Тиазолидиндионы инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

«Я глупо создан: я ничего не забываю»
М. Ю. Лермонтов. Герой нашего времени

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы (ТЗД), были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Внедрение подобных препаратов в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной компонент нового класса препаратов AL-321 был создан Takeda Chemical Industries в 1975 году. Из 2000 изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году впервые было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Препарату было присвоено название «пиоглитазон» [1].

К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), клиническое использование второго (росиглитазона) выявило реальную опасность увеличения развития инфаркта миокарда (ИМ) в отдельных популяциях больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, и поэтому большинство стран, как минимум, ввело ограничения на его использование. Третий ТЗД (пиоглитазон), внедренный в клиническую практику, в общем восприятии не достаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы и у практикующих врачей популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых дополнительных претензий вроде бы не предъявлено.

Подобное восприятие во многом обусловлено тем, что все эти три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и сопутствующих факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа.

Эти изменения обмена возникают в результате связывания данных препаратов с особой группой клеточных ядерных рецепторов, носящих исторически сложившееся название PPAR-рецепторы (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors; рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [2–5].

PPAR-рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию различных генов клетки в ответ на связывание подобных рецепторов с активаторами (лигандами) (рис. 1).

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Как уже отмечалось, у ТЗД много общих весьма привлекательных свойств.

Позволим себе не останавливаться на их объективно доказанной способности снижать ИР у больных СД 2-го типа, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как в монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахароснижающих средств [7].

В первую очередь хочется подчеркнуть, что прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает уровень артериальной гипертензии (АГ), связанный с ИР и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин-сигнальном каскаде. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.

Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2-го типа и улучшает кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает частоту развития СД в будущем [8–11].

Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2-го типа троглитазон ведет себя практически идеально. Необходимо ясно понимать, что запрещение применения троглитазона у больных СД 2-го типа никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Данные о влиянии росиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похожи и, пожалуй, даже более впечатляющи, чем у троглитазона.

Росиглитазон существенно снижает уровень триглицеридемии у декомпенсированных больных СД 2-го типа. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, но спектр холестерина ЛПНП становится менее атерогенным, за счет увеличения процентного содержания фракций ЛПНП, состоящих из более легких молекул ЛПНП. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется также в повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и особенно в нарастании пропорции фракции холестерина ЛПВП₂ [13]. Кроме того, росиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина, снижая микроальбуминурию у больных СД 2-го типа [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ИБС, леченных росиглитазоном [16].

Достоверно уменьшая уровень матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) [14], отражающей уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2-го типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 (ИАП-1) [17], уровень которого резко увеличен у больных СД 2-го типа, росиглитазон ведет к снижению риска разрыва атеросклеротических бляшек и снижает риск развития тромбоза коронарных сосудов у подобных больных.

Одновременно прием росиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у больных СД 2-го типа, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфанилмочевины [18].

Прием росиглитазона больными СД 2-го типа во время ишемических стрессовых ситуаций достоверно улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2-го типа. Уровень рестенозов (определяемый как 50% перекрытие просвета стента) достоверно ниже в группе, получавшей лечение росиглитазоном (17,6%), по сравнению с группой плацебо (38,2%) [19].

Более того, аортокоронарное шунтирование у больных СД 2-го типа с тяжелым поражением коронарного русла достоверно улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с применением интенсивной комплексной кардиальной медикаментозной терапии только в группах больных, получавших в качестве сахаро­снижающей терапии росиглитазон (или пиоглитазон). При отсутствии сопутствующей терапии ТЗД достоверного различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД 2-го типа выявить не удалось.

Особый интерес представляет влияние приема росиглитазона на пациентов, подвергнутых операции трансплантации сердца. Терапия росиглитазоном сопровождается достоверно более низкой частотой развития поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением пересаженного сердца [20].

Таким образом, все вышеуказанные доказанные свойства росиглитазона находятся в вопиющем противоречии со способностью этого препарата увеличивать количество ИМ в отдельных популяциях больных СД 2-го типа.

С точки зрения влияния на факторы риска развития ИБС пиоглитазон во многом напоминает росиглитазон. При этом известно, что пиоглитазон является ТЗД, который особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию в крови холестерина ЛПВП и совсем не повышает уровня холестерина ЛПНП [21–26]. Модификация липидного спектра липопротеидов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных липопротеидов [27].

Подобно росиглитазону пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации уровня АД, уменьшает соотношение толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2-го типа [28].

В экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием пиоглитазона отмечается уменьшение размеров ИМ. Интересно также, что применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, как правило, нарушенной у большинства у больных СД 2-го типа и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), в котором участвовало более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном ведет к статистически недостоверному снижению риска коронарных и периферических осложнений и к статистически значимому уменьшению числа смертей от ИМ и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает чистоту развития сердечной недостаточности (СН), но не смертности, с ней связанной.

Вообще проблема нарастания клинических признаков СН (особенно отеков) при применении ТЗД характерна для любого из них: троглитазона, росиглитазона и пиоглитазона [31, 32]. Рекомендации по применению ТЗД оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД 2-го типа их использование запрещено [33].

Стоит при этом напомнить о том, что появление отеков при применении сахароснижающих препаратов не является уникальным свойством только ТЗД (табл. 2) [31, 32].

При этом появление других признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) отмечается у больных СД 2-го типа, принимающих ТЗД, в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) (AHA/ADA, 2003 г.) достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля за подобного рода осложнениями, появляющимися при применении ТЗД (табл. 4, 5, рис. 2, 3).

У пациентов с I и II стадиями ХСН ТЗД должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Наблюдение с постепенным увеличением дозы гарантирует своевременное выявление увеличения веса, отеков и усугубление СН.

Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение данного класса лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием по их использованию в клинике и тем более возможной причиной их клинического запрета.

Еще одно общее свойство ТЗД, стандартно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать вес леченных больных [34]. В среднем, однако, подобное нарастание веса не превышает обычно 3%, что само по себе вряд ли является катастрофическим. Конечно, не желательным, но свойственным и таким традиционным сахароснижающим препаратам, как препараты сульфанилмочевины и инсулин. Учитывая то, что при этом при применении ТЗД количество висцеральной жировой ткани в организме достоверно уменьшается [34], подобный прирост веса тела, пожалуй, более безопасен, чем тот, который возникает при применении вышеупомянутых традиционных сахароснижающих средств. Без сомнения, данное свойство ТЗД также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Действительно, запрещение применения троглитазона и рекомендации по ограничению использования росиглитазона абсолютно не связаны с общеизвестными побочными эффектами ТЗД.

Так, причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 подобных случаев, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД — росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения росиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития ИМ у пожилых больных, получавших росиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемические средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск не был подтвержден [36].

К 2010 году повышение риска ИМ под влиянием росиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД 2-го типа [37–43], причем в 3 из них это повышение было статистически достоверно подтверждено [37, 42, 43]. Именно поэтому по мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) применение росиглитазона должно быть принципиально ограничено, особенно в условиях риска развития миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

В то же время еще в 2009 году в Канаде в ретроспективном когортном иссследовании при сравнении риска развития ИМ, СН и летального исхода при использовании пиоглитазона и росиглитазона у 39 736 амбулаторных больных СД 2-го типа 66 лет и старше было обнаружено, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает.

После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии росиглитазоном (сбалансированный индекс риска (ИР) = 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,90). При дальнейшем анализе оказалось, что у больных на пиоглитазоне отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития СН (ИР = 0,77, 95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития ИМ эти группы достоверно между собой не отличались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных росиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 году с участием членов FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 8667 больных СД 2-го типа в США. Было подтверждено, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном ведет к повышению риска инсульта, СН и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых ИМ, СН, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44].

Сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения пероральных сахароснижающих средств, опубликованное в эти же годы в Великобритании, показало, что применение пиоглитазона не только имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном, но и ведет к более низкой общей смертности даже по сравнению с показателем общей смертности у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахароснижающего препарата.

Что же помешало троглитазону и росиглитазону достичь таких же потрясающих результатов, как это удалось пиоглитазону?

Удивительно, но причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и росиглитазона можно попытаться объяснить еще одним общим свойством группы ТЗД — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим их токсичностью.

Хорошо известно, что вначале вышеназванную группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка ТЗД затянулась на много лет, возможно, во многом из-за того, что при огромном количестве испытуемых субстратов у большинства из них отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, обладая на первый взгляд приемлемым уровнем токсичности, впоследствии были разрешены FDA к использованию в клинике.

Рецепторы, с которыми связываются ТЗД, активируются веществами, в результате приводящими к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот и представляют собой образования от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре, окруженные однослойной мембраной. Внутри пероксисомы наполнены матриксом, содержащим различные ферменты.

Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций. Ряд пероксисомных ферментов не имеет аналогов в других клеточных структурах.

Биохимическое исследование пероксисомной фракции показало наличие в них большого количества оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, это и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45].

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном употреблении этанола [46]. Стоит напомнить, что изменения в миокарде под влиянием этанола могут вести не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого ИМ. Главные механизмы развития ИМ при отравлении этанолом — не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска развития гепатитов и ИМ при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Как видно, 40-летний поиск по выбору не токсичных приемлемых клинических претендентов не закончился на лабораторно-экспериментальной стадии. Широкая многолетняя клиническая практика использования 3 первично отобранных препаратов показала, что реально у больных СД 2-го типа в клинике может быть применен только один из них — пиоглитазон. Потенциальная перспектива использования подобного типа препарата представляется уникальной. Хотя бы потому, что применение данного класса препаратов позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД. Более того, ТЗД являются пока единственным классом препаратов, специ­фически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание ИР.

Литература

1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36 th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000; 3.
2. Rosen E. D., Spiegelman B. M. PPARγ: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth // J. Biol. Chem. 2001, 276: 37731–37734.
3. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism // Endocrine Reviews. 1999, 20: 649–688.
4. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway // Circulation Research. 2001; 89: 935–937.
5. Guan Y. F., Breyer M. D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease // Kidney Int. 2001, 60: 14–30.
6. Willson T. M., Brown P. J., Sternbach D. D., Henke B. R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery // J. Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
7. Lehmann J. M., Moore L. B., Smith- Oliver T. A., Wilkison W. O., Willson T. M., Kliewer S. A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.
8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery // Circulation. 1998; 98: 2446–2452.
9. Nakajama T., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asano M., Morita T., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac Myocytes // Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
10. Mirakami T., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku B., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus // Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
11. Takagi T., Akasaka T., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi T., Morioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1529–1535.
12. Sinon S., Loke Y. K., Furrberg C. D. Thiazolidintdiones and heart Failure // Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
13. Boyle P., King A. B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records // Clin. Ther. 2002: 24 (3): 378–396.
14. Haffner S. M., Greenberg A. S., Weston W. M., Chen H., Williams K., Freed M. I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Circulation. 2002; 106: 679–684.
15. Albertini J. P. et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A117.
16. Sidhu J. S., Kaposzta Z., Markus H. S., Kaski J. C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 930–934.
17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2000; 43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
18. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J. F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 2654–2660.
20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A146.
21. Rosenblatt S., Miskin B., Glazer N. M., Prince M. J., Roberson K. E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Coron. Artery Dis. 2001, 12: 413–423.
22. Kipnes M. S., Krosnick A., Rendell M. S., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study // Am J Med. 2001; 111: 10–17.
23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group // Clin Ther. 2000; 22: 1395–1409.
24. Rubin C., Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 1999; 48 (Suppl. 1): A110; Abstract.
25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A147.
26. Prince M. J., Zagar A. J., Robertson K. E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A128.
27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L. J., DeFronzo R. A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2784–2791.
28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3452–3456.
29. Thiemermann C., Wayman N. S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size // Med Sci Monit. 2001; 7: 787–789.
30. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial // Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
31. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. 2003; 108 (23): 2941–2948.
32. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care January. 2004, 27: 256–263; doi:10.2337/diacare.27.1.256.
33. Kaul S., Bolger A. F., Herrington D., Giugliano R. P., Eckel R. H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
34. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. 2002; 10: 1008–1015.
35. Tollman K. G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? // Int J Clin Practice. 2000; Suppl. 113: 29–34.
36. Singh S., Lake Y. K., Fuberg C. D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis // JAMA. 2007; 298: 1189–1195.
37. Gerrits C. M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S. A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (10): 1065–1071.
38. Walker A. M., Koro C. E., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000–2007 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (8), 760–768.
39. Winkelmayer W. C., Setoguchi S., Levin R., Solomon D. H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy // Argh Intern Med. 2008; 168 (21): 2368–2375.
40. Doormuth C. R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J. M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin // PloS One. 2009; 4 (6): e6080.
41. Juurink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mandani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study // BMJ. 2009; 339: b2942.
42. Ziyadeh N., McAfee A. T., Koro C., Landon J., Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665–2677.
43. Brownstein J. S., Murphy S. N., Goldin A. B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records // Diabetes Care. 2010; 33 (3): 526–531.
44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy T. E., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J. A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone // JAMA. 2010; 304 (4): 411–418.
45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis // J. Rhodin; Karolinska Institute. Stockholm, 1954.
46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders // Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl. 3): S236-S239.

---

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Дроздова*

*ФГБУ ЭНЦ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: endocar@mail.ru

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет.
Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн.

Пиоглитазон – представитель небольшой группы глитазонов (тиазолидиндионов) на фармацевтическом рынке противодиабетических препаратов, основная активность которых заключается в повышении чувствительности тканей к инсулину у людей с диабетом 2 типа.

Первые сообщения о повышенной чувствительности тканей к инсулину после использования глитазонов появились в начале 1980-х годов, но механизм действия этих препаратов стал известен лишь десятилетие спустя. В итоге появилось три вещества из этой группы лекарств: троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон. В настоящее время в европейской медицине все еще используется только пиоглитазон.

Как работают глитазоны?

Глитазоны влияют на жировую ткань. Стимулируя рецепторы PPARγ в жировых клетках, они увеличивают количество и активность рецепторов инсулина. Эффект этих изменений заключается в повышении чувствительности клеток к инсулину, что увеличивает поглощение глюкозы из крови и увеличивает потребность в жирных кислотах. 

Повышение чувствительности тканей к инсулину помогает не только лучше контролировать гликемию (уровень глюкозы в крови), но и у пациентов, принимающих инсулин, помогает снизить количество принимаемого гормона.

Эффективность глитазонов

В настоящее время из глитазонов в медицине используется только пиоглитазон. Его назначают пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве терапии второй или третьей линии, а также в комбинации с другими противодиабетическими препаратами, например, метформином, сульфонилмочевиной или с инсулином. 

При монотерапии пиоглитазоном наблюдалось снижение гликозилированного гемоглобина (HbA 1c) примерно на 1% и не наблюдались эпизоды гипогликемии. Однако исследования, основанные на комбинированной терапии пиоглитазона с другими лекарствами, указывают на риск возникновения чрезмерного падения уровня глюкозы в крови, и поэтому при лечении сахарного диабета следует проявлять осторожность.

Побочные эффекты глитазонов

Уже через 3 года после допуска троглитазона к продаже препарат был отменен из-за его токсического действия на печень, которое могло привести к смерти пациентов.

Второй препарат из этой группы – розиглитазон был исключен из лечения после 10 лет присутствия на рынке. Это решение было основано на связи между использованием розиглитазона и повышенным риском сердечных приступов. 

Риск развития инфаркта миокарда был связан с повышенной задержкой жидкости после приема росиглитазона, что приводило к отеку и увеличению нагрузки на миокард. Кроме того, наблюдались нарушения липидной фракции, связанные с увеличением общего холестерина и липидов ЛПНП (так называемого плохого холестерина).

Только используемый в настоящее время пиоглитазон не проявлял таких серьезных побочных эффектов.

Побочные эффекты пиоглитазона

Исследования пиоглитазона показали, в отличие от розиглицаона, благотворное действие на сердечно-сосудистую систему, что связано с его положительным влиянием на липидный профиль организма. Пиоглитазон вызывает снижение концентрации триглицеридов и увеличение концентрации фракции ЛПВП (так называемого хорошего холестерина), что, в свою очередь, тормозит развитие атеросклеротических бляшек.

Однако пиоглитазон может быть связан:

• с раком мочевого пузыря, в основном у мужчин;
• повышенным риском переломов;
• инфекциями верхних дыхательных путей;
• сенсорными и зрительными расстройствами;
• увеличением веса;
• аллергическими реакциями.

Рак мочевого пузыря

Зрительные расстройства

Противопоказания к применению пиоглитазона

Пиоглитазон из-за описанных побочных эффектов противопоказан людям, у которых диагностированы:

• печеночная недостаточность; 
• кетоацидоз;
• рак мочевого пузыря;
• гематурия различного происхождения;
• сердечная недостаточность;
• остеопороз.

Пиоглитазон не нашел широкого применения в медицине

Пиоглитазон, несмотря на его положительный терапевтический эффект при диабете 2 типа, не получил широкого распространения среди диабетиков. Этот связано с общепринятым «плохим» мнением о глитазонах, которое связано с упором на потенциальный ущерб, наносимый глитазонами, особенно троглитазоном и розиглитазоном, чем на преимущества лучшего контроля гликемии.

Тиазолидиндионы (ТЗД) или «глитазоны» были впервые предложены в качестве препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2) в 1996 г. Механизмом их действия является увеличение чувствительности к инсулину, т. е. воздействие на один из ключевых компонентов патогенеза СД 2 – инсулинорезистентность.

Механизм действия тиазолидиндионов

Воздействие на инсулинорезистентность

В целом глитазоны улучшают действие инсулина в мышцах, жировой ткани и печени, воздействуя на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARγ). Рецепторы PPARγ экспрессируются преимущественно в адипоцитах, клетках кишечника и макрофагах, при очень низкой экспрессии в других тканях. Активация этих рецепторов под действием глитазонов приводит к увеличению неокислительного распределения глюкозы, за счет экспрессии и транс­локации на поверхности клеток печени и мышц транс­портеров глюкозы GLUT-1 и 4, улучшению метаболизма триглицеридов и изменению метаболизма свободных жирных кислот, а именно увеличению их поглощения, а также отложению преимущественно в подкожной, а не в висцеральной жировой ткани, что само по себе оказывает влияние на состояние чувствительности к инсулину [15]. В результате влияния ТЗД на липидный обмен обнаруживают снижение содержания жировой ткани в печени до 45%, что также способствует снижению инсулинорезистентности. Кроме того, еще одним из эффектов ТЗД является непосредственное улучшение секреции инсулина, предположительно за счет уменьшения апоптоза β-клеток, облегчения их пролиферации, а также уменьшения воздействия окислительного стресса и воздействия свободных жирных кислот.

Воздействие на сердечно-сосудистые факторы риска

ТЗД обладают рядом других полезных свойств в отношении различных факторов сердечно-сосудистого риска. В частности, ТЗД снижают экспрессию провоспалительных маркеров посредством подавления пути NF-kB, ингибирования продукции TNF-α и ряда других механизмов и др. (таблица) [9].

Таким образом, зная известные потенциальные действия ТЗД логично ожидать полезный эффект глитазонов в отношении как профилактики, так и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Для изучения более точных механизмов и возможных областей применения препаратов этой группы проводились и продолжают проводиться многочисленные клинические исследования.

Преимущества применения тиазолидиндионов для профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Воздействие на инсулинорезистентность

В исследовании DPP (Diabetes Prevention Project) было показано, что ТЗД снижают риск развития СД на 58%. В исследовании TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) было показано, что применение ТЗД в качестве профилактического средства снижает риск развития СД на 56%. В исследовании DREAM (The Diabetes Reduction Assessment with Ramidivril and Rosiglitazone Medication) при лечении более 5000 пациентов с пре-диабетом было обнаружено снижение риска манифестирования СД 2 у таких пациентов приблизительно на 60%, т. е. лечение 1000 пациентов розиглитазоном предотвратит 144 новых случая СД 2, однако подобное снижение будет сопровождаться 4–5 дополнительными случаями развития сердечной недостаточности [4]. Среди исследований препаратов из группы ТЗД можно отметить исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), которое представляет собой рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах с оценкой эффективности длительной монотерапии розиглитазоном, глибуридом или метформином в максимальных эффективных суточных дозах. В этом исследовании было показано, что при лечении рози­глитазоном длительность проведения эффективной монотерапии, т. е. продолжительность лечения до того, как применение одного конкретного препарата становится неэффективным, была больше, чем при лечении другими исследуемыми препаратами [18].

Воздействие на риск сердечно-сосудистых событий

Для оценки эффективности ТЗД в качестве профилактических препаратов для предотвращения ССЗ при СД было проведено исследование PROactive (The PROsdivective divioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), включавшее 5238 пациентов с СД 2 с макрососудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших лечение диетой, ПССП или комбинированной терапией [3]. Результаты исследования показали, что добавление 45 мг пиоглитазона на протяжении 3 лет уменьшает частоту смертельных исходов и развития новых макрососудистых событий на 10%, снижает абсолютный риск их развития на 2%, HbA1c – на 0,5%, АД – на 3 мм рт. ст., уровень триглицеридов – на 13%, повышает уровень ЛПВП – на 9%. При оценке показателей, отражающих безопасность применения препарата было получено увеличение частоты развития сердечной недостаточности (СН) в группе пиоглитазона (10,8% по сравнению с 7,5% для плацебо), прибавка массы тела в среднем на 3,6%, которая, однако, не повлияла на частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По результатам исследования PROactive были сформулированы клинические указания, согласно которым положительного эффекта терапии ТЗД на частоту развития ССЗ можно ожидать у пациентов с СД 2 европеоидной расы с ССЗ в анамнезе, субкомпенсацией углеводного обмена, субоптимальным уровнем АД и холестерина ЛПНП и с отсутствием в анамнезе сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования PROactive уже вносят некоторые ограничения в рекомендации по назначению ТЗД строго определенной группе пациентов с СД [14]. Однако даже после тщательной и всесторонней оценки результатов исследования PROactive остается ряд нерешенных вопросов, для получения ответов на которые требуется проведение дополнительных исследований заранее определенного дизайна. Так, в частности, не до конца ясно, снижают ли ТЗД смертность от ССЗ как таковую, способствует ли назначение препаратов этой группы пациентам с СД 2, но без каких-либо сосудистых осложнений профилактике их развития, воздействие на какой из ФР развития ССЗ является наиболее значимым и др. [14].

Среди наиболее новых возможных механизмов действия ТЗД интересными представляются результаты ряда экспериментальных исследований, показывающие, что применение ТЗД улучшает процесс ремоделирования ЛЖ и восстановления после ишемии и реперфузии, причем это кардиопротективное действие обусловлено преимущественно не сахароснижающим эффектом ТЗД, а различными антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, а также блокадой кальцийзависимых каналов [11].

В целом предполагают, что при получении результатов продолжающихся в настоящее время ряда клинических исследований глитазоны будут внесены в схему стандартной терапии для снижения риска ССЗ при СД наряду с такими препаратами, как аспирин, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина 2 и статины.

Возможные неблагоприятные эффекты терапии тиазолидиндионами

Несмотря на преимущества терапии глитазонами, указанные выше, у многих клиницистов остаются сомнения по поводу целесообразности такого широкого применения глитазонов, медицинские сообщества всего мира до настоящего времени не могут прийти к какому-либо одному определенному мнению относительно эффективности и безопасности применения ТЗД. Одним из спорных моментов является отсутствие данных о безопасности длительного применения ТЗД. Так, в США глитазоны назначают приблизительно в течение последних 8 лет, что дает в активе более 10 миллионов пациенто-лет применения этой группы препаратов, однако имеющиеся в настоящее время данные не дают исчерпывающей информации о безопасности. Также обращают на себя внимание многочисленные данные о побочных эффектах терапии ТЗД, в частности таких, как увеличение массы тела (приблизительно на 3–6 кг), задержка жидкости с развитием отечного синдрома и сердечной недостаточности и снижение минеральной плотности кости.

Риск прибавки массы тела

Увеличение массы тела, ассоциированное с приемом ТЗД, является дозозависимым и, вероятно, возникает из-за компенсации углеводного обмена с уменьшением глюкозурии и лучшего усвоения потребляемой пищи, увеличения объема подкожной жировой клетчатки при одновременном снижении количества висцерального жира. Однако наблюдаемое изменение соотношения подкожного и висцерального жира может объяснить компенсацию углеводного обмена на фоне общего увеличения массы тела. Кроме того, показано, что степень увеличения массы тела напрямую зависит от сопутствующей терапии, т. е. она существенно выше у больных, получающих вместе с ТЗД инсулин или препараты сульфонилмочевины, и ниже при комбинации с метформином [20]. Кроме того, повышение массы тела можно объяснить свойственной ТЗД задержкой жидкости [11]. Однако одним из положительных моментов может служить наблюдаемое уменьшение такой прибавки массы тела через 6–12 мес после начала лечения ТЗД.

Риск развития отечного синдрома

Задержка жидкости при приеме ТЗД возникает у 3–15% пациентов, преимущественно у получающих сопутствующую терапию ПССП или, в большей степени, инсулинотерапию. Однако этот факт может быть частично объяснен тем, что пациенты с СД 2, нуждающиеся в инсулинотерапии, обычно имеют большую продолжительность заболевания, старший возраст и чаще имеют такие сопутствующие состояния, как артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка и ИБС. Причины задержки жидкости под воздействием ТЗД до конца неясны и обсуждаются. Так, считают, что увеличение объема плазмы, связанное с приемом ТЗД, может возникать в результате снижения экскреции натрия в дистальных отделах почек и увеличения задержки натрия и жидкости. Кроме того, ТЗД могут взаимодействовать с инсулином и способствовать вазодилатации артерий с последующей реабсорбцией натрия и увеличением объема внеклеточной жидкости и др. [11].

Риск сердечной недостаточности

По поводу развития сердечной недостаточности имеются спорные данные. В исследовании PROactive было обнаружено увеличение частоты госпитализации из-за сердечной недостаточности (СН) на 2% среди больных СД, получавших ТЗД, по сравнению с контрольной группой [13]. Тем не менее, при проведении метаанализа не было выявлено увеличения смертности из-за сердечно-сосудистых причин, несмотря на увеличение частоты СН [7]. Подобные результаты можно объяснить с помощью двух предположений. Во-первых, вероятно, СН, вызванная задержкой жидкости в результате приема ТЗД, может иметь более благоприятное течение, чем у больных, получающих плацебо, основной причиной СН у которых является прогрессирующая дисфункция миокарда, и, во-вторых, возможно, несмотря на большую частоту развития СН у больных СД, принимающих ТЗД, несомненный кардиопротективный эффект препаратов этой группы может играть определенную защитную роль [10]. Однако получить достоверные непредвзятые данные часто не представляется возможным, поскольку в клинические исследования исходно не включают пациентов со средней и тяжелой степенью СН (класс III–IV по NYHA), количество пациентов с менее выраженными степенями СН ограничено, поскольку многие исследователи исходно остерегаются включать таких больных в исследования с применением ТЗД. Существует предположение, что применение ТЗД может просто «демаскировать» ранее существующую СН [1]. Механизм развития отеков и СН при приеме ТЗД сходен, основной причиной является увеличение объема циркулирующей крови, тогда как непосредственных кардиотоксичных эффектов для ТЗД в настоящее время не обнаружено. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований было показано увеличение массы ЛЖ в ответ на лечение ТЗД, однако подобные данные не получили подтверждения в клинических исследованиях. В целом можно заключить, что частота развития СН при приеме ТЗД с соблюдением известных предосторожностей невелика, однако определенно выше среди пациентов, получающих лечение инсулином в сочетании с более высокими дозами ТЗД, и у пациентов с другими факторами риска развития СН. В одном из проведенных метаанализов было обнаружено, что применение розиглитазона у больных СД 2 повышает риск развития ИМ (OR 1,43) и смерти от сердечно-сосудистых причин (OR 1,64), однако полученные данные некоторые авторы подвергают сомнению, поскольку авторы метаанализа не имели доступа к первичным данным, а также количество конечных точек было относительно невелико. Следовательно, в данной области необходимо проведение дальнейших исследований, возможно, какие-либо более точные данные могут быть получены по завершении проходящего в настоящее время исследования RECORD [8].

Влияние тиазолидиндионов на минеральную плотность кости

Данные относительно воздействия ТЗД на минеральную плотность кости (МПК) немногочисленны и противоречивы. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что препараты этой группы снижают массу кости по сравнению с контрольной группой, подобный эффект объясняют частично нарушением дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты [19]. Кроме того, ТЗД оказывают некоторое влияние на ароматазный путь, приводя к снижению продукции эстрогенов и возможному увеличению резорбции кости, что может отчасти объяснить больший эффект ТЗД на МПК у женщин с СД [17]. В многоцентровом клиническом исследовании ADOPT, включающем 4360 пациентов, было обнаружено повышение риска развития переломов (преимущественно верхних и нижних конеч­ностей, увеличения частоты переломов позвоночника и шейки бедра не было выявлено) у женщин, получавших ТЗД (розиглитазон) (увеличение на 81% при сравнении с пациентками, получавшими метформин), причем такое повышение риска наблюдали при длительности лечения ТЗД как минимум один год. Однако до настоящего времени не получено абсолютно достоверных данных относительно воздействия ТЗД на МПК, которые позволили бы сформулировать клинические рекомендации. Считается, что СД 2 сам по себе повышает риск переломов, особенно при увеличении длительности заболевания, причем точный механизм этого патологического процесса неясен, поскольку СД 2 сам по себе вызывает увеличение массы тела, что является защитным фактором, однако предполагают, что при СД возникают некие изменения структуры костей, которые способствуют их большей ломкости. [12]. Кроме того, СД может быть ассоциирован с более высоким риском падений, которые приводят к формированию переломов. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют рекомендовать применение обширного скрининга остеопороза среди всех пациентов, получающих ТЗД, однако пациенты с более высоким риском (женщины в постменопаузе более старшего возраста) должны проходить регулярные скрининговые мероприятия с назначением патогенетического лечения при необходимости, в остальных группах пациентов необходимо проведение дополнительных, тщательно спланированных исследований влияния ТЗД на МПК [17].

Риск развития новообразований

Среди наиболее редких нежелательных явлений применения ТЗД существует ряд свидетельств ассоциации приема глитазонов с повышением риска развития злокачественных новообразований, в частности новообразований толстой кишки (в экспериментальных исследованиях), причем подобное повышение риска в большей степени было обнаружено для розиглитазона (OR 1,89), тогда как для пиоглитазона OR составил 1,09. Однако такие данные носят пилотный характер и требуют дополнительного изучения [2].

Рекомендации по назначению тиазолидиндионов в клинической практике

В недавнем обзоре Cochrane по препарату из группы ТЗД – розиглитазону после анализа всей имеющейся информации (18 исследований, 3888 пациентов, получавших терапию розиглитазоном на протяжении не менее 24 нед) был сделан вывод о том, что для этого препарата нет доказательств существования каких-либо значительных преимуществ перед другими ПССП. При оценке таких исходов, как смертность, заболеваемость, качество жизни, нежелательные явления и стоимость применение розиглитазона не имело на них положительного влияния, эффект на углеводный обмен был сравним с препаратами других групп, частота таких побочных эффектов, как отеки, СН, снижение МПК, возможное увеличение риска инфаркта миокарда – выше. Таким образом, соотношение риск/польза говорит не в пользу применения розиглитазона как препарата именно первого выбора для назначения пациентам с СД 2 [6].

Учитывая все новые полученные данные крупных клинических исследований относительно препаратов из группы ТЗД, в 2007 г. Европейским медицинским агентством была осуществлена переоценка всех положительных и отрицательных эффектов этих препаратов. Было обнаружено, что в целом соотношение риск-польза для ТЗД остается благоприятным, однако производителям было рекомендовано внести некоторые изменения в аннотации соответствующих препаратов. В частности, должно приниматься во внимание наличие у пациента ИБС в анамнезе, которое при назначении ТЗД требует более тщательного мониторинга, а также необходимо избегать назначения ТЗД совместно с инсулином. Кроме того, целесообразно обращать внимание на возможное снижение минеральной плотности кости [5].

В 2007 г. ADA был сформулирован консенсус, согласно которому перед назначением ТЗД необходимо оценивать потенциальный риск развития СН. Основными факторами риска развития СН являются: СН в анамнезе, инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, клинически значимые поражения клапанов сердца, возраст старше 70 лет, длительность СД более 10 лет, отеки в анамнезе или лечение петлевыми диуретиками, развитие отеков или прибавка массы тела на фоне терапии ТЗД, инсулинотерапия и наличие хронической почечной недостаточности (креатинин более 200 мкмоль/л) [11]. Таким образом, несмотря на результаты многочисленных исследований до настоящего времени сохраняется необходимость в более длительном наблюдении за пациентами, принимающими ТЗД, в отношении развития СН вследствие задержки жидкости, для оценки общего эффекта ТЗД на профиль сердечно-сосудистой безопасности. Кроме того, необходимо определить, должна ли СН рассматриваться как нежелательное явление этой группы препаратов или как характерная сердечно-сосудистая конечная точка [10].

Заключение

Таким образом, преимущества терапии глитазонами очевидны. Эта группа препаратов становится стандартным лечением для пациентов с СД 2. Кроме того, их положительные эффекты в отношении других факторов риска развития ССЗ при СД, обеспечивают дополнительные преимущества назначения этой терапии пациентам с СД 2 и повышенным риском развития сосудистых осложнений. Однако перед назначением этой группы препаратов с СД необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска развития серьезных побочных эффектов и возможной пользы от их назначения для каждого конкретного пациента. Кроме того, эти препараты не являются препаратами первого ряда выбора для лечения больных СД 2 и сохраняется необходимость в проведении дополнительных спланированных определенным образом клинических исследований по безопасности длительного применения ТЗД с тщательной оценкой всех известных и новых потенциальных нежелательных явлений.

Еще со времен Гиппократа ученые мужи пытаются создать лекарство от сахарного диабета. Сегодня одним из самых эффективных пероральных средств для борьбы с этим заболеванием считается Диабетон: инструкция по применению это препарата, важные нюансы лечения, меры предосторожности, а также популярные аналоги будут рассмотрены в нашем обзоре.

Один из популярных препаратов в диабетологии

Механизм действия

Справочник Видаль описывает Diabeton-MR как лекарство из группы сульфонилмочевины II поколения. По мнению ведущих эндокринологов, прием Диабетона при диабете 2 типа позволяет добиться впечатляющих результатов терапии и редко приводит к развитию нежелательных реакций.

Препарат воздействует на одно из звеньев патогенеза

В состав препарата входит активный компонент Гликлазид – производное сульфанилмочевины с азотсодержащим гетероциклическим кольцом. Фармакологический эффект от приема средства подробнее описан в таблице ниже.

Таблица 1: Лечебные действия Гликлазида:

Сфера влияний	Возможные эффекты
Секреция инсулина	Восстановление раннего пика секреции инсулина
Усиление второй фазы продукции гормона
Деятельность системы кровообращения	Частичное предотвращение процессов агрегации и адгезии тромбоцитов
Восстановление фибринолитической активности эндотелия сосудов
Снижение риска тромбоза мелких артерий и вен
Снижение риска развития микроангиопатий на 14-20% (в ходе проводимого исследования по сравнению с группой контроля)

Постепенно уровень сахара нормализуется

Обратите внимание! Диабетон-MR  восстанавливает физиологические процессы в эндокринной системе: значительное повышение выработки гормона-инсулина наблюдается в ответ на пищевую нагрузку или введение (пероральное или внутривенное) глюкозы. Тем самым достигается стойкая и «правильная» коррекция гипергликемии.

Как правило, достаточно принимать эти таблетки от сахарного диабета 1 раз в сутки: медленное высвобождение действующего вещества в кишечнике позволяет поддерживать его терапевтическую концентрацию в течение более 24 часов.

Выводится Гликлазид мочевыделительной системой: в виде метаболитов или (менее 1-2%) неизменённого вещества. Время приема пищи не влияет на фармакокинетику лекарства.

Лучше принимать лекарство утром, до завтрака

Показания к применению

Основным показанием для приема Диабетона является сахарный диабет второго типа при недостаточной эффективности немедикаментозных методов терапии (соблюдения лечебного питания, физической активности и др.). ­­­­

Кроме того, интенсивный гликемический контроль с помощью препарата обеспечивает профилактику осложнений СД:

• нефропатии,
• ретинопатии,
• инфаркта миокарда,
• инсульта.

Уникальное влияние Диабетона на сердце и сосуды позволяет снизить риск развития поздних осложнений СД

Производитель, форма выпуска

Производители Диабетона Lеs Lаboratoires Sеrvier Industrie (Франция) и ООО Сердикс (РФ). Лекарство выпускается в форме таблеток с модифицированным высвобождением в дозировке 30 и 60 мг.

Ориентируйтесь на рекомендации вашего эндокринолога

Бело-оранжевая картонная коробка включает два блистера по 15 таблеток и инструкцию по применению. Цена за упаковку начинается от 320 р.

Способ применения

Препарат рекомендуется применять только после консультации с эндокринологом. Как и в отношении прочих гипогликемических средств, доза Диабетона подбирается индивидуально в зависимости от уровня глюкозы и гли-гемоглобина. Возможный коридор – 30-120 мг.

Обратите внимание! Начальная доза обычно составляет 30 мг. При неадекватности гликемического контроля, если Диабетон-MR не снижает сахар в крови, ее последовательно увеличивают до 60, 90 или 120 мг. Производить такое повышение рекомендуется не раньше чем через 14-28 дней от начала терапии.

Рекомендуемую врачом дозировку принимают внутрь, 1 раз в сутки, желательно до завтрака. Таблетку (или половину таблетки) следует проглотить, не разжёвывая.

Принимайте препарат по инструкции

Важно! Если вы пропустили один или несколько приемов таблеток, увеличивать рекомендованную дозировку Гликлазида запрещено. Продолжите лечение без корректировки.

На фоне лечения Диабетоном важно соблюдать лечебную диету и поддерживать достаточный уровень физической активности, а также регулярно контролировать уровень гликемии.

Меры предосторожности

Кому препарат принимать нельзя?

Как и другие производные сульфонилмочевины, Гликлазид имеет обширные противопоказания.

Среди них:

• СД 1 типа (ИЗСД),
• острые осложнения СД – кетоацидоз, прекома, кома,
• LADA-диабет (аутоиммунный диабет легкой степени тяжести, который часто ошибочно принимают за СД-2),
• тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации,
• беременность, грудное вскармливание,
• возраст до 18 лет,
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

Детям и подросткам препарат противопоказан

С осторожностью препарат назначают при:

• заболеваниях сердца,
• гипотиреозе,
• надпочечниковой недостаточности,
• поражениях гипофиза,
• заболеваниях печени, почек,
• несоблюдении гиполипидемической диеты,
• алкоголизме.

Обратите внимание! Любые формы сахарного диабета во время беременности исключают использование пероральных сахароснижающих средств. Уровень глюкозы контролируется с помощью диеты и инъекций инсулина.

Тест: на определение риска сахарного диабета 2 типа

Результат:

Присоединяйтесь к нашей группе Telegram и узнавай о новых тестах первым! Перейти в Telegram

Поделиться в Facebook Поделиться в VK

Беременным при СД показана инсулинотерапия

Нежелательные эффекты

Кроме того, на фоне приема препаратов возможно развитие нежелательных реакций.

Наиболее часто встречаются следующие побочные действия:

1. Гипогликемия (как правило, на фоне превышения рекомендуемой дозировки или пропуске приема пищи). Она проявляется утомляемостью, сильным чувством голода, головной болью, тошнотой и рвотой, раздражительностью, сонливостью, спутанностью и угнетением сознания вплоть до комы.
2. Расстройства ЖКТ – рвота, запор, сменяющийся диареей, лабораторное повышение активности трансаминаз.
3. Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд, крапивница, редко – отек Квинке.
4. Нарушения зрения (проявляются в начале терапии, так как вызваны изменением уровня глюкозы крови).
5. Изменения со стороны системы крови – эритроцитопения, агранулоцитоз, аллергический васкулит, гипонатриемия.

Признаки гипогликемии

Передозировка

При случайной или намеренной передозировке Гликлазида возможно развитие симптомов гипогликемии. При умеренном снижении уровня сахара в крови достаточно плотно поесть и скорректировать дозировку препарата. Выраженная гипогликемия – показание для экстренной госпитализации и внутривенных вливаний раствора глюкозы.

Особые указания

Перед началом терапии пациент должен быть ознакомлен с особыми указаниями по приему лекарственного средства:

1. Если вы переходите на Диабетон-MR после другого перорального сахароснижающего средства, начальная доза препарата также составляет 30 мг, а затем титруется в зависимости от уровня гликемии.
2. По показаниям Гликлазид может применяться в комбинации с бигуанидами (Сиофор, Глюкофаж), ингибиторами альфа-глюкозидазы (Акарбоза, Воглибоз) или инсулином.
3. Нет необходимости корректировать дозировку лекарства пожилым пациентам старше 65 лет и лицам с компенсированной почечной недостаточностью.
4. У пациентов с высоким риском развития гипогликемии (например, получающих недостаточное питание или страдающих сопутствующими заболеваниями эндокринной, сердечно-сосудистой системы) рекомендуется использовать Диабетон-MR в минимальной дозировке 30 мг.

Важно не забывать принимать таблетки каждый день

Лекарственные взаимодействия

Прежде чем врач назначит вам таблетки от диабета, сообщите ему о всех лекарствах, БАДах и средствах народной медицины, которые вы принимаете. Это важно, поскольку многие препараты способны влиять на фармакологические эффекты Гликазида.

Таблица 2: Лекарственные взаимодействия Диабетона-MR:

Усиливают действие	Ослабляют действие
Сахароснижающие препараты	Акарбоза, Метформин, Тиазолидиндионы, Ингибиторы дипептидилпептидазы-4, Агонисты ГПП-1, Инсулин.	Сальбутамол, Ритодрин, Тербуталин, ГКС (системное, местное применение), Нейролептики.
Гипотензивные средства	Бета-блокаторы, ИАПФ.
Прочие лекарственные средства	Флуконазол, Антигистаминные, Ингибиторы МАО, Сульфаниламиды, Кларитромицин.

Аналоги

А можно ли чем-нибудь заменить производные сульфанилмочевины в терапии диабета? Популярные аналоги Диабетона представлены в таблице ниже.

Название, производитель	Действующее вещество	Форма выпуска	Средняя цена
Аналоги по активному компоненту
Глидиаб (Россия)	Гликлазид	Таблетки 80 мг, 60 шт.	120 р.
Гликлазид-АКОС (Россия)	Таблетки 80 мг, 60 шт.	580 р.
Гликлада (Словения)	Таблетки 60 мг, 30 шт.	265 р.
Аналоги по фармакологическим эффектам
Амарил (Франция)	Глимепирид	Таблетки 2 мг, 30 шт.	620 р.
Глимепирид (Россия)	Глимепирид	Таблетки 2 мг, 30 шт.	165 р.
Манинил (Германия)	Глибенкламид	Таблетки 3,5 мг, 120 шт.	170 р.
Сиофор (Германия)	Метформин	Таблетки 50 мг, 60 шт.	270 р.
Глибомет (Германия)	Глибенкламид и Метформин	Таблетки, 40 шт.	340 р.

Помните, что подбором эффективной медикаментозной терапии вашего заболевания должен заниматься только врач. Ответить однозначно на вопрос, что лучше: Амарил или Глимепирид, или Манинил, или другой сахароснижающий препарат, невозможно.

Обратите внимание! При умеренном повышении концентрации глюкозы в крови обычно достаточно соблюдения диеты и приема одного из сахароснижающих препаратов. Значительная гликемия всегда нуждается в коррекции несколькими средствами. Поэтому делая выбор между комбинированным препаратом Глибомет или Диабетоном специалист, прежде всего, ориентируется на клиническое течение заболевания.

Не забывайте о диете

Преимущества и недостатки

Как и любой другой препарат, Диабетон-MR имеет как положительные, так и отрицательные качества.

К плюсам можно отнести:

• высокое сродство к бета-клеткам ПЖ, за счет чего обеспечивается выраженный сахароснижающий эффект,
• обратимость взаимодействия с рецепторами,
• способность восстанавливать ранний пик секреции гормона-инсулина,
• высокая избирательность, позволяющая снизить риск побочных эффектов,
• положительный гемоваскулярный эффект,
• незначительный риск развития гипогликемии (менее 7%) по сравнению с другими пероральными средствами,
• удобство применения

Врачи отмечают хорошие результаты лечения

Не лишено лекарство и недостатков. Среди них:

• Опосредованное ускорение клеток ПЖ, вследствие чего диабет может перейти в тяжелую форму в срок от 2 до 8 лет,
• Отсутствие влияния на основную причину СД-2 – инсулинорезистентность,
• Препарат не снижает смертность пациентов с СД (по данным исследования (ADVANCE).

Важно! Специалисты не рекомендуют применение Диабетона стройным и худощавым людям.

Несмотря на то, что пить таблетки от диабета – это удобно и, казалось бы, эффективно, специалисты отмечают, что значительную роль в поддержании нормогликемии у пациентов с диабетом второго типа играют диета и нормализация массы тела.

Вопросы врачу

Прием Диабетона в качестве анаболика

Здравствуйте! Слышал от знакомого, что препараты от диабета используют в спорте для быстрого набора массы тела. Правда ли это? За счет чего работает? Есть ли какой-то вред здоровью?

Здравствуйте! Действительно, некоторые спортсмены применяют Диабетон-MR и другие пероральные гипогликемические средства в бодибилдинге. Лекарство значительно увеличивает чувствительность гепатоцитов, миоцитов и жировой ткани к инсулину. За счет этого в организме активируются процессы анаболизма, в результате чего культурист быстро набирает вес.

Однако такая «терапия» опасна негативными последствиями для здоровья. При неправильном приеме таблеток возможно развитие гипогликемии – резкого снижения глюкозы в крови. Кроме того, при длительном использовании лекарство может привести к деструкции панкреацитов и абсолютной инсулиновой недостаточности.

Комбинированная терапия СД-2

Здравствуйте! С 2010-го года болею сахарным диабетом. Три года назад перенес инсульт. Сейчас принимаю Манинил 5 и Сиофор 500. Долгое время все было нормально, сейчас сахар после еды достигает 15 и выше.

Терапевт посоветовал пить Диабетон. Может ли он заменить Манинил или Сиофор? И как правильно его принимать?

Доброго дня! Прежде всего, вам нужно разобраться в причинах возникшей гипергликемии. Соблюдаете ли вы диету? Были ли у вас какие-либо стрессы?

Возможно, гипергликемия обусловлена и тем, что вы уже долгое время принимаете препараты в минимальной дозировке. Проконсультируйтесь с эндокринологом, возможно следует увеличить дозы принимаемых препаратов или полностью сменить курс терапии.

Если вы хотите, вы можете принимать Диабетон-MR и Сиофор: совместимость этих препаратов отличная. При этом первый пьется утром до еды, а второй – как обычно.

Кроме того, рекомендую вам сдать анализ на HbAC1. Поскольку в анамнезе у вас уже был инсульт, контролировать сахара нужно очень строго. Не болейте!

Информация носит справочный характер. Не занимайтесь самодиагностикой и самолечением. Обращайтесь ко врачу.

В процессе терапии диабета назначают ряд медикаментов для снижения сахара в крови.

В их число входят препараты для повышения чувствительности тканей к инсулину, для улучшения секреции гормона. Применяются также средства для ухудшения всасывания углеводов в кишечнике.

Медикаменты, повышающие секрецию инсулина

Широкое распространение получили средства, стимулирующие секрецию инсулина. К таким препаратам относятся лекарства из группы сульфанилмочевины и меглитиниды.

Производные сульфонилмочевины

Это группа синтетических медикаментов, снижающих глюкозу в крови. Препараты этого класса активизируют клетки поджелудочной, что усиливает продуцирование инсулина органом. Для этого в железе должны присутствовать здоровые бета-клетки.

Действие препаратов – увеличение секреции гормона и замедление продуцирования глюкозы в печени, стимулирование β-клеток, подавление глюкагона, кетоза и секреции соматостатина.

Производные сульфонилмочевины разделяют на две группы: длительного и среднего действия. Результат стимулирования секреции гормона зависит от дозировки при приеме.

Лекарства предназначены для терапии СД 2, для лечения СД 1 их не применяют. Назначаются при уменьшении восприимчивости тканей к гормону. Выпускаются в таблетках.

Производные сульфонилмочевины представлены двумя поколениями лекарств:

1. Бутамид, Хлорпропамид. Препараты назначаются в больших дозах и проявляют короткое действие.
2. Глипизид, Глибенкламид, Гликвидон. Оказывают более длительное действие и назначаются в меньшей дозировке.

К противопоказаниям относится:

• анемия;
• диабетический кетоацидоз;
• дисфункция почек;
• острый инфекционный процесс;
• беременность, лактация;
• дисфункция печени;
• перед/после операций;
• лейкопения;
• тромбоцитопения;
• диспептические расстройства;
• редко – гепатит;
• увеличение веса.

Какие неблагоприятные эффект наблюдаются:

• образование металлического привкуса во рту;
• нарушение функционирования печени;
• аллергические проявления;
• нарушение работы почек.

Наиболее частое неблагоприятное проявление – гипогликемия.

Меглитиниды

Группа препаратов, которые повышают секрецию инсулина. Являются прандиальными регуляторами гликемии – снижают сахар после еды. Употребление лекарств для коррекции глюкозы натощак неуместно. Показания к приему – СД 2.

Представители этого класса – Натеглинид, Репаглинид. Препараты влияют на клетки островкового аппарата, активизируют секрецию инсулина. Активация гормона происходит через 15 минут после еды. Пиковый уровень инсулина отмечается через час, снижение –  уже через 3 часа.

Стимуляция происходит в зависимости от концентрации сахара – при низких показателях лекарства в незначительном объеме влияют на секрецию гормона. Это и объясняет практически отсутствие гипогликемии при приеме медикаментов.

Комбинируются с другими противодиабетическими средствами. Выводятся в значительном количестве почками, только 9% через кишечник.

СД 1, кетоацидоз, беременность и лактация – основные противопоказания к приему. С осторожностью следует относиться к приему препаратов больным преклонного возраста. Также необходимо уделять пристальное внимание пациентам с заболеваниями печени. Рекомендуется контролировать показатели несколько раз в год. Особенно актуальна проверка в первый год терапии.

Меглитиниды не требуют подбора дозировки. Лекарства используют при приеме пищи. Уровень инсулина спустя 3 часа возвращается к прежнему значению.

Среди побочных эффектов наблюдались:

• нарушение зрения;
• расстройства со стороны ЖКТ;
• аллергические проявления;
• повышение печеночных показателей в биохимическом анализе;
• достаточно редко — гипогликемия.

Не рекомендуется к приему в следующих случаях:

• СД 1 типа;
• беременность и кормление;
• непереносимость  медикамента;
• диабетический кетоацидоз.

Медикаменты, повышающие чувствительность тканей к инсулину

При СД 2 типа часто не требуется стимулировать секрецию инсулина, поскольку он вырабатывается в достаточном количестве. Необходимо повышать чувствительность тканей к гормону, поскольку именно нарушение действия рецепторов клеток тканей провоцирует увеличение уровня глюкозы в крови.

Бигуаниды

Бигуаниды – группа лекарственных средств, усиливающие чувствительности тканей к инсулину. Они представлены Буформином, Метформином, Фенформином.

Отличаются между собой разным усваиванием, побочными эффектами, дозировкой для получения терапевтического результата. В настоящее время используется только Метформин.

При употреблении лекарства происходит уменьшение инсулинорезистентности. Действующее вещество подавляет глюконеогенез, изменяет усваивание глюкозы. Также снижается уровень «плохого холестерина» и триглицеридов. Бигуаниды всасываются из ЖКТ, выводятся преимущественно почками, максимальная концентрация достигается через 2 часа. Период полувыведения – до 4.5 часов.

Бигуаниды назначают при СД 2 и при СД 1 в составе комплексного лечения.

Представителей класса бигуанидов не применяют при:

• беременности и лактации;
• дисфункции печени;
• дисфункции почек;
• непереносимости активного компонента;
• инфаркте;
• остром воспалительном процессе;
• кетоацидозе, лактоацидозе;
• дыхательной недостаточности.

Бигуаниды не сочетаются с алкоголем. Не назначаются также за 3 дня до и 3 дня после операции. Пациентам старше 60 лет рекомендовано с осторожностью принимать лекарства из этой группы.

Примечание! Бигуаниды могут уменьшать массу тела до 1 кг за полгода.

К побочным проявлениям в процессе приема относят:

• мегалобластная анемия;
• расстройство ЖКТ, в частности, понос, рвота;
• ацидоз.

В список  медикаментов группы входят: Метфогамма, Метформин, Глюкофаж, Адебит, Ланжерин, Сиофор, Багомет. Препараты могут комбинироваться с другими гликемическими лекарствами.

При сочетании с инсулином требуется особая осторожность. Проводится контроль функционирования почек и показателей глюкозы. Особое внимание уделяется комбинации с другими негликемическими лекарствами – некоторые могут усиливать или уменьшать действие препаратов группы бигуанидов.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы – новая группа сахароснижающих лекарств для перорального приема. Они не активизируют секрецию инсулина, а только увеличивают восприимчивость его тканями.

Существуют 2 тиазолидиндиона – пиоглитазон (второе поколение) и росиглитазон (третье поколение). Троглитазон (первое поколение) проявил гепатотоксичное и кардиотоксичное действие, из-за чего был снят с производства. Лекарства могут применяться в комплексе с другими препаратами или в качестве монотерапии.

Внимание! Не используют на начальной стадии диабета.

Воздействуя на ткани, печень, препараты увеличивают восприимчивость к гормону. В результате усиливается переработка глюкозы за счет увеличения синтеза клеток. Действие препаратов проявляется при наличии собственного гормона.

Всасываются в ЖКТ, выводятся почками, метаболизируется в печени. Максимальная концентрация – через 2.5 ч. Полноценный эффект проявляется спустя пару месяцев приема лекарства.

Важно! Есть мнение, что представители этой лекарственной группы корректируют метаболизм глюкозы и позволяют  отсрочить развитие болезни на полтора года.

Препараты эффективно снижают сахар, положительно влияют на липидный профиль. По воздействию не менее эффективны, чем бигуаниды. Все медикаменты этой группы увеличивают вес. Результат зависит от продолжительности лечения и от дозы. Также происходит задержка воды в организме.

При терапии тиазолидиндионами периодически оценивают функциональное состояние печени. Если у пациента есть риски развития сердечной недостаточности, то терапию тиазолидинами не назначают.

В таких случаях врач прописывает инсулин, производные сульфонилмочевины, Метформин.

Лекарства на основе тиазолидиндионов: Авандия, Актос.

Противопоказания к приему:

• беременность, лактация;
• нарушение работы печени;
• СД 1 типа;
• возраст до 18лет.

На фоне приема медикаментов наблюдались следующие побочные проявления:

• набор веса;
• увеличение рисков перелома как следствие снижения плотности костей;
• нарушение работы печени;
• гепатит;
• сердечная недостаточность;
• отечность;
• экзема.

Средства для ухудшения всасывания углеводов в кишечнике

Ингибиторы альфа-глюкозидазы – препараты, которые ухудшают всасывание углеводов в кишечнике. Оказывают внеэндокринное действие при терапии диабета. Влияют на концентрацию сахара после еды. Благодаря этому развитие гипогликемии значительно снижается.

Ингибиторы АГ нарушают расщепление углеводов, за счет чего замедляется их всасывание. Действующее вещество создает преграды для проникновения в кровь углеводов.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы применяются преимущественно в комплексе с другими гликемическими средствами и инсулином. Назначаются при СД 2 типа.

Представлены Воглибозом, Акарбозой, Миглитолом. Сейчас используются только два последних препарата. Клинические эффекты совпадают, но действие немного отличается.

Акарбоза подавляет лактозу и амилазу и практически не всасывается в кишечнике. Может увеличивать печеночные ферменты. Миглитол удерживает гликогенез в печени, всасывается в кишечнике. Влияет на всасывание Глибенкламида и Метформина без клинического проявления.

Примечание! При терапии ингибиторами АГ не рекомендовано одновременно принимать сорбенты и ферментативные препараты. Чтобы не вызвать нарушений со стороны ЖКТ, лечение начинают с малых доз. Раз в 3 месяца необходимо сдавать анализ на печеночные ферменты.

В ходе применения медикаментов этого класса наблюдается:

• снижение осложнений сердечнососудистых заболеваний;
• замедление прогрессирования атеросклероза;
• расстройства ЖКТ, в частности, диарея и метеоризм.

Противопоказания к применению:

• язвенный колит;
• диабетический кетоацидоз;
• беременность;
• кишечная непроходимость;
• лактация;
• дисфункция печени;
• стриктура кишечника;
• почечная недостаточность.

Побочные проявления проявляются в основном со стороны ЖКТ. Это и понос, локальные боли, метеоризм, увеличение печеночных ферментов.

При взаимодействии ингибиторов АГ с противодиабетическими медикаментами и инсулином может усиливаться эффект последних. Для предотвращения гипогликемического эффекта тщательно подбирается дозировка.

Сорбенты, ферментативные препараты снижают степень эффективности Миглитола и Акарбозы. Кортикостероиды, Ниацин, диуретики, тироидные гормоны уменьшают активность игибиторов АГ. Миглитол уменьшает биодоступность Ранитидина, Дигоксина.

Инкретиномиметики

Инкретины – специальные гормоны, которые вырабатываются после еды. Они замедляют опорожнение желудка, стимулируют секрецию инсулина, приостанавливают излишнее выделение глюкагона и снижают аппетит. При диабете подобные функции снижены, а содержание гормона незначительное. Их количество восстанавливается с помощью инкретиномиметиков. Они улучшают терапевтический эффект и представляют определенный интерес в медицине.

Инкретиномиметики относятся к белковым соединениям. Они представлены двумя группами препаратов:

• 1 группа – эксенатид. Является прямым инкретиномиметиком. Сюда входят Баета, Виктоза. Применяются в виде подкожных инъекций. Для улучшения эффекта сочетают с другими гликемическими лекарствами.
• 2 группа – инсулинотропный полипептид. Представлен медикаментами: Галвус, Янувия.  Относятся к косвенным инкретиномиметикам. Блокируют дипептидилпептидазу, которая разлагает инкретины. Назначаются отдельно и в комплексе с другими лекарствами.

Вещество запускает механизм выработки гормона – они поступают в кровь уже через несколько минут. Инкретинониметики стимулируют восстановление клеток поджелудочной и количество вырабатываемого гормона. Активность препаратов происходит при высоких показателях сахара, а при низких действие прекращается.

Среди противопоказаний к приему:

• диабетический кетоацидоз;
• беременность, лактация;
• дисфункция почек;
• СД 1;
• возраст до 18 лет.

Среди побочных проявлений в ходе лечения наблюдается:

• аллергические реакции;
• головная боль;
• тошнота, рвота;
• слабость, сонливость.

Медикаменты класса инкретиномиметиков могут назначаться на начальных этапах проявления болезни. Они помогают сохранить активность бета-клеток. В процессе терапии у пожилых людей наблюдается преимущественно положительная динамика показателей. В ходе лечения лекарство в меньшей степени влияет на развитие гипогликемии.

Видео о новых препаратах в лечении диабета:

Каждая лекарственная группа назначается врачом исходя из клинической картины и особенностей протекания диабета. Могут использоваться как в комплексе, так и в качестве монотерапии. В процессе лечения рекомендовано сдавать биохимию крови для оценки состояния работы органов.

По экспертным оценкам, к 2025 г. количество больных сахарным диабетом (СД) составит около 300 млн человек. При этом СД все чаще рассматривается как заболевание, в большей степени относящееся к компетенции кардиологов, нежели эндокринологов. Данные эпидемиологических исследований позволили выделить ряд клинических ситуаций, при которых больной без признаков ИБС на момент первого обследования имеет такой же риск умереть от ИБС либо получить нефатальный инфаркт миокарда (20 % за 10 лет), что и пациент с уже выявленной ИБС. Атеросклероз других локализаций, сочетание различных факторов риска и СД теперь объединены термином “эквивалент ИБС” [1]; СД среди них явно лидирует. Известно, что более 2/3 больных СД умирают от кардиологической патологии.

В этой связи совершенно очевидно, что любое антидиабетическое средство следует оценивать с позиции предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. С этой точки зрения весьма привлекательными представляются препараты из группы тиазолидиндионов. В настоящее время используются два представителя этого класса – розиглитазон и пиоглитазон. Первый препарат из этой группы – троглитазон – не применяется из-за гепатотоксичного действия.

Выявление у небольшого числа больных, леченных тиазолидиндионами, сердечной недостаточности (СН) привело к разработке рекомендаций по повышению безопасности лечения этими лекарственными средствами [2]. Рассмотрение этого вопроса и является предметом настоящей статьи.

Механизм действия тиазолидиндионов

Механизм действия этих препаратов во многом уникален. Тиазолидиндионы являются высокоафинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (так называемые PPAR) типа гамма. Название этого класса рецепторов связано с тем, что активация первого из этого семейства PPAR типа альфа приводила к очень существенному увеличению числа пероксисом в кроличьей печени. Рецепторы типа бета и гамма подобным действием не обладали. Поэтому в настоящее время их название представляется достаточно условным.

Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрибцию значительного числа генов. PPARгамма играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании инсулинрезистентности, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения. Изоформы PPARгамма экспрессируются тканеспецифично: PPARгамма1 много в селезенке, кишечнике и белой жировой ткани, а PPARгамма2 предпочтительно локализуются в белой и бурой жировой ткани. PPARгамма способствуют адипогенезу преадипоцитов и фибробластов. Они экспрессируются в преадипоцитах, и эта экспрессия усиливается во время ранней дифференцировки адипоцитов. Активация этих рецепторов в преадипоцитах или стимуляция эктопически экспрессирующихся PPARгамма в фибробластах запускают адипогенную реакцию. PPARгамма не только способствуют превращению фибробластов в адипоциты, но и трансдифференцируют миобласты и гепатоциты в адипоциты, когда эктопически экспрессируются в этих клетках.

Агонисты PPARгамма тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных, так и у больных СД типа 2. Они повышают чувствительность к инсулину жировой и других тканей, несмотря на то что содержание PPARгамма в жировой ткани в 10–100 раз выше, чем в мышцах и печени. Однако и в этих тканях под влиянием тиазолидиндионов отмечается увеличение экспрессии PPARгамма [3].

Активаторы PPARгамма ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, их миграцию и рестеноз в моделях баллонной ангиопластики. Эти эффекты предположительно связаны с влиянием на кальциевые каналы. PPARгамма угнетают высвобождение провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли типа альфа, интерлейкинов 6, 2бета, 2.

Применение тиазолидиндионов ассоциируется с благоприятными изменениями в липидном спектре, некоторым снижением артериального давления, уменьшением толщины комплекса интима-медия. В эксперименте на фоне введения тиазолидиндионов отмечается улучшение функции эндотелия, уменьшение ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда, улучшение показателей фибринолиза.

Таким образом, по крайней мере, в эксперименте тиазолидиндионы демонстрируют выраженное антиатеросклеротическое действие.

Тиазолидиндионы и увеличение массы тела

Назначение розиглитазона дополнительно к препаратам сульфонилмочевины вызывает увеличение массы тела в среднем на 2 кг за 24 недели. При добавлении этого препарата к инсулину масса тела больного через 6 месяцев лечения увеличивается на 4–5 кг (в зависимости от дозы тиазолидиндиона), а при применении одной инсулинотерапии – лишь на 1 кг. Природа этого эффекта не вполне ясна. Определенную роль может играть тот факт, что нормализация уровня глюкозы крови и снижение глюкозурии увеличивают реальную калорийность пищи, что и ведет к увеличению массы тела. Ряд исследований указывает на то, что при лечении тиазолидиндионами происходит перераспределение жировой ткани. Количество подкожного жира и масса тела увеличиваются, однако объем висцеральной жировой ткани уменьшается.

Другая возможная причина увеличения массы тела – задержка жидкости, развивающаяся на фоне приема тиазолидиндионов. У здоровых добровольцев задержка жидкости на фоне монотерапии этими препаратами составляет примерно 1,8 мл/кг.

Тиазолидиндионы и периферические отеки

Отеки стоп на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3–5 % больных. При назначении этих препаратов в комбинации с другими сахароснижающими средствами частота периферических отеков еще больше возрастает. При одновременном назначении розиглитазона с инсулином частота периферических отеков может достигать 16 %. При этом отмечается определенная зависимость частоты встречаемости отеков от использованной дозы лекарства. Точный механизм развития такого рода отеков в настоящее время не ясен.

Тиазолидиндионы и сердечная недостаточность

Хотя развитие СН – достаточно частое осложнение СД, в опубликованных контролируемых исследованиях больные с III–IV функциональными классами СН по NYHA не участвовали.

Частота развития СН на фоне монотерапии тиазолидиндионами была небольшой, составляя менее 1 %. В то же время при добавлении тиазолидиндионов к инсулинотерапии частота СН возрастала до 2–4 % по сравнению с 1 % на фоне монотерапии инсулином.

В ретроспективном исследовании Masoudi и соавт. [4], опубликованном в этом году, была проанализирована база данных, включавшая 16 417 больных СД, которым при выписке из стационара был поставлен диагноз СН. Полученные результаты оказались весьма интересными. Лечение тиазолидиндионами получали 2226 пациентов. Эта группа была достоверно моложе, однако частота повторных госпитализаций по поводу СН была в ней не на много, но достоверно выше, чем у остальных больных. В то же время смертность среди этих пациентов была достоверно ниже (независимо от других различий между группами).

Все эти факты позволили сформулировать следующие рекомендации по применению тиазолидиндионов [2]. При принятии решения о введении в лечение больного препаратов из этой группы следует:

• выяснить, не было ли у пациента с СД каких-либо кардиологических заболеваний, прежде всего инфаркта миокарда, эпизодов СН, клапанных поражений;
• обратить внимание на использование больным лекарств, ассоциирующихся с задержкой жидкости (вазодилататоры, нестероидные противовоспалительные препараты) или отеком стоп (блокаторы кальциевых каналов);
• уточнить происхождение отеков, если они уже имеются; удостовериться, что они не связаны с СН (в этом случае лечение тиазолидиндионами не противопоказано, хотя такие больные нуждаются в более тщательном наблюдении);
• определить, нет ли у больного одышки, особенно при нагрузке, что может указывать на заболевание сердца, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, ожирение и т. п.; подобрать адекватную терапию; после назначения тиазолидиндионов такие больные должны наблюдаться более тщательно, особенно в течение первых 3 месяцев лечения;
• при необходимости зарегистрировать ЭКГ, на которой можно выявить следующие факторы риска сердечной недостаточности: гипертрофию левого желудочка, бессимптомно перенесенный инфаркт миокарда;
• перед началом терапии тиазолидиндионами обучить больного обращать внимание на признаки, которые могут указывать на развитие сердечной недостаточности: увеличение массы тела более чем на 3 кг, отеки стоп (особенно, если их появление внезапно и быстро нарастает), одышку или слабость без явных причин.

При назначении тиазолидиндионов следует оценивать наличие факторов риска развития СН, уменьшая в случае их наличия стартовую дозу препарата (розиглитазона – до 4 мг, пиоглитазона – до 15 мг). К числу факторов риска относятся:

• анамнез СН (как систолической, так и диастолической);
• инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе;
• артериальная гипертензия;
• гипертрофия левого желудочка;
• значительные поражения митрального или аортального клапана;
• возраст старше 70 лет;
• длительный анамнез СД (более 10 лет);
• предшествующие отеки или лечение петлевыми диуретиками в момент начала терапии тиазолидиндионами;
• развитие отеков или увеличение массы тела на фоне терапии тиазолидиндионами;
• сопутствующая инсулинотерапия;
• хроническая почечная недостаточность со снижением клиренса креатинина менее 2 мг/дл.

Увеличивать дозу до оптимальной необходимо под жестким контролем для выявления возможных признаков СН.

В случае если у больного имеется СН I–II функциональных классов по NYHA, лечение тиазолидиндионами следует начинать с минимальных дозировок: для розиглитазона – 2 мг, для пиоглитазона – 15 мг. Последующее увеличение дозировок должно проходить под контролем массы тела и симптомов СН. При этом необходимо иметь в виду, что для развития этих признаков требуется больше времени, чем для изменения уровня гликозилированного гемоглобина.

У больных с СН III–IV функциональных классов по NYHA от терапии тиазолидиндионами следует воздержаться.

Таким образом, согласно результатам клинических исследований, включение в схему лечения СД типа 2 препаратов из группы тиазолидиндионов не только улучшает гликемический профиль, но и способствует профилактике атеросклероза и его осложнений.

В то же время некоторые аспекты действия препаратов этой группы требуют дальнейшего изучения. Для обеспечения безопасности лечения тиазолидиндионами необходимо проводить обследование больных для исключения наличия СН, при выявлении которой тактика применения препаратов этой группы зависит от тяжести СН.