Тенофовир алафенамид 25 мг инструкция по применению взрослым - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Фармакологическое действие

Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное про-лекарство тенофовира (аналог 2′-дезоксиаденозинмонофосфата). Проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В путем внедрения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы вируса гепатита В, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к вирусу гепатита В и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).

Фармакокинетика

После приема внутрь C_max тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдалась приблизительно через 0.48 ч. Средние значения AUC_0-24 в равновесном состоянии для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0.22 мкг×ч/мл и 0.32 мкг×ч/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80%.

Метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Тенофовира алафенамид метаболизируется под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. Тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит). Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0.51 и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма с мочой, в этом задействованы два механизма — клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Показания активного вещества
ТЕНОФОВИРА АЛАФЕНАМИД

Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

Режим дозирования

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза — 1 таб. 1 раз/сут.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия.

Прочие: часто — слабость.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; период грудного вскармливания; тяжелая почечная недостаточность (КК <15 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; одновременное применение с препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

С осторожностью назначают пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В или вирусным гепатитом В и вирусным гепатитом С или D; пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С); при одновременном применении индукторов P-gp (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенобарбитала или зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]); совместном применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами P-gp, противосудорожных препаратов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), противотуберкулезных препаратов (рифампицин, рифапентин, рифабутин), препаратов для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы [атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир]).

Применение при беременности и кормлении грудью

При необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира алафенамида во время беременности.

В период грудного вскармливания применение тенофовира алафенамида противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью назначают пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью.

Применение при нарушениях функции почек

При КК >15 мл/мин или для пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ, коррекция дозы не требуется.

Противопоказано применение пациентам с КК <15 мл/мин и отсутствием гемодиализа.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения тенофовира алафенамида у детей младше 12 лет или с массой тела <35 кг не установлена.

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Особые указания

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. У этой категории пациентов следует более тщательно контролировать функцию печени и почек.

Спонтанные обострения хронического гепатита В случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

После прекращения лечения гепатита В требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения доз тенофовира алафенамида.

До начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией тенофовира алафенамид следует принимать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о случаях головокружения при применении тенофовира алафенамида, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1В3 может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Источник

1 таблетка содержит:
действующее вещество: тенофовира алафенамида фумарат 28,04 мг (в пересчете на тенофовира алафенамид 25 мг);
вспомогательные вещества:

Ядро таблетки: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Оболочка таблетки:

Опадрай II желтый 85F120028: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый (Е172).

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «25» на другой.

Противовирусное средство.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортёрами печёночного захвата – транспортными полипептидами органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем внедрения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.
Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведенных исследований, в том числе исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.
Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов А-Н. Значения ЕС₅₀ (50% эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении ЕС₅₀ 86,6 нМ. СС₅₀ (50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляла > 44400 нМ.
Резистентность

В рамках объединенного анализа пациентов, получающих препарат Вемлиди^®, для пациентов, у которых произошел вирусологический прорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log₁₀ или выше по сравнению с самым низким уровнем) или у которых уровень ДНК ВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 96-й неделе или при преждевременном прекращении лечения на 24-ой неделе или позднее, был проведен анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. При анализе на 48-й (N=20) и 96-й неделе (N=72) в этих штаммах не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к препарату Вемлиди^® (генотипический и фенотипический исследования).
Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины ЕС₅₀). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V и rtT184G, rtS202G, или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtAl81Т, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; вместе с тем, штамм ВГВ, экспрессирующий rtAl81V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины ЕС₅₀). Клиническая значимость данных замен неизвестна.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь препарата Вемлиди^® натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом В максимальные концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 часа после приема дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований Фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ), средние значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов (AUC_0-24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 мкг·ч/мл и 0,32 мкг·ч/мл, соответственно. Показатели максимальной концентрации (С_max) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг·ч/мл, соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы препарата Вемлиди^® одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%.
Распределение

Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится > 80% дозы для приема внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.
Выведение

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние периоды полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 часа, соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма – клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.
Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида зависели от дозы в диапазоне от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности не выявлены. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.
Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.
Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина (КК) >15, но <30 мл/мин).
Дети

Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, не наблюдались.

Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

Беременность

Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместе с тем, большое количество данных о беременных женщинах, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.
Исследования на животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивной токсичностью.
Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность использования препарата Вемлиди^® во время беременности.
Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко, отсутствуют. Однако исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в молоко. Информации о воздействии тенофовира на новорожденных /младенцев недостаточно.
Нельзя исключать риск для грудного ребенка, поэтому препарат Вемлиди^® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность

Данные о влиянии препарата Вемлиди^® на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на фертильность.

Для приема внутрь.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.
Взрослые и подростки (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг): 1 таблетка 1 раз в сутки с пищей. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать.
Прекращение лечения

Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом (см. раздел «Особые указания»):
• У пациентов с выявляемым е-антигеном вируса гепатита В (HBeAg-положительных) без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg и исчезновение ДНК вируса гепатита В с выявлением антител к НВе), или до сероконверсии по HBs, или до момента утраты эффективности лечения (см. раздел «Особые указания»). После прекращения лечения рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью выявления рецидива виремии.
• У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, как минимум, до сероконверсии по HBs или до появления признаков неэффективности лечения. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного пациента лечение остается оптимальным.
Пропущенная доза

Если, в случае пропуска дозы, с момента обычного приема прошло не более 18 часов, больному следует принять пропущенную дозу препарата Вемлиди^® как можно скорее, а затем продолжить прием в обычном режиме. Если с момента обычного приема прошло более 18 часов, больному не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием в обычном режиме.
Если в течение часа после приема препарата Вемлиди^® у пациента возникает рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникает более, чем через час после приема препарата Вемлиди^®, еще одну таблетку принимать не нужно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы препарата Вемлиди^® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек

Для взрослых или подростков (в возрасте не младше 12 лет и массой тела не менее 35 кг) с расчетным КК ≥15 мл/мин или для пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ, коррекция дозы препарата Вемлиди^® не требуется.
В дни гемодиализа препарат Вемлиди^® следует принимать после окончания сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Прием препарата Вемлиди^® противопоказан пациентам с КК <15 мл/мин и отсутствием гемодиализа (см. раздел «Особые указания»).
Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата Вемлиди^® не требуется (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Дети

Безопасность и эффективность препарата Вемлиди^® у детей младше 12 лет или с массой тела <35 кг в настоящее время не установлена. Данные отсутствуют.

Краткое описание профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе 2 исследований 3 фазы, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовира алафенамид 25 мг один раз в сутки в двойном слепом режиме вплоть до 96-ой недели (при средней продолжительности воздействия препарата в ходе слепого исследования, составлявшей 104 недели). Самыми часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (12%), тошнота (6%) и слабость (6%), После 96-й недели пациенты или продолжали исходную схему лечения в слепом режиме, или принимали препарат Вемлиди^® в открытом режиме. Никаких дополнительных нежелательных реакций на препарат Вемлиди^® не было выявлено с 96 по 120 неделю в рамках двойной слепой фазы и в подгруппе пациентов, получавших препарат Вемлиди^® в открытом режиме (см. раздел «Фармакодинамика).
Сводная таблица нежелательных реакций

При применении тенофовира алафенамида у пациентов с хроническим гепатитом В были отмечены следующие нежелательные лекарственные реакции (Таблица 1). Ниже приведены нежелательные реакции с распределением по классу систем органов и частоте встречаемости на основании анализа в течение 96 недель. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции, связанные с приемом тенофовира алафенамида

*Класс систем органов*
Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Общие расстройства и осложнения в месте введения
Часто	Слабость
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани
Часто	Сыпь, зуд
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности АЛТ
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение передозировки препаратом Вемлиди^® включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Тенофовир эффективно выводится путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.
Противопоказано одновременное применение препарата Вемлиди^® с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательное влияние на тенофовира алафенамид

Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся стимуляторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта препарата Вемлиди^®. Назначать такие лекарственные препараты совместно с препаратом Вемлиди^® не рекомендуется.
Одновременный прием препарата Вемлиди^® с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать препарат Вемлиди^® совместно с сильными ингибиторами P-gp.
Тенофовира алафенамид является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ in vitro, Активность ОАТР1В1 и/или ОАТР1ВЗ может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты

Тенофовира алафенамид не является ингибитором систем CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ни ингибитором ни индуктором CYP3A in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов УДФ-ГТ.
Информация о взаимодействии препарата Вемлиди^® с возможными сопутствующими лекарственными препаратами представлена в Таблице 1 ниже (увеличение показано как уменьшение – отсутствие изменений – дважды в сутки – “2 p/сут.”; разовая доза – “РД”; один раз в сутки – “1 р/сут.” и внутривенно – “ВB”). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на проведенных исследованиях тенофовира алафенамида или являются ожидаемыми при применении препарата Вемлиди^®.

Таблица 1. Взаимодействие препарата Вемлиди^® и других лекарственных препаратов

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на уровни лекарственных препаратов^a,b Средний коэффициент изменения (90% доверительный интервал) AUC, С_max, С_min	Рекомендации относительно совместного назначения с препаратом Вемлиди^®
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ*
Карбамазепин (300 мг внутрь, 2 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↓ C_{max min} 0,43 (0,36, 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51) Тенофовир ↓ C_max 0,70 (0,65, 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81)	Одновременный прием не рекомендуется.
Окскарбазепин Фенобарбитал	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
Мидазолам^d (2,5 мг внутрь, РД) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Мидазолам ↔ C_max 1,02 (0,92, 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23)	Коррекция дозы мидазолама (принимаемой внутрь или ВВ) не требуется.
Мидазолам^d (1 мг ВВ, РД) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Мидазолам ↔ C_max 0,99 (0,89, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14)
*АНТИДЕПРЕССАНТЫ*
Сертралин (50 мг внутрь, РД) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↔ C_max 1,00 (0,86,1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03) Тенофовир ↔ C_max 1,10 (1,00, 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00, 1,04) ↔ C_min l,01 (0,99,1,03)	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или сертралина не требуется.
Сертралин (50 мг внутрь, РД) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, 1 р/сут.)	Сертралин ↔ C_max 1,14 (0,94, 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13)
*ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ*
Итраконазол Кетоконазол	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↑ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
*ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
Рифабутин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С*
Софосбувир (400 мг внутрь, 1 р/сут.)	Взаимодействие не изучено, Предположительно: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или софосбувира не требуется.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^f (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Ледипасвир ↔ C_max 1,01 (0,97, 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06) ↔ C_min 1,02 (0,98,1,07) Софосбувир ↔ C_max 0,96 (0,89,1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) GS-331007^g ↔ C_max 1,08 (1,05, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10) ↔ C_min 1,10 (1,07,1,12) Тенофовира алафенамид ↔ C_max 1,03 (0,94,1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25, 1,40) Тенофовир ↑ C_max 1,62 (1,56, 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81) ↑ C_min 1,85 (1,78, 1,92)	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или ледипасвира/софосбувира не требуется.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100мг внутрь, 1 р/сут.)	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 ↔ Велпатасвир ↑ Тенофовира алафенамид	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или софосбувира/велпатасвира не требуется.
Софосбувир/ Велпатасвир/ Воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мгⁱ внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^f (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Софосбувир ↔ C_max 0,95 (0,86, 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06) GS-331007^g ↔ C_max 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06) Велпатасвир ↔ C_max 1,05 (0,96,1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07) ↔ C_min 1,01 (0,95,1,09) Воксилапревир ↔ C_max 0,96 (0,84, 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05) ↔ C_min l,02 (0,92,1,12) Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,32 (1,17, 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61)	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не требуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ – ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ*
Атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,80 (1,48, 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55, 1,98) Тенофовир ↑ C_max 3,16 (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29, 3,67) ↑ C_min 3,73 (3,54, 3,93) Атазанавир ↔ C_max 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,11) ↔ C_min 1,18 (1,06, 1,31) Кобицистат ↔ C_max 0,96 (0,92, 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00, 1,09) ↑ C_min 1,35 (1,21, 1,51)	Одновременный прием не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,77 (1,28, 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55,2,35) Тенофовир ↑ C_max 2,12 (1,86, 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14,3,20) Атазанавир ↔ C_max 0,98 (0,89, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96, 1,01) ↔ C_min 1,00 (0,96, 1,04)	Одновременный прием не рекомендуется.
Дарунавир/кобицистат (800 мг/150мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↔ C_max 0,93 (0,72, 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,19) Тенофовир ↑ C_max 3,16 (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02, 3,47) ↑ C_min 3,21 (2,90, 3,54) Дарунавир ↔ C_max 1,02 (0,96, 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92, 1,07) ↔ C_min 0,97 (0,82, 1,15) Кобицистат ↔ C_max 1,06 (1,00, 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03, 1,15) ↔ C_min 1,11 (0,98,1,25)	Одновременный прием не рекомендуется.
Дарунавир/ритонавир (800 мг/100мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,42 (0,96, 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84, 1,35) Тенофовир ↑ C_max 2,42 (1,98, 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54,2,72) Дарунавир ↔ C_max 0,99 (0,91, 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C_min 1,13 (0,95, 1,34)	Одновременный прием не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 2,19 (1,72, 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17, 1,85) Тенофовир ↑ C_max 3,75 (3,19, 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50,4,96) Лопинавир ↔ C_max 1,00 (0,95,1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92, 1,09) ↔ C_min 0,98 (0,85,1,12)	Одновременный прием не рекомендуется.
Типранавир/ритонавир	Взаимодействие не изучено. Предположительно ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ – ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ*
Долутегравир (50 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,24 (0,88, 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96, 1,48) Тенофовир ↔ C_max 1,10 (0,96, 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06, 1,47) Долутегравир ↔ C_max 1,15 (1,04, 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) ↔ C_min 1,05 (0,97,1,13)	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или долутегравира не требуется.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучено. Предположительно: Тенофовира алафенамид ↔ Ралтегравир	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или ралтегравира не требуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ – НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Эфавиренз (600 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^h‘ (40 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↓ C_max 0,78 (0,58, 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02) Тенофовир ↓ C_max 0,75 (0,67, 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87) ↔ C_min 0,82 (0,75, 0,89) Предположительно: ↔ Эфавиренз	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или эфавиренза не требуется.
Невирапин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↔ Тенофовира алафенамид ↔ Невирапин	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или невирапина не требуется.
Рилпивирин (25 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↔ C_max 1,01 (0,84, 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,09) Тенофовир ↔ C_max 1,13 (1,02, 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,14) ↔ C_min 1,18 (1,13, 1,23) Рилпивирин ↔ C_max 0,93 (0,87, 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C_min 1,13 (1,04, 1,23)	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или рилпивирина не требуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ – АНТАГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ CCR5*
Маравирок	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↔ Тенофовира алафенамид ↔ Маравирок	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или маравирока не требуется.
*ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Зверобой продырявленный (hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный прием не рекомендуется.
*ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ*
Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/ 0,230 мг внутрь, 1 р/сут.) Этинил эстрадиол (0,025 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c(25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Норелгестромин ↔ C_max 1,17 (1,07, 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07, 1,17) ↔ C_min 1,16 (1,08, 1,24) Норгестрел ↔ C_max 1,10 (1,02, 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01, 1,18) ↔ C_min 1,11(1,03, 1,20) Этинилэстрадиол ↔ C_max 1,22 (1,15, 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,16) ↔ C_min 1,02 (0,93, 1,12)	Коррекция дозы препарата Вемлиди^® или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

a. Все исследования взаимодействий проводились на здоровых добровольцах
b. Все пределы отсутствия влияния – 70% – 143%
c. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке эмтрицитабина/тенофовира алафенамида
d. Чувствительный субстрат CYP3A4
e. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида
f. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида
g. Основной циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира
h. Исследование с применением тенофовира алафенамида 40 мг и эмтрицитабина 200 мг
i. Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Передача ВГВ

Пациенты должны быть предупреждены о том, что препарат Вемлиди^® не предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Данные по безопасности и эффективности препарата Вемлиди^® у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза > 9 баллов по классификации Чайлд-Пью (т.е., класс С) отсутствуют. Такие пациенты могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, у этой категории пациентов нужно более тщательно контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Фармакокинетика»).
Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита В случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому они нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.
Обострения после прекращения лечения

Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В, как правило, связанных с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. В большинстве таких случаев пациенты не нуждаются в лечении, но после прекращения лечения гепатита В могут развиваться и тяжелые обострения, вплоть до летального исхода. После прекращения лечения гепатита В требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.
У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.
Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин

Рекомендации относительно применения препарата Вемлиди^® один раз в сутки у пациентов с КК ≥15 мл/мин, но <30 мл/мин, и у пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ, основаны на весьма ограниченных фармакокинетических данных, а также моделировании и симуляции. Данные по безопасности применения препарата Вемлиди^® для лечения пациентов, инфицированных ВГВ, с КК <30 мл/мин отсутствуют.
Препарат Вемлиди^® противопоказан к применению у пациентов с КК <15 мл/мин и отсутствием гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нефротоксичность

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения доз тенофовира алафенамида.
Пациенты, ко-инфицированные ВГВ и вирусом гепатита С или D

Данные по безопасности и эффективности препарата Вемлиди^® у пациентов, инфицированных одновременно ВГВ и вирусом гепатита С или D, отсутствуют. Для лечения гепатита С необходимо следовать рекомендациям по комбинированному назначению лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ко-инфицирование ВГВ и ВИЧ

До начала терапии с применением препарата Вемлиди^® всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ и ВИЧ препарат Вемлиди^® следует принимать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Противопоказано одновременное применение препарата Вемлиди^® с препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовир дипивоксил.
Не рекомендуется назначать препарат Вемлиди^® совместно с определенными противосудорожными препаратами (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), противомикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем продырявленным, которые являются индукторами P-gp и могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.
Совместное назначение препарата Вемлиди^® с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазол и кетоконазол) может привести к увеличению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременный прием не рекомендуется.

Препарат Вемлиди^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Вемлиди^®.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг.
По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 60 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 1 грамм.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.
Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd., UK
Flowers Building, Granta Park, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производство готовой лекарственной формы:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия / Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада / Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Первичная упаковка:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия / Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада / Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия / Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом. 2 строение 1

Источник

Форма выпуска

Круглые таблетки среднего размера и голубого цвета. По 30 таблеток в картонной упаковке. 1 таблетка содержит 25 мг тенофовира алафенамида (ТАФ).

Фармакологическое описание

Tafaday (Тенофовира алафенамид) — противовирусное лекарственное средство для продолжительной терапии у пациентов с хроническим гепатитом B. ТАФ является пролекарством, которое при попадании в печеночные клетки трансформируется под влиянием внутриклеточных ферментов в тенофовир. Он, в свою очередь, преобразуется в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который обладает избирательным ингибирующим воздействием на обратную транскриптазу вируса. Противовирусный механизм действия Tafaday (Тенофовира алафенамид) реализуется за счет блокирования процессов репликации вирусных частиц.

Показания к применению

Tafaday (Тенофовира алафенамид) имеет противовирусную активность в отношении вируса гепатита B и вируса иммунодефицита человека. Лекарственное средство применяется при:

хроническом вирусном гепатите B у взрослых пациентов с компенсированной или декомпенсированной почечной функцией;
хроническом гепатите B у детей старше 12 лет с массой тела более 35 кг;
комплексной терапии у ВИЧ-положительных лиц.

Запрещено применение лекарственного средства пациентами с:

тяжелой почечной недостаточностью;
индивидуальной непереносимостью к любым компонентам препарата;
непереносимостью лактозы и дефицитом фермента лактазы.

В отношении возможности применения препарата во время беременности, данные ограничены. У женщин, принимавших участие в клиническом испытании с приемом ТАФ в гестационный период, отсутствовали признаки эмбриональной токсичности и врожденные пороки развития плода. Возможность применения лекарственного средства в период беременности рассматривается с учетом пользы для матери и потенциальной угрозы для плода.

Во время естественного вскармливания препарат запрещен из-за проникновения в грудное молоко и отсутствия данных о влиянии ТАФ на новорожденных детей. Противопоказанием также является детский возраст до 12 лет.

Побочные эффекты Tafaday (Тенофовира алафенамид) представлены следующими:

нарушения в работе центральной нервной системы и психической сфере — головная боль, головокружения, общая слабость и быстрая утомляемость;
повышение активности печеночных ферментов;
кожные аллергические реакции;
суставные боли;
нарушения в работе желудочно-кишечного тракта — метеоризм, боли в животе, диарея, тошнота и рвота.

Перед применением препарата Tafaday (Тенофовира алафенамид) необходимо ознакомиться с инструкцией по применению. Запрещается использовать лекарственное средство по истечению срока годности и при нарушении условий хранения.

Преимущества препарата Tafaday (Тенофовира алафенамид) перед аналогами

Главное достоинство препарата — сочетание высокого качества и низкой цены. Компания Pharmaceuticals (Pvt) Lt производит лекарственные препараты из качественного сырья и соблюдает все технологические требования. Снижения цен на препараты удалось достичь благодаря иностранным инвестициям и реорганизации производства с переносом лабораторий в Пакистан. Цена на Tafaday (Тенофовира алафенамид) меньше, чем на оригинальный препарат и индийские дженерики в 5-10 раз.

Благодаря предпринятым мерам по снижению стоимости препаратов и оптимизации производства, лекарственные средства Pharmaceuticals (Pvt) Lt стали доступны для всех слоев населения и поставляются на территорию России без перебоев. Эти факторы являются решающими для успешной противовирусной терапии хронического гепатита B, ведь заболевание требует непрерывного и длительного приема лекарств.

Где приобрести Tafaday (Тенофовира алафенамид)

Купить Tafaday (Тенофовира алафенамид) можно у официальных дилеров компании или интернет-магазине Pharmaceuticals (Pvt) Lt. При покупке препарата в других местах (аптеки, «с рук», сторонние интернет-магазины) возможно приобретение поддельного средства или многократное завышение стоимости Tafaday (Тенофовира алафенамид).

Для того, чтобы оставить заявку на покупку лекарственного средства, необходимо заполнить форму выше. Внесение предоплаты не требуется, полная оплата производится по факту получения препарата. Возможна доставка Tafaday (Тенофовира алафенамид) по Москве и другим городам России.

Тенофовир Алафенамид 25 мг

Источник

Тенофовир алафенамид — ингибитор обратной транскриптазы, пролекарство тенофовира. Средство предназначено для борьбы с ВИЧ и хроническим гепатитом В. Тенофовир алафенамид — один из компонентов лекарства Tafero EM.

Общие сведения о препарате

Разработка тенофовира алафенамида началась еще в 2000–х годах. Предполагалось, что вещество заменит тенофовир дизопроксил фумарат. Последний оказывал негативное влияние на работу почек и плотность костной ткани. Также ученым нужно было найти средство для лечения беременных женщин, т.к. при использовании тенофовира дизопроксила фумарата велик риск развития костных аномалий у плода.

Исследования доказали эффективность тенофовира алафенамида при лечении ВИЧ-1, 2 и гепатита В. Результаты были такими же высокими, как при применении тенофовира дизопроксила фумарата. Но новое вещество оказалось в десять раз безопаснее для костной ткани.

Однако разработки приостановили более чем на десять лет. Только в 2012 году вирусологи и гепатологи концерна Gilead Sciences продолжили работу и приступили к изучению эффективности тенофовира алафенамида в комплексе с другими препаратами.

В 2015 году сотрудники компании создали Vemlidy. Препарат сразу же был одобрен для борьбы с хроническим гепатитом В, а в 2016 году — с ВИЧ-инфекцией. Цена оригинального медикамента достаточно высокая, поэтому в 2017 году компания Gilead Science продала право на производство действующего вещества нескольким фирмам за рубежом. Одна из них — индийская Hetero. Компания выпускает аналог (дженерик) оригинального лекарства с тенофовиром алафенамидом. В 2018 году испытания подтвердили эффективность дженериков.

Клинические исследования

Масштабное испытание препарата с участием 1632 пациентов с гепатитом В закончилось относительно недавно. Одну группу инфицированных лечили Vemlidy, другую — медикаментами с тенофовиром алафенамидом. Результаты контрольного исследования через пять лет впечатлили ученых: гепатоцеллюлярную карциному выявили у 1% пациентов из первой группы и у 1,9% — из второй.

243 больных, которых 1–4 года лечили тенофовиром алафенамидом, начали принимать Vemlidy, терапия длилась год. Анализы показали: прием тенофовира алафенамида не повлиял на маркеры метаболизма костной ткани и функции почек. Благодаря Vemlidy увеличилась скорость клубочковой фильтрации, минеральная плотность позвоночника и бедренных костей.

93 больных с почечной недостаточностью, в том числе в терминальной стадии, принимали тенофовир алафенамид. Спустя 24 недели 97% пациентов с разными степенями почечной недостаточности и 100% участников испытаний в терминальной стадии достигли УВО. Показатель вирусной нагрузки снизился до 30 единиц на 1 мл плазмы.

Инструкция по применению

Медикамент необходимо пить один раз в день во время приема пищи. Противопоказание — терминальная стадия почечной недостаточности при клиренсе креатинина ниже 15 мл/мин. Больным на гемодиализе нужно пить лекарство только в дни процедуры сразу после ее окончания.

Пациентам с декомпенсированной печеночной недостаточностью врачи назначают тенофовир алафенамид только в том случае, если невозможны другие способы лечения.

Лекарство можно принимать больным старше 18 лет. Корректировать дозу для беременных и пожилых пациентов без перечисленных выше патологий не нужно. Продолжительность курса терапии рассчитывает доктор. Резко прекращать лечение тенофовиром алафенамидом нельзя, т.к. может обостриться хронический гепатит В.

Противопоказания

Противопоказания к приему тенофовира алафенамида:

возраст до 18 лет;
аллергия на компоненты;
декомпенсированный цирроз печени;
ТПН без гемодиализа;
лечение другими препаратами с тенофовиром.

Препарат не используется в качестве монотерапии.

Побочные действия и передозировка

При приеме тенофовира алафенамида 5% пациентов жалуются на такие побочные реакции:

головные боли;
повышенная утомляемость;
боль в животе, спине и суставах;
кашель;
тошнота;
диарея;
диспепсия.

Причиной нескольких случаев летального исхода стала молочнокислая кома и гепатомегалия со стеатозом.

При приеме препарата лактатацидоз или симптомы гепатотоксичности не выявлены. При ухудшении клинической картины и лабораторных показателей лечение тенофовиром алафенамидом нужно прекратить.

Случаи передозировки, синдрома Фанкони или проксимальной тубулопатии не зафиксированы.

Условия хранения

Хранить медикамент нужно в темном, сухом, недоступном для детей месте при температуре 15-30°С.

Источник

Тенофовира алафенамид — пролекарство тенофовира. Оно применяется для терапии ВИЧ-положительных пациентов и больных хроническим гепатитом В. Это вещество входит в состав TafNat — дженерика лекарства Vemlidy.

Оригинальный препарат, который выпускает фармкомпания Gilead Sciences, продается по высокой цене. Многие больные не могут купить такое дорогостоящее средство. Чтобы сделать препарат доступным для широких слоев населения, Gilead Sciences продала лицензию на производство действующего компонента нескольким зарубежным компаниям, в том числе индийской фирме Natco Pharma.

Общие сведения о препарате

Ученые начали разрабатывать тенофовира алафенамид еще в начале 2000-х годов. У специалистов была цель найти альтернативу тенофовира дизопроксила фумарату. Это вещество негативно действовало на костную ткань и вызывало нарушения функций почек, а в случае с беременными пациентками его применение приводило к аномалиям плода.

В ходе исследований выяснилось, что тенофовира алафенамид и тенофовира дизопроксила фумарат одинаково эффективны при терапии гепатита В, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. При этом первый в 10 раз безопаснее для костной ткани.

По ряду причин ученые приостановили разработки, которые в 2012 году возобновили сотрудники Gilead Sciences. Специалисты решили выяснить, насколько сочетание с разными препаратами влияет на эффективность тенофовира алафенамида. В итоге появился Vemlidy, который в 2015 году был одобрен для лечения гепатита В, а в 2016 году — для терапии ВИЧ-положительных пациентов. В 2017 году компания Gilead Sciences разрешила выпускать дженерик Vemlidy. В 2018 году эффективность аналога подтвердили испытания.

По сравнению с тенофовира дизопроксила фумаратом дозировка тенофовира алафенамида, которая нужна для успешной терапии, гораздо ниже.

Клинические испытания

Недавно завершилось крупное исследование с участием 1632 пациентов с хроническим гепатитом В. Они разделились на две группы.

Участники из первой группы принимали Vemlidy. В течение пяти лет у 1% пациентов развился рак печени. Участники из второй группы принимали лекарства на основе тенофовира алафенамида. В течение пяти лет гепатоцеллюлярная карцинома была диагностирована у 1,9% пациентов.

243 участника испытаний в течение 1–4 лет применяли препараты с тенофовира алафенамидом. После этого пациенты перешли на Vemlidy и принимали его на протяжении года. Анализы показали, что тенофовира алафенамид не повлиял на работу почек и костную ткань. В то же время Vemlidy повышал скорость клубочковой фильтрации. Кроме того, этот препарат увеличивал плотность позвоночника и бедренных костей.

Также в ходе испытаний выяснилось, как активный компонент влияет на больных с почечной недостаточностью, в том числе в терминальной стадии. 93 участника в течение 96-ти недель принимали тенофовира алафенамид.

Через 24 недели УВО был зафиксирован у 100% пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у 97% больных с патологией в той или иной степени. При этом вирусная нагрузка снизилась до 30 ЕД/мл.

Инструкция по применению

Препарат с тенофовира алафенамидом следует принимать один раз в день во время еды. Среди противопоказаний — возраст до 18-ти лет, а также терминальная почечная недостаточность при отсутствии гемодиализа и клиренсе до 15 мл/мин.

Пациентам на гемодиализе можно принимать лекарство только в дни процедуры непосредственно после ее окончания.

При декомпенсированной печеночной недостаточности препарат применяется только в тех случаях, когда альтернативные схемы оказываются неэффективными.

При терапии беременных пациенток и пожилых больных без почечной или печеночной недостаточности корректировать дозировку не нужно.

Продолжительность курса терапии определяет врач. Прерывать прием запрещено, иначе можно спровоцировать обострение гепатита В.

Показания и противопоказания

Прием тенофовира алафенамида показан при гепатите В. Лекарство не используется для монотерапии.

К противопоказаниям относится:

возраст до 18-ти лет;
аллергия на состав;
терминальная почечная недостаточность при отсутствии гемодиализа;
декомпенсированная печеночная недостаточность;
применение других препаратов с тенофовиром.

Побочные реакции и передозировка

Пациенты, которые принимают препарат, в отзывах отмечают следующие побочные эффекты:

головные боли;
тошноту;
артралгию;
кашель;
боли в животе и спине;
утомляемость;
диарею;
диспепсию.

Зафиксировано несколько смертельных случаев, причиной которых стала лактацидемия и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. У участников клинических испытаний не была диагностирована молочнокислая кома или выявлены признаки гепатотоксичности. При ухудшении самочувствия и лабораторных показателей прием тенофовира алафенамида нужно немедленно прервать. Случаев передозировки, синдрома Фанкони или проксимальной тубулопатии не зафиксировано.

Хранение

Препарат необходимо хранить в защищенном от детей сухом и темном месте при температуре 15–30оС.

Источник

Тенофовир алафенамид

Tenofovir alafenamide

Фармакологическое действие

Механизм действия

Тенофовира алафенамид — представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путём пассивной диффузии и переносится транспортёрами печёночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1BЗ). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита B (ВГВ) путём внедрения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведённых исследований, в том числе исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов A–H. Значения EC₅₀ (50 % эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50 % цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляла > 44400 нМ.

Резистентность

В рамках объединённого анализа пациентов, получающих препарат, для пациентов, у которых произошёл вирусологический прорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log₁₀ или выше по сравнению с самым низким уровнем) или у которых уровень ДНК ВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 96-й неделе или при преждевременном прекращении лечения на 24-ой неделе или позднее, был проведён анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. При анализе на 48-й (N = 20) и 96-й неделе (N = 72) в этих штаммах не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к препарату (генотипический и фенотипический исследования).

Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины EC₅₀). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V и rtT184G, rtS202G, или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtAl81Т, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; вместе с тем, штамм ВГВ, экспрессирующий rtAl81V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC₅₀). Клиническая значимость данных замен неизвестна.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приёма внутрь препарата натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом B максимальные концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 часа после приёма дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований Фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ), средние значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов (AUC_0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 мкг × ч/мл и 0,32 мкг × ч/мл, соответственно. Показатели максимальной концентрации (C_max) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг × ч/мл, соответственно. По сравнению с приёмом натощак, приём однократной дозы препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привёл к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65 %.

Распределение

Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80 %. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80 % дозы для приёма внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Элиминация

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизменённом виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1 % дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние периоды полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 часа, соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма – клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида зависели от дозы в диапазоне от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности не выявлены. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжёлой печёночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётный клиренс креатинина (КК) >15, но <30 мл/мин).

Дети

Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, не наблюдались.

Показания

Лечение хронического гепатита B у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тенофовира алафенамиду;
детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены);
период грудного вскармливания (безопасность не установлена);
пациентам с терминальной почечной недостаточностью (КК <15 мл/мин), которым не проводится гемодиализ (эффективность и безопасность не установлены);
одновременный приём с другими препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил;
пациенты с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ или ВГВ и вируса гепатита C или D (см. раздел «Меры предосторожности»);
Пациенты, инфицированные ВГВ с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (то есть, класс C) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие»), включая:

лекарственные препараты индукторы Р-гликопротеина (P-gp) (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]);
лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами P-gp;
противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин; фенобарбитал, фенитоин;
противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол;
антимикобактериальные препараты, такие как: рифампицин, рифапентин, рифабутин;
лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторы протеазы, такие как: атазанавир/кобицистат; атазанавир/ритонавир; дарунавир/кобицистат; дарунавир/ритонавир; лопинавир/ритонавир; типранавир/ритонавир.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместе с тем, большое количество данных о беременных женщинах, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Исследования на животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивной токсичностью.

Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность использования препарата во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко, отсутствуют. Однако исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в молоко. Информации о воздействии тенофовира на новорождённых/младенцев недостаточно.
Нельзя исключать риск для грудного ребёнка, поэтому препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на фертильность.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на объединённых данных по безопасности, полученных в ходе 2 исследований 3 фазы, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовира алафенамид 25 мг один раз в сутки в двойном слепом режиме вплоть до 96-ой недели (при средней продолжительности воздействия препарата в ходе слепого исследования, составлявшей 104 недели). Самыми часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (12 %), тошнота (6 %) и слабость (6 %), После 96-й недели пациенты или продолжали исходную схему лечения в слепом режиме, или принимали препарат в открытом режиме. Никаких дополнительных нежелательных реакций на препарат не было выявлено с 96 по 120 неделю в рамках двойной слепой фазы и в подгруппе пациентов, получавших препарат в открытом режиме (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сводная таблица нежелательных реакций

При применении тенофовира алафенамида у пациентов с хроническим гепатитом B были отмечены следующие нежелательные лекарственные реакции (Таблица 1). Ниже приведены нежелательные реакции с распределением по классу систем органов и частоте встречаемости на основании анализа в течение 96 недель. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции, связанные с приёмом тенофовира алафенамида

*Класс систем органов*
Частота	Нежелательная реакция
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Общие расстройства и осложнения в месте введения
Часто	Слабость
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани
Часто	Сыпь, зуд
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности АЛТ
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия

Передозировка

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение передозировки препаратом включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно выводится путём гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54 %. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Противопоказано одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательное влияние на тенофовира алафенамид

Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся стимуляторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта препарата. Назначать такие лекарственные препараты совместно с препаратом не рекомендуется.

Одновременный приём препарата с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать препарат с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1BЗ in vitro, Активность OATP1B1 и/или OATP1BЗ может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты

Тенофовира алафенамид не является ингибитором систем CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ни ингибитором ни индуктором CYP3A in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1A1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов УДФ-ГТ.

Информация о взаимодействии препарата с возможными сопутствующими лекарственными препаратами представлена в Таблице 1 ниже (увеличение показано как уменьшение — отсутствие изменений — дважды в сутки — «2 p/сут.»; разовая доза — «РД»; один раз в сутки — «1 р/сут.» и внутривенно — «ВB»). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на проведённых исследованиях тенофовира алафенамида или являются ожидаемыми при применении препарата.

Таблица 1. Взаимодействие тенофовира алафенамида и других лекарственных препаратов

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на уровни лекарственных препаратов^{a, b} Средний коэффициент изменения (90 % доверительный интервал) AUC, C_max, C_min	Рекомендации относительно совместного назначения с препаратом
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ*
Карбамазепин (300 мг внутрь, 2 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↓ C_{max min} 0,43 (0,36, 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51) Тенофовир ↓ C_max 0,70 (0,65, 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81)	Одновременный приём не рекомендуется.
Окскарбазепин Фенобарбитал	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
Мидазолам^d (2,5 мг внутрь, РД) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Мидазолам ↔ C_max 1,02 (0,92, 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23)	Коррекция дозы мидазолама (принимаемой внутрь или ВВ) не требуется.
Мидазолам^d (1 мг ВВ, РД) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Мидазолам ↔ C_max 0,99 (0,89, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14)
*АНТИДЕПРЕССАНТЫ*
Сертралин (50 мг внутрь, РД) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↔ C_max 1,00 (0,86,1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03) Тенофовир ↔ C_max 1,10 (1,00, 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00, 1,04) ↔ C_min 1,01 (0,99,1,03)	Коррекция дозы препарата или сертралина не требуется.
Сертралин (50 мг внутрь, РД) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, 1 р/сут.)	Сертралин ↔ C_max 1,14 (0,94, 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13)
*ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ*
Итраконазол Кетоконазол	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↑ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
*ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
Рифабутин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА C*
Софосбувир (400 мг внутрь, 1 р/сут.)	Взаимодействие не изучено, Предположительно: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007	Коррекция дозы препарата или софосбувира не требуется.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^f (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Ледипасвир ↔ C_max 1,01 (0,97, 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06) ↔ C_min 1,02 (0,98,1,07) Софосбувир ↔ C_max 0,96 (0,89,1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) GS-331007^g ↔ C_max 1,08 (1,05, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10) ↔ C_min 1,10 (1,07,1,12) Тенофовира алафенамид ↔ C_max 1,03 (0,94,1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25, 1,40) Тенофовир ↑ C_max 1,62 (1,56, 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81) ↑ C_min 1,85 (1,78, 1,92)	Коррекция дозы препарата или ледипасвира/софосбувира не требуется.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг внутрь, 1 р/сут.)	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 ↔ Велпатасвир ↑ Тенофовира алафенамид	Коррекция дозы препарата или софосбувира/велпатасвира не требуется.
Софосбувир/ Велпатасвир/ Воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мгⁱ внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^f (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Софосбувир ↔ C_max 0,95 (0,86, 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06) GS-331007^g ↔ C_max 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06) Велпатасвир ↔ C_max 1,05 (0,96,1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07) ↔ C_min 1,01 (0,95,1,09) Воксилапревир ↔ C_max 0,96 (0,84, 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05) ↔ C_min l,02 (0,92,1,12) Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,32 (1,17, 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61)	Коррекция дозы препарата или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не требуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ — ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ*
Атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,80 (1,48, 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55, 1,98) Тенофовир ↑ C_max 3,16 (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29, 3,67) ↑ C_min 3,73 (3,54, 3,93) Атазанавир ↔ C_max 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,11) ↔ C_min 1,18 (1,06, 1,31) Кобицистат ↔ C_max 0,96 (0,92, 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00, 1,09) ↑ C_min 1,35 (1,21, 1,51)	Одновременный приём не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,77 (1,28, 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55,2,35) Тенофовир ↑ C_max 2,12 (1,86, 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14,3,20) Атазанавир ↔ C_max 0,98 (0,89, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96, 1,01) ↔ C_min 1,00 (0,96, 1,04)	Одновременный приём не рекомендуется.
Дарунавир/кобицистат (800 мг/150 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↔ C_max 0,93 (0,72, 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,19) Тенофовир ↑ C_max 3,16 (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02, 3,47) ↑ C_min 3,21 (2,90, 3,54) Дарунавир ↔ C_max 1,02 (0,96, 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92, 1,07) ↔ C_min 0,97 (0,82, 1,15) Кобицистат ↔ C_max 1,06 (1,00, 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03, 1,15) ↔ C_min 1,11 (0,98,1,25)	Одновременный приём не рекомендуется.
Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,42 (0,96, 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84, 1,35) Тенофовир ↑ C_max 2,42 (1,98, 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54,2,72) Дарунавир ↔ C_max 0,99 (0,91, 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C_min 1,13 (0,95, 1,34)	Одновременный приём не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 2,19 (1,72, 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17, 1,85) Тенофовир ↑ C_max 3,75 (3,19, 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50,4,96) Лопинавир ↔ C_max 1,00 (0,95,1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92, 1,09) ↔ C_min 0,98 (0,85,1,12)	Одновременный приём не рекомендуется.
Типранавир/ритонавир	Взаимодействие не изучено. Предположительно ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ — ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ*
Долутегравир (50 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c (10 мг внутрь, РД)	Тенофовира алафенамид ↑ C_max 1,24 (0,88, 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96, 1,48) Тенофовир ↔ C_max 1,10 (0,96, 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06, 1,47) Долутегравир ↔ C_max 1,15 (1,04, 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) ↔ C_min 1,05 (0,97,1,13)	Коррекция дозы препарата или долутегравира не требуется.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучено. Предположительно: Тенофовира алафенамид ↔ Ралтегравир	Коррекция дозы препарата или ралтегравира не требуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ — НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Эфавиренз (600 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^h (40 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↓ C_max 0,78 (0,58, 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02) Тенофовир ↓ C_max 0,75 (0,67, 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87) ↔ C_min 0,82 (0,75, 0,89) Предположительно: ↔ Эфавиренз	Коррекция дозы препарата или эфавиренза не требуется.
Невирапин	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↔ Тенофовира алафенамид ↔ Невирапин	Коррекция дозы препарата или невирапина не требуется.
Рилпивирин (25 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид (25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Тенофовира алафенамид ↔ C_max 1,01 (0,84, 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,09) Тенофовир ↔ C_max 1,13 (1,02, 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,14) ↔ C_min 1,18 (1,13, 1,23) Рилпивирин ↔ C_max 0,93 (0,87, 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C_min 1,13 (1,04, 1,23)	Коррекция дозы препарата или рилпивирина не требуется.
*АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ — АНТАГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ CCR5*
Маравирок	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↔ Тенофовира алафенамид ↔ Маравирок	Коррекция дозы препарата или маравирока не требуется.
*ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Зверобой продырявленный (hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучено. Предположительно: ↓ Тенофовира алафенамид	Одновременный приём не рекомендуется.
*ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ*
Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/ 0,230 мг внутрь, 1 р/сут.) Этинил эстрадиол (0,025 мг внутрь, 1 р/сут.) Тенофовира алафенамид^c(25 мг внутрь, 1 р/сут.)	Норелгестромин ↔ C_max 1,17 (1,07, 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07, 1,17) ↔ C_min 1,16 (1,08, 1,24) Норгестрел ↔ C_max 1,10 (1,02, 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01, 1,18) ↔ C_min 1,11(1,03, 1,20) Этинилэстрадиол ↔ C_max 1,22 (1,15, 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,16) ↔ C_min 1,02 (0,93, 1,12)	Коррекция дозы препарата или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

a. Все исследования взаимодействий проводились на здоровых добровольцах.

b. Все пределы отсутствия влияния — 70 % — 143 %.

c. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

d. Чувствительный субстрат CYP3A4.

e. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

f. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида.

g. Основной циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира.

h. Исследование с применением тенофовира алафенамида 40 мг и эмтрицитабина 200 мг.

i. Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Меры предосторожности

Передача ВГВ

Пациенты должны быть предупреждены о том, что препарат не предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путём или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Данные по безопасности и эффективности препарата у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (то есть, класс C) отсутствуют. Такие пациенты могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьёзных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, у этой категории пациентов нужно более тщательно контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита B случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печёночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому они нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.

Обострения после прекращения лечения

Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B, как правило, связанных с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. В большинстве таких случаев пациенты не нуждаются в лечении, но после прекращения лечения гепатита B могут развиваться и тяжёлые обострения, вплоть до летального исхода. После прекращения лечения гепатита B требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определённой периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита B.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печёночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин

Рекомендации относительно применения препарата 1 раз в сутки у пациентов с КК ≥15 мл/мин, но <30 мл/мин, и у пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ, основаны на весьма ограниченных фармакокинетических данных, а также моделировании и симуляции. Данные по безопасности применения препарата для лечения пациентов, инфицированных ВГВ, с КК <30 мл/мин отсутствуют.

Препарат противопоказан к применению у пациентов с КК <15 мл/мин и отсутствием гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нефротоксичность

Пациенты, ко-инфицированные ВГВ и вирусом гепатита C или D

Данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов, инфицированных одновременно ВГВ и вирусом гепатита C или D, отсутствуют. Для лечения гепатита C необходимо следовать рекомендациям по комбинированному назначению лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие»).

Ко-инфицирование ВГВ и ВИЧ

До начала терапии с применением препарата всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ и ВИЧ препарат следует принимать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции (см. раздел «Взаимодействие»).

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Противопоказано одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовир дипивоксил.

Не рекомендуется назначать препарат совместно с определёнными противосудорожными препаратами (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), противомикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем продырявленным, которые являются индукторами P-gp и могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.

Совместное назначение препарата с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазол и кетоконазол) может привести к увеличению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременный приём не рекомендуется

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом.

Классификация

АТХ

J05AF13
Фармакологическая группа
Коды МКБ 10
Категория при беременности по FDA

N
(не классифицировано FDA)

Информация о действующем веществе Тенофовир алафенамид предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Тенофовир алафенамид, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Источник

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Тенофовир
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Тенофовир
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Тенофовир
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Тенофовир

Структурная формула

Русское название

Тенофовир

Английское название

Tenofovir

Латинское название

Tenofovirum (род. Tenofoviri)

Химическое название

({[(2R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил]окси}метил)фосфоновая кислота (в виде дизопропил фумарата)

Брутто формула

C₉H₁₄N₅O₄P

Фармакологическая группа вещества Тенофовир

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Код CAS

147127-20-6

Фармакологическое действие

—

противовирусное.

Характеристика

Аналог нуклеозидмонофосфата.

Тенофовира дизопропил фумарат—кристаллический порошок от белого цвета до цвета «белой ночи» с растворимостью 13,4 мг/мл в дистиллированной воде при 25 °C.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат после всасывания преобразуется в активное вещество — тенофовир. Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный T_1/2 10 ч в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотида за прямое связывание с активным участком фермента и обрыва цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС₅₀ — 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1/IIIB дикого типа, составляет 1–6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л — против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ/BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с ЕС₅₀ 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС₅₀ для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС₅₀ (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность ВИЧ

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ-активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовиру. В клеточных моделях варианты ВГВ-экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру, в 0,7–3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.

Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6–6,9 раза бóльшую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtА181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9–10 раз бóльшую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtА181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации (CV), %) значениям для тенофовира C_max, AUC и С_min 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. C_max тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 ч после приема натощак и в пределах 2 ч при его приеме с пищей. При приеме натощак биодоступность тенофовира составляла приблизительно 25%. Прием с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а С_mах — приблизительно на 14%. После первой дозы, полученной с богатой жирами пищей, медианное значение С_mах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием с низкокалорийной пищей не оказывал существенное влияние на фармакокинетику тенофовира.

Распределение. После в/в применения C_ss тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема внутрь тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовиром и ЛС, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает СКФ. Это указывает на то, что канальцевая секреция играет важную роль в выведении тенофовира. После приема внутрь окончательный T_1/2 тенофовира составляет от 12 до 18 ч.

Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность. Фармакокинетические параметры тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол. Ограниченные данные у женщин указывают на отсутствие значительного влияния пола на фармакокинетику тенофовира.

Раса. Не проводились специальные исследования фармакокинетики у различных этнических групп.

Дети

ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (±SD) значения С_mах и AUC_τ составляли (0,38±0,13) мкг/мл и (3,39±1,22) мкг·ч/мл соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых при той же суточной дозе.

Хронический гепатит В. Равновесная экспозиция тенофовира у детей (от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали перорально тенофовир в суточной дозе 300 мг (в виде тенофовира дизопроксила фумарата), была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали ту же дозу в режиме 1 раз в сутки.

У детей младше 12 лет и детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики тенофовира не проводились.

Нарушение функции почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которое определялось по исходному значению клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если Cl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение — Cl креатинина составляет 50–79 мл/мин, умеренное нарушение — Cl креатинина 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение — Cl креатинина 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек, средняя (CV, %) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг·ч/мл (12%) у лиц с Cl креатинина >80 мл/мин до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 ч, достигая среднего значения С_mах 1032 нг/мл и AUC_0–48 — 42857 нг·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира был изменен у взрослых пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с Cl креатинина <10 мл/мин и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.

Нарушение функции печени. Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата получали пациенты, не инфицированные ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (CV, %) значения С_mах и AUC_0–∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) у лиц без нарушения функции печени, 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) у лиц с умеренным нарушением функции печени и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у лиц с тяжелым нарушением функции печени соответственно.

Внутриклеточная фармакокинетика. Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека T_1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 ч, тогда как в мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 ч.

Применение вещества Тенофовир

ВИЧ-1-инфекция у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; ВИЧ-1-инфекция у детей от 12 до 18 лет с наличием резистентности к НИОТ или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Хронический гепатит В у взрослых:

— с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;

— с доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;

— с декомпенсированным заболеванием печени.

Хронический гепатит В у детей от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа (безопасность не установлена); одновременный прием с другими ЛС, содержащими тенофовир, и с адефовиром (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); период лактации; возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены); возраст от 12 до 18 лет при нарушении функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).

Ограничения к применению

Сахарный диабет; нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, ИЛ-2, цидофовир), такролимуса, НПВС, ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром или кобицистатом (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, включая гепатит (см. «Меры предосторожности»); пожилой возраст.

Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Данные, полученные у беременных на выборке среднего объема (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи заболевания ребенку.

Фертильность. Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.

Побочные действия вещества Тенофовир

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в т.ч. синдром Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, получающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. «Меры предосторожности»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными ЛС могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны ЖКТ от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.

С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. «Меры предосторожности»).

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом (см. «Меры предосторожности»).

Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира, в основном незначительные, могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. «Меры предосторожности»).

Краткие сведения о побочных реакциях

Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций, по данным клинических исследований ВИЧ-1, основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (N=443) или плацебо (N=210) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в течение 24 нед, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали тенофовир (N=299) или ставудин (N=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 нед.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций, по данным клинических исследований гепатита В, главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированной функцией печени получал тенофовир ежедневно (N= 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (N=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288 нед беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 нед получали тенофовир (N=45), комбинацию эмтрицитабин + тенофовир (N=45) или энтекавир (N=22).

В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 нед имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (7 из 45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6 из 45) пациентов из группы тенофовира, 13% (6 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2 из 22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл.

На 168-й нед в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6 из 45) в группе тенофовира, 11% (5 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8 из 45) в группе тенофовира, 7% (3 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9 из 22) в группе энтекавира.

Пациенты с исходно большим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. «Меры предосторожности»).

Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину. В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудинрезистентных пациентов в течение 96 нед получали тенофовир (N=141) или эмтрицитабин + тенофовир (N=139), новых побочных реакций выявлено не было.

Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — гипофосфатемия¹; нечасто — гипокалиемия¹; редко — лактатацидоз².

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие, метеоризм; нечасто — панкреатит².

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; редко — жировая дистрофия печени², гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — рабдомиолиз¹, мышечная слабость; редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^1,3, миопатия¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение уровня креатинина; редко — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в т.ч. синдром Фанкони), нефрит (в т.ч. острый интерстициальний)³, нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — усталость.

¹Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.

²Дополнительная информация представлена ниже.

³Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (N=7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек. Поскольку применение тенофовира может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например исходный риск почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. «Меры предосторожности»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, т.к. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области (горб буйвола).

В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня Хс, чем группа сравнения.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. «Меры предосторожности»).

Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз (см. «Меры предосторожности»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 нед, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки >2 log₁₀ копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.

Обострение гепатита после отмены лечения. У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема ЛС, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.

Хронический гепатит В. Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которые получали тенофовир (N=52) или плацебо (N=54) в течение 72 нед. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.

Уменьшение МПКТ наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПКТ, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.

Другие особые группы пациентов

Пожилой возраст. Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.

Нарушение функции почек. Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного CYP450, при участии тенофовира и других ЛС низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. «Меры предосторожности» и данные, приведенные ниже).

ЛС, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с ЛС, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например цидофовир), может повышать концентрацию тенофовира и (или) ЛС, принимаемых одновременно, в сыворотке крови . Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2) (см. «Меры предосторожности»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.

Другие взаимодействия

Ниже приведены данные о взаимодействии между тенофовиром (в виде 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки), ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки). Атазанавир — понижение AUC на 25%, C_max на 28% и C_min на 26%. Тенофовир — повышение AUC на 37%, C_max на 34% и C_min на 29%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметра лопинавира и ритонавира. Тенофовир — повышение AUC на 32%, C_max без изменений, повышение C_min на 51%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки). Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметры дарунавира и ритонавира. Тенофовир — повышение AUC на 22% и C_min на 37%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

НИОТ

Диданозин. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая применяется вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Адефовир. Отсутствие изменений AUC и C_max тенофовира. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.

Энтекавир. Отсутствие изменений AUC и C_max тенофовира. Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиол.

Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности.

Лечение: при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Способ применения и дозы

Внутрь, вместе с пищей, 1 раз в сутки. Рекомендованная доза — 300 мг.

Меры предосторожности

Общие. Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

ВИЧ-1. Несмотря на то что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Хронический гепатит В. Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Одновременное применение с другими ЛС

Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.

Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о панкреатите и лактатацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. «Побочные действия»).

Контроль функции почек. Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2–4 нед лечения, через 3 мес лечения и далее каждые 3–6 мес у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или Cl креатинина снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением Cl креатинина до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности. Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВС у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВС. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. «Взаимодействие»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших ЛС, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир — известное нефротоксическое средство). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и частично — выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика ЛС, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение ЛС, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. «Взаимодействие»).

Нарушение функции почек. Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с Cl креатинина <50 мл/мин, в т.ч. числе нуждающиеся в проведении гемодиализа. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и нуждающихся в проведении гемодиализа, противопоказано.

Воздействие на костную ткань. В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдалось небольшое снижение МПКТ в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й нед. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96-й нед. Однако через 144 нед повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. «Побочные действия»).

При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет

Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных ЛС.

Контроль функции почек. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови <3 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение и риск нефротоксичности. Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).

Нарушение функции почек. Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.

Воздействие на костную ткань. Тенофовир может стать причиной снижения МПКТ. Влияние изменения МПКТ, связанного с тенофовиром, на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.

При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью со степенью >9 по шкале Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня AЛT в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень AЛT в сыворотке крови (см. «Побочные действия»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешается без дополнительного вмешательства. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 мес после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.

У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D. Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и ВГВ. В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром.

Лактатацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактатацидоза как эффекта влияния ЛС из класса аналогов нуклеозидов для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные ЛС и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеаз и развития липоатрофии с приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с применением ЛС, такими как длительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако данные 144-недельного исследования, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира меньше, чем при приеме ставудина, когда они используются в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под внимательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, способствующая развитию тяжелых клинических состояний или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пожилой возраст

Тенофовир не изучался у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует информировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Тенофовир

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
ТЕНОФ® 300	479.00
Тенофовир	485.00

Источник

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ТЕНОФОВИРА АЛАФЕНАМИД

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Форма выпуска

Фармакологическое описание

Показания к применению

Побочные эффекты Tafaday (Тенофовира алафенамид) представлены следующими:

Преимущества препарата Tafaday (Тенофовира алафенамид) перед аналогами

Где приобрести Tafaday (Тенофовира алафенамид)

Общие сведения о препарате

Клинические исследования

Инструкция по применению

Противопоказания

Побочные действия и передозировка

Условия хранения

Общие сведения о препарате

Клинические испытания

Инструкция по применению

Показания и противопоказания

Побочные реакции и передозировка

Хранение

Тенофовир алафенамид

Фармакологическое действие

Механизм действия

Противовирусная активность

Резистентность

Перекрёстная резистентность

Фармакокинетика

Абсорбция

Распределение

Биотрансформация

Элиминация

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с нарушением функции почек

Дети

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Применение в период грудного вскармливания

Фертильность

Способ применения и дозы

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Сводная таблица нежелательных реакций

Передозировка

Взаимодействие

Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательное влияние на тенофовира алафенамид

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты

Меры предосторожности

Передача ВГВ

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Обострения после прекращения лечения

Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин

Нефротоксичность

Пациенты, ко-инфицированные ВГВ и вирусом гепатита C или D

Ко-инфицирование ВГВ и ВИЧ

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Классификация

АТХ

Фармакологическая группа

Коды МКБ 10

Показания активного вещества
ТЕНОФОВИРА АЛАФЕНАМИД