История
На начальном этапе изучения
этого вещества ученые, проводившие его,
не предполагали, что теотропин будет
использоваться в биологии. Теотропин
и его аналоги использовались для решения
теоретических вопросов химии азотсодержащих
соединений. Затем, когда их свойства
были достаточно полно изучены и было
налажено их промышленное изготовление,
эти вещества стали использовать в
различных областях промышленности: как
компоненты ракетного топлива, добавки
к горюче-смазочным веществам, в
изготовлении полимерных материалов:
исскуственного каучука, в составе
порообразующей смеси для резинотехнических
изделий, в составах усилитилей для
черно-белой серебряной фотографии, для
очистки газовых смесей от сероводорода
и окиси серы и т.д.
Биологи
заинтересовались этими веществами
потому, что по структуре они близки к
производным адамантана и, следовательно,
можно было ожидать от них противовирусной
активности, на предмет которой они и
были испытаны в восьмидесятых годах. В
результате этих испытаний на первом их
этапе были получены весьма обнадеживающие
результаты. Теотропин оказался
малотоксичным для организма млекопитающих
и птиц, имел сильную вирулицидную и
бактерицидную активность при сравнительно
низких концентрациях. Однако при его
испытаниях как лечебно-профилактического
препарата было установлено, что теотропин
эффективно убивая внеклеточные вирусы,
не действует на их репродукцию в
зараженной клетке. Только после получения
этих результатов он был с превосходными
результатами совместно испытан ВНИИВВиМ
и Московским институтом тонкой химической
технологии в качестве инактиватора для
получения биопрепаратов (вакцины,
сыворотки и диагностикумы), а также в
качестве дезинфектанта.
Свойства теотропина.
Теотропин – стабильное при
хранении и нагревании вещество (плавится
без разложения при температуре 194-196°,
стабилен при хранении в сухом виде и
температуре не выше 40° в течение не
менее, чем 10 лет – срок наблюдения). Он
представляет собой порошок желтоватого
цвета со слабым специфическим запахом
или без запаха в зависимости от степени
очистки. Хорошо растворим в воде
(насыщенный раствор имеет концентрацию
свыше 50%), спирте, ацетоне. рН 10%-ого
водного раствора в пределах 9,3-9,5.
Теотропин обладает
антикоррозионными свойствами – защищает
металлы от ржавения. При применении не
выделяет агрессивных газов, не портит
и не обесцвечивает окрашенные поверхности,
не повреждает лаки и полимерные материалы.
В концентрациях до 5% нетоксичен для
млекопитающих и птиц, не раздражает
кожные покровы и слизистые оболочки,
при аэрозольном применении не вызывает
раздражения дыхательных путей.
Действие теотропина на вирусы и бактерии.
Как уже отмечено, теотропин
в низких концентрациях необратимо
инактивирует практически все вирусы
животных. Механизм инактивации основан
на разрушении нуклеиновых кислот (РНК
и ДНК). По устойчивости к теотропину
вирусы (испытывали: ортомиксовирусы –
вирусы гриппа человека, птиц и свиней,
парамиксовирусы – НьюКасла, Юкейпа,
чумы плотоядных, кори, пикорна – ящура,
калицивирусы – везикулярной экзантемы
свиней, герпеса – герпес человека типов
1,2, инфекционного ларинготрахеита птиц,
болезни Ауески, иридовирусы – вирус
африканской чумы свиней и много других)
различаются слабо: растворы с концентрацией
дествующего вещества 0,1-0,3% при температурах
10-20° инактивируют вирусы за 3-24 часа.
Растворы с концентрацией 0,5-1,0% инактивируют
их за 0,25-3 часа. Раствор с концентрацией
2,5% за сутки полностью инактивирует
споровую форму возбудителя сибирской
язвы. Так же эффективно препарат действует
на микоплазмы, риккетсии, хламидии и
простейших.
При определении эффективности
стерилизации теотропином поверхностей
из различных материалов с использованием
свежеприготовленных и хранившихся до
использования в течение 15-120 суток
растворов показало следующее. Для полной
инактивации неспорообразующих
микроорганизмов на пористых поверхностях
(кирпич силикатный, красный, цемент)
необходимо применение 3% растворов
(экспозиция 18 часов, расход 1 л/м2),
на гладких поверхностях (метлахская
плитка, металл, дерево, кафель, крашенный
бетон, дерево и штукатурка, стекло) –
1-2% растворы (экспозиция 18 часов, расход
1 л/м2). Дезинфекция тканей и
нетканных волокнистых материалов
достигается их замачиванием в 2,5% растворе
на ночь.
При дезинфекции тары,
поверхности пищевых яиц используются
0,5% растворы теотропина при комнатной
температуре и экспозиции в течение 1
часа.
При проведении аэрозольной
дезинфекции производственных помещений,
которую можно проводить как в отсутствие
животных, так и в их присутствии, следует
исходить из следующего. Концентрация
раствора для обработки 1%, расход
0,004-0,040 л/м3, экспозиция без вентиляции
8-12 часов. После проведения дезинфекции
обмывка для удаления остатков дезинфектанта
не производится. Максимально допустимой
концентрации этого вещества в воздухе
животноводческих помещений, т.е. его
концентрации, которая токсична для
животных, находящихся в дезинфицируемом
помещении, установить не удалось,
поскольку даже 25% раствор при расходе
0,040 л/м3 и экспозиции в течение 18
часов оказался безвредным для мышей,
крыс, цыплят и поросят.
Специально проведенные
испытания при дезинфекции родильного
отделения свинофермы за 1,2 суток до
опороса и 1,2 и 3 суток после начала первых
опоросов аэрозольным методом и даже
обмывкой раствором дезинфектанта
свиноматок перед родами и поросят в
возрасте до двух суток показали
безвредность такой обработки.
Аналогичные результаты
показала и дезинфекция выводного шкафа
(специальной камеры для обработки яйца
перед выводом) с цыплятами в течение
первых суток с начала выведения цыплят,
причем при такой обработке можно
использовать сложные составы, включающие
мидантан, пефлоксацин (или другие
антибиотики) и теотропин. Разработана
и технология для этой цели, включающая
этапов. Первый – обработка яйца
замачиванием в растворе теотропина
перед закладкой на инкубацию. Второй –
аэрозольная обработка теотропином яйца
за двое суток перед выводом. Третий –
аэрозольная обработка выведшихся цыплят
в выводной камере составом, включающим
теотропин, пефлоксацин и, при наличии
показаний, мидантан. Четвертый –
дезинфекция помещения, например,
броллерного цеха, обычными дезинфектантами
перед посадкой. Пятый – аэрозольная
дезинфекция помещения броллерного цеха
с цыплятами на седьмые и девятые сутки
после посадки. Шестой – введение в
питьевую воду пефлоксацина и, при наличии
показаний – мидантана, на промежуток
с седтмых по четырнадцатые сутки.
Испытания в производственных условиях
этой технологии профилактической
обработки броллерных цыплят показали
значительное уменьшение заболеваемости
в раннем возрасте, улучшение кормоотдачи,
возрастание массы тела.
Токсичность теотропина и меры безопасности
при проведении дезинфекции.
Теотропин относится к
малотоксичным веществам. Острая
токсическая доза (вызывает отравления
при однократном применении) при
парентеральном введении составляет
375 мг/кг живой массы (примерно 0,6 литра
5%-ого раствора для взрослого человека,
1,8 л для взрослой свиньи, 3,0 л для коровы).
Хроническая токсичность – 165 мг/кг живой
массы. Химиотерапевтический индекс при
парентеральном применении с целью
лечения бактериальных болезней
(отношениее минимальной терапевтической
дозы к токсичной) составляет 300. Как уже
отмечено выше, теотропин не раздражает
кожи и слизистых оболочек глаз, дыхательных
путей, мочеполовой системы. Для
приготовления концентрированных
растворов и работы с ними следует
использовать резиновые перчатки, для
работы с разбавленными растворами
(менее 5%) специальных мер предосторожности
не требуется, кроме предотвращения
приема внутрь больших количеств раствора.
При попадании в глаза их следует промыть
водой и раствором борной кислоты,
поскольку растворы теотропина обладают
слабощелочным рН.
При проведении аэрозольной
дезинфекции не рекомендуется длительное
нахождение в обрабатываемом помещении
людей, особенно склонных к алергическим
реакциям и больных бронхиальной астмой.
При нахождении в помещениях, содержащих
аэрозоль, рекомендуется использование
ватно-марлевых повязок для защиты
органов дыхания и герметизирующих очков
для защиты глаз.
Опыт применения дезинфекции
с помощью теотропина показал, что он
очень удачно дополняет комплексную
обработку животных антибактериальными
и противовирусными препаратами в
промышленном производстве продуктов
животноводства.
Пример № 1.
Профилактическая
противобактериальная обработка цыплят.
Цель и общая характеристика обработки.
Данный пример показывает
эффект применения препарата Абактан и
дезинфекции теотропином в условиях
броллерного производства. Обработка
проводилась с целью нормализации
микробного пейзаже помещения.
Прогнозируемыми результатами были:
элиминация условно-патогенных бактерий
из цеха в целом, на основе этого –
увеличение сохранности.
Характеристика и анализ ситуации.
Анализ динамики падежа цыплят
за 90 суток после вылупления был проведен
на основании зоотехнической отчетности
по птице ремонтного стада. На основании
его данных, интерпретированных по
отношению к условиям бролллерных цехов,
стало очевидным, что максимум падежа
циплят приходится на первые 20 дней
жизни.
Для проведения производственного
эксперимента были взяты 7 залов с общим
поголовьем около 150 000. Три зала обрабатывали
по описанной ниже методике (опытные), а
четыре других – с использованием
стандартных ветеринарных процедур.
Поголовье при посадке составляло в
опытных залах 21 500, 11 000, 30 600
(всего 63 100) голов, в контрольных –
11 000, 12 100, 31 400, 32 000 (всего
86 500) голов.
В динамике отхода птицы имелся
один слабо выраженный пик на 4-8 сутки
после посадки. Основным достаточно
распространенным симптомом являлась
диарея, возникавшая после рассасывания
яичного желтка (8-9 сутки) менее чем у 20%
цыплят, однако, судя по динамике отхода
птицы, она не была основной причиной
отхода. Неудовлетворительность ситуации
заключалась еще и в недостаточно
интенсивном росте птицы, основной
причиной которого являлось не вполне
качественное кормление.
Результаты изучения микробного
пейзажа цеха показали следующее.
Диагностические исследования
на эпизоотически значимые вирусные и
бактериальные болезни (парамиксовирусы
1-го и 2-го типа, грипп, ИЛТ и др.) показали
их отсутствие.
Определение антибиотикоустойчивости
микрофлоры (пробы воздуха, смывы со стен
и пола) показало, что любой из числа
стандартных антибиотиков снижает
количество бактериальных колоний на
агаре минимум в 4 раза.
На основе полученных данных
был сделан вывод о том, что эпизоотическая
ситуация в цехах характеризуется как
благополучная, отход птицы, находящийся
в пределах нормативов, обусловлен
условно-патогенными микроорганизмами
на фоне ее ослабления не вполне
удовлетворительным рационом. Отход
птицы составлял 6%, однако, продуктивность
не обеспечивала необходимой массы птицы
к концу периода откорма.
Методика обработки.
При формировании экспериментального
цеха поверхность яиц при закладке в
инкубаторы была обработана 0,5% раствором
теотропина. Выводную камеру за сутки
перед вылуплением обрабатывали аэрозольно
1% раствором теотропина при расходе
раствора 0.040 л/м3 и экспозиции 10-12 часов.
После вылупления цыплят в выводной
камере обрабатывали Абактаном аэрозольно
(концентрация раствора 4%, расход 0,025
л/м3, экспозиция 10-12 часов).
Зал перед посадкой цыплят
обрабатывали раствором теотропина
аэрозольно (1%, 0.03 л/м3, в течение ночи).
Абактан цыплятам давали с питьевой
водой в дозе 10 мг/кг живого веса 1 раз в
сутки в течение 5 суток, начиная с первых
суток после формирования зала.
Результаты.
Из данных, полученных в ходе
опыта, видно следующее. В контрольных
залах общей численностью 86 500 голов за
период с первого по 21 день после посадки
пало 4 762 головы, что составляет 5,50% от
исходной численности при посадке. За
это же время в опытных залах численностью
63 100 голов пало 2 165 голов, или 3,43%.
Отмечено, что внешний вид и состояние
цыплят в опытной группе были заметно
лучше, а средний вес на 21 сутки в опытных
залах был на 40 г выше, чем в контрольных.
Таким образом, обработка
цыплят позволила в расчете на 100 000 голов
дополнительно сохранить в период с
первого по двадцать первый день после
посадки 2 070 броллеров, причем средний
живой вес цыплят в опытной группе был
на 40 г больше, чем в контрольной. Это
эквивалентно получению дополнительно
4,6 тонны живого веса цыплят в возрасте
двадцати одного дня.
Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Тиотропия бромид
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакология
-
Применение вещества Тиотропия бромид
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Тиотропия бромид
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Тиотропия бромид
Структурная формула
Русское название
Тиотропия бромид
Английское название
Tiotropium bromide
Латинское название
Thiotropii bromidum (род. Thiotropii bromidi)
Химическое название
6бета,7бета-Эпокси-3бета-гидрокси-8-метил-1альфаH,5 альфаH-тропания бромида ди-2-тиенилгликолат
Брутто формула
C19H22BrNO4S2
Фармакологическая группа вещества Тиотропия бромид
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
-
J42 Хронический бронхит неуточненный
-
J43 Эмфизема
-
J44 Другая хроническая обструктивная легочная болезнь
-
J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
-
J45 Астма
-
R06.0 Одышка
Код CAS
139404-48-1
Фармакология
Фармакодинамика
Тиотропия бромид — м-холиноблокатор продолжительного действия. Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от м1 до м5. Результатом ингибирования м3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий (бронхорасширяющий) эффект сохраняется в течение не менее 24 ч и зависит от дозы тиотропия бромида. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией тиотропия бромида от м3-рецепторов по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное антихолинергическое средство, оказывает местный избирательный эффект, при этом в терапевтических дозах не вызывает системные м-холиноблокирующие нежелательные реакции. Диссоциация тиотропия бромида от м2-рецепторов происходит быстрее, чем от м3-рецепторов. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ. Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного эффекта.
Тиотропия бромид значительно увеличивает функцию легких (ОФВ за 1 с — ОФВ1, форсированную жизненную емкость легких — ФЖЕЛ) спустя 30 мин после однократной дозы на протяжении 24 ч.
Фармакодинамическое равновесие достигается в течение первой недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдается на третий день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха (ПСВ). Применение тиотропия бромида в течение года не вызывает снижение эффективности в отношении бронходилатации.
Тиотропия бромид значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения, значительно улучшает переносимость физической нагрузки, существенно снижает число обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения, а также значительно снижает количество случаев госпитализации, связанных с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации. Тиотропия бромид приводит к стойкому улучшению ОФВ1 после применения в течение четырех лет без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ1.
Имеются данные о снижении риска смерти на 16% во время лечения тиотропия бромидом, а также данные об увеличении времени до первого обострения со снижением риска развития обострений на 17% при применении тиотропия бромида по сравнению с приемом салметерола.
Также прием тиотропия бромида увеличивает время до наступления первого тяжелого (требующего госпитализации) обострения, снижает ежегодное число средних или тяжелых (требующих госпитализации) обострений.
Фармакокинетика
Всасывание. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет около 19%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции действующего вещества, достигающей легких. Cmax тиотропия бромида в плазме крови после ингаляции достигается через 5–7 мин. Css тиотропия бромида в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет около 12 пг/мл и быстро снижается, что указывает на мультикомпартментный тип распределения тиотропия бромида. В равновесном состоянии базальная концентрация тиотропия бромида в плазме крови составляет около 1,71 пг/мл.
Распределение. Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72% от принятой дозы; Vd — 32 л/кг.
Тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.
Метаболизм. Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид подвергается неферментативному расщеплению по эфирным связям до этанол-N-метилскопина и дитиенилгликолиевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Тиотропия бромид (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется цитохромом P450, этот процесс зависит от оксидации и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 (хинидин, кетоконазол и гестоден). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и CYP3А4 включаются в метаболизм тиотропия бромида. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP1A1, CYP1А2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYP3А в микросомах печени человека.
Выведение. T1/2 тиотропия бромида после ингаляции варьирует от 27 до 45 ч. Общий клиренс при в/в введении здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде — 74%. После ингаляции почечная экскреция в равновесном состоянии составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема тиотропия бромида однократно в сутки пациентами с ХОБЛ фармакокинетическое равновесие достигается на 7-й день; при этом не наблюдается кумуляция.
Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого и старшего возраста. У пациентов пожилого и старшего возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ <65 лет до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ ≥65 лет). Эти изменения не приводят к соответствующему увеличению значений AUC0–6 или Cmax.
Нарушение функции почек. У пациентов с ХОБЛ и легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 50–80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида один раз в сутки в равновесном состоянии приводит к повышению значения AUC0–6 на 1,8–30%. Значение Css сохраняется таким же, как у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин).
У пациентов с ХОБЛ и средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводит к двукратному увеличению его концентрации в плазме крови (AUC0–4 увеличивается на 82%, а значение Cmax — на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови отмечается и после ингаляции.
Нарушение функции печени. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительное влияние на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид в основном выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирных связей с образованием метаболитов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Применение вещества Тиотропия бромид
Поддерживающая терапия у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений, улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ).
В качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов с бронхиальной астмой, с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема по крайней мере ингаляционных ГКС; для уменьшения симптомов бронхиальной астмы, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. ипратропия бромид и окситропия бромид); I триместр беременности; возраст до 18 лет.
Ограничения к применению
Закрытоугольная глаукома, обструкция шейки мочевого пузыря, гиперплазия предстательной железы.
При применении тиотропия бромида следует тщательно наблюдать пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≤50 мл/мин).
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные об использовании тиотропия бромида при беременности у человека ограничены. В исследованиях на животных не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.
В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от применения тиотропия бромида во время беременности.
Клинических данных о применении тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, не имеется. В доклинических исследованиях были получены данные, что небольшое количество тиотропия бромида экскретируется в грудное молоко.
Тиотропия бромид не должен применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только ожидаемая польза не превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
Побочные действия вещества Тиотропия бромид
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1% и <10%; нечасто — ≥0,1% и <1%; редко — ≥0,01 и <0,1%; очень редко — < 0,01%, включая отдельные сообщения, и частота неизвестна.
Со стороны иммунной системы: редко — крапивница, реакции гиперчувствительности, включая реакции немедленного типа, ангионевротический отек (отек Квинке); частота неизвестна — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — дегидратация.
Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, расстройство вкуса; редко — бессонница.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения; редко — повышение ВГД, глаукома.
Со стороны сердца: нечасто — мерцательная аритмия; редко — тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония, кашель, фарингит; редко — парадоксальный бронхоспазм, ларингит, синусит, носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ: часто — сухость во рту, обычно легкой степени выраженности; нечасто — запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, орофарингеальный кандидоз; редко — тошнота, стоматит, гингвит, глоссит, кишечная непроходимость, включая паралитический илеус, дисфагия; частота неизвестна — кариес.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь; редко — зуд; частота неизвестна — инфекционные заболевания кожи, язвы на коже, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — припухание суставов.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), дизурия; редко — инфекция мочевыводящих путей.
Взаимодействие
Возможно применение тиотропия бромида в комбинации с другими ЛС, обычно применяющимися для лечения ХОБЛ. Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с симпатомиметиками, метилксантинами, пероральными и ингаляционными ГКС, антигистаминными ЛС, муколитиками, модификаторами лейкотриенов, кромонами, анти-IgЕ ЛС; при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.
Совместное применение с длительно действующими бета2-адреномиметиками, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия бромида.
Постоянное совместное применение других антихолинергических ЛС и тиотропия бромида не изучалось и, следовательно, не рекомендуется.
Передозировка
Симптомы: при применении высоких доз тиотропия бромида возможны незначительные проявления системного антихолинергического действия.
Однако системные антихолинергические нежелательные реакции не выявились после однократного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозе до 340 мкг здоровыми добровольцами. При применении тиотропия бромида в дозе до 170 мкг здоровыми добровольцами в течение 7 дней не наблюдалось соответствующих нежелательных реакций, за исключением сухости во рту.
Имеются данные, что при применении тиотропия бромида пациентами с ХОБЛ в максимальной суточной дозе 43 мкг более 4 нед не наблюдалось значительных нежелательных реакций.
Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой биодоступностью тиотропия бромида.
Способ применения и дозы
Ингаляционно, 1 раз в сутки, в одно и то же время, с помощью ингалятора.
Меры предосторожности
Тиотропия бромид как бронходилататор, применяемый один раз в сутки для поддерживающего лечения, не предназначен для начальной терапии при острых приступах бронхоспазма, т.е. в неотложных случаях.
В случае развития острого приступа используются быстродействующие бета2-агонисты.
Тиотропия бромид не должен использоваться для лечения бронхиальной астмы в качестве терапии первой линии. Пациентам следует рекомендовать на фоне приема тиотропия бромида продолжать противовоспалительную терапию (например ингаляционные ГКС), даже если симптомы уменьшатся.
После ингаляции тиотропия бромида могут развиваться немедленные реакции гиперчувствительности. Как и другие ингаляционные ЛС, тиотропия бромид может вызывать парадоксальный бронхоспазм.
Пациенты должны быть ознакомлены с инструкцией по применению. Не следует допускать попадания порошка, раствора или аэрозоля тиотропия бромида в глаза. Боль в глазу или дискомфорт, нечеткость зрения, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение ЛС, вызывающих миоз, не является эффективным способом лечения в данном случае.
Тиотропия бромид не следует применять чаще чем один раз в день.
Применение тиотропия бромида не влияет на результаты тестов на допинг у спортсменов.
Влияние на способность к управлению автомобилем и другими транспортными средствами, работу с движущимися механизмами. Исследований по изучению влияния тиотропия бромида на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. В случае развития таких нежелательных реакций, как головокружение, головная боль и нечеткость зрения, необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014-2016.
Торговые названия с действующим веществом Тиотропия бромид
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| Респиум® |
1695.00 |
| Спирива® |
от 1620.00 до 2009.00 |
| Спирива® Респимат® |
от 1731.00 до 2000.00 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тиотропиум-натив
Капсулы с порошком для ингаляций твердые №3, со слегка желтоватым оттенком, прозрачные, бесцветные; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: натрия бензоат — 20 мкг, лактозы моногидрат — 10 мг.
Капсулы твердые №3: гипромеллоза — 100%.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (1) в комплекте с устройством для ингаляций — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (3) в комплекте с устройством для ингаляций — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (6) в комплекте с устройством для ингаляций — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Бронхолитическое средство — блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.
Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м1 до м5. В результате ингибирования м3-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м3-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м2-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.
В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ1 и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.
Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.
Фармакокинетика
Тиотропия бромид — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.
Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.
При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. Cmax в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.
Связывание с белками плазмы — 72%. Vd — 32 л/кг. В равновесном состоянии Cmax в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. Css в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.
Не проникает через ГЭБ.
Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.
После ингаляционного введения терминальный T1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде — 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.
У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC0-4 на 43%).
При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.
Показания активных веществ препарата
Тиотропиум-натив
В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.
Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.
Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).
Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — ангионевротический отек.
Прочие: в единичных случаях — нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.
Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.
Противопоказания к применению
I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение в I триместре беременности.
Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка
Особые указания
С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.
Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.
После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.
В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.