Страчунский практическое руководство по антимикробной химиотерапии

Соседние файлы в папке ЛЕЧЕНИЕ

• #
• #

Скачать книгу (размер 2 278 Kb , формат fb2, страниц 448) 

Жанр : Фармакология. Токсикология. Фармация
Издательство : Медицинское Информационное Агентство (МИА)
Год издания : 2009

Аннотация:

В книге представлены современные подходы к применению различных классов антимикробных препаратов: антибактериальных, противотуберкулезных, противогрибковых, противовирусных, противопротозойных, противогельминтных. Рассматриваются их клинико-фармакологическая характеристика и особенности использования при различных инфекциях. Для врачей различных специальностей (терапевтов, хирургов, акушеров-гинекологов, клинических фармакологов, бактериологов и др.), преподавателей, аспирантов, ординаторов и студентов медицинских вузов.

L.S.Strachunsky, Ye.I.Kamanin — department of Clinical Pharmacology and Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical Academy

Эпидемиология

    В доступной литературе мы не нашли современных данных о распространенности инфекций ЛОР-органов в России. Для того чтобы получить представление об их распространенности, мы экстраполировали данные, полученные в США и Западной Европе [1]. Основываясь на данных зарубежных коллег, можно считать, что ежегодно в России 10 млн человек переносят острый синусит, развившийся во внебольничных условиях.
   Согласно зарубежным источникам, острый средний отит (ОСО) является наиболее частой бактериальной инфекцией у детей. Для сравнения этих данных с отечественными мы изучили 400 случайно отобранных амбулаторных карт детей первых 5 лет жизни. Оказалось, что если, по зарубежным данным, на первом году жизни ОСО переносят 21-62% детей, то в России — 3%, в течение первых 5 лет жизни в США и Западной Европе более 70% детей переносят хотя бы 1 раз ОСО, а у нас только 20%. Все это указывает на низкую выявляемость ОСО у детей, поскольку маловероятно, чтобы существовали какие-либо объективные причины, объясняющие такие гигантские различия.
   Инфекции ЛОР-органов являются одним из ведущих показаний к назначению антибиотиков. Во Франции ежегодно выписывается более 3 млн [2], а в США около 30 млн рецептов на антибиотики по поводу ОСО [3].

Возбудители

   Основными бактериальными возбудителями острых инфекций в оториноларингологии являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Гораздо реже выделяют моракселлу (M. catarrhalis), b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, S.pyogenes). Неясно значение вирусов, которые при специальных исследованиях как единственный возбудитель выделяют в 6% случаев. В последнее время появились первые сообщения о выделении Chlamydia pneumoniae. Однако основное значение имеют S.pneumoniae и H.influenzae.
   Основными вирусными возбудителями являются риновирусы (25-40% всех вирусов), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и пикорнавирусы. Специфической терапии против вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей не имеется. Исключение составляет грипп типа А, при котором эффективно раннее назначение ремантадина. В нескольких исследованиях было показано профилактическое действие интерферона (ИФН) против риновирусной инфекции. Лейкоцитарный g-ИФН применяли интраназально в течение 4-5 дней [4]. Однако при инфекциях, вызванных другими вирусами (грипп, парагрипп, коронавирусы) или Mycoplasma pneumoniae, защитное действие ИФН не проявлялось. При развитии симптомов риновирусной инфекции применение ИФН не оказывало влияния на ее течение. Кроме того, при длительном применении ИФН отмечалось раздражение слизистой оболочки носа (образование сухих корок, кровотечение). В связи с ограниченным спектром активности, склонностью вирусных инфекций к самоизлечению, а также с учетом стоимости терапии применение ИФН не получило широкого распространения [5]. Эффективность таких популярных препаратов, как оксолиновая мазь, арбидол, многочисленных иммуномодуляторов, не доказана в рандомизированных сравнительных испытаниях. В целом можно согласиться с утверждением видного американского инфекциониста J. Barlett, который недавно написал: «Нет противовирусных препаратов, эффективность которых при лечении пациентов с инфекциями верхних отделов дыхательных путей была бы установлена» [6]. Таким образом, основу лечения вирусных инфекций составляют симптоматическая терапия и vis medicamentrics naturae (излечивающая сила природы — лат.).

   Мы обсуждаем лечение так называемых ОРЗ или ОРВИ в связи с тем, что необоснованное назначение антибиотиков, особенно детям, при этих инфекциях является одним из ведущих факторов формирования антибиотикорезистентности.
   В основе антибактериальной терапии в оториноларингологии лежит эмпирический выбор. Однако при этом надо помнить, что эмпирическая терапия должна базироваться на сведениях, полученных в проспективных исследованиях.
   Планируя эмпирическую антибиотикотерапию, врач должен задать себе четыре главных вопроса.
   • Какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание?
   • Эффективность каких антибиотиков доказана в рандомизированных клинических исследованиях?
   • Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим антибиотикам?
   • Какие имеются локальные данные о его чувствительности?
   Наиболее трудным вопросом является последний, так как в большинстве поликлиник и стационаров нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры !) к современным антибиотикам. Поэтому мы приведем общие сведения о чувствительности наиболее вероятных возбудителей инфекций ЛОР-органов.
   Пневмококк. Во всем мире наиболее существенной проблемой последних лет является быстрый рост устойчивости к пенициллину в сочетании с устойчивостью к макролидным антибиотикам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, оральным цефалоспоринам и иногда даже к парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Различают пневмококки с промежуточной чувствительностью и резистентные. При лечении инфекций, вызванных штаммами с промежуточной чувствительностью, эффективны высокие дозы бензилпенициллина, цефалоспорины III (цефотаксим, цефтриаксон) и IV (цефепим, цефпиром) поколения, а также клиндамицин. Из оральных пенициллинов лучшим является амоксициллин, из оральных цефалоспоринов — цефуроксим аксетил. При резистентности пневмококков к b-лактамным антибиотикам применяют ванкомицин, рифампицин. Перспективными препаратами являются хинолоны III поколения (грепафлоксацин, тровафлоксацин и др.), хинупристин/дальфопристин, оксазалидиноны (линезолид).
   Гемофильная палочка. Для многих оториноларингологов данный возбудитель представляется чем-то экзотическим, поскольку в большинстве микробиологических лабораторий его не выделяют. А в том случае, если это удается сделать, то результаты определения чувствительности очень часто вызывают большие сомнения. Так, из отечественных лабораторий поступают сообщения не просто о резистентности, а о высокой резистентности к цефалоспоринам III поколения. В мировой литературе такой феномен не описан. Причина ошибок заключается в высокой требовательности гемофильной палочки к агару и условиям инкубирования. Поэтому для получения достоверных данных и их воспроизводимости во всем мире принято пользоваться рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США (NCCLS). Как показано в нашей лаборатории, для определения чувствительности гемофильной палочки нельзя использовать отечественную среду АГВ.

   БГСА, или Streptococcus pyogenes является возбудителем преимущественно только при тонзиллофарингите. Как и в случае других возбудителей респираторных инфекций, выделение и определение чувствительности БГСА в отечественных лабораториях проводится очень редко и получаемые результаты часто вызывают сомнения. Например, нигде в мире пока не обнаружены штаммы БГСА, устойчивые к пенициллину или другим b-лактамным антибиотикам, хотя такие результаты попадают на стол лечащим врачам и публикуются в отечественной литературе. С помощью Е-тестов мы провели исследование чувствительности штаммов БГСА, выделенных в 1994-1996 гг. Все БГСА были чувствительны к пенициллину, амоксициллину, цефаклору и цефуроксиму. Вызывает тревогу 12,6% резистентность к эритромицину с перекрестной устойчивостью к другим макролидам (азитромицин, рокситромицин, диритромицин). Устойчивость к тетрациклину составила 60%, что еще раз подтверждает бесперспективность применения тетрациклинов при тонзиллофарингите.
   Moraxella catarrhalis (старое название – Branchamella catarrhalis) часто описывается в литературе как один из основных возбудителей инфекций ЛОР-органов. Однако, как нам кажется, ее значение несколько преувеличено. По нашим данным, даже при проведении углубленных бактериологических исследований она встречается весьма редко и не может «конкурировать» с пневмококком и гемофильной палочкой. Так, в последней серии исследований у 80 пациентов с острым синуситом она была выделена только в одном случае. Моракселла почти в 100% случаев продуцирует b-лактамазу и поэтому устойчива к пенициллину, ампициллину, амоксициллину. В то же время она практически всегда чувствительна к амоксициллину/клавуланату, оральным цефалоспоринам II-III поколения. До последнего времени считали, что моракселла также всегда чувствительна к макролидам и ко-тримоксазолу. Однако недавние данные из Испании свидетельствуют о тревожном росте устойчивости к ним. Так, к ко-тримоксазолу были резистентны 42%, эритромицину 18%, азитромицину 3% штаммов моракселл, изолированных при респираторных инфекциях (E-102, J. Garcia e.a. A National, Multicenter, and Prospective Survey of Respiratory Bacteria Susceptibility to 12 Commonly Used Antimicrobials in Spain. ICAAC-96). К другим макролидам чувствительность не определялась. В целом выбор антибиотиков при лечении данной инфекции не представляет большой проблемы.

   По поводу назначения антибиотиков при ОСО полного единодушия среди специалистов нет, так как в 60 случаях из 100 выздоровление наступает без применения антибиотиков. Антибиотики действительно необходимы только одной трети детей с ОСО, у которых уничтожение (эрадикация) возбудителя ведет к более быстрому выздоровлению, однако идентифицировать таких детей на основании клинических данных трудно, если не невозможно.
   Тактика ведения детей с ОСО зависит от таких факторов, как возраст ребенка, наличие сопутствующих и фоновых заболеваний, ЛОР-анамнез, социально-культурный уровень родителей, доступность квалифицированной медицинской помощи.
   • Дети в возрасте до 2 лет. По мнению большинства специалистов, антибиотики следует назначать во всех случаях. Если состояние ребенка ухудшается через 24 ч, то это может свидетельствовать о развитии гнойных осложнений, требующих немедленного обращения к врачу.
   • У детей в возрасте старше 2 лет при отсутствии выраженных симптомов интоксикации, болевого синдрома, температуры выше 38 °С в течение суток можно ограничиться симптоматической терапией. Однако при сохранении симптомов или отсутствии улучшения в течение 24 ч необходимо назначить антибиотики.
   Повторная оценка состояния проводится через 48-72 ч. При эффективности антибактериальной терапии все основные симптомы отита, кроме экссудации в среднем ухе, должны разрешиться. Если этого не происходит, то назначенное лечение неэффективно. В этом случае необходимо сменить антибиотик, например, вместо амоксициллина назначить Амоксициллин/клавуланат или цефтриаксон внутримышечно. При наличии показаний проводят тимпанопункцию с обязательным бактериологическим исследованием полученного материала. При гладком течении ОСО ребенка осматривают на 10-14-й день, т.е. после окончания антибактериальной терапии. Примерно у половины детей к этому времени сохраняется выпот в среднем ухе, однако это не требует продолжения антибактериальной терапии.
   Как уже было сказано, ОСО является одним из основных показаний для назначения антибиотиков [7]. Однако происходит постоянная переоценка эффективности антибиотиков при этом заболевании. В настоящее время достаточно четко сформулированы три условия эффективности антибиотиков при ОСО: чувствительность возбудителя к антибиотику; концентрация антибиотика в жидкости среднего уха и сыворотке крови выше МПК для данного возбудителя; сохранение концентрации в сыворотке крови выше МПК в течение 40-50% времени между приемами препарата, что обеспечивает 80-85% эффективность [8]. Если принято решение о назначении антибиотика, препаратом выбора является амоксициллин внутрь. Из всех доступных оральных пенициллинов и цефалоспоринов, включая препараты II-III поколения, амоксициллин наиболее активен против пенициллинрезистентных пневмококков и, например, в 4 раза превосходит ампициллин. Вследствие этого нельзя распространять на амоксициллин данные о резистентности к пенициллину и ампициллину. Дополнительными его преимуществами являются в 2 раза более высокий, чем у ампициллина, уровень в крови, значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и удобство приема. Амоксициллин принимают 3 раза в сутки независимо от времени приема пищи, тогда как ампициллин следует принимать 4 раза в сутки, за 1 ч до или через 2 ч после еды, так как пища в 2 раза снижает биодоступность этого антибиотика.

Экссудативный (выпотной) средний отит

   Антибактериальная терапия ввиду ее низкой эффективности проводится очень избирательно, прежде всего в тех случаях, когда имеет место снижение слуха. Назначению антибиотика должен предшествовать период наблюдения – не менее 3 мес. Чаще всего назначают амоксициллин, продолжительность курса не менее 10 дней. При отсутствии эффекта возможно проведение повторного курса терапии амоксициллином/клавуланатом, эффективность которого недавно была доказана в контролированных клинических исследованиях [9].
   При хроническом среднем отите антибактериальная терапия играет вторичную роль по сравнению с местной санацией и применением ототопических препаратов. Антибиотики целесообразно применять при неэффективности местной терапии, развитии яркой картины обострения и, что чрезвычайно важно, под контролем микробиологических данных, т.е. системная терапия должна быть этиотропной [10].

Наружный отит

   При локализованных формах наружного отита основным возбудителем является золотистый стафилококк. В отдельных случаях может отмечаться рожистое воспаление с вовлечением ушной раковины и наружного слухового прохода, вызванное БГСА. От этих форм следует отличать острый диффузный наружный отит («ухо пловца») и злокачественный наружный отит, которые почти всегда вызваны грамотрицательной микрофлорой и прежде всего синегнойной палочкой. При хроническом наружном отите обычно отмечается сопутствующий хронический средний отит. У таких пациентов необходимо исключить грибковую инфекцию (аспергиллы, кандида).
   Системную антибактериальную терапию необходимо сочетать с местным лечением (гипертонические растворы, 2% раствор уксусной кислоты, 70-96% спирт, ототопические антибактериальные препараты). При стафилококковой природе отита назначают оксациллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины I – II поколения, ко-тримоксазол; при стрептококковой — феноксиметилпенициллин и макролиды.
   При злокачественной форме назначают препарат с антисинегнойной активностью. Учитывая необходимость длительных курсов терапии (4-6 нед), обосновано назначение ступенчатой терапии ципрофлоксацином (первоначально внутривенно по 400 мг 2-3 раза в день с дальнейшим переходом на пероральный прием по 500-750 мг 2 раза в день).

Тонзиллофарингит

   При выборе антибиотиков необходимо учитывать следующее: БГСА сохраняет чувствительность к пенициллину и к другим b-лактамным антибиотикам; в некоторых странах отмечается нарастание устойчивости к эритромицину и другим макролидам; отечественные данные о чувствительности БГСА, полученные международно признанными методами, очень ограничены.
   Цели лечения фарингита, вызванного БГСА: уменьшение тяжести и длительности сохранения симптомов; профилактика гнойных осложнений, предотвращение распространения БГСА; снижение риска развития поздних осложнений — ревматизма и гломерулонефрита. Очевидно, что последняя цель является наиболее важной.
   Ведущими препаратами для терапии тонзиллофарингита у детей и взрослых являются b-лактамные антибиотики, и прежде всего феноксиметилпенициллин, который применяется в обычной суточной дозе, однако не в 4 приема, как при других инфекциях, а в 2-3 приема. Несмотря на полную чувствительность пиогенного стрептококка к этому антибиотику, препарат нельзя признать идеальным для терапии, так как феноксиметилпенициллин необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды, курс терапии составляет 10 дней, нередки случаи аллергических реакций. Кроме того, эрадикации возбудителя (самый важный показатель микробиологической эффективности) не удается достичь у 11-16% пациентов. Одним из факторов, объясняющих неполную эрадикацию, является наличие в глубинных слоях миндалин так называемых копатогенов — микроорганизмов, являющихся нормальными обитателями ротоглотки, – которые вырабатывают b-лактамазы, разрушающие пенициллин, ампициллин, амоксициллин. В связи этим возможны два дополнительных пути терапии: во-первых, применение антибиотиков других групп, прежде всего макролидов (эритромицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицин), причем при аллергии на пенициллины макролиды или линкосамиды являются препаратами первого ряда; во-вторых, использование b-лактамов, устойчивых к действию b-лактамаз. Это могут быть цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим) или комбинации аминопенициллинов с ингибиторами b-лактамаз сульбактамом или клавуланатом (ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат). Ингибитор-защищенные аминопенициллины чаще используются как препараты второго ряда при определенных ситуациях. Так, показаниями к применению амоксициллина/клавуланата являются рецидив тонзиллофарингита, возникновение тонзиллофарингита на фоне лечения пенициллином, макролидами.

Эпиглоттит

   Воспаление надгортанника и надглоточных структур – редкое, но тяжелое заболевание, которое чаще возникает у детей старше 2 лет. Наиболее частым возбудителем является гемофильная палочка типа Б, реже — БГСА. Учитывая опасность развития асфиксии, пациенты подлежат срочной госпитализации. Парентеральная антибактериальная терапия должна начинаться сразу же после постановки диагноза. Препаратами выбора являются ампициллин/сульбактам, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Острый синусит

В данной статье мы коснемся только внебольничного острого синусита, другими словами, острого синусита, развившегося у амбулаторных больных, лечение которого может осуществляться как в поликлинических, так и в стационарных условиях. Важность отграничения этой формы синусита от хронического синусита и нозокомиального синусита у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, связана как с высокой частотой инфекции, так и с принципиальными различиями в этиологии, патогенезе и антибактериальной терапии.
   Как показывают результаты компьютерной томографии, в большинстве случаев ОРВИ продолжительностью более 48 ч отмечается воспалительная реакция слизистой. Это связано с тем, что параназальные синусы выстланы слизистой, которая является продолжением слизистой полости носа. Окклюзия остиального отверстия вследствие гиперемии и отека ведет к нарушению дренажа синусов и вторичной инфекции. Таким образом, в большинстве случаев острый синусит развивается как осложнение острой респираторной вирусной инфекции, что отмечается у 2-5% пациентов с ОРВИ [11,12]. Другими предрасполагающими факторами являются механическая обструкция или аллергический ринит. Нередкая причина максиллярного синусита – одонтогенная инфекция.
   Наиболее частые возбудители острого синусита – S.pneumoniae и H.influenzae, гораздо реже выделяются M.catarrhalis, стафилококки, неспорообразующие анаэробы. Такие результаты получают во всем мире при корректно проведенном микробиологическом исследовании, что подразумевает получение материала путем пункции синусов, посев материала на соответствующие среды (кровяной, шоколадный и анаэробный агары) и инкубацию при повышенном содержании CO₂ и в анаэробных условиях. Наши данные, полученные при исследовании пунктата максиллярных синусов у 85 пациентов, показывают, что бактериальные возбудители были выделены в 71% случаев. Ведущим возбудителем был S.pneumoniae, который был выделен у 53% пациентов, второе место занимали H.influenzae и неспорообразующие анаэробы [13].
   Целью антибактериальной терапии острого синусита является подавление симптомов и сокращение продолжительности заболевания, уничтожение возбудителей, что уменьшает повреждение слизистой, ведущее к хронизации заболевания. Адекватная антибиотикотерапия также предупреждает развитие внутричерепных и орбитальных осложнений.
   Традиционными препаратами для терапии острого синусита у взрослых были антибиотики для перорального приема: амоксициллин (в России — ампициллин), доксициклин, ко-тримоксазол. Однако, как отмечалось выше, такой выбор в современных условиях не всегда может привести к хорошим результатам. Это связано как с нарастанием устойчивости микрофлоры к этим препаратам, так и в случае ко-тримоксазола с недостаточной безопасностью. При этом следует помнить о таком очевидном преимуществе традиционных препаратов, как их низкая стоимость.
   Оптимальными антибиотиками для лечения синуситов являются из пенициллинов — амоксициллин/клавуланат, из цефалоспоринов — цефуроксим аксетил, цефпрозил, цефтибутен, из макролидов — азитромицин, рокситромицин. Несмотря на имеющиеся в литературе рекомендации по применению фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин), их следует рассматривать как препараты резерва. Это связано не только с их недостаточно высокой активностью против пневмококков, но и главным образом с тем, что эти препараты играют очень важную роль в лечении стационарных больных, в том числе находящихся в отделении интенсивной терапии. При подозрении на развитие внутричерепных или орбитальных осложнений следует немедленно назначить парентерально, лучше внутривенно, цефалоспорины III поколения (цефтриаксон — 2 г/сут однократно, цефотаксим — 6-8 г/сут в 3-4 введения).
   Особенно активно следует проводить антибактериальную терапию у пожилых, у пациентов с нарушениями иммунитета и при развитии орбитальных или внутричерепных осложнений. Необходимо назначать один из антибиотиков, активных против пенициллинрезистентных пневмококков и b-лактамазаположительных штаммов гемофильной палочки: амоксициллин/клавула

Термином «инфекция мочевых путей» (ИМП) обозначают воспалительный процесс, локализующийся в различных отделах мочевыделительной системы. Выделяют инфекцию нижних (цистит, уретрит) и верхних мочевых путей (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почки, апостематозный пиелонефрит). Пиелонефрит — инфекционно-воспалительный процесс, протекающий преимущественно в чашечно-лоханочной системе и интерстиции почки.

В структуре инфекционной заболеваемости ИМП занимает второе место, уступая лишь респираторным инфекциям, в то время как собственно пиелонефрит встречается во много раз реже. В структуре внутрибольничных инфекций доля ИМП может достигать 40%.

По возникновению выделяют внебольничные (возникающие в амбулаторных условиях) и нозокомиальные (развивающиеся после 48 ч пребывания пациента в стационаре) ИМП. В США на долю ИМП приходится более 7 млн визитов к врачу в год, из которых более 2 млн связаны с циститом, в то время как собственно пиелонефрит является причиной более 100 000 госпитализаций в год [14]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков, общей стоимостью более 1 млрд долларов, выписываются по поводу ИМП [20]. Не менее 40% всех нозокомиальных инфекций обусловлены ИМП, вызванной в большинстве случаев катетеризацией мочевого пузыря [15, 20, 22].

По характеру течения ИМП делятся на неосложненную и осложненную. Неосложненная ИМП развивается, как правило, у людей без обструктивных уропатий и структурных изменений в почках и мочевыводящих путях. Осложненные инфекции возникают у больных с обструктивными уропатиями, мочекаменной болезнью, поликистозом почек, доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), на фоне катетеризации мочевого пузыря и/или при инструментальных (инвазивных) методах исследования, а также у больных с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, подагра, другие метаболические нарушения. У мужчин любые ИМП обычно трактуются как осложненные.

Пиелонефрит и ИМП — не равнозначные понятия, хотя клинически установить уровень, на котором протекает воспалительный процесс, особенно в амбулаторных условиях, бывает чрезвычайно сложно. Поэтому зачастую во многих странах предпочитают избегать топической диагностики, говоря о неосложненной, осложненной и рецидивирующей ИМП.

Эпидемиология. Распространенность ИМП зависит от возраста и пола (табл.). Если в первые 3 месяца жизни мальчики болеют в полтора раза чаще девочек, то в последующие месяцы эти показатели уравниваются, а к концу 1 года жизни частота ИМП среди девочек уже в 3–4 раза выше, чем у мальчиков. После первого года жизни встречаемость ИМП у девочек в десять и более раз превышает таковую у мальчиков. В целом распространенность ИМП в детской популяции составляет 20–22 случая на 1000 детей. Известно, что у 8% девочек и 2% мальчиков до семилетнего возраста отмечается хотя бы один эпизод ИМП, а в период от 0 до 2 месяцев жизни около 5% случаев фебрильной лихорадки обусловлены развитием острого пиелонефрита. В дальнейшем примерно у 30% детей с ИМП в течение первого года жизни отмечается ее рецидив. ИМП является самой частой причиной лихорадки неясного генеза у мальчиков до трех лет [2, 6, 10, 24]. Весомая доля случаев ИМП в детском возрасте, особенно у мальчиков, развивается на фоне различных морфофункциональных нарушений органов мочевой системы, поэтому мальчикам после одного эпизода, а девочкам после двух эпизодов ИМП показано полное нефроурологическое обследование.

Среди взрослой популяции женщины в 30–50 раз чаще, чем мужчины, страдают от ИМП, а в течение жизни до 60% женщин сталкиваются с эпизодом ИМП. У каждой четвертой пациентки этой возрастной группы в течение года ИМП рецидивирует [18]. В пожилом и старческом возрасте частота ИМП у женщин и мужчин постепенно сравнивается, что обусловлено развивающейся практически в 100% ДГПЖ, нарушающей уродинамику. В целом ИМП, включая пиелонефрит, регистрируется существенно чаще у женщин, чем у мужчин. И если острый пиелонефрит зачастую возникает у людей без почечного анамнеза, то развитию хронического процесса способствует наличие обструкции мочевых путей, аномалий и нарушения структуры почечной ткани. Предрасполагают к развитию пиелонефрита повторные эпизоды инфекции в нижележащих отделах мочевой системы, состояния, влияющие на иммунитет.

Факторы риска ИМП

• Нарушения уродинамики:
  • аномалии мочевыделительной системы;
  • пузырно-мочеточниково-почечный рефлюксы;
  • обструкция мочевых путей, нефролитиаз;
  • нефроптоз, аденома простаты;
  • гормональные контрацептивы (дистония мочеточника).
• Бессимптомная бактериурия.
• Нарушения обмена:
  • сахарный диабет, подагра;
  • анальгетическая нефропатия;
  • гиперкортицизм.
• Иммуносупрессия (лечение цитостатиками), миелома.
• Хронический алкоголизм.
• Возраст.
• Беременность.
• Атония кишечника.

Этиология. Неосложненные ИМП более чем в 95% случаев вызываются грамотрицательными микроорганизмами из семейства Enterobacteriacеae, причем основным возбудителем является Escherichia coli, названная в честь австрийского педиатра Теодора Эшериха (Theodor Escherich). E. сoli, постоянный обитатель толстого отдела кишечника человека и животных, вызывает неосложненную ИМП в 80–90% случаев. Значительно реже при неосложненной ИМП выделяют Staphylococcus saprophyticus (3–5%), Klebsiella spp., Proteus mirabilis и др.

При осложненной ИМП частота выделения граммотрицательной флоры снижается до 60%, а E. coli до 30%. В то же время чаще встречаются другие возбудители — Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., грибы (преимущественно Candida albicans). Карбункул почки (кортикальный абсцесс) в 90% вызывается Staphylococcus aureus, основными возбудителями апостематозного нефрита, абсцесса почки с локализацией в медуллярном веществе являются E. сoli, Klebsiella spp., Proteus spp.

Со стороны макроорганизма имеется ряд факторов, препятствующих инфицированию мочевых путей. К ним относятся:

• протяженность уретры и секрет предстательной железы у мужчин и вагинальный секрет у женщин, ингибирующие размножение бактериальной флоры;
• удаление при мочеиспускании инфицированной мочи и смыв микробов со стенок мочевого пузыря, везикоуретральные клапаны, низкий рН и колебания осмолярности мочи, высокое содержание мочевины и органических кислот;
• наличие гликозаминогликанов на поверхности мочевого пузыря и присутствие в подслизистом слое макрофагов;
• присутствие в моче иммуноглобулина А и белка Тамма–Хорсфалла с остатками маннозы на поверхности, с которыми реагируют фимбрии E. coli.

Патогенез. Попадание микробов в мочевую систему возможно гематогенным и лимфогенным путем, однако чаще всего ИМП развивается при восходящем распространении из уретры бактерий кишечной группы.

У девочек и женщин важную роль в инфицировании мочевых путей играют особенности строения наружных половых органов и уретры. Близость наружного отверстия мочеиспускательного канала к анальному отверстию и влагалищу объясняет практически 100% микробное обсеменение дистальных отделов уретры, а малая длина и относительно большой диаметр допускают проникновение инфекции в мочевой пузырь. В связи с этим особое значение для девочек раннего возраста имеет правильность гигиенического ухода в период пеленания и прививание соответствующих гигиенических навыков.

Гематогенное инфицирование почек обычно происходит на фоне системных инфекций, протекающих с бактериемией. В этих случаях, как правило, развивается острый гнойный пиелонефрит, тяжело протекающий и сопровождающийся высокой лихорадкой, лейкоцитозом и явлениями общей интоксикации.

Острый пиелонефрит. Собственно острый пиелонефрит, обычно развивающийся на фоне препятствий оттоку мочи, или после диагностических манипуляций на мочевых путях, или на фоне системных инфекций, протекает типично, начинаясь в 80% случаев с потрясающего озноба, повышения температуры нередко до 39–40 °С, интенсивных болей в пояснице, симптомов общей интоксикации — слабости, разбитости, болей в суставах и мышцах. Больные жалуются на расстройства мочеиспускания — дизурию, поллакиурию и т. д., обезвожены, наблюдается умеренное вздутие живота, повышение тонуса поясничных мышц, вынужденное сгибание и приведение ноги к туловищу на стороне поражения. Симптом поколачивания положительный. У 10% больных с острым обструктивным пиелонефритом возникает бактериемический шок с падением АД, снижением адекватной перфузии почек и развитием острой почечной недостаточности. Необструктивный пиелонефрит протекает с менее выраженной клинической симптоматикой и нередко дебютирует явлениями цистита.

У детей младшего возраста острый пиелонефрит протекает с выраженным преобладанием симптомов общей интоксикации, что может явиться причиной диагностических ошибок. В старшем детском возрасте картина острого пиелонефрита сходна с таковой у взрослых.

Как и бактериемический шок, гнойные осложнения пиелонефрита чаще регистрируются у пожилых людей со сниженным иммунитетом. Другой клинической особенностью течения острого пиелонефрита у пожилых является преобладание общих симптомов — нарушения ментальности, развитие летаргии, снижение социальной активности, в то время как местные проявления выражены слабо, возможно, вследствие сниженного восприятия симптомов. Стертость клинической симптоматики в такой ситуации приводит к несвоевременной установке диагноза, запоздалому лечению, ухудшает прогноз.

Механизмы хронизации острого пиелонефрита во многом остаются неясными, но в первую очередь этому способствуют анатомические изменения мочевой системы (врожденные и приобретенные), сохраняющаяся обструкция, состояние макроорганизма, особенности возбудителя, адекватность терапии и т. д.

Хронический пиелонефрит. Клиническая картина хронического пиелонефрита обусловлена распространенностью воспалительного и склеротического процессов в почках, выраженностью воспаления, функциональным состоянием почек, сопутствующими заболеваниями. Основным морфологическим признаком хронического пиелонефрита, отличающим его от других тубулоинтерстициальных изменений, является обязательное вовлечение в процесс чашечно-лоханочной системы.

Вне обострения хронический пиелонефрит протекает с весьма скудной симптоматикой, с жалобами на утомляемость, снижение работоспособности и т. д., которые обычно не ассоциируются с конкретным заболеванием. Целенаправленный расспрос больных выявляет такие симптомы, как боли в поясничной области, эпизоды немотивированного субфебрилитета, познабливания, расстройства мочеотделения (полиурия, никтурия). Нередко единственным проявлением хронического пиелонефрита является изолированный мочевой синдром (лейкоцитурия, бактериурия, протеинурия, обычно не более 1 г/сут) или сочетание мочевого синдрома с анемией (в отсутствие почечной недостаточности), артериальной гипертензией.

Для подтверждения диагноза хронического пиелонефрита особую роль играет внутривенная урография, выявляющая снижение тонуса верхних мочевых путей, деформацию чашечек, пиелоэктазии. Компьютерная томография позволяет составить впечатление о массе и плотности паренхимы почек, состоянии лоханок, сосудистой ножки, паранефральной клетчатки. С помощью ультразвуковых методов уточняются размеры органа, можно обнаружить рентгеннегативные камни (уратные, цистиновые), внутрипаренхиматозные кисты.

Наиболее весомым диагностическим признаком хронического пиелонефрита является различие в величине и функции почек, подтверждаемое данными радиоизотопного исследования (ренография, динамическая сцинтиграфия).

Диагноз хронического пиелонефрита основывается главным образом на обнаружении этих различий.

В отсутствие визуализационных различий дифференциальный диагноз между собственно пиелонефритом и ИМП без специальных методов обследования представляет трудную задачу, что ведет к гипердиагностике пиелонефрита, «списыванию» на пиелонефрит других нозологических форм, подвергая больных риску длительного необоснованного лечения.

Бессимптомная бактериурия. Бессимптомная бактери­урия (ББ) — бактериологический диагноз, который устанавливается при исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки. По определению Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA), ББ — это изолированная бактериурия в образце мочи, полученном в условиях, исключающих контаминацию, и при отсутствии симптомов мочевой инфекции [21]. Диагноз ББ может быть установлен:

• если в 2 последовательных анализах мочи у женщин без клинических признаков ИМП выделен один и тот же штамм микроорганизмов в количестве ≥ 10⁵ КОЕ/мл;
• если в анализе мочи у мужчин без симптомов ИМП однократно выделен бактериальный штамм в количестве ≥ 10⁵ КОЕ/мл;
• если в анализе мочи, полученном при катетеризации, как у мужчин, так и женщин, выделен бактериальный штамм в количестве ≥ 10² КОЕ/мл.

У женщин при ББ наиболее часто выделяется E. coli, тогда как для мужчин наиболее характерно выделение P. mirabilis, коагулазонегативных стафилококков и Enterococcus spp. [21]. Штаммы кишечной палочки, высеваемые при ББ у женщин, характеризуются меньшей вирулентностью, чем штаммы E. coli, выделенные от пациенток, страдающих клинически выраженными ИМП.

ИМП и беременность. Беременность является фактором риска развития как осложненной, так и неосложненной ИМП, которая у беременных нередко проявляется в виде ББ. Частота ББ у беременных составляет около 6%, острый цистит и острый пиелонефрит встречаются несколько реже — в 1–2,5% случаев, однако у 20–40% беременных с ББ во II и III триместрах развивается острый пиелонефрит [12, 25], а примерно у 1/3 пациенток, страдающих хроническим пиелонефритом, во время беременности отмечается обострение существующего до беременности заболевания [16].

Лечение ИМП. Как и при других бактериальных инфекциях, чувствительность возбудителей к антибиотикам имеет решающее значение при выборе препарата для эмпирической терапии ИМП. При этом структура возбудителей, вызывающих неосложненную ИМП, достаточно предсказуема, поскольку в 75–90% инфекцию вызывает E. coli. Антибиотикорезистентность, долгое время считавшаяся проблемой при лечении внутрибольничных и осложненных ИМП, в настоящее время становится актуальной и при лечении неосложненной ИМП.

В России в последние годы отмечается высокая частота устойчивости внебольничных штаммов E. coli к ампициллину (неосложненные инфекции — 37%, осложненные — 46%) и ко-тримоксазолу (неосложненные инфекции — 21%, осложненные — 30%), поэтому указанные препараты не рекомендуется использовать в качестве препаратов выбора для лечения ИМП [7].

Одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения ИМП являются фторхинолоны, которые во многих международных руководствах указываются как препараты выбора в терапии ИМП. Однако в настоящее время отмечается быстрый рост резистентности уропатогенной E. coli к препаратам этой группы. Считается, что при уровне резистентности в популяции более 10% на применение препаратов вводятся ограничения. В России уровень устойчивости уропатогенной E. coli к фторхинолонам, по данным различных исследований, колеблется от 4,3% до 12,9%, составляя в среднем около 7–8% [1, 9, 17, 23].

Лучше всего поддается лечению неосложненная ИМП. Препаратами выбора при острой неосложненной ИМП являются пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). В случае их непереносимости можно использовать амоксициллин/клавуланат, фосфомицина трометамол, нитрофурантоин [7]. Использование налидиксовой кислоты и нитрофурантоинов имеет определенные недостатки в связи с необходимостью применения этих препаратов 3–4 раза в сутки, а также слабой активностью нитрофурантоина в отношении Proteus spp., а налидиксовой кислоты — в отношении S. saprophyticus [4].

Длительность терапии острого цистита при отсутствии факторов риска составляет 3–5 дней, острого пиелонефрита — не менее 2 недель. При остром цистите фосфомицина трометамол применяется однократно. При острой осложненной ИМП или при наличии факторов риска применяются те же антимикробные препараты, что и при неосложненной ИМП, однако длительность терапии увеличивается до 7–14 дней или более — в отсутствие эффекта [19].

В ряде рандомизированных контролируемых исследований (G. Iravani и соавт., 1998; P. Diakos и соавт., 1987; C. Naber и соавт., 1998; H. Asbach и соавт., 1991) была продемонстрирована эффективность цефалоспоринов III поколения (цефиксим 400 мг однократно; 200 мг 2 раза в сутки) в лечении как неосложненной, так и осложненной ИМП [8], которые в ряде случаев (например, акушерской и гинекологической практике) являются препаратами выбора. Отличительной чертой цефалоспоринов III поколения является высокая активность в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, устойчивость к действию бета-лактамаз, длительный период полувыведения [13].

В детском возрасте, по сравнению с взрослыми, антибактериальная терапия пиелонефрита проводится более длительным курсом, причем чем младше ребенок, тем длиннее может быть курс терапии. Это связано с несовершенством общего иммунитета и местных факторов защиты мочевых путей, наличием анатомических и длительно сохраняющихся функциональных вариантов обструкции току мочи, что создает предпосылки для возникновения рецидивов ИМП. Поэтому лечение острого неосложненного пиелонефрита проводится в два этапа — стартовая антибиотикотерапия (14–20 дней), затем противорецидивная терапия уросептиками с постепенным снижением дозы препарата (до 28 дней). При наличии анатомической обструкции, связанной с различными аномалиями развития мочевой системы, пузырно-мочеточникового рефлюкса, а также нарушении иннервации тазовых органов, длительность противорецидивной терапии может составлять несколько месяцев или даже лет вплоть до ликвидации первопричины заболевания. Выбор, способ введения и доза антибиотика для стартовой терапии пиелонефрита зависят от возраста ребенка и тяжести течения заболевания [19].

Детям первых 3 месяцев жизни назначаются парентерально цефалоспорины III и IV поколений (цефотаксим — 50 мг/кг/8 ч, цефтриаксон — 50 мг/кг/24 ч, цефтазидим — 30–50 мг/кг/8 ч, цефепим — 50 мг/кг/24 ч) и аминогликозиды (нетромицин — 2,5 мг/кг/8 ч, амикацин — 10 мг/кг/8 ч, гентамицин — 2,5 мг/кг/8 ч). У детей старше трех месяцев жизни при легком и среднетяжелом течении пиелонефрита используются перорально защищенные пенициллины (амоксициллин/клавунат — 40–60 мг/кг/24 ч) и цефалоспорины III поколения (цефтибутен — 9 мг/кг/24 ч, цефиксим — 8 мг/кг/24 ч); при тяжелых формах — парентерально цефалоспорины III (цефотаксим — 50–100 мг/кг/24 ч, цефтриаксон — 50–75 мг/кг/24 ч, цефтазидим — 50–100 мг/кг/24 ч) и IV поколений (цефепим — 50 мг/кг/24 ч) и аминогликозиды (гентамицин — 3–5 мг/кг/24 ч, нетромицин — 4–7,5 мг/кг/24 ч, амикацин — 15–20 мг/кг/24 ч) [2, 24].

Для противорецидивной терапии у детей используются производные 5-нитрофурана (Фурагин — 6–8 мг/кг/24 ч, не более 200 мг/24 ч, Фурамаг — 5 мг/кг/24 ч, не более 400 мг/24 ч), производные пипемидиновой кислоты (Палин — 15 мг/кг/24 ч), налидиксовой кислоты (Неграм, Невиграмон — 55 мг/кг/24 ч), производные 8-оксихинолина (5-НОК, нитроксолин — 5–8 мг/кг/24 ч). Фторированные хинолоны в детском возрасте применяются только по жизненным показаниям [2, 6].

Беременным женщинам с ББ антимикробная терапия показана при развитии бактериурии после трансплантации почки и перед планирующимися урологическими вмешательствами. Лечение ББ снижает у них риск развития пиелонефрита на 20–35%, а также процент преждевременных родов и внутриутробной гипотрофии плода [3, 21].

ББ у женщин, страдающих сахарным диабетом (СД), выявляется достаточно часто. Однако анализ большого числа исследований показал, что выявление ББ и проведение антибактериальной терапии в этой группе больных не приводит к уменьшению частоты заболеваний мочевыводящих путей и осложнений диабета. В то же время у пациенток данной группы наблюдается большее число осложнений антибактериальной терапии, таких как дисбактериоз кишечника, системный кандидоз, аллергические реакции и пр. Таким образом, антимикробная терапия при ББ в большинстве случаев, включая у больных СД, по-видимому, необоснованна [5, 11].

При хроническом пиелонефрите обострения общепринято лечить как острый пиелонефрит. Не подлежит сомнению необходимость устранения обструкции, восстановления нормального пассажа мочи, стимуляции иммунитета, профилактики обострений ИМП. Значение этих мероприятий особенно показательно у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией.

Вне обострения пиелонефрита желательно применение растительных уросептиков в сочетании с профилактическими мероприятиями — употребление не менее 2 литров жидкости в сутки, регулярное опорожнение мочевого пузыря, обязательное в ночное время и после полового сношения, борьба с запорами. Противорецидивные курсы антибиотиков с ежемесячной сменой препарата неоправданны.

Неосложненная мочевая инфекция (в т. ч. неосложненный пиелонефрит) практически не приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН). Основной причиной терминальной почечной недостаточности в настоящее время является не хронический пиелонефрит, а СД и артериальная гипертензия, удельный вес которых в структуре ХПН постоянно увеличивается. Для предупреждения или замедления прогрессирования ХПН у больных хроническим пиелонефритом значение имеют не длительная антибиотикотерапия, а жесткий контроль артериального давления и коррекция метаболических нарушений, таких как гиперлипидемия, гиперурикемия и т. д.

Литература

1. Гриднев О. В. Клинико-фармакологические аспекты рациональной антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей (клинико-экономическое многоцентровое исследование). М., 2006. С. 124.
2. Коровина Н. А. Пиелонефрит. В кн.: Игнатова М. С., Коровина Н. А. Диагностика и лечение нефропатий у детей. Руководство для врачей. М.: Гэотар-Медиа. 2007; с. 164–199.
3. Лоран О. Б., Синякова Л. А., Косова И. В. Современные подходы к диагностике и лечению острого необструктивного пиелонефрита у женщин // Медицинский совет. 2008; 1: 59–63.
4. Моисеев С. В. Практические рекомендации по антибактериальной терапии и профилактике инфекций мочевыводящих путей с позиций доказательной медицины // Инфекции и антимикробная терапия. 2003, т. 5, № 3.
5. Пашкевич Д. Д., Арутюнов А. Г., Арутюнов Г. П. Клиническое значение асимптоматической бактериурии // Сердечная недостаточность. 2010. Т. 11, № 4 (60), с. 245–248.
6. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения (АРМИД). Под ред. Страчунского Л. С., Коровиной Н. А. Пособие для врачей. 2002; с. 22.
7. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова М.: Боргес, 2002; с. 384.
8. Рафальский В. В., Довгань Е. В., Остроумова М. В. и соавт. Цефиксим: клиническая фармакология и место в терапии инфекций мочевыводящих путей и гонококковой инфекции у женщин // Акушерство и генекология. 2008, № 6, с. 70–74.
9. Рафальский В. В., Страчунский Л. С., Бабкин П. А. и соавт. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России // Урология. 2006 (5): p. 34–37.
10. Эрман М. В. Нефрология детского возраста в схемах и таблицах. Справочное руководство. СПб: Специальная литература, 1997. С. 216–253.
11. Colgan R., Nicolle L. E., McGlone A., Hooton T. M. Asymptomatic bacteriuria in adults // Am Fam Physician. 2006; 74 (6): 985–990.
12. Cunningham F. G., Morris G. B., Mickal A. Acute pyelonephritis of pregnancy: a clinical review // Obstet Gynecol. 1973; 42:112–114.
13. Forti I. N. Medicina (B. Aires). 1994. P. 439–458.
14. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am J Med. 2002; 113: 5 S-13 S.
15. Gales A. C., Jones R. N., Gordon K. A. et al. Activity and spectrum of 22 antimicrobial agents tested against urinary tract infection pathogens in hospitalized patients in Latin America: report from the second year of the SENTRY antimicrobial surveillance program (1998) // J Antimicrob Chemother. 2000; 45: 295–303.
16. Gilstrap L. C. et al. Renal infection and pregnancy outcome // Am J Obstet Gynecol. 1981; 141: 709.
17. Grude N., Potaturkina-Nesterova N. I., Jenkins A., Strand L., Nowrouzian F. L., Nyhus J., Kristiansen B. E. A comparison of phylogenetic group, virulence factors and antibiotic resistance in Russian and Norwegian isolates of Escherichia coli from urinary tract infection // Clin Microbiol Infect. 2007. 13 (2): p. 208–211.
18. Lindsay E. N. Managing recurrent urinary tract infections in women // Women’s Health. 2005; Jul, 1: 39–50.
19. Maringhini S., Corrado C., Leone F., Pavone G. Controversies in the antimicrobial treatment of urinary tract infections // J Chemother. 2006, May; 18 Spec no 3: 16–20.
20. Mazzuli T. Resistance trends in urinary tract pathogens and impact on management // J Urol. 2002; 168: 1720–1722.
21. Nicolle L. E., Bradley S., Colgan R. et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults // Clin Infect Dis. 2005; 40: 643–654.
22. Ruden H., Gastmeier P., Dascher F. D., Schumacher M. Nosocomial and community-acquired infections in Germany. Summary of the results of the First National Prevalence Study (NIDEP) // Infection. 1997; 25: 199–202.
23. Schito, G. C., Naber K. G., Botto H., Palou J., Mazzei T., Gualco L., Marchese A. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2009. 34 (5): p. 407–413.
24. Urinary Tract Infection In Children (Diagnosis, Treatment And Long-Term Management). National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health UK. Clinical Guideline, August 2007.
25. Wright et al. Asymtpmatic bacteriuria during pregnancy. Rapid answers using Cochrane library // Canadian Family Physician. 1993; 48: 58–60.

В. М. Ермоленко, доктор медицинских наук, профессор
Н. Н. Филатова, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: malkoch@mail.ru