Софосбувир даклатасвир инструкция по применению на русском языке - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Софбувир (Sofbuvir)

💊 Состав препарата Софбувир

✅ Применение препарата Софбувир

Описание активных компонентов препарата

Софбувир
(Sofbuvir)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.07.01

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

J05AP08

(Софосбувир)

Лекарственная форма

Софбувир

Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 28 или 30 шт.

рег. №: ЛП-006616
от 02.12.20
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на изломе таблетка белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: гипролоза — 80 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг, мальтитол — 134 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг, повидон К30 — 14 мг.

Состав пленочной оболочки: титана диоксид — 2 мг, макрогол 3350 — 2.1 мг. поливиниловый спирт — 4.2 мг, тальк — 1.7 мг.

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное про-лекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Фармакокинетика

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Показания активных веществ препарата

Софбувир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

Побочное действие

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.

Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Применение у детей

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Лекарственное взаимодействие

Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Даклатасвир
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Даклатасвир
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Даклатасвир
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

Русское название

Даклатасвир

Английское название

Daclatasvir

Латинское название

Daclatasvirum (род. Daclatasviri)

Брутто формула

C₄₀H₅₀N₈O₆

Фармакологическая группа вещества Даклатасвир

Нозологическая классификация

Код CAS

1009119-64-5

Фармакологическое действие

—

противовирусное.

Характеристика

Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого цвета. Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко растворим в воде (>700 мг/мл).

Фармакология

Фармакодинамика

Даклатасвир — противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС).

Даклатасвир является ингибитором NS5A, неструктурного белка, кодируемого ВГС. Даклатасвир связывается с N-концом NS5A и ингибирует как репликацию вирусной РНК, так и сборку вирионов. Характеристика устойчивых к даклатасвиру вирусов, биохимические исследования и данные компьютерного моделирования показывают, что даклатасвир взаимодействует с N-концом внутри домена 1 белка NS5A, что может вызвать структурные нарушения, препятствующие функционированию этого белка.

Среднее значение EC₅₀ даклатасвира в отношении гибридных репликонов, содержащих генотипы 1a, 1b и 3a аминокислотной последовательности NS5A без полиформизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93, составляло 0,008 (диапазон 0,002–0,03; n=35), 0,002 (диапазон 0,0007–0,006; n=30) и 0,2 (диапазон 0,006–3,2; n=17) нмоль/л соответственно. При наличии полиморфизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93 активность даклатасвира снижалась и аналогичные значения EC₅₀ составляли 76 (диапазон 4,6–2409; n=5), 0,05 (диапазон 0,002–10; n=12) и 13,5 (диапазон 1,3–50; n=4) нмоль/л соответственно.

В клеточной культуре даклатасвир не проявлял антагонизма с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3/4A ВГС, нуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС и ненуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Были исследованы и охарактеризованы варианты репликонов генотипа 1a, 1b и 3a ВГС с пониженной чувствительностью к даклатасвиру. Фенотипический анализ репликонов генотипа 1a, экспрессирующих одиночные замены NS5A M28T, Q30E, Q30H, Q30R, L31V, Y93C, Y93H и Y93N, показал 500-, 18500-, 1083-, 900-, 2500-, 1367-, 8500- и 34833-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Для генотипа 1b одиночные замены L31V и Y93H и комбинации L31M/Y93H и L31V/Y93H продемонстрировали 33-, 30-, 16000- и 33667-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Делеция P32X в генотипе 1b снижает восприимчивость к даклатасвиру более чем в 1000000 раз. Для генотипа 3a одиночные замены A30K, L31F, L31I и Y93H показали 117-, 320-, 240- и 3733-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у здоровых взрослых людей и субъектов с хроническим гепатитом С (ХГС). Пероральное применение даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, привело к пропорциональному дозозависимому увеличению C_max, AUC и C_min при однократных дозах до 60 мг ежедневно. Равновесное состояние достигается примерно через 4 дня применения даклатасвира 1 раз в день. Воздействие даклатасвира было одинаковым у здоровых добровольцев и инфицированных ВГС пациентов.

Абсорбция и биодоступность

У пациентов, инфицированных ВГС, после многократного перорального приема даклатасвира в дозах от 1 до 100 мг 1 раз в день C_max в плазме крови наблюдалась в течение 2 ч после приема.

Исследования in vitro с человеческими клетками Caco-2 показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность таблетированной формы составляет 67%.

Влияние пищи на всасывание. У здоровых добровольцев применение даклатасвира в дозе 60 мг после приема жирной и калорийной пищи (примерно 951 ккал, 492 ккал из жиров, 312 ккал из углеводов, 144 ккал из белков) привело к уменьшению C_max и AUC_0–inf даклатасвира на 28 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. Влияния пищи не наблюдалось при приеме даклатасвира в дозе 60 мг после обезжиренной низкокалорийной еды (примерно 277 ккал, 41 ккал из жиров, 190 ккал из углеводов, 44 ккал из белков) по сравнению с приемом натощак.

Распределение

При многократном приеме связывание даклатасвира с белками у пациентов, инфицированных ВГС, составляло приблизительно 99% и не зависило от дозы в исследованном диапазоне доз (1–100 мг). У пациентов, которые получали даклатасвира в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [¹³C,¹⁵N] -даклатасвира, расчетный V_ss составлял 47 л.

Метаболизм

Даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой, ответственной за его метаболизм. После однократного перорального приема 25 мг [¹⁴C]-даклатасвира у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивности в плазме крови была связана преимущественно с исходным ЛС (97% или больше).

Элиминация

После перорального приема однократной дозы 25 мг[¹⁴C]-даклатасвира здоровыми добровольцами 88% общей радиоактивности были обнаружены в кале (53% дозы в виде неизмененного даклатасвира) и 6,6% дозы выводился с мочой (прежде всего в виде неизмененного даклатасвира). После многократного применения даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, в дозах от 1 мг до 100 мг 1 раз в сутки конечный T_1/2 даклатасвира составлял примерно 12–15 ч. У пациентов, получавших даклатасвир в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [¹³C,¹⁵N] -даклатасвира, общий клиренс составил 4,2 л/ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема 60 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью. По данным регрессионного анализа, прогнозируемая AUC_0–inf даклатасвира оценивалась на 26, 60 и 80% больше у пациентов с Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин, рассчитано по Кокрофту–Голту), а AUC_0–inf несвязанной фракции даклатасвира — на 18, 39 и 51% больше у пациентов со значениями Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении гемодиализа, прогнозируется увеличение AUC_0–inf даклатасвира на 27%, а увеличение AUC_0–inf несвязанной фракции — на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (определено с помощью формулы Кокрофта-Голта).

Даклатасвир имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и маловероятно его удаление диализом.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема в дозе 30 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующей контрольной группой. C_max и AUC_0–inf общего даклатасвира (свободная и связанная с белком фракция) были меньше на 46 и 43% соответственно у пациентов с легкой, на 45 и 38% соответственно у пациентов с умеренной и на 55 и 36% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. С_max и AUC_0–inf несвязанноой фракции даклатасвира были меньше на 43 и 40% соответственно у пациентов с легкой, на 14 и 2% соответственно у пациентов с умеренной и на 33 и 5% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети. Фармакокинетика даклатасвира у педиатрических пациентов не оценивалась.

Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в возрастном диапазоне 18–79 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что у женщин AUC даклатасвира на 30% больше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что раса не имеет клинически значимого влияния на экспозицию даклатасвира.

Применение вещества Даклатасвир

Лечение хронического гепатита С у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1 или 3 в комбинации с софосбувиром, с рибавирином или без него.

Противопоказания

Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии. При применении даклатасвира в сочетании с другими ЛС противопоказания, применимые к этим ЛС, применимы к комбинированному режиму.

Гиперчувствительность к даклатасвиру; применение в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (уменьшение концентрации даклатасвира в крови может привести к снижению эффективности и потере вирусологического ответа), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью: устойчивый вирусологический ответ (УВО12) снижается у пациентов с циррозом печени, инфицированных генотипом 3 вируса гепатита С, получающих даклатасвир в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют адекватные данные, чтобы определить, представляет ли даклатасвир риск для исхода беременности у людей. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах не получено доказательств вреда для плода при добавлении даклатасвира в корм во время органогенеза в дозах, превышающих в 6 и 22 раза соответственно рекомендуемую дозу для человека (60 мг). Однако при дозах, токсичных для самки, которые превышали в 33 и 98 раз рекомендуемую дозу для человека, у крыс и кроликов наблюдалась эмбриофетальная токсичность. В исследованиях пре- и постнатального развития на крысах не наблюдалось токсичности для развития эмбрионов при системном воздействии (AUC) даклатасвира на самку-мать, примерно в 3,6 раза превышающем рекомендуемую дозу для человека.

При одновременном применении даклатасвира и софосбувира в сочетании с рибавирином комбинированный режим противопоказан беременным женщинам и их партнерам. Для получения дополнительной информации о применении во время беременности следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Неизвестно, присутствует ли даклатасвир в грудном молоке, влияет ли он на выработку грудного молока или оказывает влияние на грудного ребенка. Даклатасвир присутствовал в молоке кормящих крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в даклатасвире и любые потенциальные побочные эффекты даклатасвира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

При одновременном применении даклатасвира с рибавирином за информацией о возможности кормления грудью следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Побочные действия вещества Даклатасвир

При одновременном назначении даклатасвира и софосбувира совместно с рибавирином за информацией о побочных действиях рибавирина следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.

Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих разделах описания:

— тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Так как клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях ЛС, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

В клинических исследованиях принимали участие приблизительно 2400 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С. 679 пациентов получали даклатасвир в комбинации с софосбувиром. Ниже представлены результаты трех клинических исследований, в которых даклатасвир применяли совместно с софосбувиром и рибавирином или без него.

Даклатасвир и софосбувир

В исследовании ALLY-3 152 пациента с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и подвергавшихся лечению, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (частота 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. Отмена терапии из-за побочных реакций не производилась ни у одного пациента.

В исследовании ALLY-2 153 пациента с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита С/ВИЧ-1, ранее не получавшие и получавшие лечение, принимали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день (доза скорректирована для сопутствующего антиретровирусного применения) в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее частой побочной реакцией (частота 10% и выше) была повышенная утомляемость. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Ни один из пациентов не прекратил терапию из-за побочных эффектов. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследованиях ALLY-3 или ALLY-2, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные реакции (все степени тяжести), отмечавшиеся с частотой ≥5% в исследованиях ALLY-3 и ALLY-2

Побочная реакция	Исследование ALLY-3, n=152	Исследование ALLY-2, n=153
Головная боль	14%	8%
Повышенная утомляемость	14%	15%
Тошнота	8%	9%
Диарея	5%	7%

Даклатасвир, софосбувир и рибавирин

В исследовании ALLY-1 113 пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, включая 60 пациентов с циррозом класса А, В или С по шкале Чайлд-Пью и 53 пациента с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 нед. Наиболее частыми побочными реакциями (частота 10% или выше) у всех 113 пациентов были головная боль, анемия, повышенная утомляемость и тошнота. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Из 15 (13%) пациентов, которые прекратили прием исследуемого ЛС из-за побочных эффектов, 13 (12%) прекратили прием только рибавирина, а 2 (2%) — всех исследуемых ЛС. Во время лечения 4 пациентам из когорты пациентов с циррозом была проведена трансплантация печени. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследовании ALLY-1, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции (все степени тяжести), зарегистрированные с частотой ≥5% в любой группе лечения в исследовании ALLY-1

Побочная реакция	Пациенты с циррозом класса А, В или С, n=60	Пациенты с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, n=53
Головная боль	12%	20%
Анемия	20%	19%
Повышенная утомляемость	15%	17%
Тошнота	15%	6%
Сыпь	8%	2%
Диарея	3%	6%
Бессонница	3%	6%
Головокружение	0	6%
Сонливость	5%	0

Отклонения лабораторных показателей

В клинических исследованиях даклатасвира в сочетании с софосбувиром и рибавирином или без него наблюдались отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, возникающие при лечении, которые представлены в таблице 3.

Таблица 3

Отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, наблюдавшиеся в клинических исследованиях ALLY-3, ALLY-2 и ALLY-1

Параметр	Отклонения, %
ALLY-3	ALLY-2	ALLY-1
Уровень Hb (≤8,9 г/дл)	0	0	6
Повышение уровня АЛТ (≥5,1×ВГН)	0	0	2
Повышение уровня АСТ (≥5,1×ВГН)	0	0	3
Повышение уровня общего билирубина (≥2,6×ВГН)	0	5¹	8
Повышение уровня липазы (≥3,1×ВГН)	2	4	4

¹ В исследовании ALLY-2 повышение уровня общего билирубина 3-й и 4-й степени наблюдалось только у пациентов, получавших одновременно атазанавир.

Пострегистрационный опыт

Сообщалось о следующих побочных реакциях, отмеченных в период пострегистрационного применения. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить реальную связь с применением ЛС.

Нарушения сердечной деятельности. У пациентов, получающих амиодарон, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия в начале лечения с применением режимов, содержащих софосбувир (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Взаимодействие

Влияние других ЛС на даклатасвир

Даклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень даклатасвира в плазме крови.

Влияние даклатасвира на другие ЛС

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP1B1 и 1B3 и BCRP. Применение даклатасвира может увеличить системную экспозицию ЛС, являющихся субстратами P-gp, OATP1B1 или OATP1B3 или BCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных эффектов.

Установленные или потенциально значимые лекарственные взаимодействия (см. табл. 4).

Устранение инфекции, вызванной вирусом гепатита С, с помощью противовирусных ЛС прямого действия может привести к изменениям функции печени, что может повлиять на безопасность и эффективность применение сопутствующих ЛС. Например, в постмаркетинговых отчетах о случаях заболевания и опубликованных эпидемиологических исследованиях у пациентов с диабетом сообщалось об ухудшении контроля уровня глюкозы в крови, приводящем к развитию серьезной симптоматической гипогликемии. В этих случаях лечение гипогликемии требовало либо отмены, либо изменения дозы сопутствующих ЛС, используемых для лечения диабета.

Для того чтобы обеспечить безопасное и эффективное одновременное применение, рекомендуется проводить частый мониторинг соответствующих лабораторных параметров (например, МНО у пациентов, принимающих варфарин, уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом) или концентрации сопутствующих ЛС, таких как субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, определенные иммунодепрессанты). Может потребоваться корректировка дозы сопутствующих ЛС.

Таблица 4

Установленное и предполагаемое значительное взаимодействие

Фармакотерапевтическая группа, название ЛС	Влияние на концентрацию¹	Клинический комментарий
Противовирусные ЛС против ВИЧ
Ингибиторы протеаз (атазанавир с ритонавиром², индинавир, нелфинавир, саквинавир)	Даклатасвир ↑	Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в сутки
Другие антиретровирусные ЛС (схемы антиретровирусной терапии, содержащие кобицистат, например атазанавир/кобицистат, элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат)	Даклатасвир ↑	Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день за исключением применения дарунавира в сочетании с кобицистатом
ННИОТ (эфавиренз², этравирин, невирапин)	Даклатасвир ↓	Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в сутки
Сильные ингибиторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ)
Например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол², нефазодон, позаконазол, телитромицин, вориконазол	Даклатасвир ↑	Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A
Умеренные индукторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ)
Например бозентан, дексаметазон, модафинил, нафциллин, рифапентин	Даклатасвир ↓	Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат	Дабигатран ↑	Одновременное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется при определенных типах почечной недостаточности в зависимости от показаний. Для получения конкретных рекомендаций следует смотреть информацию о назначении дабигатрана
Сердечно-сосудистые ЛС
Амиодарон	Эффекты неизвестны	Совместное применение амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром не рекомендуется, т.к. это может привести к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. При необходимости совместного применения, рекомендуется проводить сердечный мониторинг (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»)
Дигоксин	Дигоксин ↑	Пациенты, уже получающие даклатасвир, в начале применения дигоксина: начать лечение с минимальной подходящей дозировки дигоксина. Контролировать концентрацию дигоксина, при необходимости корректировать дозу дигоксина и продолжать наблюдение. Пациенты, уже получающие дигоксин, до начала применения даклатасвира: измерить концентрацию дигоксина в сыворотке крови до начала приема даклатасвира. Уменьшить концентрацию дигоксина, снизив его дозу примерно на 15–30% или изменив частоту приема, и продолжать мониторинг
Гиполипидемические ЛС — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин	Аторвастатин ↑	Наблюдать за возможностью развития нежелательных явлений, связанных с применением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, такими как миопатия
Флувастатин	Флувастатин ↑
Питавастатин	Питавастатин ↑
Правастатин	Правастатин ↑
Розувастатин²	Розувастатин ↑
Симвастатин	Симвастатин ↑
Наркотические анальгетики/лечение опиоидной зависимости
Бупренорфин, бупренорфин/налоксон	Бупренорфин ↑ Норбупренорфин ↑	Для бупренорфина или бупренорфина/налоксона корректировка дозы не требуется, но рекомендуется клинический мониторинг побочных эффектов, связанных с бупренорфином

¹ ↑ — клинически значимое увеличение, ↓ — клинически значимое уменьшение.

² Это взаимодействие было изучено.

ЛС, для которых отсутствует клинически значимое взаимодействие с даклатасвиром

По результатам изучения взаимодействия ЛС, клинически значимые изменения в экспозиции не наблюдались для циклоспорина, дарунавира (с ритонавирами), долутегравира, эсциталопрама, этинилиэстрадиола/норгестимата, лопинавира (с ритонавиром), метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при одновременном применении их с даклатасвиром. Не наблюдалось клинически значимого изменения экспозиции даклатасвира при одновременном применении циклоспорина, дарунавира (с ритонавиром), долутегравира, эсциталопрама, фамотидина, лопинавира (с ритонавиром), омепразола, софосбувира, такролимуса или тенофовира. Коррекция дозы даклатасвира не требуется при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом или умеренными ингибиторами CYP3A, включая атазанавир (неусиленный), фосампренавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол или верапамил.

Передозировка

Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Способ применения и дозы

Внутрь, рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в сочетании с другими ЛС комбинированной схемы. Продолжительность лечения составляет 24 нед.

Меры предосторожности

Риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, инфицированных ВГС и вирусом гепатита В (ВГВ)

Сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС, которые проходили или завершили лечение противовирусными ЛС прямого действия от ВГС и не получали противовирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи закончились фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью и смертью. Такие случаи возникали у HBsAg-положительных пациентов, а также у пациентов с серологическими признаками разрешенной инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты). Сообщалось также о реактивации ВГВ у пациентов, получавших определенные иммунодепрессанты или химиотерапевтические средства, риск реактивации ВГВ, связанный с лечением противовирусными ЛС прямого действия, у таких пациентов может быть повышен.

Реактивация ВГВ характеризуется как резкое увеличение репликации ВГВ, проявляющееся в быстром повышении уровня ДНК ВГВ в сыворотке. У пациентов с разрешенной инфекцией ВГВ может произойти повторное появление HBsAg. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться гепатитом, т.е. повышением уровня аминотрансферазы, а в тяжелых случаях может произойти повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и смерть.

Перед назначением даклатасвира необходимо проверять всех пациентов на наличие текущей или предшествующей инфекции ВГВ, измеряя концентрацию HBsAg и анти-HBc. У пациентов с серологическими признаками инфекции ВГВ следует контролировать клинические и лабораторные признаки обострения гепатита или реактивации ВГВ во время лечения вируса гепатита В с применением даклатасвира и во время последующего наблюдения после лечения. Ведение пациента с инфекцией ВГВ следует осуществлять в соответствии с клиническими показаниями.

Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействий

Сочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).

Серьезная симптоматическая брадикардия при одновременном применении софосбувира и амиодарона

Не рекомендуется одновременный прием амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром. Необходимо предупредить пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет альтернативных вариантов лечения и которым будут одновременно назначаться даклатасвир и софосбувир, о риске развития серьезной симптоматической брадикардии. Рекомендуется мониторинг сердечного ритма в стационаре в течение первых 48 ч совместного применения, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный мониторинг ЧСС ежедневно в течение как минимум первых 2 нед лечения. Аналогичный кардиологический мониторинг необходим и у пациентов, принимающих софосбувир в сочетании с даклатасвиром, которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия других альтернативных вариантов лечения. В связи с длительным T_1/2 амиодарона пациенты, прекращающие его прием непосредственно перед началом применения софосбувира в сочетании с даклатасвиром, также должны проходить такой же кардиологический мониторинг, как указано выше.

Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут включать в себя почти обморок или обморок, головокружение или дурноту, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, одышку, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Риски, связанные с совместным применением рибавирина

Если даклатасвир и софосбувир применяют совместно с рибавирином, предупреждения и меры предосторожности для рибавирина, в частности предупреждение о недопущении беременности, относятся и к этой комбинированной схеме. Для получения полной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

Источник

Даклавирдин

МНН: Даклатасвирира гидрохлорида эквивалентно даклатасвиру

Производитель: Eva Pharma for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Даклатасвир

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024071

Информация о регистрации в РК:
10.04.2019 — 10.04.2024

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Даклавирдин

Международное непатентованное название

Даклатасвир

Лекарственная форма

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 60 мг

Состав

Одна
таблетка содержит

активное вещество —
даклатасвира
дигидрохлорида сесквигидрат 65.921 мг (эквивалентно даклатасвиру
60 мг),

вспомогательные
вещества:
лактоза безводная (SuperTab
AN
22), целлюлоза
микрокристаллическая (РН 101), кроскармеллозы натрий, кремния диоксид
коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат,

состав
оболочки: Опадрай
зеленый 02B210002 (гипромеллоза (HPMC 2910), титана диоксид (Е171),
макрогол/полиэтиленгликоль (ПЭГ), железа (III)
оксид желтый (Е172), пищевой краситель синий №2/алюминиевый лак
(индигокармин) (Е132), натрия гидрокарбонат.

Описание

Таблетки
круглой формы, с
двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от
светло-зеленого до зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные
препараты для системного применения. Противовирусные препараты для
системного применения.
Противовирусные препараты
прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного
гепатита С. Даклатасвир.

Код
АТХ J05AP07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Даклатасвир
быстро абсорбируется, максимальная
концентрация Cmax)
после приема внутрь
достигается через 1 — 2 часа. Cmax,
минимальная
концентрация (Cmin)
и площадь под кривой
соотношения «концентрация-время» (AUC0–24)
в крови являются
дозозависимыми. После многократных приемов 60 мг 1 раз в день
Cmax
составила 1534 (58 %) нг/мл, AUC0-24h
— 14122 (70 %)
нг•ч/мл, Cmin
— 232 (83 %) нг/мл. Стабильное
состояние достигалось после 4-х дней приема внутрь 1 раз в день.

Даклатасвир
является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность даклатасвирао
составляет 67%.

Влияние
пищи на пероральную абсорбцию

Применение
одной таблетки даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким
содержанием жира вызывало снижение Cmax
и AUC
на 28% и 23%, соответственно, по сравнению
с применением препарата натощак. Применение
таблетки даклатасвира 60 мг после приема низкокалорийной пищи
не приводило
к снижению его экспозиции.

Распределение

В
стабильном состоянии связывание с белками плазмы составляло
приблизительно 99% и не зависело от дозы в пределах от 1 мг до 100
мг. Даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный
транспорт опосредован OCT1 и другими неустановленными транспортерами
всасывания, но без участия белка-транспортера органических анионов
(OAT) -2, натрий-таурохолат полипептидного ко-транспортера (NTCP) или
OATP.

Даклатасвир
является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP, а также ингибитором
белков-транспортеров почечной абсорбции, OAT 1 и 3, и OCT 2, однако
это не является клинически значимым для фармакокинетики субстратов
этих транспортеров.

Биотрансформация

Даклатасвир
является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой
CYP, ответственной за метаболизм. Метаболиты,
содержащие более 5% от концентрации исходного вещества, не
обнаружены. Даклатасвир
не ингибирует (IC50>
40 мкмоль) изоферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После
однократного перорального применения даклатасвира, меченного
радиоактивным углеродом (14C-даклатасвир),
88% от общей
радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде) и 6.6%
выводились с мочой (в основном в неизмененном виде). Печень является
основным органом выведения даклатасвира. Даклатасвир активно и
пассивно переносится в гепатоциты. Активная транспортировка
опосредуется OCT1
и другими неопознанными поглотителями. После многократного приема
даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом
гепатита С (HCV),
период полувыведения (T1/2)
даклатасвира составлял
от 12 до 15 часов.

Особые
группы пациентов

Почечная
недостаточность

АUC
несвязанного (с белками плазмы) даклатасвира была на 18%, 39% и 51%
выше у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина
(CLcr)
60, 30 и 15 мл/мин, соответственно, по сравнению
с пациентами с нормальной функцией почек. У
пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих
гемодиализ, AUC
связанного даклатасвира была увеличена на 27%, а AUC
свободного даклатасвира — на 20%, по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек.

Печеночная
недостаточность

Значения Cmax
и AUC
общего даклатасвира (свободного и связанного с белками плазмы) были
ниже у
пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс B
по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C
по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности в
сравнении с пациентами без нарушения функции печени. однако
наличие печеночной недостаточности не имело клинически значимого
влияния на концентрации свободного даклатасвира.

Пациенты
пожилого возраста

Фармакокинетический
анализ данных показал, что возраст не имеет заметного влияния на
фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика
даклатасвира не оценивалась у пациентов этой группы.

Пол

Популяционный
фармакокинетический анализ определил пол как статистически значимый
предиктор, который влияет на кажущийся клиренс (CL / F) даклатасвира
у женщин, имеющих значения CL/F несколько ниже, но не оказывающих
клинически значимого влияния на экспозицию даклатасвира.

Раса

Популяционный
фармакокинетический анализ определил расу как статистически значимый
предиктор,
влияющий на кажущийся пероральный клиренс даклатасвира (CL/F)
и кажущийся объем распределения (Vc/F),
значения которых несколько более высокие у «других» рас
[пациенты, которые не являются белыми,
черными или
азиатами] по сравнению с показателями белых пациентов, хотя влияние
этих величин на экспозицию дклатасвира не является клинически
значимым

Фармакодинамика

Механизм
действия

Даклатасвир
является ингибитором неструктурного белка 5А (NS5A),
многофункционального протеина, который является важным компонентом
репликации HCV.
Даклатасвир ингибирует репликацию РНК вируса и сборку вириона.

Противовирусная
активность

Даклатасвир
является ингибитором репликации HCV
генотипов 1а и 1b с эффективной концентрацией (50%-ное подавление
репликации, ЕС50)
0.003-0.050 нмоль и 0.001-0.009 нмоль, соответственно.

Значения EC50
для генотипов
3а, 4а, 5а и 6а были в пределах 0,003-1,25
нмоль, для
генотипа 2а – 0,034-19
нмоль, а для генотипа 2а (подтип JFH-1)
— 0,020 нмоль.

Даклатасвир проявил
синергетическое взаимодействие и отсутствие антагонизма с
интерфероном альфа, ингибиторами
протеазы
неструктурного белка 3 (NS3)
HCV,
ненуклеозидными
ингибиторами неструктурного
белка 5B
(NS5B),
нуклеозидными
аналогами NS5B.

Не наблюдалось
клинически значимой противовирусной активности в отношении различных
РНК- и ДНК-вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), это
подтверждает, что даклатасвир, который ингибирует HCV-специфические
мишени, является высокоселективным для HCV.

Резистентность

Мутации, вызывающие резистентность
HCV
генотипов 1–4 к даклатасвиру, наблюдались в N-концевой
области 100 аминокислотного остатка NS5A
вирусных репликонов. Мутации L31V
и Y93H
часто наблюдались в репликонах HCV
генотипа 1b,
а мутации M28T,
L31V/M,
Q30E/H/R
и Y93С/H/N
— в HCV
генотипа 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий
уровень резистентности (ЕС50
<1 нмоль) для генотипа 1b
и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (EC 50 до
350 нмоль). Наиболее
устойчивые варианты с замещением одной аминокислоты в генотипах 2а и
3а были F28S
(EC 50 >
300 нмоль) и Y93H
(EC 50 >
1000 нмоль), соответственно. Для
генотипа 4 частой мутацией были аминокислотные замены в 30 и 93
участке (EC 50 <16
нмоль).

Перекрестная
резистентность

Репликоны HCV,
экспрессирующие даклатасвир-ассоциированные мутации и связанную с
этим резистентность, остаются полностью чувствительными к интерферону
альфа и другим анти-HCV
препаратам с различными механизмами действий, таким как ингибиторы
NS3-
протеазы и NS5B-полимеразы
(нуклеозидных и ненуклеозидных).

Показания к применению

—
лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГ-С) у взрослых
пациентов в комбинации с другими противовирусными препаратами

Способ применения и дозы

Лечение
препаратом Даклавирдин должен назначать и контролировать врач,
имеющий опыт лечения ХВГ-С.

Дозировка

Рекомендуемая
доза Даклавирдина составляет 60 мг один раз в день, внутрь не
зависимо от приема пищи.

Даклавирдин
применяется только в комбинации с другими противовирусными
лекарственными средствами. До начала лечения Даклавирдином следует
ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению лекарственных
средств, входящих в схемы противовирусной терапии (ПВТ).

Таблица
1. Рекомендации по применению Даклавирдина (даклатасвир)
в
составе безинтерфероновых схем ПВТ

Категория пациентов *	Режим и продолжительность
ХВГ-С генотип 1 или 4
Пациенты без цирроза печени	Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом печни Класс A или B по Чайлд-Пью Класс C по Чайлд-Пью	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или Даклатасвир + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель Даклатасвир + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель
ХВГ-С генотип 3
Пациенты без цирроза печени	Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом печени	Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель
Рецидив ХВГ-С после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4)
Пациенты без цирроза печени	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12
Пациенты с циррозом печени Класс A или B по Чайлд-Пью генотип 1 или 4 генотип 3	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель
Пациенты с циррозом печени Класс C по Чайлд-Пью	Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель

*
Включает пациентов,
ко-инфецированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации
по дозированию с антиретровирусными препаратами см. в разделе
«Лекарственные взаимодействия».

Даклавирдин
(даклатасвир) + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Этот
режим является альтернативной схемой, рекомендованной для пациентов с
генотипом 4 без цирроза или с компенсированным циррозом печени.
Даклавирдин применяется в течение 24 недель в составе 24-48 недельной
схемы с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Если
на 4 и на 12 неделях лечения РНК HCV
не определяется, применение всех трех препаратов схемы следует
продолжить в течение 24 недель.
Если
неопределяемый уровень РНК HCV
достигается только на одной из двух неделей лечения: 4-й и 12-й,
прием Даклавирдина следует прекратить через 24 недели, а применение
пэгинтерферона альфа и рибавирина продолжить в течение 48 недель.

Рекомендации
по дозированию рибавирина

Доза
рибавирина при применении в комбинации с Даклавирдином зависит от
массы тела пациента (1000 мг или 1200 мг у пациентов с весом <75
кг или ≥75 кг, соответственно). Предварительно
ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Для
пациентов с циррозом печени классов A, B или C по Чайлд — Пью
или рецидивом ХВГ-С после трансплантации печени рекомендуемая
начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды. Если
начальная доза хорошо переносится, дозу рибавирина можно постепенно
увеличить до максимальной 1000 или 1200 мг в день (в зависимости от
веса – менее или более 75 кг, соответственно). Если начальная
доза плохо переносится, дозу рибавирина следует уменьшить по
клиническим показаниям в зависимости от уровня гемоглобина и клиренса
креатинина (см. таблицу 2).

Таблица
2. Рекомендации по дозированию рибавирина при совместном применении с
Даклавирдином у пациентов с циррозом печени или после трансплантации
печени

Уровни лабораторных показателей /клинические критерии	Рекомендуемые дозы рибавирина
Гемоглобин
>12 г/дл	600 мг в день
> 10 до ≤12 г/дл	400 мг в день
> 8.5 до ≤10 г/дл	200 мг в день
≤ 8.5 г/дл	Отменить прием рибавирина
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин	Следовать рекомендациям выше для гемоглобина
> 30 до ≤50 мл/мин	200 мг через день
≤ 30 мл/мин или гемодиализ	Отменить прием рибавирина

Коррекция
дозы, прерывание и прекращение лечения

Не
рекомендуется коррекция дозы Даклавирдина с целью регулирования
побочных реакций. Если прерывание лечения каким-либо препаратом из
схемы необходимо из-за развития побочных реакций, не следует
продолжать применение Даклавирдина в виде монотерапии.

Рекомендации
по прекращению ПВТ для комбинации Даклавирдина с софосбувиром
отсутствуют.

Прекращение
лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на
лечение Даклавирдином, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Маловероятно,
что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение
достигнут
устойчивого вирусологического ответа (SVR или УВО); для таких
пациентов рекомендуется прекратить лечение. Пограничные уровни РНК
HCV, при которых следует прекратить лечение (т.е. правила прекращения
лечения), представлены в таблице 3.

Таблица
3. Правила прекращения лечения у пациентов, получающих Даклавирдин в
комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, с недостаточным
вирусологическим ответом на терапию

РНК HCV	Действие
4 неделя лечения: >1000 МЕ/мл	Прекратить применение даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина
12 неделя лечения: ≥25 МЕ/мл	Прекратить применение даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина
24 неделя лечения: ≥25 МЕ/мл	Прекратить применение пэгинтерферона альфа и рибавирина (лечение с даклатасвиром завершается на 24 неделе)

Рекомендация
по дозированию при сопутствующей терапии

Мощные
ингибиторы изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4)

Дозу
Даклавирдина следует снизить до 30 мг один раз в день при совместном
применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные
индукторы CYP3A4

Дозу
Даклавирдина следует увеличить до 90 мг один раз в день при
совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4.

Пропуск
дозы

Пациентов
следует проинструктировать о том, что в случае пропуска приема
очередной дозы Даклавирдина прошло менее 20 часов, пациенту следует
принять препарат как можно скорее. Если в случае пропуска дозы прошло
более 20 часов от запланированного приема препарата, пациенту следует
пропустить прием этой дозы, а следующую дозу принять в соответствие с
исходным режимом терапии.

Особые
группы пациентов

Пациенты
пожилого возраста

Коррекция
дозы Даклавирдина у пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.
Почечная
недостаточность

Коррекция
дозы Даклавирдина у пациентов с почечной недостаточностью любой
степени тяжести не требуется

Печеночная
недостаточность

Коррекция
дозы Даклавирдина не требуется у пациентов с печеночной
недостаточностью легкой (класс A по Чайлд-Пью, 5-6 баллов), средней
(класс В по Чайлд-Пью, 7-9 баллов) или тяжелой степени тяжести (класс
С по Чайлд-Пью, ≥ 10 баллов).

Дети

Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков до 18 лет не
установлены, данные отсутствуют.

Способ
приема препарата

Даклавирдин
принимают внутрь не
зависимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разламывать или
разжевывать из-за неприятного вкуса активного вещества.

Побочные действия

Даклатасвир
в комбинациии с софосбувиром

Наиболее
часто сообщаемыми нежелательными реакциями были усталость, головная
боль и тошнота. Нежелательные реакции 3 степени тяжести (по
шкале оценки DAIDS)
наблюдались у
менее, чем 1% пациентов, и ни у одного из пациентов не было
нежелательной реакции 4 степени тяжести.

Даклатасвир
в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее
часто сообщаемыми нежелательными реакциями были усталость, головная
боль, зуд, анемия, гриппоподобное состояние, тошнота, бессонница,
нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожа,
алопеция, гипертермия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея,
одышка и артралгия.

Наиболее
часто сообщаемыми нежелательными реакциями
при 3
степени
тяжести (частота 1% или выше) были нейтропения, анемия, лимфопения и
тромбоцитопения. Профиль безопасности комбинации даклатасвира с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином был аналогичен профилю
безопасности при применении только пэгинтерферона альфа и рибавирина,
в том числе у пациентов с циррозом печени.

Нежелательные
реакции, перечисленные в таблице 4, распределены по схемам лечения,
классам органов и систем и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥
1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) , редко (≥
1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Внутри каждой
группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке
уменьшения их серьезности или тяжести.

Таблица
4.
Нежелательные реакции

Класс органов и систем	Нежелательные реакции
Частота	Даклатасвир+софосбувир+ рибавирин	Даклатасвир +софосбувир
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Нарушения обмена веществ и питания
Часто	Снижение аппетита
Психические расстройства
Часто	Бессонница, раздражительность	Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень	Головокружение, мигрень
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Приливы
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, рвота, боли в животе, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм	Тошнота, диарея, боли в животе
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, миалгия	Артралгия, миалгия
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто	Усталость	Усталость

Отклонения
лабораторных показателей от нормы

У
2% пациентов, получавших комбинацию даклатасвира с софосбувиром и
рибавирином, наблюдалось снижение гемоглобина 3 степени тяжести.
Среди пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и циррозом печени или после
трансплантации печени, которые одновременно получали лечение
атазанавиром, у 5% обнаружено повышение общего билирубина 3/4
степени тяжести.

Описание
отдельных нежелательных реакций

Нарушения
сердечного ритма

Случаи
тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при лечении
даклатасвиром в комбинации с софосбувиром и одновременным приемом
амиодарона и/или других препаратов, которые снижают частоту сердечных
сокращений.

Дети

Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков до 18 лет

не установлены,
данные отсутствуют.

Репортирование о подозреваемых
нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного
препарата репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях имеет
важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг
соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Врачей и других
cпециалистов
здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых нежелательных
реакциях через национальную систему отчетности.

Противопоказания

—
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из
вспомогательных веществ

— совместное применение с мощными
индукторами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 и белка-транспортера
P-гликопротеина (P-gp) (вследствие
снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения его
эффективности), такими фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин,
фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон
системного действия, растительные препараты на основе зверобоя
продырявленного (Hypericum
perforatum)

—
наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp —
лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

—
при несоблюдении методов контрацепции

— беременность
и период лактации

— детский и
подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Противопоказания
для совместного применения препаратов

Даклатасвир
противопоказан в комбинации с лекарственными средствами, которые
являются мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как фенитоин,
карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин,
рифапентин, дексаметазон системного действия, растительные препараты
на основе
зверобоя
продырявленного (Hypericum
perforatum), что
может привести к снижению экспозиции и потере эффективности
даклатасвира.

Потенциальные
взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир
является субстратом изофермента CYP3A4, P-gp и белка-транспортера
органических катионов (OCT) 1. Мощные или умеренные индукторы CYP3A4
и P-gp могут снижать плазменные уровни даклатасвира и его
терапевтический эффект. Совместное применение с мощными индукторами
CYP3A4 и P-gp противопоказано, а при совместном применении с
умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp рекомендуется коррекция дозы
даклатасвира. Мощные ингибиторы CYP3A4 могут увеличить плазменные
уровни даклатасвира. При совместном применении с мощными ингибиторами
CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Совместное
применение с лекарственными средствами, которые ингибируют активность
P-gp или OCT1, вероятно, будет иметь ограниченное влияние на
экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир
является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических
анионов (OATP) 1B1, OCT1 и белка резистентности рака молочной железы
(BCRP). Совместное применение даклатасвира может увеличить системную
экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp,
OATP 1B1, OCT1 или BCRP, и следовательно повышать или продлевать их
терапевтический эффект и вызывать побочные реакции. Следует соблюдать
осторожность, если лекарственный препарат имеет узкий терапевтический
диапазон.

Даклатасвир
является очень слабым индуктором CYP3A4 и при
совместном применении снижает экспозицию мидазолама на 13%.
Но, так как это ограниченный эффект,
коррекция дозы
совместно применяемых препаратов — субстратов CYP3A4 не требуется.

Для
получения информации по лекарственным взаимодействиям между
препаратами, входящими в схемы противовирусной терапии, следует
ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих
лекарственных средств.

Пациенты,
получающие антагонисты витамина К

Так как во
время лечения даклатасвиром могут нарушаться функции печени,
рекомендуется тщательный мониторинг показателей Международного
Нормализованного Отношения (МНО).

Обобщенные
табличные данные по лекарственным взаимодействиям

В таблице 5 представлена информация
по лекарственным взаимодействиям препаратов с даклатасвиром, включая
клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым
взаимодействиям лекарственных средств. Клинически значимое
увеличение концентрации обозначено как «↑»,
клинически значимое снижение как «↓», отсутствие
клинически значимого изменения как «↔». Соотношения
средних геометрических значений указаны с 90% доверительными
интервалами (CI)
в скобках. В
таблицу включена не вся доступная информация.

Таблица
5. Взаимодействия с другими лекарственными средствами

и
рекомендации по дозированию

Лекарственные препараты по терапевтическим областям	Взаимодействие	Рекомендации по совместному применению
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХВГ- С
Нуклеотидный аналог — ингибитор полимеразы
Софосбувир 400 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день) Пациенты с ХВГ-С	↔ Даклатасвир* AUC: 0.95 (0.82, 1.10) Cmax: 0.88 (0.78, 0.99) Cmin: 0.91 (0.71, 1.16) ↔ GS-331007** AUC: 1.0 (0.95, 1.08) Cmax: 0.8 (0.77, 0.90) Cmin: 1.4 (1.35, 1.53) * Сравнение для даклатасвира со ссылкой на предыдущие данные при применении комбинации даклатасвир 60 мг один раз в день + пэгинтерферон альфа + рибавирин. ** GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарства софосбувира.	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или софосбувира.
Игибиторы протеазы (ИП)
Боцепревир	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 боцепревиром: ↑ Даклатасвир	Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг один раз в день при совместном применении с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4
Симепревир 150 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↑ Даклатасвир AUC: 1.96 (1.84, 2.10) Cmax: 1.50 (1.39, 1.62) Cmin: 2.68 (2.42, 2.98) ↑ Симепревир AUC: 1.44 (1.32, 1.56) Cmax: 1.39 (1.27, 1.52) Cmin: 1.49 (1.33, 1.67)	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или симепревира.
Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в день)	↑ Даклатасвир AUC: 2.32 (2.06, 2.62) Cmax: 1.46 (1.28, 1.66) ↔ Телапревир AUC: 0.94 (0.84, 1.04) Cmax: 1.01 (0.89, 1.14) ↑ Даклатасвир AUC: 2.15 (1.87, 2.48) Cmax: 1.22 (1.04, 1.44) ↔ Телапревир AUC: 0.99 (0.95, 1.03) Cmax: 1.02 (0.95, 1.09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром	Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг один раз в день при совместном применении с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в день)
Другие противовирусные препараты для лечения ХВГ-С
Пегинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг/день в двух раздельнных дозах (даклатасвир 60 мг один раз в день) Пациенты с ХВГ-С	↔ Даклатасвир AUC: ↔∗ Cmax: ↔∗ Cmin: ↔∗ Пэгинтерферон альфа Cmin: ↔∗ Рибавирин AUC: 0.94 (0.80, 1.11) Cmax: 0.94 (0.79, 1.11) Cmin: 0.98 (0.82, 1.17) * Фармакокинетические (ФК) параметры для даклатасвира при применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были аналогичны тем, которые наблюдались при монотерапии даклатасвиром в течение 14 дней. ФК параметры для пэгинтерферона альфа при применении комбинации пэгинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были аналогичны ФК параметрам при применении комбинации пэгинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.	Не требуется коррекция дозы даклатасвира, пэгинтерферон альфа или рибавирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ или ХВГ-В (хронический вирусный гепатит В)
Игибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в день (даклатасвир 20 мг один раз в день)	↑ Даклатасвир AUC: 2.10 (1.95, 2.26) Cmax: 1.35 (1.24, 1.47) Cmin: 3.65 (3.25, 4.11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром результаты дозозависимы до 60 мг.	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с атазанавиром/ ритонавиром, атазанавиром/ кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Атазанавир/ кобицистат	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ Даклатасвир
Дарунавир 800 мг/ ритонавир 100 мг один раз в день (даклатасвир 30 мг один раз в день)	Даклатасвир AUC: 1.41 (1.32, 1.50) Cmax: 0.77 (0.70, 0.85) Дарунавир AUC: 0.90 (0.73, 1.11) Cmax: 0.97 (0.80, 1.17) Cmin: 0.98 (0.67, 1.44)	Не требуется коррекция дозы даклатасвира 60 мг один раз в день, дарунавира/ритонавира (800/100 мг один раз в день или 600/100 мг два раза в день) или дарунавира/кобицистата.
Дарунавир/ кобицистат	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир
Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в день (даклатасвир 30 мг один раз в день)	Даклатасвир AUC: 1.15 (1.07, 1.24) Cmax: 0.67 (0.61, 0.74) Лопинавир* AUC: 1.15 (0.77, 1.72) Cmax: 1.22 (1.06, 1.41) Cmin: 1.54 (0.46, 5.07) *Влияние 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть выше.	Не требуется коррекция дозы даклатасвира 60 мг один раз в день или лопинавира/ ритонавира.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день)	Даклатасвир AUC: 1.10 (1.01, 1.21) Cmax: 1.06 (0.98, 1.15) Cmin: 1.15 (1.02, 1.30) Тенофовир AUC: 1.10 (1.05, 1.15) Cmax: 0.95 (0.89, 1.02) Cmin: 1.17 (1.10, 1.24)	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или тенофовира.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир НИОТ	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз 600 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день/ 120 мг один раз в день)	↓ Даклатасвир AUC: 0.68 (0.60, 0.78) Cmax: 0.83 (0.76, 0.92) Cmin: 0.41 (0.34, 0.50) Индукция CYP3A4 эфавирензом результаты дозозависимы до 60 мг.	Доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг один раз в день при совместном применении с эфавирензом.
Этравирин Неверапин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие индуцирования CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ Даклатасвир	Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.
Рилпивирин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир Рилпивирин	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или рилпивирин.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↔ Даклатасвир AUC: 0.98 (0.83, 1.15) Cmax: 1.03 (0.84, 1.25) Cmin: 1.06 (0.88, 1.29) ↑ Долутегравир AUC: 1.33 (1.11, 1.59) Cmax: 1.29 (1.07, 1.57) Cmin: 1.45 (1.25, 1.68) Ингибирование P—gp и BCRP даклатасвиром	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или долутегравира.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир Ралтегравир	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или ралтегравира.
Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучено для данной фиксированной комбинации. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 кобицистатом: ↑ Даклатасвир	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир Энфувиртид	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или энфувиртида.
Антагонист рецептора CCR5
Маравирок	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир Маравирок	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или маравирока.
АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антагонисты H2—рецепторов
Фамотидин 40 мг однократная доза (даклатасвир 60 мг однократная доза)	↔ Даклатасвир AUC: 0.82 (0.70, 0.96) Cmax: 0.56 (0.46, 0.67) Cmin: 0.89 (0.75, 1.06) Повышение pH желудка	Не требуется коррекция дозы даклатасвира.
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол 40 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг однократная доза)	↔ Даклатасвир AUC: 0.84 (0.73, 0.96) Cmax: 0.64 (0.54, 0.77) Cmin: 0.92 (0.80, 1.05) Повышение pH желудка	Не требуется коррекция дозы даклатасвира.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 антибиотиком: ↑ Даклатасвир	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кларитромицином, телитромицином или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 антибиотиком: ↑ Даклатасвир	Применение даклатасвира с эритромицином может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется применять с осторожностью.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир Азитромицин или Ципрофлоксацин	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или азитромицина или ципрофлоксацина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования P—gp даклатасвиром: ↑ Дабигатрана этексилат	Рекомендуется мониторинг безопасности в начале лечения даклатасвиром у пациентов, получающих дабигатрана этексилат или другие препараты-субстраты кишечного P-gp, которые имеют узкий терапевтический диапазон.
Варфарин или другие антагонисты витамина K	Взаимодействие не изучено. Ожидается: Даклатасвир Варфарин	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или варфарина. Рекомендуется тщательный мониторинг показателей МНО при применении любого антагониста витамина К. Это связано с возможным изменением функции печени во время лечения даклатасвиром.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие индуцирования CYP3A4 противосудорожными препаратами: ↓ Даклатасвир	Совместное применение даклатасвира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам 10 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↔ Даклатасвир AUC: 1.12 (1.01, 1.26) Cmax: 1.14 (0.98, 1.32) Cmin: 1.23 (1.09, 1.38) ↔ Эсциталопрам AUC: 1.05 (1.02, 1.08) Cmax: 1.00 (0.92, 1.08) Cmin: 1.10 (1.04, 1.16)	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или эсциталопрама.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кетоконазол 400 мг один раз в день (даклатасвир 10 мг однократная доза)	↑ Даклатасвир AUC: 3.00 (2.62, 3.44) Cmax: 1.57 (1.31, 1.88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 противогрибковыми препаратами: ↑ Даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 противогрибковыми препаратами: ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол	Ожидается умеренное повышение концентраций даклатасвира, но коррекция дозы даклатасвира или флуконазола не требуется.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин 600 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг однократная доза)	↓ Даклатасвир AUC: 0.21 (0.19, 0.23) Cmax: 0.44 (0.40, 0.48) Индукция CYP3A4 рифампицином	Совместное применение даклатасвира с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие индуцирования CYP3A4 антимикобактериальными препаратами: ↓ Даклатасвир
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антиаритмические препараты
Дигоксин 0.125 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↑ Дигоксин AUC: 1.27 (1.20, 1.34) Cmax: 1.65 (1.52, 1.80) Cmin: 1.18 (1.09, 1.28) Ингибирование P—gp даклатасвиром	Дигоксин следует применять с осторожностью при совместном назначении с даклатасвиром. Должна изначально назначаться самая низкая доза дигоксина. Рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина в сыворотке крови с целью титрования дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.
Амидарон	Взаимодействие не изучено.	Применяйте только в том случае, если нет другой альтернативы. Рекомендуется тщательный контроль, если амидарон назначается с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром.
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 блокатором калициевых каналов: ↑ Даклатасвир	Применение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется применять с осторожностью.
Верапамил	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования CYP3A4 и P—gp верапамилом: ↑ Даклатасвир	Применение даклатасвира с верапамилом может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется применять с осторожностью.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Дексаметазон системного действия	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие индуцирования CYP3A4 дексаметазоном: ↓ Даклатасвир	Совместное применение даклатасвира с дексаметазоном системного действия или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие индуцирования CYP3A4 препаратами, содержащими зверобой: ↓ Даклатасвир	Совместное применение даклатасвира с препаратами, содержащими зверобой, или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в день в течение 21 дня + норгестимат 0.180/ 0.215/ 0.250 мг один раз в день в течение 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг один раз в день)	Этинилэстрадиол AUC: 1.01 (0.95, 1.07) Cmax: 1.11 (1.02, 1.20) Норелгестромин AUC: 1.12 (1.06, 1.17) Cmax: 1.06 (0.99, 1.14) Норгестрел AUC: 1.12 (1.02, 1.23) Cmax: 1.07 (0.99, 1.16)	Рекомендуется применять с дакластавиром пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0.180/ 0.215/ 0.250 мг. Взаимодействия с другими пероральными контрацептивами не изучались.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 400 мг однократная доза (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↔ Даклатасвир AUC: 1.40 (1.29, 1.53) Cmax: 1.04 (0.94, 1.15) Cmin: 1.56 (1.41, 1.71) ↔ Циклоспорин AUC: 1.03 (0.97, 1.09) Cmax: 0.96 (0.91, 1.02)	Не требуется коррекция дозы какого-либо лекарственного препарата при совместном применении даклатасвира с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолата мофетилом.
Такролимус 5 мг р однократная доза (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↔ Даклатасвир AUC: 1.05 (1.03, 1.07) Cmax: 1.07 (1.02, 1.12) Cmin: 1.10 (1.03, 1.19) ↔ Такролимус AUC: 1.00 (0.88, 1.13) Cmax: 1.05 (0.90, 1.23)
Сиролимус Микофенолата мофетил	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Иммунодепрессант
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (HMG—CoA)
Розувастатин 10 мг однократная доза (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↑ Розувастатин AUC: 1.58 (1.44, 1.74) Cmax: 2.04 (1.83, 2.26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром.	Следует соблюдать осторожность при совместном назначении даклатасвира с розувастатином или другими препаратами-субстратами OATP 1B1 или BCRP
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучено. Ожидается вследствие ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ Концентрация статина
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Бупренорфин /налоксон, 8/2 мг до 24/6 мг один раз в день в зависимости от индивидуальной дозы* (даклатасвир 60 мг один раз в день) * Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью на стабильной бупренорфин / налоксон поддерживающей терапии.	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ Бупренорфин AUC: 1.37 (1.24, 1.52) Cmax: 1.30 (1.03, 1.64) Cmin: 1.17 (1.03, 1.32) ↑ Норбупренорфин AUC: 1.62 (1.30, 2.02) Cmax: 1.65 (1.38, 1.99) Cmin: 1.46 (1.12, 1.89) *По сравнению с предыдущими установленными данными.	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или бупренорфина, но рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет появления признаков опиатной токсичности
Метадон, 40 — 120 мг один раз в день в зависимости от индивидуальной дозы * (даклатасвир 60 мг один раз в день) * Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью на стабильной поддерживающей терапии метадоном.	Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* R-метадон AUC: 1.08 (0.94, 1.24) Cmax: 1.07 (0.97, 1.18) Cmin: 1.08 (0.93, 1.26) * По сравнению с предыдущими установленными данными.	Не требуется коррекция дозы даклатасвира или метадона.
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Бензодиазепин
Мидазолам 5 мг однократная доза (даклатасвир 60 мг один раз в день)	↔ Мидазолам AUC: 0.87 (0.83, 0.92) Cmax: 0.95 (0.88, 1.04)	Не требуется коррекция дозы мидазолама, других бензодиазепинов или других препаратов- субстратов CYP3A4 при совместном применении с даклатасвиром.
Триазолам	Взаимодействие не изучено.
Алпразолам	Ожидается:
	↔ Триазолам
	↔ Алпразолам

Никаких
клинически значимых эффектов на фармакокинетику любого лекарственного
средства не ожидается при совместном применении даклатасвира с любым
из следующих препаратов: ингибиторы PDE-5, ингибиторы АПФ (например,
эналаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина-II ( например,
лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан и валсартан),
дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Лекарственные
взаимодействия изучались только у взрослых.

Особые указания

Даклавирдин
не должен применяться в виде монотерапии. Даклавирдин следует
назначать только в комбинации с другими лекарственными средствами для
лечения ХВГ-С.

Выраженная
брадикардия и блокада сердца

При
применении комбинации даклатасвир + софосбувир одновременно с
амиодароном и с/без других препаратов, снижающих частоту сердечных
сокращений, наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца.

Механизм
данного взаимодействия не установлен.

Клинический
опыт совместного применения амиодарона c комбинацией софосбувира с
другими противовирусными препаратами прямого действия (DAAs)
был ограниченным. Такое совместное применение является потенциально
опасным для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов,
получающих комбинацию даклатасвира
и софосбувира, когда
другие альтернативные методы противоаритмической терапии не
переносятся или противопоказаны.

Если
одновременное применение амиодарона считается необходимым, то за
пациентами, которые начинают прием даклатасвира в комбинации с
софосбувиром, необходимо вести тщательное наблюдение.
Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под
постоянным наблюдением в течение 48 часов в соответствующих
клинических условиях.

В
связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, следует
проводить соответствующее наблюдение за пациентами, которые
прекратили лечение амиодароном в течение последних нескольких месяцев
и планируют начать применение даклатасвира
в комбинации с
софосбувиром.

Все
пациенты, получающие комбинацию даклатасвира и софосбувира с
одновременным приемом амиодарона с/без других препаратов, снижающих
частоту сердечных сокращений, должны быть проинформированы о
возможных симптомах брадикардии и блокады сердца, и в случае их
возникновения немедленно обратиться за медицинской помощью.

Генотип-специфическая
активность

Относительно
рекомендованных схем лечения для разных генотипов
НСV
обратитесь
к разделу
«Способ применения и дозы»; относительно вирусологической
и клинической активности препарата, специфичной для определенного
генотипа, смотрите раздел «Фармакодинамика». Данные,
подтверждающие возможность применения даклатасвира и софосбувира для
лечения НСV
-инфекции 2 генотипа, с ограничены.

Клиническими
данными подтверждена необходимость 12-недельного курса лечения
комбинацией даклатасвир + софосбувир у наивных (ранее не леченых)
пациентов и ранее получавших лечение пациентов с генотипом 3 без
цирроза печени.
Более низкие показатели УВО наблюдались у пациентов с циррозом печени

Клинически
подтверждена необходимость 24-недельного курса лечения комбинацией
даклатасвир + софосбувир у пациентов с генотипом 3 и циррозом
печени. Необходимость
добавления рибавирина к этой схеме пока неясна.

Клинические
данные, подтверждающие возможность применения комбинации даклатасвира
и софосбувира у пациентов, инфицированных HCV
4 и 6 генотипов, ограничены. Клинические данные о применении данной
комбинации у пациентов с генотипом 5 отсутствуют.

Пациенты
с циррозом печени класса C по Чайлд-Пью

При
лечении комбинацией даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12
недель, у пациентов с циррозом печени класса C по Чайлд-Пью
показатели УВО (SVR) были ниже, чем у пациентов с циррозом печени
классов A и B по Чайлд-Пью. Поэтому для пациентов с циррозом печени
класса C по Чайлд-Пью предлагается консервативный режим лечения
даклатасвиром + софосбувиром +/- рибавирином в течение 24 недель.
Вопрос о добавлении в схему лечения рибавирина решается в каждом
клиническом случае индивидуально.

Ко-инфекция
HCV
/ HBV

Поступали
сообщения о случаях обострения ХВГ-В, некоторые из которых были со
смертельным исходом, во время или после лечения противовирусными
препаратами прямого действия. Поэтому перед началом ПВТ у всех
пациентов необходимо провести скрининг на HBV-инфекцию. Пациенты с
ко-инфекцией HCV
/ HBV, подверженные риску обострения ХВГ-В, должны тщательно
наблюдаться в соответствии с утвержденными клиническими
рекомендациями.

Повторное
лечение даклатасвиром

Эффективность
даклатасвира в составе схемы повторного лечения у пациентов, ранее
получавших терапию ингибитором NS5A, не установлена.

Беременность
и требования к контрацепции

Даклавирдин
не следует применять во время беременности или у женщин детородного
возраста, не соблюдающих контрацепцию. Необходимо использовать
высокоэффективные способы контрацепции во время ПВТ и в течение 5
недель после завершения терапии даклатасвиром.

Если
даклатасвир применяется в комбинации с рибавирином, дополнительно
необходимо соблюдать все противопоказания и предупреждения по
применению рибавирина.

Не
исключена вероятность развития значительных тератогенных и/или
эмбриотоксических эффектов при применении рибавирина, поэтому
необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать наступления
беременности у женщин- пациенток и женщин-партнеров инфицированных
мужчин.

Взаимодействие
с лекарственными препаратами

Совместное
применение даклатасвира с другими лекарственными средствами может
изменять концентрацию этих препаратов, также как и другие
лекарственные препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. В
разделе «Противопоказания» перечислены лекарственные
средства, которые противопоказаны для совместного применения с
даклатасвиром из-за возможной потери терапевтического эффекта. В
разделе «Лекарственные взаимодействия» представлена
информация по
установленным и другим потенциально значимым лекарственным
взаимодействиям.

Дети

Даклавирдин
не рекомендуется для применения у детей и подростков до 18 лет, так
как безопасность и эффективность у этой возрастной группы не
установлена.

Важная
информация о некоторых вспомогательных веществах Даклавирдина

Даклавирдин
содержит лактозу. Лицам с наследственной непереносимостью галактозы,
дефицитом фермента Lapp -лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы,
Даклавирдин противопоказан.

Репродуктивная
функция, беременность и период лактации

Беременность

Данные
по применению даклатасвира у беременных женщин отсутствуют.

Потенциальный
риск возможных эмбриотоксических и тератогенных эффектов даклатасвира
не установлен.

Так
как Даклавирдин применяется в комбинации с другими препаратами,
необходимо соблюдать противопоказания и предупреждения для этих
лекарственных препаратов.

Для детального
получения рекомендаций относительно беременности и контрацепции
следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению
рибавирина и пегинтерферона альфа.

Кормление
грудью

Неизвестно,
выделяется ли даклатасвир в женское молоко. Поэтому риск для
новорожденных и младенцев не может быть исключен. Матери-пациенты
должны быть предупреждены о прекращении грудного вскармливания во
время лечения даклатасвиром.

Репродуктивная
функция

Данных
о влиянии даклатасвира на репродуктивную функцию нет.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Сообщалось
о появлении головокружения во время лечения даклатасвиром в
комбинации с софосбувиром, а также о головокружении, нарушении
внимания, помутнении зрения и снижении остроты зрения во время
лечении даклатасвиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и
рибавирином. При появлении у пациента этих симптомов следует
воздержаться от управления транспортом и механизмами.

Передозировка

Опыт
передозировки
даклатасвиром очень ограничен.

Лечение:
специфический антидот при передозировке даклатасвиром отсутствует.
При передозировке следует проводить соответствующую терапию для
поддержания жизнедеятельности больного и контролировать показатели
жизненно важных функций. Из-за высокого связывания с белками плазмы
(>99%) и молекулярной массы >500 маловероятно, что диализ
существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток помещают в контурную
ячейковую упаковку из алюминиевой фольги.

По
4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в коробку из
картона.

Условия хранения

Хранить
в сухом месте, при температуре не выше 30°C.

Хранить
в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2
года

Не применять по истечении срока
годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Eva Pharma
for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,

Кафр
Эль Габаль – Харам Гиза, Египет.

Держатель
регистрационного
удостоверения

Eva Pharma
for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,

Кафр
Эль Габаль – Харам Гиза, Египет.

Наименование, адрес и
контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации
на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства:

ТОО
«Galamat
Integra»,
Республика Казахстан, 010000, г. Астана, район Есиль, пр. Мангилик ел
20/2 ,+7(7172) 308727, e-mail: info@galamat.com

ИМП_Даклавирдин_зоб_12_03_2019г.docx	0.13 кб
Даклавердин_табл.каз_.doc	0.37 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источник

Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)

Входит в состав таких препаратов, как ВЕЛПАНАТ,

ВЕЛСОФ,

ГЕПАСОФТ,

ГЕПЦИНАТ,

СОФИР и др. Подробнее о препаратах…

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Фармакокинетика

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Режим дозирования

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто — назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

Источник

Даклинза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003088 — 090317

Торговое наименование препарата:

Даклинза® (Daklinza®)

Международное непатентованное наименование:

Даклатасвир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: даклатаевира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).
вспомогательные вещества: лактоза 57,75/1 15,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай^® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

Описание:

Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «213» на другой стороне.
Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное средство

Код АТХ:

J05AX14

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, 1b, 2а, За, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log₁₀ МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC₅₀<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% — для L31F/I/M/V отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5% — L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38% -только Y93H и у 2% — L31F/I/M/V + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип 1b, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n=1), L31M (n=2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n=1) у пациентов с генотипом la; А30К (n=1), Y93H (n=3) и АЗОТ (n=1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены АЗОТ, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.

Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВ012 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12 — 24 недели.

	Уровень УВ012 у пациентов с NS5A последовательностью
С известными исходными NS5A полиморфизмами	Без известных исходных NS5A полиморфизмов
В целом	102/116 (88%)	469/489 (96%)
Пациенты с циррозом	11/21 (52%)	77/91 (85%)
Генотип 1а	2/6 (33%)	42/48 (88%)
Генотип 1b	0	12/12(100%)
Генотип 2	5/6 (83%)	0
Генотип 3	2/7 (29%)	22/30 (73%)
Генотип 4	2/2 (100%)	1/1 (100%)
Пациенты без цирроза	83/87 (95%)	350/353 (99%)
Генотип 1а	24/24 (100%)	186/186(100%)
Генотип 1b	11/11 (100%)	42/42 (100 %)
Генотип 2	27/27(100%)	3/3 (100%)
Генотип 3	19/23 (83%)	118/121 (98%)
Генотип 4	2/2(100%)	1/1 (100%)

Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, M31V), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% — у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает C_max препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение

Объем распределения даклатасвира (V_ss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹³С, ¹⁵N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC — 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

Противопоказания

Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):
- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
- антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
- системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
- растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))
При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) — см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Беременность и период лактации;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Даклинза^® с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклинза^® противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза^® и в течение 5 недель после его завершения.
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии — см. инструкции по применению соответствующих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза^® кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза^® составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. таблицу ниже). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза^® при

использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ¹

Режим/ Генотип ВГС/ Популяция пациентов	Продолжительность
Даклатасвир + софосбувир
Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии²	12 недель
Даклатасвир + софосбувир + рибавирин
Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд-Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии²	12 недель Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью. Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без.
Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии²	24 недели Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель.
Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС	12 недель
Даклатасвир + асунапревир
Генотип 1b; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии²	24 недели
Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии²	24 недели
Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию	24 недели применения даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.³

¹ — Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

² — Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Режим даклатасвир/софосбувир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП).

³ — Если как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной недель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином до 48 недель.

Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин).
Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса — более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу ниже).

Таблица. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклинза^® для пациентов с циррозом или после трансплантации печени.

Данные лабораторных показателей / Клинические критерии	Рекомендуемая доза рибавирина
Гемоглобин
>12 г/дл	600 мг/сутки
>10 до <12 г/дл	400 мг/сутки
>8,5 до <10 г/дл	200 мг/сутки
<8,5 г/дл	Приостановка терапии рибавирином
Клиренс креатинина
>50 мл/мин	Следуйте рекомендациям выше для гемоглобина
>30 до <50 мл/мин	200 мг через день
<30 мл/мин или гемодиализ	Приостановка терапии рибавирином

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза^® не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза^® в виде монотерапии или только с рибавирином не следует.
Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже.

Таблица. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом.

РНК ВГС	Действие
4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл	Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина
12 неделя лечения: >25 МЕ/мл	Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина
24 неделя лечения: >25 МЕ/мл	Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе)

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза^® на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.
Сопутствующая терaпия

Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)

Дозу препарата Даклинза^® следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Дозу препарата Даклинза^® следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Побочное действие

Препарат Даклинза^® применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза^® 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения HJ1P. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир+асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).

Побочные реакции^a
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль (15%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диарея (9%), тошнота (8%)
Общие расстройства
Очень часто	Утомляемость (12%)
Лабораторные и инструментальные данные
Часто	Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT (5%)

^a — побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир+софосбувир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).

Системы органов/частота возникновения НЛР	Побочные реакции^a
даклатасвир+ софосбувир + рибавирин^б	даклатасвир + софосбувир^б
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто	Снижение аппетита
Нарушения психики
Часто	Бессонница, раздражительность	Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень	Головокружение, мигрень
Нарушения со стороны сосудов
Часто	«Приливы»
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм	Тошнота, диарея, боль в животе
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Боль в суставах, боль в мышцах	Боль в суставах, боль в мышцах
Общие расстройства
Очень часто	Утомляемость	Утомляемость

^а — побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
^б — 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза^® 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).
В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).
Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.
Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).
Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза^®, представлены ниже.
Патологические отклонения лабораторных показателен от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза^® в комбинированной терапии

Параметр^а	Даклатасвир в комбинации с асунапревиром	Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин
Гемоглобин	<1%	1%
Повышение активности AJIT (>5,1 х ВГН^б)	4%	<1%
Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН)	3%	<1%
Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН)	<1%	3%*

* — повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир ичи у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.

Параметр^а	Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином	Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином
Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН⁶)	3%	2%
Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН)	3%	2%
Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН)	1 %	6%*

^а — Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для

классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
^б — верхняя граница нормы
*- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.
Даклатасвир+асунапревир

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном
Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции.
Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ввиду того, что препарат Даклинза^® применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза^® может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза^® противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел «Противопоказания»):

Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза^® противопоказано

Механизм взаимодействия	Результат взаимодействия	Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинза^®^а*
Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства	Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир	Противоэпилептические средства Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин Системные глюкокортикостероиды Дексаметазон Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

^а — приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза^® с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком «↑» , клинически значимые уменьшения — значком «↓» и отсутствие клинически значимых изменений — значком «↔».

Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

Класс сопутствующего препарата/ Название лекарственного препарата	Влияние на концентрацию	Комментарий по клинической значимости взаимодействия
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС
Ингибиторы протеазы
Асунапревир	↔ даклатасвир ↔ асунапревир	Изменения дозы асунапревира не требуется.
Боцепревир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром: ↑ даклатасвир	Дозу препарата Даклинза^® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.
Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ симепревир	Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется.
Телапревир 500 мг каждые	↑ даклатасвир	Совместное применение
12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки)	↔ телапревир	увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклинза^® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.
Пэгинтерферон и рибавирин
Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин	Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.
Нуклеотидный ингибитор полимеразы
Софосбувир 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира)	Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В)
Ингибиторы протеазы
Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки)	↑ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира/кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.
Атазанавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ даклатасвир.
Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ дарунавир ↔ лопинавир	Изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата

Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки)		не требуется.
Дарунавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир
Нукпеозидные ингибиторы об ратной траискриптазы (НИОТ)
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ тенофовир	Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ НИОТ	Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной траискриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки)	↓ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4.
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: ↓ даклатасвир.	Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.
Рилпивирин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ рилпивирин	Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир долутегравир	↑ Изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ ралтегравир	Изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется.
Элвитегравир+кобицистат+ эмтрицитабин+тенофовир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом: ↑ даклатасвир.	Дозу препарата Даклинза^® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ энфувиртид	Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.
Антагонист CCR5 рецепторов
Маравирок	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ маравирок	Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется.
СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ
Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно)	↔ даклатасвир	Изменения дозы даклатасвира не требуется.
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол 40 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир	Изменения дозы даклатасвира не требуется.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками: ↑ даклатасвир.	Дозу препарата Даклинза^® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком: ↑ даклатасвир.	Совместное применение препарата Даклинза^® и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ азитромицин ↔ ципрофлоксацин	Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат.	Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза^® у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р-gp с узким терапевтическим диапазоном.
Варфарин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ варфарин	Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ эсциталопрам	Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 10 мг однократно)	↑ даклатасвир Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола	Дозу препарата Даклинза^® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении
Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир	кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами ↑ даклатасвир	При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир + софосбувир
Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↑ дигоксин Подавление P-gp со стороны даклатасвира	Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами «медленных» кальциевых каналов: ↑ даклатасвир	Применение препарата Даклинза^® совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью.
Верапамил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир	Применение препарата Даклинза^® совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатавир 60 мг один раз в сутки)	↔ этинилэстрадиол ↔ норэлгестромин ↔ норгестрел	Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.
Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)	↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* ↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки).
ИММУНОСУПРЕССОРЫ
Циклоспорин 400 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ циклоспорин	Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.
Такролимус 5 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир ↔ такролимус	Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.
Сиролимус Микофенолата мофетил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ иммуносупрессор	Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется.
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Розувастатин 10 мг однократно (даклатавир 60 мг один раз в сутки)	↑ розувастатин	Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза^® и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, От 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: ↔ Сmах: ↔ Cmin: ↔ ↔ Бупренорфин ↔ Норбупренорфин	Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.
Метадон, стабильная	даклатасвир	↔ Изменения дозы
поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ R-метадон	даклатасвира и метадона не требуется.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)	↔ мидазолам	Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется.
Триазолам Алпразолам	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ триазолам ↔ алпразолам

Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.

Особые указания

Препарат Даклинза^® не должен использоваться в виде монотерапии.
В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза^® у пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом Даклинза^® в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена. Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-конгролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.
Препарат Даклинза^® содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклинза^®.
Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, гак и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир

У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен.
Амиодарон может приниматься совместно с даклагасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.
В связи с длительным периодом полу выведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше. Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов. (См. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).
Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир

При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра^®. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности ЛЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В.
Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата Даклинза^® скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Повторный курс лечения даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение (отмечалось при использовании схемы лечения с софосбувиром) и головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 и 60 мг.
По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПBX/Аклар^® и фольги алюминиевой.
По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA

Производитель

АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA

Фасовщик (Первичная упаковка), Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,
Или (информация указывается только при упаковке па предприятии АО «ОРТАТ»):

Фасовщик (Первичная упаковка)

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy
Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества

АО «ОРТАТ», Россия
57092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр-н Харитоново

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,

Софбувир (Sofbuvir)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Софбувир

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Софбувир

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Содержание

Русское название

Английское название

Латинское название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Даклатасвир

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Даклатасвир

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Даклатасвир

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Отправить прикрепленные файлы на почту

Даклинза — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав:

Описание:

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир

Показания активных веществ препарата

Софбувир