Тафинлар инструкция по применению цена отзывы таблетки

Дата последней актуализации: 30.10.2015

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Ингибитор RAF-киназ.

В виде дабрафениба мезилата — белое или слегка окрашенное твердое вещество. Мало растворим при pH 1 и практически нерастворим при pH выше 4 в водных средах. Молекулярная масса дабрафениба мезилата — 615,68.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65; 0,5 и 1,84 нмоль/л соответственно.

Онкогенные мутации гена ВRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50% случаев).

Наиболее часто наблюдающиеся мутации гена BRAF — V600E и V600K составляют 95% мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляет 5 и 3,2 нмоль/л соответственно.

Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 ч).

Всасывание. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, С_max в плазме достигается через 2 ч после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95% (90% доверительный интервал — 81–110%). После однократного применения С_max и AUС дабрафениба увеличиваются дозозависимо (при дозах от 12 до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое С_max, AUC_(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (С_τ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·ч/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (С_max и AUC уменьшаются на 51 и 31% соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся V_d — 70,3 л.

Метаболизм. Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокcи- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21–22 ч). После повторного приема дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокcи- и дезметилдабрафениба соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение. Конечный T_1/2 дабрафениба после перорального применения — 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 нед при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминицации после перорального применения — выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). Почками выделяется 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. По данным популяционного анализа, у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме.

Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного анализа, влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²) и средней (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Легкая и средняя степень нарушения функции почек также не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст, масса тела, пол (по данным популяционного фармакокинетического анализа). Возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%) по сравнению е аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.

Масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на V_d после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность. Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействие с другими ЛС (см. «Взаимодействие»). Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, — CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидрокси- и дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение С_max (33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82 и 68% соответственно); AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.

In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступностъ и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Дабрафениб и его метаболиты не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro. Дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами ВСRP in vitro, однако риск лекарственных взаимодействий минимален.

Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может повышать активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями.

Дабрафениб является активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 in vivo.

В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) С_max и AUC_0–∞ мидазолама снижались на 61 и 74% соответственно.

В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 и 33% соответственно, а также небольшое повышение С_max (18 и 19% соответственно).

Несмотря на то что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален.

Категория действия на плод по FDA — D.

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Дабрафениб не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема дабрафениба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дабрафенибом, с учетом важности его приема для матери.

Объединенные данные по безопасности дабрафениба, получены на основании 5 клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 мес.

В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома; часто — акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто — новый случай первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: часто — буллезная сыпь; нечасто — гиперчувствительность, панникулит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — ирит; нечасто — увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — назофарингит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — запор; нечасто — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто — интерстициальный нефрит; редко — тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто — гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто — гипонатриемия.

Отдельные нежелательные реакции

Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.

Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.

RxList.com

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, отмеченных в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.

Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене BRAF

Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене BRAF, ранее проходивших или не проходивших лечение, которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций, включая 181 пациента, проходившего лечение не менее 6 мес, и еще 86 пациентов, проходивших лечение более 12 мес.

Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).

Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 — мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание, в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене BRAF, получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187), либо дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2), с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес — дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации CTCAE, версия 4.0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4, приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59), были следующие (в %).

Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз — 37 (1) и 0 (0); алопеция — 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) — 20 (2) и 2 (0); сыпь — 17 (0) и 0 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 32 (0) и 8 (0).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 28 (3) и 10 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 27 (1) и 2 (0); боль в спине — 12 (3) и 7 (0); миалгия — 11 (0) и 0 (0).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) — 27 (0) и 2 (0); плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) — 7 (4) и 0 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 12 (0) и 5 (0).

Со стороны ЖКТ: запор — 11 (2) и 14 (0).

Инфекции и инвазии: назофарингиты — 10 (0) и 3 (0).

Наиболее часто (≥20%) у пациентов, леченных дабрафенибом, отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, папиллома, алопеция и PPES.

Доля пациентов, вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1, составила 3% в группе, получавшей дабрафениб, и 3% в группе, получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями, вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба, были лихорадка (9%), PPES (3%), озноб (3%), утомляемость (2%) и головная боль (2%).

Отклонения лабораторных показателей от нормы, возникавшие с наибольшей частотой (≥5%, все степени тяжести или (в скобках) — ≥2%, степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1, составили (%, первая цифра для принимавших дабрафениб, вторая — дакарбазин): гипергликемия — 50 (6) и 43 (0), гипофосфатемия — 37 (6) и 14 (2), повышение уровня ЩФ — 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия — 8 (2) и 3 (0).

Другими клинически значимыми побочными реакциями, наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586), проходивших лечение дабрафенибом, были панкреатит, реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся в виде буллезной сыпи, и интерстициальный нефрит.

Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене BRAF

Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене BRAF, получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес, в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% — представители белой расы.

Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 2 — открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях, в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене BRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день, вторая (n=54) — дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) — дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ, случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес, текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association), окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе, с интервалом QTc ≥480 мс, гипертензией, рефрактерной к лечению, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес — для второй и 6,1 мес — для третьей.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации CTCAE, версия 4.0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4, приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2, были следующие (в %).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб — 58 (2), 50 (2) и 17 (0); утомляемость — 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек — 31 (0), 28 (0) и 17 (0).

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь — 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость — 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи — 18 (0), 9 (0) и 6 (0); дерматит угревой — 16 (0), 11 (0) и 4 (0); старческий кератоз — 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема — 15 (0), 6 (0) и 2 (0) и зуд — 11 (0), 11 (0) и 13 (0).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота — 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея — 36 (2), 26 (0) и 28 (0); абдоминальная боль — 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор — 22 (0), 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту — 11 (0), 11 (0) и 6 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение — 16 (0), 13 (0) и 9 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке — 13 (0), 7 (0) и 0 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия — 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия — 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине — 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечный спазм — 16 (0), 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях — 16 (0), 11 (2) и 19 (0).

Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита — 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация — 11 (0), 6 (2) и 2 (0).

Психические расстройства: бессонница — 18 (0), 11 (0) и 8 (2).

Сосудистые нарушения: кровотечения — 16 (5), 11 (0) и 2 (0).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта — 13 (2), 6 (0) и 9 (2).

Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность — 7 (7), 2 (0) и 0 (0).

В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения — лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.

Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые наблюдались у <10% пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202), были затуманенное зрение, преходящая слепота, стоматит панкреатит, астения, целлюлит, фолликулит, паронихия, гнойничковая сыпь, папиллома кожи, PPES, гиперкератоз, гипергидроз и гипертензия.

Отклонения лабораторных показателей от базового уровня, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2, включали (соответственно для первой, второй и третьей групп, в скобках — для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения — 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения — 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения — 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия — 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения — 31 (4), 31 (2) и 8 (0); повышение уровня АСТ — 60 (5), 54 (0) и 15 (0); повышение уровня ЩФ — 60 (2), 67 (6) и 26 (2); повышение уровня АЛТ — 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия — 15 (0), 7 (4) и 0 (0); гипергликемия — 58 (5), 67 (6) и 49 (2); повышение уровня ГГТ — 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия — 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия — 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофасфатемия — 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия — 29 (2), 15 (2) и 23 (6); повышение уровня креатинина — 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия — 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия — 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия — 15 (0), 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия — 13 (0), 20 (0) и 9 (0).

Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.

Влияние других ЛС на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4.

ЛС, являющиеся мощными ингибиторами (например кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторами (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать альтернативные ЛС.

Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 и 47% соответственно.

ЛС, влияющие на pH желудочного сока. При одновременном применении дабрафениба и ЛС, изменяющих pH верхнего отдела ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H₂-рецепторов гистамина или антациды), системная экспозиция дабрафениба может снижаться (за счет изменения растворимости дабрафениба и снижения его биодоступности), но влияние этого изменения на эффективность дабрафениба не установлено.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем. In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидпых переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТP1В1 или ОАТР1В3, таких как статины.

Несмотря на что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы, однако с учетом клинической экспозиции риск лекарственного взаимодействия минимален.

Влияние дабрафениба на другие ЛС

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может увеличить активность переносчиков (например Р-гликопротеина). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшаются. Комбинированное применение дабрафениба и ЛС, чувствительных к индукции данных ферментов (например гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких ЛС необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных ЛС.

Группы ЛС, с которыми возможно взаимодействие дабрафениба, могут включать, но не ограничиваться следующими: анальгетики (например фентанил); антибиотики (например кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел); антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин); противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например галоперидол); БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например дигоксин); ГКС (например дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).

Симптомы. В настоящее время данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение. Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Внутрь, взрослым по 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг), не позднее, чем за 1 ч до приема пищи или не раньше, чем через 2 ч после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами; принимать следует каждый день в одно и то же время. Если прием дабрафениба был пропущен и до приема следующей дозы остается менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

При развитии нежелательных реакций может потребоваться модификация режима дозирования.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 нед после отмены терапии, т.к. дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Гипертермия

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)

Имеются сообщения о случаях ПРК (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70% этих случаев развивались на протяжении первых 12 нед лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 нед. Более 90% пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует контролировать состояние кожи каждые 2 мес на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2–3 мес на протяжении 6 мес после прекращения лечения дабрафенибом или до начала иной противоопухолевой терапии.

При развитии ПРК необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 мес терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для ПРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом ВRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов ВRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями.

После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение за признаками развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 мес или до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Имеются сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе.

Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

При лечении дабрафенибом наблюдались случаи развития увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в т.ч. магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT.

Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в т.ч. магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 мес лечения, а затем каждые 3 мес или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. Если во время лечения зарегистрирована длина интервала QTc, превышающая 500 мс, следует временно прекратить лечение дабрафенибом, скорректировать нарушения баланса электролитов (в т.ч. магния) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение следует возобновить при укорочении интервала QTc до значения <500 мс, при этом дабрафениб следует применять в более низкой дозе. Полное прекращение лечения дабрафенибом рекомендовано в случае удлинения интервала QTc до значений >500 мс или удлинения интервала QTc более чем на 60 мс, по сравнению со значениями, полученными до начала лечения.

Гипергликемия

При применении дабрафениба может развиваться гипергликемия. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на наличие признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89 мл/минх 1,73 м²) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин* 1,73 м²). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приема внутрь (<6% у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов азиатской и европеоидной расы не отмечено значимых различий фармакокинегики дабрафениба.

Комбинация с траметинибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению С_тах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Тафинлар® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Резюме рисков

В исследованиях у животных дабрафсниб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при концентрации, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при концентрациях, трижды превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Резюме рисков

Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающихгрудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко.

Контрацепция

В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с
гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие лекарственными препаратами»). В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы препарата Тафинлар® следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар® пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар®.

Коррекция дозы

Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. таблицы 1 и 2). Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Уменьшение дозы препарата Тафинлар® менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар®

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Тафинлар

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0

После эффективной коррекции нежелательного явления возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже.

Коррекция дозы только препарата Тафинлар® на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний:

— лихорадка, — увеит.

Лихорадка

Лечение препаратом Тафинлар®, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5 °С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Прием препарата Тафинлар® может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. Возобновление лечения препаратом Тафинлар® рекомендовано в той же дозе. Дозу препарата Тафинлар® следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата Тафинлар® с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата Тафинлар® следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. Примечание: перед применением траметиниба следует ознакомиться с разделом «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Нерезектабельная или метастатическая меланома

Монотерапия дабрафенибом

Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30% из которых получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100),редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Распространенный немелкоклеточный рак легкого

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков-переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы,антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

ООО «Новартис Фарма» 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

действующее вещество:

капсула содержит дабрафениба мезилат 88,88 мг, эквивалентно 75 мг дабрафениба

капсула содержит дабрафениба мезилат 59,25 мг, эквивалентно 50 мг дабрафениба

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав капсулы из гипромеллозы: гипромеллоза, железа оксид красный E712, титана диоксид Е 171.

Состав чернил: шеллак, железа оксид черный Е172, н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Капсулы 50 мг:

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-красного цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS ТЕW», на корпусе капсулы — «50 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Капсулы 75 мг:

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-розового цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS LHF» на корпусе капсулы — «75 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Код АТХ: L01XE23.

Показания к применению

∙ Дабрафениб для монотерапии и в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

∙ Дабрафениб в комбинации с траметинибом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией гена BRAF V600.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Способ применения и дозы

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом применения дабрафениба при монотерапии или при терапии в комбинации с траметинибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность дабрафениба при лечении меланомы с мутацией гена BRAF «дикого» типа или при лечении НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа не установлена. Дабрафениб не следует применять у пациентов с меланомой или у пациентов с НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа.

Рекомендуемая доза дабрафениба как в качестве монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) два раза в сутки. Это соответствует общей суточной дозе 300 мг. Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения

Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение дабрафенибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность.

Пропущенные дозы

В случае пропуска дозы дабрафениба ее не следует принимать, если до следующего запланированного приема остается менее шести часов. Если доза траметиниба пропущена, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба необходимо принять, только если остается больше 12 часов до следующей запланированной дозы.

Смотрите инструкцию по применению траметиниба для получения информации о способе применения в комбинации с дабрафенибом.

Коррекция дозы

Монотерапия и терапия в комбинации с траметинибом

Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (смотрите таблицы 1 и 2).

Изменение дозы или прерывание терапии не рекомендуется при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый случай первичной меланомы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Необходимо прервать терапию, если температура пациента ≥38,5оC. Необходимо обследовать пациента на предмет признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы

Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.

*См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, содержащего траметиниб.

Таблица 2. Схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций

– степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза дабрафениба не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций при терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Исключения, когда коррекция дозы необходима только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для лихорадки, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (в основном, связанные с применением дабрафениба); снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита (в основном, связанные с применением траметиниба).

Лихорадка

Лечение дабрафенибом, как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела ≥ 38,5оС; при этом лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих средств, таких как ибупрофен или парацетамол. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов. Необходимо провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Прием дабрафениба может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. При возобновлении лечения прием дабрафениба рекомендован в той же дозе.

Дозу дабрафениба следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождалась другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы дабрафениба не требуется, если воспалительный процесс хорошо контролируется применением препаратов для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать применение дабрафениба с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять применение дабрафениба следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется.

Некожные злокачественные новообразования с положительной RAS-мутацией

Необходимо оценить соотношение пользы и риска, прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями с наличием RAS-мутации. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом (см. раздел «Меры предосторожности»).

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы, прием траметиниба следует прервать (см. инструкцию по применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы), а терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

При возникновении у пациентов нарушений зрения, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время в течение терапии с применением дабрафениба и траметиниба, необходимо корректировать дозу траметиниба (см. инструкцию по применению траметиниба). Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае приема его в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Рекомендации по изменению дозы траметиниба у пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при предполагаемой ИЛБ или пневмонии, включая пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами легочных заболеваний и новыми результатами обследований, к которым относятся кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, приведены в инструкции по применению траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае его применения в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ИЛБ или пневмонии.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность дабрафениба у детей (младше 18 лет) не установлена. Какие-либо данные отсутствуют. Применение дабрафениба у детей не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар не требуется. В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку основными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующей экскрецией с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. Следует с осторожностью применять дабрафениб у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени в случае монотерапии или комбинации с траметинибом.

Пациенты не европеоидной расы

Собранные данные по безопасности и эффективности дабрафениба у пациентов не европеоидной расы имеют ограниченный характер. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено значимых различий в фармакокинетике дабрафениба между представителями монголоидной и европеоидной рас. Пациентам монголоидной расы корректировка дозы дабрафениба не требуется.

Способ применения

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Запрещается разжевывать или открывать капсулы, а также смешивать с пищей или жидкостями по причине химической нестабильности дабрафениба.

Препарат следует принимать по меньшей мере за один час до или через два часа после еды, чтобы интервал между приемом доз составлял приблизительно 12 часов. Следует принимать препарат в одно и то же время каждый день.

При применении дабрафениба и траметиниба в комбинации однократную суточную дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время каждый день с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

При рвоте после приема дабрафениба пациент не должен принимать дозу снова. Пациент должен, руководствуясь порядком приема, принять следующую дозу в установленное время.

Когда дабрафениб назначается в комбинации с траметинибом, прежде чем начинать комбинированную терапию, необходимо обратиться к инструкции по применению траметиниба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением траметинибом.

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF «дикого» типа или НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF «дикого» типа или НМРЛ с BRAF «дикого» типа (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF

Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность комбинации может быть ниже у таких пациентов. Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания дабрафениба с траметинибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, позитивной по мутации BRAF V600, с метастазами в головной мозг, не оценивались.

Новые злокачественные новообразования

Когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов. Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). При монотерапии препаратом Тафинлар возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 60 дней. При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 2 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 223 дня (диапазон от 56 до 510 дней).

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения дабрафенибом с последующим ежемесячным контролем на протяжении всего курса лечения и в период до 6 месяцев после лечения ПКРК. Мониторинг должен выполняться в течение 6 месяцев после прекращения применения дабрафениба или до начала применения другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию дабрафенибом или комбинацией дабрафениба с траметинибом следует продолжить без коррекции дозы. Пациенту необходимо сообщить лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые случаи первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых случаев первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Некожные злокачественные образования

In vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. Случаи развития злокачественных образований, позитивных по мутации RAS были зарегистрированы в клинических исследованиях с применением других ингибиторов BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожный ПКР головы и шеи), исследованиях монотерапии дабрафенибом (аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желчного протока) а также в исследованиях по применению дабрафениба в комбинации с ингибитором МЕК-киназы, траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

До начала применения лечения пациенты должны пройти обследование головы и шеи с осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, компьютерной томографией органов грудной клетки / брюшной полости как минимум. Во время лечения необходимо выполнять мониторинг пациентов в зависимости от конкретного клинического случая, который может включать обследование головы и шеи каждые 3 месяца и компьютерную томографию органов грудной клетки / брюшной полости каждые 6 месяцев. Рекомендуется обследование анальной области и гинекологическое обследование (у женщин) перед началом и в конце лечения или в случае клинических показаний. С учетом клинических показаний необходимо выполнять анализ крови.

Прежде чем начать применение дабрафениба у пациентов с ранее имевшимся или сопутствующим злокачественным новообразованием иной локализации, позитивному по мутации RAS, необходимо оценить пользу/риск. При применении добрафениба в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии. В отношении выявленных отклонений от нормы должны применяться меры в соответствии с клинической практикой.

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения, возникали у пациентов, принимающих комбинацию дабрафениба и траметиниба (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития симптомов кровотечения необходимо незамедлительное лечение (см. инструкцию по применению траметиниба).

Нарушение зрения

В ходе клинических исследований сообщалось об офтальмологических реакциях, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие жалоб и симптомов со стороны органа зрения (таких как нечеткость зрения, светобоязнь и боль глаз).

Изменение доз не требуется при условии, что воспаление глаз контролируется эффективными методами местного лечения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После постановки диагноза увеит изменение дозы траметиниба не требуется в случае его применения в комбинации с дабрафенибом.

ОПЭС и ОВС могут возникать при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности»). После постановки диагноза ОПЭС и ОВС, в случае применения комбинации с траметинибом, изменение дозы дабрафениба не требуется.

Лихорадка

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. У 1% пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождающаяся тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, артериальной гипотензией, и/или острой почечной недостаточностью. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение. При терапии в комбинации препаратов частота возникновения и тяжесть лихорадки увеличиваются.

У пациентов с метастатической меланомой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки.

Терапия с применением дабрафениба должна быть временно прекращена, если температура пациента составляет > 38,5°С (см. таблицу 2 раздела «Способ применения и дозы»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Как только лихорадка пройдет, применение дабрафениба можно возобновить, с соблюдением соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или парацетамола. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, применение дабрафениба должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка пройдет, и в соответствии с клинической практикой, (см. раздел «Способ применения и дозы»). Изменение дозы траметиниба не требуется в случае его применения в комбинации с дабрафенибом.

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Для получения дополнительной информации необходимо ознакомится с инструкцией по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности». Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность выявлялась у < l% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤ 1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гранулематозном нефрите (см. раздел «Побочное действие»). Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина > 1,5 х верхняя граница нормы (ULN)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность.

Нежелательные явления со стороны печени/нарушения функции печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии мониторинг печени можно продолжать по клиническим показаниям. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по применению траметиниба.

Артериальная гипертензия

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Случаи пневмонии или ИЛБ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности». Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же дозе.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 25% пациентов в клинических исследованиях, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Панкреатит

Панкреатит наблюдался менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб при монотератии и в комбинации с траметинибом в клинических исследованиях лечения меланомы, и у около 4% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом в клинических исследованиях лечения НМРЛ. В одном из случаев состояние возникло при применении дабрафениба в первый день лечения, и возникло снова при повторном применении препарата в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

Эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Если у пациента развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как затруднение дыхания, боль в груди или отек рук или ног, они должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Случаи колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом, сообщались у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом СYР2С8 и СYР3А4. Если возможно, необходимо избегать применения потенциальных индукторов этих изоферментов, поскольку эти средства могут снижать эффективность дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб является индуктором метаболизирующих ферментов, который может приводить к утрате эффективности многих широко применяемых лекарственных препаратов (см. примеры в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, при инициировании лечения с применением дабрафениба существенным является оценка использования препарата. Как правило, следует избегать сопутствующего применения дабрафениба с лекарственными препаратами, являющимися чувствительными субстратами определенных метаболизирующих ферментов или транспортеров, если невозможно осуществлять мониторинг эффективности и корректировку дозы.

Сопутствующее применение дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения в случае, когда дабрафениб применяется одновременно с варфарином, и при прекращении применения дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Сопутствующее применение дабрафениба с дигоксином может приводить к снижению воздействия дигоксина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг дигоксина, когда дигоксин (субстрат транспортера) применяется одновременно с дабрафенибом и при прекращении применения дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Краткий обзор профиля безопасности

Данные по безопасности дабрафениба в монотерапии были интегрированы из пяти клинических исследований и включали 578 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, принимающих дабрафениб 150 мг два раза в сутки. Наиболее частыми (с частотой ≥ 15%) нежелательными явлениями при применении дабрафениба были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, папиллома, алопеция, сыпь и рвота.

Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом

Безопасность комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом оценивали в объединенной выборке для оценки безопасности из 641 пациента с неоперабельной или с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 и распространенным НМРЛ, получавших лечение Тафинларом в дозе 150 мг перорально два раза в сутки и траметинибом в дозе 2 мг перорально один раз в сутки. Из числа этих пациентов 559 получали комбинированную терапию для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в двух рандомизированных исследованиях III фазы МЕК115306 (COMBI-d) и МЕК116513 (COMBI-v); 82 пациента получали комбинированную терапию для лечения НМРЛ с мутацией BRAF V600 в нерандомизированном исследовании BRF113928 фазы II в нескольких когортах. Наиболее частыми нежелательными явлениями (с частотой ≥ 20%) при применении комбинированной терапии были лихорадка, тошнота, диарея, утомляемость, озноб, головная боль, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель.

Сводная таблица нежелательных явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях метастатической меланомы

Нежелательные явления перечислены по системно-органным классам в Таблице 3 и Таблице 4 соответственно. В рамках каждого системно-органного класса нежелательные явления расположены по частоте (наиболее частые нежелательные явления указаны первыми): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/l00 до < l/l0); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/l0 000 до < 1000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 3 Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности монотерапии дабрафенибом (n=578)

Таблица 4 Нежелательные реакции, о которых сообщалось в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в комбинации с траметинибом (n=641)

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.

Описание отдельных нежелательных реакций

Плоскоклеточный рак кожи

При применении дабрафениба в монотерапии и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи, включая такие формы по классификации как кератоакантома или смешанный подтип кератоакантомы. Все пациенты, получавшие дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом, у которых развился ПКРК, продолжали лечение без изменения дозы. (см. раздел «Меры предосторожности»).

Новые случаи первичной меланомы

О новых случаях первичной меланомы сообщалось в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом в исследовании меланомы (см. раздел «Меры предосторожности»). О новой первичной меланоме в исследовании НМРЛ фазы II (BRF113928) не сообщалось.

Некожные злокачественные новообразования

Активация сигнального пути МЕК в клетках BRAF «дикого» типа, которые подвергались воздействию ингибиторов BRAF, может приводить к увеличению риска некожных злокачественных образований, включая и образования с наличием RAS-мутаций О некожных злокачественных новообразованиях сообщалось у 1% (6/586) пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии, и у 1% (7/641) пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с учетом клинической необходимости (см. раздел «Меры предосторожности»).

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения и смертельные кровопотери, возникали у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. инструкцию по применению траметиниба).

Уменьшение ФВЛЖ / дисфункция левого желудочка

Об уменьшении ФВЛЖ сообщалось у 8% (54/641) пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом. Большинство случаев являлись бессимптомными и обратимыми. Пациенты с меньшей ФВЛЖ, чем установленная нижняя граница нормы, не включались в клинические исследования с применением дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом должен применяться с осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут нарушить функцию левого желудочка (см. инструкцию по применению траметиниба).

Лихорадка

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом сообщалось о появлении лихорадки; частота случаев и тяжесть лихорадки увеличивались при применении комбинированной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. инструкцию по применению траметиниба).

Артериальная гипертензия

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови. Необходимо измерять давление крови на исходном уровне и осуществлять мониторинг во время лечения, при необходимости, осуществляя контроль гипертонии с помощью стандартного лечения.

Артралгия

Артралгия очень часто наблюдалась в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии (25%) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (26%), но эти сообщаемые случаи по тяжести, в основном, имели степень 1 и 2, с нечастым возникновением степени 3 (< 1%) и с отсутствием возникновения степени 4.

Гипофосфатемия

Гипофосфатемия часто наблюдалась в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии (7%) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (4%). Следует отметить, что приблизительно половина этих случаев при применении дабрафениба в монотерапии (4%) и ≤ 1% при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом имела 3-ю степень тяжести.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался при применении дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Боль в животе неизвестной этиологии необходимо незамедлительно исследовать для того, чтобы учесть показатели амилазы и липазы сыворотки. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов в случае возобновления применения дабрафениба после эпизода панкреатита (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность по причине ассоциированной с лихорадкой преренальной азотемии или гранулематозного нефрита отмечалась как нечастое явление; тем не менее дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как показатель креатинина > 1,5 х ULN). При таких состояниях необходимо проявлять осторожность (см. раздел «Меры предосторожности»).

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Из общего количества пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии (N = 578), 22 % были в возрасте старше 65 лет и 6 % были в возрасте старше 75 лет. По сравнению с пациентами моложе 65 у большего количества пациентов в возрасте старше 65 лет имелись нежелательные реакции, которые приводили к снижениям дозы исследуемого препарата (22 % в сравнении с 12%) или прерыванию лечения (39 % в сравнении с 27%). Кроме того, пациенты старше по возрасту испытывали более серьезные нежелательные реакции по сравнению с пациентами моложе (41 % в сравнении с 22%). Между этими пациентами и пациентами моложе не наблюдалось общих различий по эффективности.

В объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в комбинации с траметинибом (n = 641) 180 пациентов (28%) были в возрасте старше 65 лет, 50 пациентов (8%) были в возрасте старше 75 лет. Процент пациентов, испытывающих нежелательные реакции во всех исследованиях, был схож с процентом в возрасте младше 65 лет и процентом в возрасте старше 65 лет. Пациенты в возрасте старше 65 лет с большей вероятностью испытывали серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции, приводящие к прекращению применения лекарственного препарата, снижению дозы и прерыванию приема дозы, чем пациенты в возрасте моложе 65 лет.

Симптомы и признаки

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафенибом немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии).

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба, в случае если была назначена комбинированная терапия. Одновременное применение препарата Тафинлар с гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

В исследованиях на животных наблюдалось отрицательное воздействие на мужские половые органы. Необходимо проинформировать пациентов-мужчин, принимающих дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом, о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может оказаться необратимым.

Беременность

Данные применения дабрафениба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. В случае применения препарата Тафинлар во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли дабрафениб в грудное молоко. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Тафинлар, исходя из важности терапии для матери.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом метаболизирующих ферментов СYР2С8 и СYР3А4, тогда как активные метаболиты гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами СYР3А4. Таким образом, лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами СYР2С8 или СYР3А4, с большой вероятностью способны соответственно увеличивать или снижать концентрации дабрафениба. Во время применения дабрафениба, если возможно, необходимо рассматривать альтернативные средства. Проявлять осторожность, если совместно с дабрафенибом применяются сильные ингибиторы (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир). Избегать сопутствующего применения дабрафениба с сильными индукторами СYР2С8 или СYР3А4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)).

Препараты, которые влияют на pН желудочного сока

Совместное применение дабрафениба 150 мг два раза в сутки и рабепразола 40 мг один раз в день, приводило к увеличению AUC дабрафениба на 3% и уменьшению Сmах дабрафениба на 12%. Изменения этих показателей для дабрафениба не считаются клинически значимыми. Предположительно лекарственные препараты, которые изменяют pН верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, включая СYР3А4, СYР2С и СYР2В6, и может увеличивать синтез транспортных белков. Это приводит к снижению уровней в плазме лекарственных препаратов, метаболизируемых этими ферментами, и может воздействовать на некоторые лекарственные препараты, переносимые транспортными белками. Уменьшение концентраций в плазме может приводить к потере или снижению клинического эффекта таких лекарственных препаратов. Также имеется риск повышенного образования активных метаболитов таких лекарственных препаратов. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают СYР3А в печени и кишечнике, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, CYP2C19 и UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида). Транспортный белок Pgp также может быть индуцирован, как и другие транспортные белки, например, MRP-2. ВСRР и ОАТР1В1/1ВЗ.

In vitro дабрафениб вызывал зависимые от дозы увеличения СYР2В6 и СYР3А4. В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий показатели Сmах и AUC перорального мидазолама (субстрат СYР3А4) снижались соответственно на 47 % и 61 % при сопутствующем применении повторной дозы дабрафениба.

Применение дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки, и варфарина приводило к снижению показателя AUC для S- и R-варфарина на 37 % и 33 % соответственно по сравнению с применением варфарина в монотерапии. Показатель Сmах для S- и R-варфарина увеличивался на 18 % и 19%.

Предполагается наличие взаимодействия со многими препаратами, которые выводятся посредством метаболизма или через активный транспорт. Если терапевтическое действие таких препаратов имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, следует избегать применения этих лекарственных препаратов или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов.

Существует большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной.

Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать, в т.ч.:

анальгетики (например, фентанил, метадон);

антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);

противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);

антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);

противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);

нейролептики (например, галоперидол);

блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);

сердечные гликозиды (например, дигоксин);

глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);

противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);

гормональные контрацептивы;

снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);

иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);

статины, метаболизируемые изоферментом СYР3А4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция может возникнуть через 3 дня после применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба наблюдается постепенное прекращение индукции, концентрации чувствительных СYР3А4, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9 и CYP2C19, UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида) и субстратов транспортных белков могут увеличиваться; необходимо контролировать пациентов на предмет возникновения токсичности, может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов.

Применение в комбинации с траметинибом

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям Сmах и AUC дабрафениба или траметиниба. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба.

Влияние пищи на дабрафениб

Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба.

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Монотерапия

Дабрафениб является ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEК/ERК и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации в гене BRAF были обнаружены с высокой частотой в определенных видах опухолей, включая примерно 50 % меланом и 1-3% НРМЛ. Самой часто наблюдаемой мутацией BRAF является V600E, которая насчитывает приблизительно 90 % от мутаций BRAF, обнаруженных у пациентов с опухолями. В некоторых случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600К, V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует киназы CRAF и BRAF «дикого» типа.

In vitro и на животных моделях дабрафениб продемонстрировал подавление сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированная внешне-регулируемая киназа (ERК)), а также ингибирование роста клеточных линий меланомы и НРМЛ с мутацией гена BRAF V600

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 применение дабрафениба приводило к ингибированию фосфорилированной ERК-киназы в опухоли по сравнению с исходным уровнем.

Комбинированная терапия

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (MEК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERК (киназы, регулируемые внеклеточным сигналом).

Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК, следовательно, применение в комбинации этих двух препаратов обеспечивает сопутствующее ингибирование данного пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линиях НРМЛ in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации BRAF

Перед приемом дабрафениба или его комбинации с траметинибом у пациентов должен быть подтвержден позитивный по мутации BRAF V600 статус опухоли посредством утвержденного диагностического исследования.

Удлинение интервала QT

Потенциальное влияние дабрафениба на удлинение интервала QT был оценен в рамках отдельного исследования QT после приема нескольких доз. Превышающая терапевтическую доза дабрафениба в 300 мг дважды в сутки давалась 32 пациентам с опухолями с позитивной мутацией гена BRAF V600. Никакого клинически значимого влияния дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация дабрафениба в плазме крови (Сmах) после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается дозозависимо после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmах, AUC(0-t) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг× час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (Сmах и AUC уменьшаются на 51 % и 31 % соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Дабрафениб in vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRPl. Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами СYР2С8 и СYР3А4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента СYР3А4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом СYР3А4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21—22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путем элиминации после перорального применения является выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что незначительные повышения уровней билирубина и/или АСТ не оказывают значительного влияния на клиренс дабрафениба после его приема внутрь. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени, определяемого по показателям билирубина и АСТ, не оказывает значительного влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Данные для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм в печени и выделение с желчью являются основными путями выведения дабрафениба и его метаболитов, применение дабрафениба у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени должно осуществляться с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ позволяет предположить, что легкое нарушение функции почек не влияет на клиренс дабрафениба после его приема внутрь. Несмотря на то, что данные для пациентов с нарушением функции почек средней степени ограничены, эти данные могут указывать на отсутствие клинически значимого эффекта по изменению клиренса дабрафениба у данной популяции пациентов.

Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40 % увеличением экспозиции по сравнению с аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Комбинация с траметинибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16 % и 23 % соответствейно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 оC. Хранить в недоступном для детей месте.

120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми, флакон снабжен защитной мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

Glaxo Оperations UК Limited, Великобритания

Адрес: Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания

Упаковка и выпускающий контроль качества

Glахо Wellcome S.A., Испания

Адрес: Авда. Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания

Держатель регистрационного удостоверения

Novartis Pharma AG, Швейцария

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.com