Траклир инструкция по применению цена аналоги

Регистрационный номер:

ЛП-003496

Торговое наименование:

Траклир® ДТ

Международное непатентованное наименование:

бозентан (bosentan)

Лекарственная форма:

таблетки диспергируемые

СОСТАВ

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: бозентана моногидрат – 33,045 мг (в пересчете на бозентан – 32,00 мг);

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH 102 – 116,265 мг, кальция гидрофосфат – 101,500 мг, кроскармеллоза натрия – 11,600 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,900 мг, винная кислота – 7,000 мг, ароматизатор Тутти-Фрутти (идентичный натуральному) — 9,000 мг, аспартам (Е 951) – 3,700 мг, ацесульфам калия – 1,800 мг, магния стеарат – 3,190 мг.

ОПИСАНИЕ

Плоскоцилиндрические таблетки от почти белого до бледно-желтого цвета с фаской и двумя рисками, переходящими на боковую поверхность, на одной стороне и гравировкой «32» на другой стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

Вазодилатирующее средство

Код ATX: С02КХ01.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЕT-1) с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕT-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕT-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ETA и ETB, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETA (Ki = 4,1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ETВ (Ki = 38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами.

При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких.

Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.

В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).

У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.

При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ — инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.

В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0,2 ± 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и определен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года – 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.

Исследования, проведенные у детей с ЛАГ

Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 389 дин-ссм5.

Бозентан, в лекарственной форме диспергируемые таблетки, применяли в дозе 2 и 4 мг/кг массы тела 2 раза в день у 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Риск ухудшения течения заболевания (смерть, пересадка легких или госпитализация в связи с ухудшением ЛАГ), который оценивали по методу Каплан-Майера, через 2 года составил 78,9 %. Показатель общей выживаемости, согласно оценке по Каплан-Майеру, через 2 года составил 91,2 %.

В исследовании с участием 64 детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет со стабильной ЛАГ, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 или 3 раза в день в течение 24 недель, установлено, что клиническое состояние большей части пациентов оставалось стабильным согласно функциональному классу (97% — при приеме препарата 2 раза в день, 100 % — 3 раза в день) и результатам общей клинической оценки исследователей (94 % — при приеме препарата 2 раза в день, 93 % — 3 раза в день). Неосложненное течение ЛАГ согласно оценке по методу Каплан-Майера (случаи смерти, трансплантации легкого или госпитализации в связи с ухудшением ЛАГ), отмечали у 96,9 % и 96,7 % пациентов, принимающих препарат 2 и 3 раза в день, соответственно.

Клинически значимого преимущества применения препарата в дозе 2 мг/кг массы тела 3 раза в день по сравнению с его приемом 2 раза в день не установлено.

Исследования, проведенные у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН)

В двойном-слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у детей, рожденных преждевременно или в нормальные сроки (гестационный возраст составил 36-42 недели) с ПЛГН и при субоптимальном ответе на ингаляции окиси азота (iNO), продолжительностью не менее 4 часов, в качестве дополнительного средства через назогастральный зонд вводили бозентан в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день (N=13) или плацебо (N=8) в момент максимальной концентрации iNO в плазме крови. Бозентан применяли до полной отмены iNO или до исчезновения эффекта от проводимого лечения (потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в применении альтернативного средства вазодилатации сосудов легких). Максимальная продолжительность лечения составила 14 дней.

Средняя продолжительность лечения составила 4,5 дн (от 0,5 до 10,0 дн) в группе бозентана и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дн) — в группе плацебо.

Результаты, полученные в данной популяции, не указывают на дополнительные преимущества применения бозентана:

• Средняя продолжительность применения iNO при одновременном применении бозентана составляла 3,7 дней и 2,9 дней – плацебо (p=0,34).
• Средняя продолжительность пребывания на ИВЛ составляла 10,8 дней при одновременном применении бозентана и 8,6 дней – плацебо (p=0,24).
• У одного пациента, получавшего бозентан, эффект от лечения отсутствовал (потребность в ЭКМО, согласно требованиям протокола), что было диагностировано на основании повышения индекса оксигенации через 8 часов после введения первой дозы препарата. Состояние пациента улучшилось в течение 60 дней последующего наблюдения.

Совместное применение с эпопростенолом

Совместное применение бозентана и эпопростенола изучали в двух исследованиях: 10 из 19 пациентов детского возраста получали одновременно бозентан и эпопростенол в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинированного лечения не отличался от профиля безопасности при применении препаратов по отдельности, переносимость комбинированного лечения у детей и взрослых пациентов была хорошая. Клинические преимущества указанного комбинированного лечения не наблюдались.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражения, соответственно (p=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (p=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются менее пропорционально дозе. Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приема пищи. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объем распределения составляет около 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс его составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (Т1/2) – 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50-65 % от значений концентрации при однократном применении. Состояние устойчивого равновесия достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3 % принятой дозы внутрь выводится почками.

Бозентан образует 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизменном виде с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно изофермента СYP2C19 и P-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпа выведения солей желчных кислот).

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (СYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Сравнение лекарственных форм

В перекрестном исследовании изучали параметры фармакокинетики у 16 взрослых здоровых добровольцев, которые принимали бозентан в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 62,5 мг, или в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 64 мг (32 мг х 2). После приема диспергируемых таблеток концентрация бозентана в плазме крови оказалась ниже, чем после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой (соотношение средних геометрических значений AUC0-¥ 0.87). Вид лекарственной формы не оказывал значимого влияния на время достижения максимальной концентрации и T1/2 бозентана.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Результаты исследований предполагают, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Исследования фармакокинетики бозентана проводили также у детей. Тем не менее, фармакокинетические характеристики бозентана у детей до 2 лет полностью не определены ввиду ограниченных данных у этой категории пациентов.

Результаты исследования фармакокинетики у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет при однократном и многократном приеме внутрь бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой, в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами бозентана. Средние значения AUC (CV %) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в день, составляли 3,496 (49 %), 5,228 (79 %), и 6,124 (27 %) нг•ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8,149 (47 %) нг•ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила, соответственно, 43 %, 67 % и 75 %, от соответствующих показателей у взрослых.

Исследование диспергируемых таблеток у 36 пациентов с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет не обнаружило пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от величины дозы, поскольку в равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме крови и значения AUC оказались близки при приеме внутрь бозентана в дозе 2 мг/кг и 4 мг/кг массы тела 2 раза в день, соответственно (AUCt: 3,577 и 3,371 нг•ч/мл). Общая системная экспозиция на фоне приема бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день у детей была примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов, при этом в большинстве случаев показатели экспозиции у детей и взрослых совпадали.

В целом, в группе детей (n=31), принимавших бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, его средняя суточная экспозиция составляла 8,535 нг•ч/мл, а AUCt — 4,268 нг•ч/мл (CV: 61%). У детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет средняя суточная экспозиция составила 7,879 нг•ч/мл, а AUCt — 3,939 нг•ч/мл (CV: 72 %). У детей от 3 месяцев до 1 года (n=2) — AUCt составляла 5,914 нг•ч/мл (CV: 85 %), а у пациентов от 1 года до 2-х лет (n=7) AUCt — 3,507 нг•ч/мл (CV: 70 %). У пациентов старше 2-х лет (n=22) средняя суточная экспозиция бозентана составила 8,820 нг•ч/мл, а AUCt — 4,410 нг•ч/мл (CV: 58 %). Применение бозентана в дозе 2 мг/кг 3 раза в день не приводило к повышению концентрации бозентана в плазме крови, и средняя суточная экспозиция при этом составляла 7,275 нг•ч/мл (CV: 83 %, n=27).

Полученные данные подтверждают, что концентрация бозентана в плазме крови достигает плато у детей при приеме более низких доз по сравнению со взрослыми. Кроме того, прием препарата в дозах выше 2 мг/кг 2 раза в день (4 мг/кг 2 раза в день или 2 мг/кг 3 раза в день) не приводит к увеличению экспозиции бозентана у детей.

В исследовании, проведенном у новорожденных, концентрации бозентана повышались медленно и продолжали увеличиваться после окончания первого приема препарата, демонстрируя низкую экспозицию (AUC0-12 в цельной крови 164 нг•ч/мл, n=11). В равновесном состоянии AUCt составила 6,165 нг•ч/мл (CV: 133 %, n=7), что сопоставимо с величиной экспозиции у взрослых пациентов с ЛАГ при приеме бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день, учитывая соотношения распределения препарата в цельной крови и плазме крови, равное 0,6.

Значимость полученных данных в отношении гепатотоксичности препарата не определена. На фармакокинетику бозентана не оказывают существенного влияния пол и сопутствующее применение эпопростенола.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9 % выше, а его активного метаболита, Ro 48-5033, — на 33 % выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48-5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение равновесной AUC бозентана составило 360 (212-613) нг•ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58,4-192) нг•ч/мл, т.е. в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее AUC: 76,1 [9,07-638] нг•ч/мл; Ro 48-5033: среднее AUC: 8,57 [1,28-57,2] нг•ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) не изучена. Применение препарата Траклир® ДТ противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степенями тяжести (класс В или С по классификации Чайлд–Пью).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина, КК, 15–30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания к применению

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) II-III функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физическим нагрузкам и улучшения клинических симптомов, включая:

– первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;

– вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

– легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системной склеродермией и дигитальными язвами (в случае, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Противопоказания

● Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата

● Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд–Пью)

● Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: АСТ (аспартатаминотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)

● Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление, АД, менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД < 80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка)

● Одновременный прием циклоспорина А

● Беременность

● Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции

● Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные)

● Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных)

· Персистирующая ЛАГ новорожденных (ПЛГН)

· Детский возраст до 3-х месяцев при ЛАГ

· Фенилкетонурия (препарат содержит аспартам).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• Артериальная гипотензия
• Применение у детей в возрасте до 2-х лет (опыт клинического применения ограничен)

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Траклир® ДТ у беременных не получено. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Траклир® ДТ во время беременности противопоказано.

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Перед началом лечения препаратом Траклир® ДТ у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и выбрать подходящие для пациента методы контрацепции. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® ДТ рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Грудное вскармливание

Не установлено, проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии препаратом Траклир® ДТ в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях у самцов выявили изменения в семенниках. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.

Способ применения и дозы

Диспергируемые таблетки следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи.

Подготовка к применению

Конструкция блистера, в котором размещены таблетки Траклир® ДТ, препятствует случайному доступу к ним детей.

Для того чтобы извлечь диспергируемую таблетку из блистера, необходимо:

1. По линии перфорации отделить от блистера одну ячейку, содержащую одну таблетку препарата.

2. Отогнуть края фольги в направлении стрелок и снять ее.

3. Выдавить таблетку из ячейки.

Для получения жидкой формы препарата Траклир®ДТ диспергируемую таблетку следует растворить в воде. Для этого в ложку наливают немного воды и кладут в нее таблетку. Таблетка должна быть целиком покрыта водой. При перемешивании добиваются полного растворения таблетки. Полученный раствор принимается пациентом. Для того, чтобы на ложке не осталось следов препарата, в нее добавляют еще немного воды и вновь проглатывают. Чтобы убедиться, что препарат принят полностью, нужно, при возможности, выпить еще стакан воды.

При необходимости диспергируемую таблетку можно разделить на части, разламывая вдоль нанесенных на нее рисок. Для этого таблетку рисками вверх зажимают с двух сторон от риски большим и указательным пальцами и разламывают на равные части, как показано на рисунке (см. ниже).

Оставшаяся часть/части разделенной таблетки Траклир® ДT может/могут храниться при Т от 15 °C до 25 °C , но должна/должны быть использована/ы в течение 7 дней.

Способ применения

Легочная артериальная гипертензия

Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Применение у детей

Изучение параметров фармакокинетики бозентана у детей свидетельствует о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет в среднем оказывается ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышается с увеличением дозы препарата Траклир® ДT более 2 мг/кг массы тела или частоты приема с 2-х до 3-х раз в день. Увеличение дозы препарата и кратности его приема, вероятно, не дают дополнительного клинического эффекта. На основании этих фармакокинетических данных, у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 2 мг/кг массы тела утром и вечером.

При персистирующей ЛАГ новорожденных (ПЛГН) эффективность препарата Траклир® ДT в стандартной схеме лечения не доказана.

Применение у взрослых

Применение диспергируемых таблеток изучено только у детей. Результаты сравнительной биодоступности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток у взрослых показали более низкую экспозицию бозентана при приеме диспергируемых таблеток (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, применение диспергируемых таблеток у взрослых может быть рекомендовано в тех случаях, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

У взрослых начальная доза составляет 62,5 мг 2 раза/день (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг 2 раза/день.

Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир® ДТ после перерыва в лечении.

Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Траклир® ДT в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Траклир® ДT после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Траклир® ДТ, целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Траклир® ДT до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Траклир® ДT от его дозы.

Действия в случае пропуска приема препарата

Если пациент забыл принять Траклир® ДТ, пропущенную дозу препарата следует принять как можно скорее, после чего лечение продолжают в обычном режиме. Не следует принимать одновременно 2 дозы препарата для восполнения пропущенной дозы.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Траклир® ДT пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома «отмены», рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3-7 дней), на фоне альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.

Если принято решение об отмене препарата Траклир® ДТ, его дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией

Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир® ДТ составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы — 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир® ДT после перерыва в лечении.

Необходимо проводить регулярное исследование клинического состояния пациента для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения. Необходима тщательная оценка соотношения польза/риск, учитывая возможность гепатотоксического действия препарата Траклир® ДT.

Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Применение у детей

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Траклир® ДT по данному показанию у пациентов до 18 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»). Фармакокинетику препарата Траклир® ДТ у детей с данным заболеванием не изучали.

Применение в особых группах пациентов

Нарушение функции печени

Не требуется коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд–Пью, см. раздел «Фармакокинетика»). Траклир® ДТпротивопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы B и C по классификации Чайлд–Пью).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

Побочное действие

В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5 % выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5 %), отеки нижних конечностей или задержку жидкости (13,2 %), изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (10,9 %) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 %).

Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Особые указания»).

Профиль безопасности бозентана в неконтролируемых клинических исследованиях у детей не отличался от профиля безопасности препарата у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях, за исключением частоты инфекционных заболеваний, которая была выше у детей (69,0 %), чем у взрослых (41,3 %). Это различие в частоте инфекционных заболеваний может быть частично объяснено большей средней продолжительностью терапии бозентаном у детей (71,8 недель), чем взрослых (17,4 недели). Среди НЛР наиболее часто отмечали инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (25 %), легочную (артериальную) гипертензию (20 %), назофарингит (17 %), повышение температуры тела (15 %), рвоту (13 %), бронхит (10 %), боли в животе (10 %) и диарею (10 %).

Указанные ниже НЛР зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MEDDRA. В зависимости от частоты возникновения НЛР сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей6, назофарингит6, бронхит6.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия6, снижение гемоглобина6;

Нечасто: тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1;

Частота неизвестна: анемия или снижение гемоглобина, требующее гемотрансфузии1.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2;

Редко: анафилактические реакции и/или ангионевротический отек1.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль3,6;

Часто: обморок1,4.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения1,4.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: «приливы» крови к коже лица6, снижение АД1,4.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота6, боль в животе6, диарея6;

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (см. раздел «Особые указания»)6;

Нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ, АЛТ) вследствие гепатита или желтухи1 (см. раздел «Особые указания»);

Редко: цирроз печени, печеночная недостаточность1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отеки6, задержка жидкости5, повышение температуры тела6.

1 Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % пациентов, которые получали бозентан и у 9,1 % — плацебо.

3 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан, и 9,8 % — плацебо.

4 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

5 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан, и 10,9 % — плацебо.

6 Данные получены из неконтролируемых клинических исследований у детей.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир® ДТ (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительная информация

Применение у детей

Профиль безопасности бозентана у детей в первом неконтролируемом исследовании таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови (21 %), головную боль и изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (16 % для каждой НЛР).

Обобщенный анализ результатов исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (n=33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/день (n=31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/день (n=36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов – от 1 года до 2 лет и 79 пациентов – от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).

Частота НЛР существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако данный вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. НЛР в виде нарушения функции печени и анемии/снижения гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов, соответственно.

Кроме того, еще 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила, соответственно, 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми НЛР у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ)

Применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ) в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Эта повышенная активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Траклир® ДТ в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Особые указания»).

В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, и у 2,4 % — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % — плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности «печеночных» трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо — в 0,3 % случаев (6 пациентов).

При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

У 13 новорожденных с ПЛГН, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Гемоглобин

Снижение гемоглобина было отмечено у 8,0 % пациентов, получающих бозентан, и у 3,9 % — плацебо. При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, снижение исходного гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 10 % пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.

У 6 из 13 новорожденных с ПЛГН отмечали снижение исходно нормального гемоглобина ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и в дозе до 2000 мг/день в течение 2 месяцев у пациентов с другими, кроме ЛАГ, заболеваниями. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной интенсивности.

Тяжелая передозировка может привести к выраженному снижению АД, требующему активной сердечно-сосудистой терапии. В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приема 10 000 мг бозентана, который проявлялся тошнотой, рвотой, выраженным снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением и нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов на фоне поддерживающей гипертензивной терапии.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Взаимодействие

Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4, и возможно, CYP2C19. Поэтому, при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема бозентана, изменения его дозы или его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изоферментов CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При совместном применении с ними следует соблюдать осторожность.

Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент CYP2C9 и, лишь незначительно,изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® ДТ и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазол).

Циклоспорин А: одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При сочетании этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизм данного взаимодействия, возможно, объясняется ингибированием циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови снижается почти на 50 %. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением с циклоспорином А. При совместном применении с бозентаном концентрация такролимуса и сиролимуса в плазме крови может снижаться. В связи с этим, бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР со стороны бозентана и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней сопровождалось снижением концентрации глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 % и возможным значительным уменьшением гипогликемического эффекта препарата. Концентрация бозентана в плазме крови также снижалась на 29 %. Кроме того, у пациентов, получавших сочетанную терапию, возрастала частота повышения активности «печеночных» трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот (BSEP), что может объяснить повышение активности «печеночных» трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины.

Рифампицин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов — на 90 %. Как результат, можно ожидать значительное снижение эффективности бозентана при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и бозентана не рекомендуется. Данных о совместном применении бозентана с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный, недостаточно. Тем не менее, при их совместном применении можно ожидать снижения системной экспозиции бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения.

Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в плазме крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана, и вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости препарата Траклир® ДТ.

При совместном применении с бозентаном в течение 9,5 дней, отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопинавира и ритонавира (примерно на 14 % и 17 %, соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир.

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть представлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14 % и 31 %, соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 %, соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежным контрацептивным средством.

Варфарин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 6 дней приводит к снижению концентрации в плазме крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимые изменения международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (начальной дозы в сравнении с поддерживающей дозой). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями МНО или в связи с развитием НЛР не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется изменения дозы варфарина или других аналогичных антикоагулянтов для приема внутрь при добавлении к терапии бозентана. Тем не менее, рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и при увеличении его дозы.

Симвастатин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита бетагидроксикислоты снижается в плазме крови на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза/день в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Изменение дозы препарата Траклир® ДТ не требуется. Несмотря на отсутствие данных исследований in vivo, предполагается, что аналогичное повышение концентрации бозентана в плазме крови может отмечаться при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента CYP3A, например, итраконазола и ритонавира. Тем не менее, при одновременном применении бозентана и ингибитора изофермента CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может способствовать увеличению частоты и выраженности НЛР.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения Сmax и AUC бозентана были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола (см. раздел «Фармакокинетика»).

Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана — на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.

Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Сmax и Сmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Индукция гликопротеина Р, возможно, лежит в основе механизма этого взаимодействия. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

У детей

Исследования по изучению межлекарственного взаимодействия проведены только у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения бозентана не установлена. Целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не установлено соотношение польза/риск у пациентов с ЛАГ I функционального класса по классификации ВОЗ.

Траклир® ДТ можно назначать только в случае, если систолическое АД выше 85 мм рт.ст. (см. раздел «С осторожностью»).

Не установлена способность бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.

Функция печени

Повышение активности АСТ и/или АЛТ на фоне применения бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности «печеночных» трансаминаз обычно отмечают в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки (см. раздел «Побочное действие»). Указанные повышения могут частично объясняться конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но, возможно, существуют и другие, не вполне изученные механизмы, приводящие к нарушению функции печени. Нельзя исключить и накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу и потенциально тяжелому повреждению печени, а также иммунологические механизмы. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, ингибиторами BSEP, такими как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя эти данные ограничены (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз перед началом терапии препаратом Траклир® ДТ, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Кроме этого, активность «печеночных» трансаминаз следует определять через 2 недели после каждого повышения дозы препарата.

Рекомендации по контролю и лечению в случае повышения активности АЛТ/АСТ

Активность АЛТ/АСТ в 3-5 раз выше ВГН

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ решение о продолжении лечения препаратом Траклир® ДТ, возможно в сниженной дозе, или его прекращении должно приниматься в каждом конкретном случае. Контроль активности «печеночных» трансаминаз следует проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз возвращается к исходным показателям, нужно оценить возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир® ДТ в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ в 5-8 раз выше ВГН

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ следует отменить препарат Траклир® ДТ, а контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к исходным показателям, нужно оценить возможность возобновления приема препарата Траклир® ДТ в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ в 8 и более раз выше ВГН

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® ДТ исключается.

При сопутствующих клинических симптомах поражения печени, т.е. при наличии: тошноты, рвоты, лихорадки, болей в животе, желтухи, повышенной сонливости и слабости, гриппоподобного синдрома (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир® ДТ следует прекратить, а возобновление приема препарата Траклир® ДТ исключается.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Траклир® ДТ можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от лечения превышает потенциальный риск, а активность «печеночных» трансаминаз вернулась к исходным (до начала лечения) показателям. Рекомендуется консультация врача-гепатолога. Терапию следует возобновлять согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы» настоящей инструкции. Активность «печеночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир® ДТ, затем повторить контроль через 2 недели, после чего выполнять изложенные выше рекомендации.

Гемоглобин

На фоне лечения бозентаном отмечено дозозависимое снижение гемоглобина (см. раздел «Побочное действие»). Снижение гемоглобина, связанное с применением бозентана, не было прогрессирующим, показатели гемоглобина стабилизировались после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется определять гемоглобин перед началом терапии препаратом Траклир® ДТ 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и в последующем – 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причины анемии и решения вопроса о необходимости проведения соответствующей терапии. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анемии, требовавших переливания эритроцитарной массы.

Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Поскольку на фоне приема препарата Траклир® ДТ эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:

• Препарат Траклир® ДТ может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения
• Метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Траклир® ДТ
• Тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.

Веноокклюзионная болезнь легких

Случаи развития угрожающего жизни отека легких отмечены у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких на фоне применения сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина). Таким образом, если во время лечения препаратом Траклир® ДТ у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития отека легких на фоне приема бозентана у пациентов с подозрением на веноокклюзионную болезнь легких.

Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 — получали бозентан, а 807 – плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдали в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализаций в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение гемоглобина и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения препаратом Траклир® ДТ.

ЛАГ и ВИЧ инфекция

Опыт применения бозентана у пациентов с ЛАГ и ВИЧ инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, ограничен. Результаты изучения взаимодействия бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир при их совместном применении у здоровых добровольцев показали увеличение концентрации бозентана, которая достигает максимальных значений в течение первых 4 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При назначении препарата Траклир® ДТ пациентам, принимающим ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, следует уделять особое внимание переносимости препарата Траклир® ДТ, особенно в начале лечения, принимая во внимание риск развития артериальной гипотензии и изменение функциональных «печеночных» тестов.

При совместном применении препарата Траклир® ДТ и антиретровирусных препаратов, нельзя исключить отсроченного негативного влияния на печень и НЛР со стороны крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией препаратом Траклир® ДТ изоферментов системы цитохрома Р450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, поэтому у таких пациентов эффективность терапии ВИЧ необходимо тщательно контролировать.

ЛГ как следствие тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Эффективность и безопасность бозентана изучали в 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛГ в результате ХОБЛ тяжелого течения. Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении насыщения кислородом; из НЛР наиболее часто отмечалась одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Траклир® ДТ и циклоспорина А не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение препарата Траклир® ДТ с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Более подробная информация указана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Совместной терапии препаратом Траклир® ДТ и ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2С9 необходимо избегать.

Диспергируемая таблетка Траклир® ДТ является источником фенилаланина (1 таблетка содержит 3,700 мг аспартама), который может нанести вред пациентам с фенилкетонурией (см. раздел «Противопоказания»).

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ

Влияние препарата Траклир® ДТ на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Тем не менее, препарат Траклир® ДТ может вызывать выраженное снижение артериального давления, сопровождающееся головокружением или потерей сознания, и, как следствие, оказывать отрицательное влияние на управление автотранспортом и работу с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки диспергируемые, 32 мг.

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой (Al/Al) фольги.

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке картонной с контролем первого вскрытия (в виде стикера с логотипом владельца РУ).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 25о С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

СРОК ГОДНОСТИ

5 лет.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Актелион Фармасьютикалс Лтд., Швейцария / Actelion Pharmaceuticals Ltd, Switzerland

Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария / Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, Switzerland.

Производитель

Патеон Инк., Канада / Patheon Inc., Canada

2100 Синтекс Корт, L5N7K9 Миссисога, Онтарио, Канада / 2100 Syntex Court, L5N7K9 Mississauga, Ontario, Canada

УПАКОВКА (ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ)

Оллпак Груп АГ, Швейцария / Allpack Group AG, Switzerland

Пфеффингерштрассе 45, 4153 Райнах, Швейцария / Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland

Выпускающий контроль качества

Актелион Фармасьютикалс Лтд., Швейцария / Actelion Pharmaceuticals Ltd, Switzerland

Гевербештрассе 14/16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария / Gewerbestrasse 14/16, CH-4123 Allschwil, Switzerland.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории Российской Федерации:

ООО «Актелион Фармасьютикалз РУС»

127055, г. Москва, ул. Новослободская дом 23, этаж , офис 750.

Тел. (495) 258-35-94, Факс (495) 258-35-95

Состав

В 1 таблетке бозентана моногидрата 62,5 мг или 125 мг. Кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, глицерил трибегенат, повидон, гипромеллоза, магния стеарат, триацетин, титана диоксид, тальк, железа оксид, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки в пленочной оболочке 62,5 мг и 125 мг.

Фармакологическое действие

Вазодилатирующее.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Траклир (Бозентан) является антагонистом (неселективным) эндотелиновых рецепторов. Нейрогормон эндотелин-1 — самый мощный вазоконстриктор, играющий роль в генезе гипертонической болезни. Он индуцирует фиброз, пролиферацию клеток и гипертрофию миокарда. Эти эффекты появляются при связывании эндотелина с рецепторами в эндотелии сосудов.

Концентрация этого нейрогормона повышается при сердечно-сосудистых заболеваниях, легочной гипертензии, ХСН, ишемии миокарда, атеросклерозе и гипертензии. Активное вещество, блокируя ЕТ рецепторы, снижает сопротивление сосудов, что влечет снижение давления при легочной гипертензии, повышение сердечного выброса, при этом ЧСС не изменяется.

Фармакокинетика

Фармакокинетика зависит от дозы и времени. Биодоступность составляет 50%, на нее не влияет прием пищи. Cmax в плазме определяется через 3-5 часов. На 98% связывается с белками. Метаболизируется в печени до трех метаболитов, один из них фармакологически активен. Бозентан —индуктор CYP2C9 и CYP3A4. Выводится с желчью и лишь 3% с мочой.

При невыраженном нарушении функции печени фармакокинетика не изменяется. При выраженных нарушениях функции почек концентрация активного вещества снижается. Концентрация метаболитов возрастает в 2 раза. Коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

В составе комплексной терапии применяется при:

• первичной легочной артериальной гипертензии;
• вторичной легочной артериальной гипертензии (при склеродермии, если отсутствует выраженное поражение легких);
• легочной гипертензии на фоне врожденных пороков сердца;
• профилактике язвенных поражений при системной склеродермии.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• возраст до 3 лет;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• артериальная гипотензия;
• повышение уровня трансаминаз печени;
• нарушения функции печени (средняя и тяжелая степень);
• прием одновременно с циклоспорином А;
• репродуктивный возраст у женщин (при отсутствии контрацепции).

С осторожностью назначают с невыраженным нарушением функции печени.

Побочные действия

Чаще встречаемые побочные реакции:

• тошнота, рвота;
• диарея, боль в животе;
• анемия;
• дерматит, зуд и сыпь.

Реже встречаемые побочные реакции:

• повышение уровня ACT, AЛT;
• желтуха, гепатит;
• печеночная недостаточность и цирроз печени (очень редко);
• ангионевротический отек;
• отек легких (при веноокклюзионном заболевании легких);
• тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения.

Траклир, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают два раза в день — утром и вечером.

Легочная гипертензия

Начальная доза 62,5 мг 2 раза в сутки. Детям с 3 лет назначают в соответствии с весом. В таком режиме принимают препарат 1 месяц, после чего увеличивают до 125 мг 2 раза в сутки.

В некоторых случаях отмечается неэффективность препарата после 8 недель приема, однако положительный эффект наблюдается в течение последующих двух месяцев лечения. Эффективность может повышаться при дозе 250 мг дважды в сутки. При этом нужно учитывать отрицательное влияние препарата на печень при высокой дозе.

Если препарат нужно отменить, то делается это постепенно — уменьшать ее наполовину за 4-7 дней. Сведений о выраженном ухудшении течения легочной гипертензии при резкой отмене нет.

Профилактика поражений кожи при системной склеродермии

Начальная доза — 62,5 мг дважды в сутки в течение месяца, после чего увеличивают — 125 мг 2 раза. Длительность лечения 6 месяцев. Необходимо 1 раз в месяц контролировать показатели функции печени.

При легком нарушении функции печени коррекция дозы не проводится. В остальных случаях препарат не назначается. При нарушении функции почек и у лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Передозировка возникает при приеме очень высоких доз (2000 — 2400 мг в день). Частые симптомы передозировки — головокружение, головная боль, выраженное снижение АД, нарушение четкости зрения и повышенное потоотделение. Приводится коррекция снижения АД. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие

Поскольку активное вещество — индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, поэтому одновременное применение с лекарственными средствами, подвергающихся метаболизму с участием этих изоферментов, будет вызывать снижение их концентрации в плазме и эффективности.

Применение с кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, ритонавиром и флуконазолом, которые снижают активность изоферментов, приводит к повышению концентрации активного вещества в плазме и частоты побочных эффектов. В частности, лопинавир + ритонавир повышают его концентрацию в плазме в 48 раз.

Гормональная контрацепция снижает эффективность при одновременном приеме Траклира. Противопоказано одновременное применение с циклоспорином, так как концентрация бозентана повышается в 30 раз. Предполагается, что концентрация последнего также увеличивается при приеме с такролимусом и сиролимусом. Концентрация же этих препаратов может уменьшаться.

При одновременном применении с глибенкламидом концентрация его снижается на 40%, а также снижается концентрация бозентана.

Нет необходимости корректировать дозу варфарина при приеме Траклира в рекомендуемых дозах. Активное вещество снижает концентрацию симвастатина, который не влияет на фармакодинамику бозентана.

Применение с дигоксином влечет снижение концентрации последнего.

Рифампицин вызывает значимое снижение эффективности Траклира. Вероятно, такие же изменения фармакокинетики вызывают карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

3 года.

Аналоги Траклира

Ревацио, Волибрис, Адемпас, Тезосентан, Ситаксентан.

Отзывы о Траклире

Препарат Траклир применяется при легочной гипертензии III–IV ФК. При добавлении его к стандартной терапии (антикоагулянты, дигоксин, БКК, диуретики, кислородотерапия) у больных повышается переносимость физических нагрузок, снижается давление в легочной артерии, уменьшается выраженность симптомов ЛАГ и снижается летальность.

Пациенты сообщают об эффективности препарата и одновременно о трудностях получения его бесплатно, что связано с отсутствием финансирования или отсутствием препарата в аптечной сети. Некоторым удается все- таки получить его по квоте. Во многих городах созданы благотворительные фонды помощи больным с этим заболеванием.

«… У меня порок сердца, легочная гипертензия. Этот препарат помогает, но постоянно покупать его не могу — очень дорого».
«… По поводу легочной гипертензии постоянно принимаю лекарства, среди которых выписан и Траклир. Его не принимаю, не позволяют финансовые возможности».
«… Очень дорогой препарат. Это наш шанс на жизнь. Мы его получаем бесплатно. Живем в Москве».
«… Врожденный порок сердца, оперироваться поздно. Сказали пить пожизненно этот препарат».
«… Получаем бесплатно по рецепту. В нашем округе с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия получают только 2 человека».
«… Выписали в Москве в научном центре им. Бакулева. Сказали, что инвалидам 2-ой группы положено получать бесплатно».

Цена Траклира, где купить

Приобрести препарат можно во многих аптеках. Сколько стоит Траклир? Ориентировочная стоимость от 114500 до 220000 руб. Довольно высокой ценой объясняется то, что многие пациенты обращаются с объявлением «куплю Траклир» или откликаются на предложения «продам Траклир» рассчитывая на покупку препарата «с рук» по сниженной цене. Такие случаи возможны, но стоит убедиться в подлинности лекарственного средства, потребовав чек аптеки, даже если препарат покупался за границей. Возможно приобретение через интернет у официальных медицинских представителей фармацевтической компании.

Инструкция по применению

Немного фактов

Применяется как неселективное противодействующее вещество основным процессам эндотелиновых рецепторов, таких как ЕТА и ЕТВ. Препарат оказывает отменное релаксирующим действие на ткани гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов. Понижая тонус в сосудистой системе, в том числе и легочной, данный препарат стабилизирует сердечный выброс, не повышая при этом показатели пульса. Препарат является одним из самых действенных инструментов медицинского лечения в сегменте вазодилатации. Также препарат противодействует разрастанию соединительных тканей с последующим образованием рубцов, которые, в большинстве случаев, возникают при воспалительных процессах в органах; останавливает деление пораженных клеток, увеличения размера и массы некоторых органов; предотвращает пагубные процессы в миокарде и понижает общую воспалительность организма. Все описанные эффекты возникают в эндотелиальных слоях и основных клетках стенок гладкой мускулатуры. Поэтому траклир воздействует на них, а именно на ЕТ-1, количество которого возрастает при сердечно-сосудистом заболевании, нарушении в работе соединительных тканей, повышении артериального давления в легких, наличии сердечной недостаточности, острой или хронической формы, атеросклерозе, ишемии миокарда. Траклир блокирует ЕТ-рецепторы, не позволяя им взаимодействовать с остальными. Проводимые исследования выявили, что улучшение физической переносимости организма наступает после четырех недель курса употребление препарата, и продолжает возрастать со стабильными показателями. Также, это значительно повышало выживаемость пациентов в долгосрочной перспективе. Взаимосвязь между принятием этого лекарства и скорость заживления при язве, не выявлена.

Состав и форма выпуска

Препарат изготавливается в форме продольных таблеток, которые покрыты растворимой пищевой оболочкой. В зависимости от применения, выпускается в двух объемах 125 мг и 62,5 мг. Упаковывается в коробку, содержащую четыре блистера. Каждый блистер имеет по 14 единиц препарата.

Активным веществом траклира, выбран бозентан, а его корректирующие свойства обеспечивают кукурузный и прожелатинизированный крахмал, глицерин трибегенат, стеарат магния, повитон К-90, оксид железа, тальк, диоксид титана, триацетин, водная этилцеллюлозная дисперсия, гипромеллоза.

Показания к применению

Препарат назначается при курсе лечения стойкого повышенного артериального давления в легочной системе. Это оправдывает себя в полной мере, поскольку повышается физическая выносливость и стабильность в возрастании померных физических нагрузок. Доза препарата корректируется, в зависимости от стадии:

• первичная стадия бывает наследственной и идиопатической для ЛАГ;
• вторичная стадия возникает при поражении верхних слоев тканевых составляющих органов, без значительных изменений в самих тканях;
• ЛАГ, усугубленная наличием у пациента сердечного порока, в том числе и с синдромом Эйзенменгера;
• дигитальные язвы у взрослых пациентов при системном нарушении в работе соединительных тканей и кожных покровов на конечностях.

Побочные эффекты

Наиболее частыми жалобами при лечении траклиром, считаются головные боли, вызванные действием препарата на физиологические и физико-химические процессы в организме. Также возникают значительные отеки конечностей и задержка в продвижении жидкостей транспортной системой, повышение переносимости аминогрупп без образования свободного количества аммиака. Может возникнуть значительное изменение гормонального фона, в том числе и снижение гемоглобина.

Для кровеносной системы, есть риск возникновение анемии и понижение количества тромбоцитов в крови. Это значительно уменьшит свертываемость крови, а также её вязкость, что может осложнить некоторые процессы заживления.

Использование траклира может стать причиной покраснений на кожном покрове, повышенной раздражительности, зуда, жжения, дерматита и обильной сыпи.

Нервная система, помимо вышеописанных головных болей, может быть подвергнута частым потерям сознания.

В сердечно-сосудистой системе повышается сердечный пульс, значительные перепады артериального давления, покраснение отдельных участков кожи, в том числе и лица.

В желудочно-кишечном тракте, вследствие траклира, может возникнуть резкая боль, тошнота, расстройство желудка, обильная рвота.

Для печени, принятие данного лекарства может вызвать её функциональную недостаточность, а также цирроз печени. Также отмечается нарушения в выведении жидкостей из организма.

Противопоказания

Первоочередным запретом к применению траклира является категорическая непереносимость любого из компонентов, которые содержатся в препарате.

Также, ограничениям к употреблению, подвержены пациенты, страдающие функциональным нарушением печени, которая длится продолжительный период, и развилась до средней степени и выше (7 балов по специализированной шкале Чайлд-Пью).

Поскольку препарат повышает активность ферментов в переносе аминогрупп, то не стоит давать его больным, с изначально завышенными показателями гормонального баланса.
Людям с устойчивым повышенным артериальным давление, не рекомендуется проходить лечебный курс с использованием представленного лекарства.

Категорически нельзя задействовать траклир с циклоспорином.

Женщинам, которые планируют беременность не следует принимать данный препарат, поскольку бозентан, в силу своей токсичности, может навредить здоровому и полноценному развитию плода. По этой же причине, не рекомендовано употреблять препарат и кормящим матерям, хотя его вред не был доказан экспериментально.

Запрещено давать препарат детям до трех лет. При возникшей необходимости, следует воспользоваться нетвердыми лекарственными аналогами.

Покупка и хранение

Траклир можно приобрести в специализированной аптеке по соответствующему рецептному бланку от вашего врача. Для сохранения полноценных лечебных свойств препарата, его следует держать в темном сухом месте, которое недоступно для детей, при температуре не более 25 градусов тепла. В зависимости от типа оболочки, срок хранения лекарственного средства может быть от 3 до 5 лет. Препараты, превысившие этот срок, к применению не годятся.

Способ и особенности применения

Средство следует употреблять дважды в сутки. Сдерживающим фактором не является график принятия еды. Препарат не нужно разжевывать, просто запить водой, поскольку естественное внутренне растворение таблетки, даст наиболее высокий лечебный эффект.

Стандартным курсом лечения является 4-х недельный период с суточной дозой 2 по 62,5 мг. По результатам курса, корректируется лечение, зачастую повышая суточный прием до 2 по 125 мг.

Для тяжелых случаев, связанных со значительным повышение физической нагрузки, возможно повышение до 250 мг дважды в сутки. Однако, необходимо жестко взвесить целесообразность этих мер и возможные риски. Рекомендовано провести дополнительные анализы и просмотреть анамнез.
Траклир не дает послекурсовых осложнений, однако в последнюю неделю лечения, рекомендуется понижать суточную дозу на половину каждые пару дней.

До лечения следует выявить все непереносимости и аллергические реакции пациента. При выявлении таковых, следует подобрать комплексное лечение, где вещество, вызывающее аллергию будет в минимальном количестве или вовсе отсутствовать.

Совместимость с алкоголем

Инструкция по применению не дает жестких ограничений. Но, действие траклира, во многом зависят от гормонального фона, а алкоголь способен значительно влиять на него даже в малых дозах. Поэтому, стоит воздержаться от его употребления при прохождении курса.

Передозировка

При передозировке препаратом потребуется медикаментозное лечение, а также традиционные терапевтические процедуры, чтобы вывести траклир из организма.

МКБ-10

127.0 легочное артериальное давление первой степени;

127.8 легочно-сердечная недостаточность в других формах.

Q218 прочие аномалии сердечной перегородки врожденного типа.

Аналоги

По причине непереносимости препарата или негативном воздействии некоторых составляющих на организм, есть альтернативные препараты траклиру:

• опсамит;
• вентавис;
• расилез.

Взаимодействие с другими лекарствами

Бозентан содержится и в других препаратах, поэтому средство стоит комбинировать, учитывая состав. Подробная сравнительная таблица взаимодополняющих препаратов всегда содержится в инструкции.

Цены на Траклир в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 43 000 руб.

Сертификаты и лицензии

Траклир® (125 мг)

МНН: Бозентан

Производитель: Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bosentan

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№015511

Информация о регистрации в РК:
03.07.2015 — 03.07.2020

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
12 762.39 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Траклир®

Международное непатентованное название

Бозентан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой

Состав на одну таблетку, в миллиграммах

активное вещество – бозентана (в виде бозентана моногидрата) 125 мг (129.082 мг)

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолат, повидон К90, глицерила бегенат, магния стеарат

состав пленочной оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, триацетин, тальк, титана диоксид (Е171), железа (III) окcид желтый Е172, железа (III) окcид красный Е172, этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть).

Описание

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, с гравировкой «125» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивные препараты.

Прочие гипотензивные препараты. Прочие антигипертензивные препараты. Бозентан

Код АТХ С02КХ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана была зарегистрирована в основном у здоровых людей. Ограниченные данные у пациентов, показали, что воздействие бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ (Легочная артериальная гипертензия) примерно в два раза сильнее, чем у здоровых взрослых.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При введении более высокой дозы внутрь увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.

Абсорбция. У здоровых субъектов абсолютная биодоступность бозентана, после приема внутрь, составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3–5 часов.

Распространение. Бозентан более чем на 98 % связывается с белками плазмы крови. Бозентан не проникает в эритроциты.

Oбъем распределения составлял 18 литров, который был определен после внутривенного введения дозы 250 мл.

Биотрансформация и элиминация. После однократного внутривенного введения дозы 250 мл клиренс составил – 8,2 л/час, период полувыведения (t1/2) – 5,4 час.

После введения нескольких доз концентрация бозентана в плазме постепенно уменьшаться до 50% — 65% от той, которая была после введения первой дозы. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизма ферментов печени. Стационарные условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени при участии CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует 3 метаболита, и только один из них обладает фармакологической активностью. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов, воздействие активного метаболита больше, чем в здоровых испытуемых.

У пациентов с признаками холестаза, системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно СYP2C19 и P-гликопротеина. Бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов in vitro.

Лабораторные данные показали, что не было соответствующего тормозящего действия бозентана на CYP изоферментные тесты (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не способствует увеличению в плазме концентрации лекарственных средств, вызывающих метаболизм изоферментов.

Фармакокинетика в особых группах больных. На фармакокинетику бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети. У детей, страдающих легочной артериальной гипертензией, исследования проводились при введении доз, объем которых зависел от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерному для бозентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей, получавших дозы 31.25, 62.5 и 125 дважды в день были 3,496 (49), 5,428 (79), и 6,124 (27) нг• ч / мл соответственно и были ниже значения 8,149 (47) нг• ч / мл, которое наблюдается у взрослых, страдающих легочной артериальной гипертензией, получающих 125 мг два раза в день. В стационарной фазе системная экспозиция у детей с массой тела 10 – 20 кг, 20 – 40 кг и более 40 кг составляла соответственно, 43 %, 67 % и 75 % от уровня системной экспозиции у взрослых.

Нет доступных фармакокинетических данных по применению таблеток, покрытых оболочкой, у детей в возрасте до 6 лет.

Связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и/или одновременного внутривенного введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

При нарушении функции печени У больных с нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд – Пью), проявляющимися в легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. В стационарной фазе бозентана AUC была на 9 % выше чем AUC активного метаболита, Ro 48-5033 была на 33 % выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд — Пью) и легочной артериальной гипертензией, связанной с портальной гипертензией, в стационарной фазе бозентана AUC был в 4,7 раза выше чем AUC активного метаболита, Ro 48-5033была в 12,4 раза выше, чем у пациентов с легочной артериальной гипертензией и нормальной функцией печени. Фармакокинетика бозентана не была изучена у больных с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд — Пью, поэтому Траклир, как правило, следует избегать у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, т. е. класса В и С по шкале Чайлд — Пью.

При нарушении функции почек. У больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15 – 30 мл/мин), концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10 %. Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, которым назначен диализ. Учитывая физико-химические свойства вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения бозентана из циркуляции во время диализа не ожидается.

Фармакодинамика

Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (ERA), обладающим сродством для эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает легочное и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании с рецепторами ЕТA и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.

При ЛАГ и сердечной недостаточности отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина, повышение концентрации ET-1 сильно коррелируется с тяжестью и прогнозом этих заболеваний.

Бозентан конкурирует при связывании ЕТ-1 с другими ET пептидами, такими как как ETA и ETB рецепторами, с немного более высокой близостью к рецепторам ETA (Ki = 4.1-43 нМ), чем к ETB рецепторам (Ki = 38-730 нМ). Бозентан определенно противодействует с ET рецепторами и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ. Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо — контролируемых исследований было проведено на 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) у взрослых пациентов с функциональным классом III-IV по классификации ВОЗ, страдающих легочно-артериальной гипертензией (первичной (идиопатической или наследственной) легочной гипертензией или вторичной легочной гипертензией по отношению к склеродермии). После 4 недель терапии бозентаном в дозировке 62,5 мг два раза в день, поддерживающая доза была увеличена в этих исследованиях до 125 мг два раза в день в AC-052-351 и 125 мг дважды в день и 250 мг дважды в день в AC-052-352.

В обоих исследованиях, лечение бозентаном привело к значительному увеличению физической нагрузки. По сравнению с контрольной группой, принимающей плацебо, увеличение длительности ходьбы по сравнению с исходными параметрами составило 76 метров (р = 0,02; t-тест) и 44 метра (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) относительно начала лечения каждого исследования, соответственно. Различия между двумя группами дозы 125 мг два раза в день и 250 мг дважды в день, не были статистически значимыми, но отмечалась тенденция к улучшению физической нагрузки в группе больных, получавших 250 мг два раза в день.

Увеличение длительности ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, было очевидным после 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в подгруппе пациентов.

Инвазивные гемодинамические показатели оценивались только в исследовании AC-052-351. Лечение бозентаном привело к значительному увеличению сердечного индекса (СИ), связанного со значительным снижением давления в легочной артерии (РАР), легочного сосудистого сопротивления (PVR), и среднего давления в правом предсердии (RAP).

Уменьшение симптомов ЛАГ наблюдается при лечении бозентаном. Тесты по измерению одышки во время прогулки у пациентов показали улучшение при приеме бозентана. В BREATHE-1 исследовании на исходном уровне из 213 пациентов 92 % имели по классификации ВОЗ функциональный класс III и 8 % пациентов класс IV. Лечение бозентаном привело к улучшению функционального класса у 42,4 % пациентов (в группе плацебо 30,4 %). В целом изменение функционального класса в обоих исследованиях было значительно лучше у пациентов, применяющих бозентан по сравнению с плацебо. Лечение бозентаном привело к значительному снижению темпов клинического ухудшения по сравнению с плацебо на 28 неделе (10,7 % против 37,1 %, соответственно, р = 0,0015).

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо — контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]), 185 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ ко II функциональному классу (средний начальный уровень теста 6-ти минутной ходьбы составил расстояние 435 метров) получали 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 4 недель, затем по 125 мг два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. В исследуемую группу были включены больные с ЛАГ нелеченные (n = 156) или находившиеся на постоянной дозе силденафила (n = 29). В обоих случаях точками отсчета были процентное изменение по сравнению с исходным легочного сосудистого сопротивления (PVR) и изменение расстояния от исходного уровня при тесте 6-ти минутной ходьбы по сравнению с плацебо в течении 6 месяцев. В таблице ниже приведены основные анализы.

	PVR (дин.сек/см5)	Тест 6-минутной ходьбы (м)
	Плацебо (n = 88)	Бозентан (n = 80)	Плацебо (n = 91)	Бозентан (n = 86)
Исходный уровень (ИУ); средний (С)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Изменение от ИУ; средний (С)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Эффект лечения	22.6%	19
95% ИУ	34, 10	4, 42
P-значение	< 0.0001	0.0758

PVR = легочное сосудистое сопротивление

Время клинического ухудшения (оценивается как смерть, госпитализация в связи с осложнениями ЛАГ или симптоматическое прогрессирование ЛАГ) было оценено как вариант исхода. Была отмечена значительная задержка во времени клинического ухудшения (рассматривается в первую очередь симптом прогрессирования ЛАГ) у пациентов, принимающих бозентан по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,2, р = 0,01). Выводы были последовательны в группах с — или без — лечения силденафила в начале исследования.

В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, двойном — слепом, плацебо — контролируемом исследовании (AC 052-405 [BREATHE-5]), пациенты с ЛАГ, относящиеся по классификации ВОЗ к III функциональному классу и пациенты с синдромом Эйзенгеймера, связанного с врожденным пороком сердца получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель (n = 37) или плацебо (n = 17). Основной целью исследования было показать, что бозентан не ухудшит гипоксемии. После 16 недель, средняя насыщенность кислородом была увеличена в группе бозентана на 1,0 % (95 % ДИ -0,7 % -2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что показало, что бозентан не ухудшает гипоксемии. Среднее легочное сосудистое сопротивление было значительно снижено в группе пациентов, принимающих бозентан (с преобладающим эффектом, наблюдаемым в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). После 16 недель, среднее, по сравнению с группой плацебо, увеличение расстояния при тесте 6-ти минутной ходьбой, составляет 53 метра (р = 0,0079), что отражает улучшение толерантности к физической нагрузке.

Открытое, без сравнительной группы исследование (AC-052-362) было выполнено у 16 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ к III функциональному классу, связанной с ВИЧ — инфекцией. Пациенты получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель. После лечения 16 недель, наблюдалось значительное улучшение физической нагрузки по сравнению с исходным: среднее увеличение расстояния при тесте 6 — ти минутной ходьбы составило 91,4 метров относительно исходного среднего уровня 332,6 метров (р <0,001). Нет официальных выводов в отношении последствий бозентана на антиретровирусную эффективность препарата.

Долгосрочные данные при ЛАГ со II функциональным классом по ВОЗ были получены от всех 173 пациентов, которые лечились бозентаном в контролируемом исследовании AC-052-364 (EARLY) и / или в дополнительном открытом фаза исследования. Средняя продолжительность лечения бозентаном составила 3,6 ± 1,8 лет (до 6,1 лет), с 73 % пациентов, получавших в течение не менее 3 — х лет и 62 % в течение 4 лет. Пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ в соответствии с требованиями дополнительной открытой фазы исследования. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная легочная артериальная гипертензия (61 %). Оценивался тест активности по тесту с 6 -ти минутной ходьбой на всем протяжении лечения бозентаном (среднее изменение от исходного уровня к концу лечения составило 3,7 м). В целом, 78 % пациентов перешли на II функциональный класс по ВОЗ или выше. Оценка по Каплана — Мейера на выживание была 90 % и 85 % на 3 и 4 году после начала лечения, соответственно. В те же временные интервалы, 88 % и 79 %, пациентов не отмечали ухудшения ЛАГ (определяется как все причины смерти, трансплантация легких, мерцательная септостомия или начало внутривенного или подкожного введения простаноида).

В открытом исследовании (AC-052-409) из AC-052-405 (BREATHE-5) у пациентов ЛАГ c функциональным классом III по ВОЗ и синдромом Eisenmenger, связанных с врожденным пороком сердца, 26 пациентов получали бозентан в течение 24 — недельного периода лечения (в среднем 24,4 ± 2,0 недели). Эффект применения бозентана продемонстрированный в двойном слепом исследовании, как правило, сохраняется в течение долгосрочного лечения (общая продолжительность лечения 40 недель).

Системный склероз с язвенными поражениями кожи на фоне склеродермической акропатии. Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо — контролируемых исследования были проведены на 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентах с системным склерозом и язвенными поражениями кожи (как текущих пальцевых язв или наличии язв в предыдущем году). В исследовании AC-052-331, пациенты должны были иметь по крайней мере одну пальцевую язву в обострении, и через два исследования, 85 % пациентов имели постоянные язвенные поражения кожи на начальном этапе. После 4 недель применения бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день, и поддерживающая доза увеличивалась в обоих этих исследованиях и составила 125 мг дважды в день. Длительность двойной слепой терапии составила 16 недель в исследовании AC 052-401, и 24 недель в исследовании AC-052-331.

Количество новых язв на пальцах от исходного уровня до конца исследования были первичной и конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению числа новых язв на пальцах в течение всего срока терапии, по сравнению с плацебо. В исследовании AC-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентана в среднем наблюдалось 1,4 новых язвенных поражения пальцев, против 2,7 новых язвенных поражений в группе плацебо (р = 0,0042). В исследовании AC-052-331, в течение 24 недель двойной слепой терапии, соответствующие показатели составили 1,9 против 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (р = 0,0351). В обоих исследованиях пациенты, принимающие бозентан были менее склонны к развитию нескольких новых язвенных поражений, во время исследования и заняло больше времени для развития каждой последующей новой пальцевой язвы, чем в группе плацебо. Эффективность применения бозентана для сокращения числа новых язвенных поражений была более выражена у пациентов с несколькими язвенными поражениями.

Бозентан не влиял на время заживления пальцевых язв в обоих исследованиях.

Доклинические исследования безопасности

Двухлетние исследования канцерогенности на мышах показали повышение заболеваемости гепатоцеллюлярной аденомой у самцов, но не у самок, при экспозиции в плазме от 2 до 4 раз превышающих терапевтическую дозу у людей. У крыс, оральное введение бозентана в течение 2 лет приводит к небольшому комбинированному увеличению заболеваемости раком щитовидной железы (аденомы фолликулярных клеток) у самцов, но не у самок. При экспозиции в плазме от 9 до 14 раз, превышающих терапевтическую дозу у людей, бозентан показал отрицательный тест на генотоксичность. Существовали доказательства о развитии небольшого гормонального дисбаланса функции щитовидной железы у индуцированных бозентаном крыс. Тем не менее, не было никаких доказательств о влиянии бозентана на функцию щитовидной железы (тироксина, ТТГ) у людей.

О воздействии бозентана на функцию митохондрий неизвестно.

Бозентан показал, наличие тератогенного действия на крыс, в концентрации в плазме в 1,5 раза превышающих терапевтическую дозу у людей. Тератогенное действие, в том числе пороки развития головы и лица, магистральных сосудов, зависели от дозы препарата. Сходство пороков развития наблюдались с другими антагонисты рецепторов ET. Соответствующие меры предосторожности должны быть приняты для женщин детородного возраста.

При исследовании фертильности у самцов и самок крыс, при экспозиции в плазме от 21 до 43 раз превышающих терапевтическую дозу у людей, не было обнаружено влияния на количество сперматозоидов, их подвижности и жизнеспособности, или на способность спаривания или плодородия, не было никакого неблагоприятного влияние на развитие пред-имплантационных эмбрионов или на имплантацию.

Показания к применению

— легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) у пациентов с функциональным классом II-IV по классификации ВОЗ

— уменьшение числа новых язвенных поражений на пальцах пациентов с системным склерозом и активной пальцевой язвой.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи. Таблетки, покрытые оболочкой, должны запиваться водой.

Легочная артериальная гипертензия

Для взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

Прекращение терапии

Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Траклир. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза должна составить 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Опыт контролируемых клинических испытаний в данном показании к применению ограничен до 6 месяцев. Ответ пациента на лечение и необходимость продолжения терапии должна повторно оцениваться постоянно. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом гепатотоксичности бозентана.

Доза при нарушении функции печени

Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени (например, класс А по шкале Чайлд – Пью). Как правило, следует избегать применения Траклир у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (например, класс B и C по шкале Чайлд – Пью). Применения Траклира как правило, следует избегать у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз (> 3 × ULN), поскольку интерпретация результатов исследований функции печени у этих пациентов может быть более сложной

Доза при нарушении функции почек

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Пожилые пациенты

Данные по изучению негативного влияния Траклира на данную возрастную категорию отсутствуют. Применение детьми и подростками

Легочная артериальная гипертензия

На основании имеющихся данных рекомендуемая целевая доза бозентана в педиатрической практике составляет 2 мг/кг. Следующий режим дозирования был использован в исследовании AC-052-356 [BREATHE-3]:

Масса тела (кг)	Начальная доза (4 недели)	Поддерживающая доза
10 <   20	31,25 мг один раз в день	31,25 мг два раза в день
20 <   40	31,25 мг два раза в день	62,5 мг два раза в день
> 40	62,5 мг два раза в день	125 мг два раза в день

Нет опыта применения у детей младше 3-х лет.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

Эффективность и безопасность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не исследовалась.

Побочные действия

В 20 плацебо — контролируемых исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получающих бозентан в суточной дозе от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов, получающих плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 45 недель. Наиболее частыми побочными реакциями на лекарства (учитывались у 1 % пациентов, принимающих бозентан, при частоте более 0,5 %, чем в группе плацебо), головная боль (11,5 % против 9,8 %), отеки/задержка жидкости (13,2 % против 10,9 %), нарушение функции печени при определении уровня печеночных проб (10,9 % против 4,6 %) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 % против 4,9 %).

Повышение уровня аминотрансфераз в печени и снижение концентрации гемоглобина является дозозависимым при терапии бозентаном.

Побочные реакции в 20 плацебо — контролируемых исследованиях по применению бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, ≤1/100); редко (≥1/10.000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10.000).

В представленных ниже данных о побочных эффектах бозентана использованы результаты 20 плацебо — контролируемых исследований и данные маркетинговых отчетов (отмечены курсивом).

В категории частота не учитываются другие факторы, в том числе различная продолжительность исследования, ранее существовавшие условия и исходные характеристики пациента. В каждой группировке частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Не наблюдалось никаких клинически значимых различий нежелательных эффектов между общим набором данных и утвержденными показаниями.

Частота	Побочные реакции
Очень часто	Изменения печеночных проб
Отеки, задержка жидкости2
Головная боль3,
Часто	Анемия, понижение гемоглобина
Аллергические реакции (в том числе дерматит, зуд и сыпь)4
Обморок5
Сердцебиение5
Прилив крови
Гипотония5
Гастроэзофагеальный рефлюкс, понос
Эритема
Нечасто	Тромбоцитопения
Нейтропения, лейкопения
Повышение уровня аминотрансфераз, связанных с гепатитом и/или желтухой
Редко	Анафилактический шок и/или отек Квинке
	Цирроз печени, печеночная недостаточность
Неизвестно1	Анемия или понижение гемоглобина, требующие переливания клеток крови

1 Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

2 Отек или задержка жидкости отмечены у 13,2 % больных, принимающих бозентан и у 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

3 На головную боль пожаловались 11,5 % больных, принимающих бозентан и 9,8 % пациентов, получавших плацебо.

4 Аллергические реакции были зарегистрированы у 9,9 % больных, принимающих бозентан и 9,1 % пациентов, получавших плацебо.

5 Этот тип реакций может быть связан с основным заболеванием.

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы единичные случаи цирроза печени, а также печеночной недостаточности у пациентов длительно получавших Траклир на фоне различных сопутствующих состояний и одновременного применения других лекарственных препаратов.

Неконтролируемые исследования педиатрических пациентов с ЛАГ (AC-052-356 [BREATHE -3]

Параметры безопасности в этой популяции (BREATHE-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг два раза в день, продолжительность лечения 12 недель) были схожи с наблюдениями, проведенными при исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. В BREATHE -3, наиболее частыми побочными эффектами были приливы крови (21 %), головная боль и нарушение функции печени при проведении проб (по 16 %).

Изменение лабораторных показателей

Нарушения функции печени

В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно.

Механизм этого отрицательного эффекта остается неясным. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой Траклир или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым.

В 20 интегрированных плацебо — контролируемых исследованиях, повышение уровня аминотрансфераз печени в ≥ 3 раза от ВПН (верхний предел нормы) наблюдалось у 11,2 % пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Подъемы ≥ 8  ВПН были замечены у 3,6 % пациентов, принимавших бозентан, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня аминотрансфераз было связано с повышением билирубина (≥ 2  ВПН) без признаков билиарной обструкции у 0,2 % (5 пациентов) с терапией бозентаном, и у 0,3 % (6 пациентов) в группе плацебо.

Гемоглобин

Снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл от исходного уровня было отмечено у 8,0 % пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9 % пациентов, получавших плацебо.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

— повышенный уровень аминотрансферазы печени перед началом лечения, то есть когда уровень аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) в три раза выше нормы

— одновременный прием циклоспорина А и глибенкламида

— беременность и период лактации

— женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

— детский возраст до 3-х лет

Лекарственные взаимодействия

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4, Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Траклира.

Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Траклир при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Траклир не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).

Циклоспорин A. Одновременное применение Траклир в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3 — 4 выше. Механизмом этого взаимодействия скорее всего связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина (CYP3A4 субстрата) была ниже примерно на 50 %.

Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с Траклир у людей не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Траклир. Траклир не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.

Глибенкламид. При одновременном применении Траклир в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз.

В этом контексте, эта комбинация не должна использоваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.

Варфарин. При одновременном применении бозентан в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Кроме того, частота изменения дозы варфарина во время исследования в связи с изменением МНО или из-за побочных эффектов была одинаковой как у пациентов, принимающих бозентан так и у пациентов, получавших плацебо. Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии Траклиром, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Траклиром и на этапе повышения дозы.

Симвастатин. Одновременное применение 125 мг Траклира, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина (субстрат CYP3A4), и его активной формы — гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение 62,5 мг Траклира, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Траклира не требуется.

В лабораторных исследованиях определено аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом). В присутствии ингибитора CYP3A4, пациенты, у которых низкий метаболизм CYP2C9, подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови.

Дигоксин нимодипин и лозартан. Одновременное применение Траклира 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P.

Одновременное введение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Эпопростенол. Комбинация бозентана и эпопростенола была изучена в двух исследованиях: AC 052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 было мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельными группами из бозентана по сравнению с плацебо у 33 пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. AC 052 356 было открытое, неконтролируемое исследование, 10 из 19 педиатрических пациентов были на комбинированном применении бозентана и эпопростенола в течение 12 -недельного исследования. Профиль безопасности комбинации не отличался от той, которая ожидается от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносится детьми и взрослыми. Клинический эффект комбинации не был продемонстрирован.

Рифампицин. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) у здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме уменьшилась на 58 %, а в отдельных случаях достигла 90 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта Траклир, если его вводят совместно с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения Траклиром.

Силденафил. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана на 50 %. Изменения концентрации в плазме крови не считались клинически значимыми и коррекция дозы не требуется. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При одновременном применении Траклира в дозе 125мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых субъектов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 9 — й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при ведении пациентов только на Траклире. Наиболее вероятными причинами повышения концентрации бозентана в плазме крови является ингибирование транспорта ритонавира в гепатоциты и CYP3A4, установленное восприимчивостью протеина, что в свою очередь уменьшает выведение бозентана. При приеме одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир — усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Траклира должна быть проверена. После одновременного применения с Траклиром в течении 9,5 дней системная экспозиция лопинавира и ритонавира уменьшалась до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно).

Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ -инфицированными при терапии Траклиром.

Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Особые указания

Соотношение польза/риск ещё не было изучено у пациентов с легочной артериальной гипертензией с функциональным классом I по классификации ВОЗ (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Терапия Траклиром может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст.

Терапия Траклиром оказалась неэффективна при лечении существующих язвенных поражений.

Установлено, что Траклир не влияет на заживление существующих язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии.

Задержка жидкости. Периферические отеки являются известным клиническим следствием ЛАГ и осложнений ЛАГ, а также являются известным эффектом других антагонистов эндотелин рецептора. В 20 плацебо — контролируемых клинических исследованиях, с клиническими показаниями ЛАГ и с язвенными поражениями при системной склеродермии, отек или задержка жидкости отмечены у 13,2 % больных, принимавших бозентан, и у 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

Кроме того, имели место многочисленные пост — маркетинговые сообщения о задержке жидкости у пациентов с легочной гипертензией, происходящие в течение нескольких недель после начала терапии Траклиром. Пациентам потребовались назначение мочегонной терапии, контроль за объемом жидкости, или госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности.

Если развивается клинически значимая задержка жидкости, с или без сопутствующего увеличения веса, дальнейшая оценка должна проводиться с целью определения причин, таких, как терапия Траклиром или основной причиной является сердечная недостаточность, и рассматривается

необходимость лечения или отмены препарата Траклир.

Функция печени

В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой Траклира или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым. При одновременном применении бозентана с другими ингибиторами, препятствующими экспорту желчных солей, как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, риск нарушения печени увеличивается. Однако, доступная информация ограничена.

Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Траклиром.

Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ

Уровень АЛТ/AСТ	Трактовка и рекомендации по контролю
> 3 и  5  ВПН (верхний предел нормы)	Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, решение о продолжении терапии Траклиром должно быть на индивидуальной основе, рассматривается возможность применения меньшей дозы, или необходимо остановить применение Траклира. Продолжите контролировать уровни аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном продолжении или возобновлении применения Траклира согласно условиям описанным ниже.
> 5 и  8  ВПН	Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Траклира согласно условиям описанным ниже.
> 8  ВПН	Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Траклира не рассматривается.

В случае возникновения клинических симптомов повреждения печени, т.е., тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной летаргии или усталости, подобного гриппу синдрома (артралгия, миалгия и лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Траклира не рассматривается.

Повторное включение в состав лечения

Способ применения и дозы

ULN = верхний предел нормы

Концентрация гемоглобина

Уменьшение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном было в прямой зависимости от дозы. В плацебо — контролируемых исследованиях уменьшения концентрации гемоглобина связанные с бозентаном не были прогрессивными, и стабилизировались после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется концентрацию гемоглобина проверять после 1 и 3 месяцев терапии, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении.

Легочное веноокклюзионное заболевание

Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Траклир у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.

Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией

Имеется ограниченный клинический опыт применения Траклир пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. Исследование взаимодействия между босентаном и лопинавиром + ритонавир (Калетра ™) у здоровых субъектов выявило увеличение концентрации в плазме босентана, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. Когда лечение Траклиром инициируется у пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Траклира следует тщательно контролировать, при этом особое внимание необходимо уделить в начале фазы приобщения к риску гипотензии и функции печени. Увеличение долгосрочного риска гепатотоксичности и гематологических побочных эффектов не может быть исключено, когда бозентан используется в сочетании с антиретровирусными лекарственными средствами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана на цитохром Р450 (CYP) ферменты, который может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции.

Применение в педиатрии

Нет опыта применения у детей младше 3-х лет.

Применение Бозентана в открытом неконтролируемом исследовании у 19 педиатрических пациентов с ЛАГ (AC-052-356 [BREAHE 3]: первичная легочная гипертензия наблюдалась у 10 пациентов, ЛАГ, связанная с врожденными пороками сердца у 9 пациентов). Это исследование было проведено прежде всего для оценки фармакокинетики препарата. Пациенты получали препарат в дозе, соответствующей с 3 градациями по массе пациента, в течении 12 недель. Половина пациентов в каждой группе, получавших внутривенно эпопростенол, остается на этой дозе постоянно до конца исследования. Возрастной диапазон составил 3-15 лет. У пациентов наблюдался II функциональный класс по ВОЗ (n = 15 пациентов, 79%) и III класс (n = 4 пациентов, 21%) в начале исследования.

Гемодинамику измеряли у 17 пациентов. Среднее увеличение по сравнению с исходным сердечного индекса составило 0,5 л/мин/м2, среднее снижение среднего давления в легочной артерии составляет 8 мм, а среднее снижение PVR было 389 дин•сек•см-5. Это гемодинамическое улучшение по сравнению с исходными данными было сходны с или без применения эпопростенола. Изменения в параметрах нагрузочных тестов на 12-й неделе по сравнению с исходными были весьма разнообразными и ни один не был значимым.

Беременность и лактация

Бозентан обладает тератогенным и эмбриотоксическим эффектами при применении у животных и поэтому не должен применяться во время беременности.

Перед началом лечения Траклиром следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Траклиром и в течение не менее чем 3 месяцев после завершения терапии.

Траклир может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (внутриматочные устройства, барьерные методы). Следует обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение заболевания, во время терапии Траклиром рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли бозентан в материнское молоко. Во время терапии Траклиром рекомендуется прекратить кормление грудью.

Особенности сперматогенеза пациентов мужского пола с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Нет достоверных доказательств систематического влияния при длительном применении бозентана на функции яичек, имеются данные только в соответствии с токсикологическим показателями для бозентана.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Никаких исследований о влиянии Траклира на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Траклира может вызвать головокружение, что может повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Передозировка

Бозентан принимался здоровыми добровольцами дозировкой до 2400 мг и пациентами, имевшими заболевания, отличные от легочной гипертензии дозировкой до 2000 мг/день в течение 2 месяцев. Головная боль от легкой до умеренной интенсивности была наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотонии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. В пост-маркетинговый период поступило сообщение о передозировке бозентаном подростка мужского пола, в организме которого находилось 10000 мг. У него проявились такие симптомы как тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Восстановление наступило через 24 часа при поддержке кровяного давления. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 4 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона коробочного.

Срок годности

5 лет

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Патеон Инк.,

2100 Синтекс Корт L5N7K9 Миссиссауга,

Онтарио, Канада.

Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ,

Бетельнер Ландштрассе 18,

Д-31028 Гронау, Германия.

Выпускающий контроль качества

Актелион Фармасьютикалз Лтд., Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Актелион Фармасьютикалз Лтд., Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «SwissKazMed» (СвисКазМед)

РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН, 010000, г. Астана, ул. Достык 5, ВП-93.

Номер телефона: 8-(717-2) 47-53-94, 8-(717-2) 75-50-05.

Номер факса: 8-(717-2) 47-53-94.

Адрес электронной почты: swisskazmed@mail.ru

058617321477976385_ru.doc	173.5 кб
846216991477977641_kz.doc	235 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники