронического вируса гепатита С.
Серьезная
брадикардия и блокада сердца
Случаи
тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении
даклатасвира в комбинации с софосбувиром, одновременно с амиодароном
с или без других лекарственных препаратов, которые, как известно
могут понижать частоту сердечных сокращений. Механизм взаимодействия
не установлен.
Одновременное
применение амиодарона в сочетании с софосбувиром и противовирусными
препаратами прямого действия (DAAs) ограничивается клиническим
исследованием. Такие случаи потенциально опасны для жизни, поэтому
амиодарон следует назначать в комбинации с даклатасвиром и
софосбувиром, когда другие альтернативные противоаритмические
препараты не переносятся пациентами или противопоказаны.
При
необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется
строгий контроль за пациентами, начинающим прием препарата
даклатасвира в комбинации с софосбувиром. Пациенты, входящие в группу
высокого риска развития брадикардии, должны находится на непрерывном
контроле в течение 48 часов в условиях стационара.
Из-за
длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить
соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием
амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и начинающим
лечение с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром.
Все
пациенты, получающие лечение с даклатасвиром и софосбувиром в
сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, понижающих
частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о
симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы
о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае
проявления таких симптомов.
Активность,
специфичная для генотипа
Данные,
подтверждающие лечение ХГС генотипа 2 с помощью даклатасвира и
софосбувира, ограничены.
Данные
исследования ALLY-3 (AI444218), поддерживают эффективность
12-недельного курса лечения с даклатасвиром + софосбувир для
пациентов, ранее не получавших лечения, и для пациентов, ранее
получавших лечение, с хроническим гепатитом С генотипа 3 без цирроза.
Более низкие показатели УВО наблюдались у пациентов с циррозом.
Данные программ благотворительно-испытательного использования,
которые включали пациентов с ХГС генотипа 3 и циррозом, выступают в
поддержку применения схемы лечения на основе даклатасвира +
софосбувир в течение 24 недель у таких пациентов. Актуальность
добавления рибавирина к этой схеме лечения остается неясной.
Клинические
данные по применению даклатасвира и софосбувира у пациентов с
генотипами 4 и 6 ХГС, ограничены. Клинических данных у пациентов с
генотипом 5 нет.
Пациенты
с заболеваниями печени класс С по шкале Чайльд-Пью
Безопасность
и эффективность даклатасвира в лечении хронического гепатита С у
пациентов с заболеваниями печени класса С по шкале Чайльд-Пью были
установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI444215, даклатасвир
+ софосбувир + рибавирин в течение 12 недель); однако, показатели УВО
были ниже, чем у пациентов с классами A и B по шкале Чайлда-Пью.
Поэтому для пациентов с заболеваниями печени класса С по шкале
Чайльд-Пью предлагается консервативный режим лечения, включающий
даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель. Рибавирин
можно добавлять на основании клинической оценки, проведенной для
каждого отдельного пациента.
Ко-инфекция
ВГС/ВГВ (вирус гепатита B)
Сообщается
о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых
были с летальным исходом, во время или после лечения противовирусными
препаратами прямого действия. Перед началом лечения необходимо
провести скрининг на ВСВ у всех пациентов. У пациентов,
ко-инфицированных ВГС/ВГВ, наблюдается более высокий риск реактивации
ВГВ, следовательно, такие пациенты должна находиться под строгим
контролем в соответствии с действующими клиническими правилами.
Повторное
лечение даклатасвиром
Эффективность
даклатасвира, как части схемы повторного лечения у пациентов, ранее
получавших лечение с ингибиторами NS5A, не установлена.
Беременность
и требования к контрацепции
Даклатасвир
не следует принимать во время беременности или женщинам детородного
возраста, без использования надежных методов контрацепции. Женщинам
детородного возраста следует использовать эффективные методы
контрацепции во время лечения препаратом Даклатасвир и в течение пяти
недель после его завершения.
Когда
даклатасвир принимают в сочетании с рибавирином, необходимо принять
все меры по предупреждению беременности у женщин и женщин-партнеров
мужчин, получающих лечение. Выраженные тератогенные и/или
эмбриотоксичные действия были продемонстрированы у всех видов
животных, подвергшихся воздействию рибавирина. Женщины детородного
возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные
методы контрацепции во время лечения и в течение периода времени
после завершения курса лечения, как рекомендовано в Краткой
характеристике на рибавирин. Для получения дополнительной информации
см. Краткую характеристику на рибавирин.
Взаимодействие
с лекарственными препаратами
Одновременный
прием даклатасвира может изменить концентрацию других лекарственных
препаратов, а другие лекарственные средства, в свою очередь, могут
изменить концентрацию даклатасвира. См. Противопоказания для
получения информации по лекарственным препаратам, которые
противопоказаны принимать одновременно с даклатасвиром ввиду
потенциальной потери терапевтического эффекта. Обратитесь к разделу
Лекарственные взаимодействия для получения информации об
установленных и другими потенциально значимых лекарственных
взаимодействиях.
Дети
Даклатасвир
не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте младше 18
лет, поскольку безопасность и эффективность в данной популяции не
установлены.
Важная
информация о некоторых вспомогательных компонентах даклатасвира
Даклатасвир
содержит лактозу, следовательно, пациентам с редкими наследственными
заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или
мальабсорбцией глюкозы-галактозы не рекомендуется назначать лечение с
данным лекарственным препаратом.
Фертильность,
беременность и кормление грудью
Беременность
Данных
о применении даклатасвира у беременных женщин нет.
Исследования
с даклатасвиром у животных показали эмбриотоксические и тератогенные
действия. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Даклатасвир
не следует принимать во время беременности или у женщин детородного
возраста, без использования надежных методов контрацепции.
Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжать в
течение 5 недель после завершения терапии даклатасвиром. Поскольку
даклатасвир применяется в комбинации с другими лекарственными
препаратами, следует обратиться к разделам противопоказания и меры
предосторожности и предупреждения для данных лекарственных
препаратов.
Для
ознакомления с более подробными рекомендациями по беременности и
контрацепции см. в соответствующих разделах «Краткой
характеристики для рибавирина и пегинтерферона альфа».
Грудное
вскармливание
Неизвестно,
выделяется ли даклатасвир в материнское молоко. Имеющиеся
фармакокинетические и токсикологические данные у животных показали,
что даклатасвира и метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для
новорожденного/младенца не может быть исключен. Матери должны быть
проинструктированы прекратить грудное вскармливание во время
прохождения курса лечения с даклатасвиром.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
Сообщалось
о головокружении во время курса лечения с даклатасвиром в сочетании с
софосбувиром, и также сообщается о головокружении, нарушении
внимания, помутнении зрения и снижение остроты зрения во время
лечения даклатасвиром в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином.
Передозировка
Существует
ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвиром в клинических
исследованиях. В клинических исследованиях фазы 1 у здоровых
добровольцев, которые получали дозу до 100 мг один раз в день в
течение 14 дней или разовую дозу до 200 мг, не было выявлено
непредвиденных побочных действий.
Известного
антидота при передозировке даклатасвиром не существует. Лечение
передозировки даклатасвиром должно включать общепринятые
поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и
наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир
высоко связывается с белками (99%) и имеет молекулярный вес >500,
диализ вряд ли значительно снизит концентрации даклатасвира в плазме.
Форма выпуска и упаковка
По
28 таблеток помещают во флакон из голубого непрозрачного полиэтилена
высокой плотности вместимостью 40 мл, с закручивающейся крышкой из
голубого непрозрачного полипропилена с алюминиевой мембраной и
уплотнительным комком ваты.
По
одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.
Хранить
в недоступном
для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не
применять по истечении срока годности!
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель
Майлан
Лабораториз Лимитед,
F-4,
F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN — 422 113, Индия
Держатель
регистрационного удостоверения
Майлан
Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Индия
Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средств
Представительство
«МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» в Республике
Казахстан: г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8, тел. 264-17-94,
тел./факс 264-17-71
Адрес
электронной почты: info.safety@mylan.com
Если
Вам стали известны какие-либо нежелательные реакции, связанные с
применением продукта компании, в т. ч. применением во время
беременности или кормления грудью, либо возникшие в результате
медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления,
передозировки, применения не по показаниям или вследствие влияния,
связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью,
подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием
эффективности, а также ассоциируемые с дефектом качества, необходимо
сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по
электронному адресу info.safety@mylan.com.
| ИМП_МайДэкла_дек_2019.docx | 0.14 кб |
| МайДэкла_ИМП_на_каз_020620.doc | 0.56 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Даклинза — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-003088 — 090317
Торговое наименование препарата:
Даклинза® (Daklinza®)
Международное непатентованное наименование:
Даклатасвир
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: даклатаевира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).
вспомогательные вещества: лактоза 57,75/1 15,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.
Описание:
Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «213» на другой стороне.
Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное средство
Код АТХ:
J05AX14
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, 1b, 2а, За, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
Резистентность в культуре клеток
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
Резистентность в клинических исследованиях
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир
В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% — для L31F/I/M/V отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5% — L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38% -только Y93H и у 2% — L31F/I/M/V + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир
В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип 1b, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n=1), L31M (n=2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n=1) у пациентов с генотипом la; А30К (n=1), Y93H (n=3) и АЗОТ (n=1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены АЗОТ, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.
Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВ012 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12 — 24 недели.
| Уровень УВ012 у пациентов с NS5A последовательностью | ||
| С известными исходными NS5A полиморфизмами | Без известных исходных NS5A полиморфизмов | |
| В целом | 102/116 (88%) | 469/489 (96%) |
| Пациенты с циррозом | 11/21 (52%) | 77/91 (85%) |
| Генотип 1а | 2/6 (33%) | 42/48 (88%) |
| Генотип 1b | 0 | 12/12(100%) |
| Генотип 2 | 5/6 (83%) | 0 |
| Генотип 3 | 2/7 (29%) | 22/30 (73%) |
| Генотип 4 | 2/2 (100%) | 1/1 (100%) |
| Пациенты без цирроза | 83/87 (95%) | 350/353 (99%) |
| Генотип 1а | 24/24 (100%) | 186/186(100%) |
| Генотип 1b | 11/11 (100%) | 42/42 (100 %) |
| Генотип 2 | 27/27(100%) | 3/3 (100%) |
| Генотип 3 | 19/23 (83%) | 118/121 (98%) |
| Генотип 4 | 2/2(100%) | 1/1 (100%) |
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, M31V), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% — у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Cmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC — 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.
Противопоказания
- Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
- Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
- В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):
- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
- антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
- системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
- растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))
- При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) — см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность и период лактации;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Даклинза® с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклинза® противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза® и в течение 5 недель после его завершения.
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии — см. инструкции по применению соответствующих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза® кормление грудью следует прекратить.
Способ применения и дозы
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата Даклинза® составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. таблицу ниже). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза® при
использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1
| Режим/ Генотип ВГС/ Популяция пациентов | Продолжительность |
| Даклатасвир + софосбувир | |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
12 недель |
| Даклатасвир + софосбувир + рибавирин | |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд-Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
12 недель Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью. Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без. |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель. |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС |
12 недель |
| Даклатасвир + асунапревир | |
| Генотип 1b; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели |
| Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | |
| Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели |
| Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | |
| Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию |
24 недели применения даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.3 |
1 — Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
2 — Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Режим даклатасвир/софосбувир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП).
3 — Если как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной недель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином до 48 недель.
Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин).
Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса — более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу ниже).
Таблица. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклинза® для пациентов с циррозом или после трансплантации печени.
| Данные лабораторных показателей / Клинические критерии | Рекомендуемая доза рибавирина |
| Гемоглобин | |
| >12 г/дл | 600 мг/сутки |
| >10 до <12 г/дл | 400 мг/сутки |
| >8,5 до <10 г/дл | 200 мг/сутки |
| <8,5 г/дл | Приостановка терапии рибавирином |
| Клиренс креатинина | |
| >50 мл/мин | Следуйте рекомендациям выше для гемоглобина |
| >30 до <50 мл/мин | 200 мг через день |
| <30 мл/мин или гемодиализ | Приостановка терапии рибавирином |
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза® не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза® в виде монотерапии или только с рибавирином не следует.
Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже.
Таблица. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом.
| РНК ВГС | Действие |
| 4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл | Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина |
| 12 неделя лечения: >25 МЕ/мл | Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина |
| 24 неделя лечения: >25 МЕ/мл | Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе) |
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза® на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.
Сопутствующая терaпия
Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4
Дозу препарата Даклинза® следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Побочное действие
Препарат Даклинза® применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения HJ1P. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир+асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).
| Побочные реакцииa | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль (15%) |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Часто | Диарея (9%), тошнота (8%) |
| Общие расстройства | |
| Очень часто | Утомляемость (12%) |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Часто | Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT (5%) |
a — побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир+софосбувир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).
| Системы органов/частота возникновения НЛР | Побочные реакцииa | |
| даклатасвир+ софосбувир + рибавиринб | даклатасвир + софосбувирб | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Анемия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Часто | Снижение аппетита | |
| Нарушения психики | ||
| Часто | Бессонница, раздражительность | Бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | Головная боль | Головная боль |
| Часто | Головокружение, мигрень | Головокружение, мигрень |
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Часто | «Приливы» | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Часто | Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Очень часто | Тошнота | |
| Часто | Диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм | Тошнота, диарея, боль в животе |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Часто | Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Часто | Боль в суставах, боль в мышцах | Боль в суставах, боль в мышцах |
| Общие расстройства | ||
| Очень часто | Утомляемость | Утомляемость |
а — побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
б — 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.
Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).
В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).
Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.
Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза®, представлены ниже.
Патологические отклонения лабораторных показателен от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза® в комбинированной терапии
| Параметра | Даклатасвир в комбинации с асунапревиром | Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин |
| Гемоглобин | <1% | 1% |
| Повышение активности AJIT (>5,1 х ВГНб) | 4% | <1% |
| Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) | 3% | <1% |
| Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) | <1% | 3%* |
* — повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир ичи у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.
| Параметра | Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином | Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином |
| Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН6) | 3% | 2% |
| Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) | 3% | 2% |
| Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) | 1 % | 6%* |
а — Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для
классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
б — верхняя граница нормы
*- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.
Данные постмаркетинговых исследований
В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.
Даклатасвир+асунапревир
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном
Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции.
Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ввиду того, что препарат Даклинза® применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза® может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел «Противопоказания»):
Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано
| Механизм взаимодействия | Результат взаимодействия | Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинза®*а |
| Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства | Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир | Противоэпилептические средства Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин Системные глюкокортикостероиды Дексаметазон Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) |
а — приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4
В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза® с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком «↑» , клинически значимые уменьшения — значком «↓» и отсутствие клинически значимых изменений — значком «↔».
Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия
| Класс сопутствующего препарата/ Название лекарственного препарата |
Влияние на концентрацию | Комментарий по клинической значимости взаимодействия |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС | ||
| Ингибиторы протеазы | ||
| Асунапревир | ↔ даклатасвир ↔ асунапревир |
Изменения дозы асунапревира не требуется. |
| Боцепревир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром: ↑ даклатасвир |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир ↔ симепревир |
Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется. |
| Телапревир 500 мг каждые | ↑ даклатасвир | Совместное применение |
| 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) |
↔ телапревир | увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Пэгинтерферон и рибавирин | ||
| Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир ↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин |
Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется. |
| Нуклеотидный ингибитор полимеразы | ||
| Софосбувир 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир ↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира) |
Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) | ||
| Ингибиторы протеазы | ||
| Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) | ↑ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира/кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Атазанавир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ даклатасвир. | |
| Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир ↔ дарунавир ↔ лопинавир |
Изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата |
| Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки) |
не требуется. | |
| Дарунавир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир |
|
| Нукпеозидные ингибиторы об ратной траискриптазы (НИОТ) | ||
| Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир ↔ тенофовир |
Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется. |
| Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ НИОТ |
Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной траискриптазы (ННИОТ) | ||
| Эфавиренз 600 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки) |
↓ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4. |
| Этравирин Невирапин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: ↓ даклатасвир. |
Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. |
| Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ рилпивирин |
Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется. |
| Ингибиторы интегразы | ||
| Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир долутегравир |
↑ Изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется. |
| Ралтегравир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ ралтегравир |
Изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется. |
| Элвитегравир+кобицистат+ эмтрицитабин+тенофовир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом: ↑ даклатасвир. |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Ингибитор слияния | ||
| Энфувиртид | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ энфувиртид |
Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется. |
| Антагонист CCR5 рецепторов | ||
| Маравирок | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ маравирок |
Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется. |
| СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ | ||
| Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов | ||
| Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно) |
↔ даклатасвир | Изменения дозы даклатасвира не требуется. |
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол 40 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир | Изменения дозы даклатасвира не требуется. |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Кларитромицин Телитромицин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками: ↑ даклатасвир. |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Эритромицин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком: ↑ даклатасвир. |
Совместное применение препарата Даклинза® и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью. |
| Азитромицин Ципрофлоксацин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ азитромицин ↔ ципрофлоксацин |
Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется. |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Дабигатрана этексилат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат. |
Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза® у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р-gp с узким терапевтическим диапазоном. |
| Варфарин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ варфарин |
Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется. |
| АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | ||
| Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир ↔ эсциталопрам |
Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Кетоконазол 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 10 мг однократно) |
↑ даклатасвир Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении |
| Итраконазол Позаконазол Вориконазол |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир |
кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Флуконазол | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами ↑ даклатасвир |
При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов. |
| СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Антиаритмические средства | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не изучалось. | Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир + софосбувир |
| Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↑ дигоксин Подавление P-gp со стороны даклатасвира |
Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
| Дилтиазем Нифедипин Амлодипин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами «медленных» кальциевых каналов: ↑ даклатасвир |
Применение препарата Даклинза® совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. |
| Верапамил | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир |
Применение препарата Даклинза® совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
↔ этинилэстрадиол ↔ норэлгестромин ↔ норгестрел |
Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира. |
| Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) |
↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* ↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки). |
|
| ИММУНОСУПРЕССОРЫ | ||
| Циклоспорин 400 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир ↔ циклоспорин |
Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется. |
| Такролимус 5 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир ↔ такролимус |
Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется. |
| Сиролимус Микофенолата мофетил |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ иммуносупрессор |
Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется. |
| ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | ||
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | ||
| Розувастатин 10 мг однократно (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
↑ розувастатин | Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза® и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP. |
| Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром |
|
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Бупренорфин/налоксон, От 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ даклатасвир AUC: ↔ Сmах: ↔ Cmin: ↔ ↔ Бупренорфин ↔ Норбупренорфин |
Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется. |
| Метадон, стабильная | даклатасвир | ↔ Изменения дозы |
| поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
↔ R-метадон | даклатасвира и метадона не требуется. |
| СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Бензодиазепины | ||
| Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ мидазолам | Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется. |
| Триазолам Алпразолам |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ триазолам ↔ алпразолам |
Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.
Особые указания
Препарат Даклинза® не должен использоваться в виде монотерапии.
В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза® у пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом Даклинза® в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена. Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-конгролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.
Препарат Даклинза® содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклинза®.
Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, гак и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир
У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен.
Амиодарон может приниматься совместно с даклагасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.
В связи с длительным периодом полу выведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше. Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов. (См. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).
Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир
При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра®. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности ЛЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями
Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В.
Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата Даклинза® скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.
Повторный курс лечения даклатасвиром
Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение (отмечалось при использовании схемы лечения с софосбувиром) и головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 и 60 мг.
По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПBX/Аклар® и фольги алюминиевой.
По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA
Производитель
АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA
Фасовщик (Первичная упаковка), Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества
Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy
Претензии потребителей направлять по адресу
ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,
Или (информация указывается только при упаковке па предприятии АО «ОРТАТ»):
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA
Производитель
АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA
Фасовщик (Первичная упаковка)
Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy
Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества
АО «ОРТАТ», Россия
57092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр-н Харитоново
Претензии потребителей направлять по адресу
ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: даклатаевира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).
вспомогательные вещества: лактоза 57,75/1 15,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.
Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «213» на другой стороне.
Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.
Противовирусное средство
Код АТХ
J05AX14
Фармакодинамика
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, 1b, 2а, За, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
Резистентность в культуре клеток
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
Резистентность в клинических исследованиях
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир
В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% — для L31F/I/M/V отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5% — L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38% -только Y93H и у 2% — L31F/I/M/V + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир
В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип 1b, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n=1), L31M (n=2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n=1) у пациентов с генотипом la; А30К (n=1), Y93H (n=3) и АЗОТ (n=1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены АЗОТ, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.
Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВ012 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12 — 24 недели
| Уровень УВ012 у пациентов с NS5A последовательностью | ||
| С известными исходными NS5A полиморфизмами | Без известных исходных NS5A полиморфизмов | |
| В целом | 102/116 (88%) | 469/489 (96%) |
| Пациенты с циррозом | 11/21 (52%) | 77/91 (85%) |
| Генотип 1а | 2/6 (33%) | 42/48 (88%) |
| Генотип 1b | 0 | 12/12(100%) |
| Генотип 2 | 5/6 (83%) | 0 |
| Генотип 3 | 2/7 (29%) | 22/30 (73%) |
| Генотип 4 | 2/2 (100%) | 1/1 (100%) |
| Пациенты без цирроза | 83/87 (95%) | 350/353 (99%) |
| Генотип 1а | 24/24 (100%) | 186/186(100%) |
| Генотип 1b | 11/11 (100%) | 42/42 (100 %) |
| Генотип 2 | 27/27(100%) | 3/3 (100%) |
| Генотип 3 | 19/23 (83%) | 118/121 (98%) |
| Генотип 4 | 2/2(100%) | 1/1 (100%) |
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, M31V), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% — у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Стах препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC — 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.
- Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
- Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
- В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):
- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
- антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
- системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
- растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))
- При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) — см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность и период лактации;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Даклинза® с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклинза® противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза® и в течение 5 недель после его завершения.
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии — см. инструкции по применению соответствующих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза® кормление грудью следует прекратить.
Способ применения и дозировка
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата Даклинза® составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. таблицу ниже). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза® при
использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1
| Режим/ Генотип ВГС/ Популяция пациентов | Продолжительность |
| Даклатасвир + софосбувир | |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
12 недель |
| Даклатасвир + софосбувир + рибавирин | |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд-Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
12 недель Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью. Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без. |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель. |
| Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС |
12 недель |
| Даклатасвир + асунапревир | |
| Генотип 1b; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели |
| Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | |
| Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели |
| Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | |
| Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию |
24 недели применения даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.3 |
1 — Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
2 — Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Режим даклатасвир/софосбувир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП).
3 — Если как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной недель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином до 48 недель.
Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин).
Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса — более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу ниже).
Таблица. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклинза® для пациентов с циррозом или после трансплантации печени
| Данные лабораторных показателей / Клинические критерии | Рекомендуемая доза рибавирина |
| Гемоглобин | |
| >12 г/дл | 600 мг/сутки |
| >10 до <12 г/дл | 400 мг/сутки |
| >8,5 до <10 г/дл | 200 мг/сутки |
| <8,5 г/дл | Приостановка терапии рибавирином |
| Клиренс креатинина | |
| >50 мл/мин | Следуйте рекомендациям выше для гемоглобина |
| >30 до <50 мл/мин | 200 мг через день |
| <30 мл/мин или гемодиализ | Приостановка терапии рибавирином |
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза® не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза® в виде монотерапии или только с рибавирином не следует.
Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже.
Таблица. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом
| РНК ВГС | Действие |
| 4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл | Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина |
| 12 неделя лечения: >25 МЕ/мл | Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина |
| 24 неделя лечения: >25 МЕ/мл | Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе) |
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза® на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.
Сопутствующая терaпия
Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4
Дозу препарата Даклинза® следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Препарат Даклинза® применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения HJ1P. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир+асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).
| Побочные реакцииa | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль (15%) |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Часто | Диарея (9%), тошнота (8%) |
| Общие расстройства | |
| Очень часто | Утомляемость (12%) |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Часто | Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT (5%) |
a — побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир+софосбувир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).
| Системы органов/частота возникновения НЛР | Побочные реакцииa | |
| даклатасвир+ софосбувир + рибавиринб | даклатасвир + софосбувирб | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Анемия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Часто | Снижение аппетита | |
| Нарушения психики | ||
| Часто | Бессонница, раздражительность | Бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | Головная боль | Головная боль |
| Часто | Головокружение, мигрень | Головокружение, мигрень |
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Часто | «Приливы» | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Часто | Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Очень часто | Тошнота | |
| Часто | Диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм | Тошнота, диарея, боль в животе |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Часто | Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Часто | Боль в суставах, боль в мышцах | Боль в суставах, боль в мышцах |
| Общие расстройства | ||
| Очень часто | Утомляемость | Утомляемость |
а — побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
б — 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.
Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии
даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).
В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).
Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.
Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза®, представлены ниже.
Патологические отклонения лабораторных показателен от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза® в комбинированной терапии
| Параметра | Даклатасвир в комбинации с асунапревиром | Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин |
| Гемоглобин | <1% | 1% |
| Повышение активности AJIT (>5,1 х ВГНб) | 4% | <1% |
| Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) | 3% | <1% |
| Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) | <1% | 3%* |
* — повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир ичи у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.
| Параметра | Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином | Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином |
| Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН6) | 3% | 2% |
| Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) | 3% | 2% |
| Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) | 1 % | 6%* |
а — Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для
классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
б — верхняя граница нормы
*- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.
Данные постмаркетинговых исследований
В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.
Даклатасвир+асунапревир
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном
Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,
сообщите об этом врачу
.
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции.
Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ввиду того, что препарат Даклинза® применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза® может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел «Противопоказания»):
Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано
| Механизм взаимодействия | Результат взаимодействия | Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинза®*а |
| Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства | Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир | Противоэпилептические средства Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин Системные глюкокортикостероиды Дексаметазон Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) |
а — приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4
В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза® с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком «^» , клинически значимые уменьшения — значком «v» и отсутствие клинически значимых изменений — значком «-».
Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия
| Класс сопутствующего препарата/ Название лекарственного препарата |
Влияние на концентрацию | Комментарий по клинической значимости взаимодействия |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС | ||
| Ингибиторы протеазы | ||
| Асунапревир | — даклатасвир — асунапревир |
Изменения дозы асунапревира не требуется. |
| Боцепревир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром: ^ даклатасвир |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | — даклатасвир — симепревир |
Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется. |
| Телапревир 500 мг каждые | ^ даклатасвир | Совместное применение |
| 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) |
— телапревир | увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Пэгинтерферон и рибавирин | ||
| Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | — даклатасвир — пэгинтерферон альфа — рибавирин |
Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется. |
| Нуклеотидный ингибитор полимеразы | ||
| Софосбувир 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир — GS-331007 (основной метаболит софосбувира) |
Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) | ||
| Ингибиторы протеазы | ||
| Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) | ^ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира/кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Атазанавир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ^ даклатасвир. | |
| Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир — дарунавир — лопинавир |
Изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата |
| Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки) |
не требуется. | |
| Дарунавир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается: — даклатасвир |
|
| Нукпеозидные ингибиторы об ратной траискриптазы (НИОТ) | ||
| Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир — тенофовир |
Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется. |
| Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается: — даклатасвир — НИОТ |
Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной траискриптазы (ННИОТ) | ||
| Эфавиренз 600 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки) |
v даклатасвир | Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4. |
| Этравирин Невирапин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: v даклатасвир. |
Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. |
| Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — рилпивирин |
Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется. |
| Ингибиторы интегразы | ||
| Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир долутегравир |
^ Изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется. |
| Ралтегравир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — ралтегравир |
Изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется. |
| Элвитегравир+кобицистат+ эмтрицитабин+тенофовир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом: ^ даклатасвир. |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Ингибитор слияния | ||
| Энфувиртид | Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — энфувиртид |
Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется. |
| Антагонист CCR5 рецепторов | ||
| Маравирок | Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — маравирок |
Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется. |
| СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ | ||
| Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов | ||
| Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно) |
— даклатасвир | Изменения дозы даклатасвира не требуется. |
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол 40 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир | Изменения дозы даклатасвира не требуется. |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Кларитромицин Телитромицин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками: ^ даклатасвир. |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Эритромицин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком: ^ даклатасвир. |
Совместное применение препарата Даклинза® и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью. |
| Азитромицин Ципрофлоксацин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — азитромицин — ципрофлоксацин |
Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется. |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Дабигатрана этексилат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром: ^ дабигатрана этексилат. |
Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза® у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р-gp с узким терапевтическим диапазоном. |
| Варфарин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — варфарин |
Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется. |
| АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | ||
| Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир — эсциталопрам |
Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Кетоконазол 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 10 мг однократно) |
^ даклатасвир Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола |
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении |
| Итраконазол Позаконазол Вориконазол |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами: ^ даклатасвир |
кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
| Флуконазол | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами ^ даклатасвир |
При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов. |
| СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Антиаритмические средства | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не изучалось. | Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир + софосбувир |
| Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
^ дигоксин Подавление P-gp со стороны даклатасвира |
Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
| Дилтиазем Нифедипин Амлодипин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами «медленных» кальциевых каналов: ^ даклатасвир |
Применение препарата Даклинза® совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. |
| Верапамил | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом: ^ даклатасвир |
Применение препарата Даклинза® совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
— этинилэстрадиол — норэлгестромин — норгестрел |
Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира. |
| Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) |
— этинилэстрадиол* — норэтиндрон* — этинилэстрадиол* — норэтиндрон* * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки). |
|
| ИММУНОСУПРЕССОРЫ | ||
| Циклоспорин 400 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир — циклоспорин |
Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется. |
| Такролимус 5 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир — такролимус |
Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется. |
| Сиролимус Микофенолата мофетил |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается — даклатасвир — иммуносупрессор |
Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется. |
| ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | ||
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | ||
| Розувастатин 10 мг однократно (даклатавир 60 мг один раз в сутки) |
^ розувастатин | Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза® и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP. |
| Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром |
|
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Бупренорфин/налоксон, От 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— даклатасвир AUC: — Сmах: — Cmin: — — Бупренорфин — Норбупренорфин |
Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется. |
| Метадон, стабильная | даклатасвир | — Изменения дозы |
| поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) |
— R-метадон | даклатасвира и метадона не требуется. |
| СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Бензодиазепины | ||
| Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | — мидазолам | Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется. |
| Триазолам Алпразолам |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается — триазолам — алпразолам |
Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.
Препарат Даклинза® не должен использоваться в виде монотерапии.
В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза® у пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом Даклинза® в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена. Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-конгролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.
Препарат Даклинза® содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклинза®.
Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, гак и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир
У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен.
Амиодарон может приниматься совместно с даклагасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.
В связи с длительным периодом полу выведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше. Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов. (См. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).
Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир
При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра®. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности ЛЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями
Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В.
Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата Даклинза® скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.
Повторный курс лечения даклатасвиром
Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение (отмечалось при использовании схемы лечения с софосбувиром) и головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 и 60 мг.
По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПBX/Аклар® и фольги алюминиевой.
По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Отпускают по рецепту.
Производитель
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA
Производитель
АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA
Фасовщик (Первичная упаковка), Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества
Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy
Претензии потребителей направлять по адресу
ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,
Или (информация указывается только при упаковке па предприятии АО «ОРТАТ»):
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA
Производитель
АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA
Фасовщик (Первичная упаковка)
Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy
Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества
АО «ОРТАТ», Россия
57092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр-н Харитоново
Претензии потребителей направлять по адресу
ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,