Велакаст лекарство инструкция по применению цена отзывы

Состав

В качестве активных ингредиентов препарат Велакаст содержит: софосбувир и велпатасвир в дозах 400 мг и 100 мг соответственно.

Таблетки включают следующие неактивные ингредиенты: кроскармеллозу натрия, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу, диоксид титана IP и алмазный синий FCF, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк.

Форма выпуска

Препарат выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 28 штук в упаковке.

Фармакологическое действие

Велакаст представляет собой комбинацию фиксированных доз софосбувира и велпатасвира, противовирусных средств прямого действия против вируса гепатита С. Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, необходимой для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму до фармакологически активного аналога уридин-трифосфата (GS-461 203), который может быть включен в РНК HCV с помощью полимеразы, а NS5B действует как терминатор цепи. Биохимический анализ GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантного NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a HCV со значением IC50 в диапазоне от 0,36 до 3,3 микромоль. GS-461203 не является ни ингибитором ДНК-ДНК и РНК-полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вируса. Выбор устойчивости в исследованиях клеточных культур и перекрестной устойчивости указывает на то, что цель NS5A Vegeta-virgin является его механизмом действия.

Фармакокинетика

Оба активных вещества Velakast довольно неплохо абсорбируются из желудка в кровь. Наибольшее соотношение действующих веществ в плазме достигается спустя 3 часа после приема препарата. Софосбувир метаболизируется в печени, а велпатасвир в бессменном виде экскретируется через толстый кишечник с фекалиями.

Показания к применению

Препарат Велакаст применяется в лечении хронической вирусной инфекции гепатита С.

Противопоказания

Аллергия на компоненты Велакаста и детский возраст до 18 лет являются ограничениями к приему данного препарата.

Побочные реакции

При приеме препарата Velakast у некоторых больных периодически отмечались такие негативные эффекты:

• головокружение и полуобмороки;
• подавление кровообращения в виде малокровия, лимфоцитопении или тромбоцитопении;
• гипотиреоз;
• высыпания на коже.

Как правило, все неблагоприятные реакции имеют слабовыраженный характер и не требуют отмены приема препарата.

Таблетки Велакаст в сочетании с мощными или умеренными индукторами P-gp вызывают потерю активности данного препарата за счет снижения концентрации софосбувира в плазме. Велакаст, вводимый совместно с ингибиторами P-gp или BCRP, приводят к увеличению воздействия побочных эффектов этих субстратов. Медпрепарат в сочетании с варфарином вызывает колебания как протромбинового времени, так и значений МНО. Велакаст совместно с кислотными восстановителями вызывает снижение эффекта концентрации софосбувира, а Велпатасвир приводит к потере активности Велакаста.

Препарат в сочетании с амиодароном вызывают брадикардию. Велакаст, вводимый вместе с противосудорожными или антимикобактериальными средствами, вызывает снижение концентрации софосбувира и велпатасвира.

Прием препарата со зверобоем вызывает потерю противовирусной активности Велакаста за счет снижения концентрации софосбувира или Велпатасвира.

Велакаст в сочетании с ингибиторами HMG CoA редуктазы вызывает повышение концентрации этих лекарств.

Применение и дозы

Пациентам, страдающим компенсированным циррозом печени или без цирроза следует принимать одну таблетку один раз в день в течение 12 недель.

Больным с декомпенсированным циррозом печени назначают одну таблетку в комбинации с рибавирином на основе веса путем приема во время еды в течение 12 часов. Дозу рибавирина следует рассчитывать индивидуально.

Пациентам с массой тела <75 кг рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000 мг два раза в день. Пациентам с массой тела от 75 кг рекомендуемая доза рибавирина составляет 1200 мг два раза в день.

Передозировка

На сегодняшний день случаи передозировки зарегистрированы не были.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

В температурном диапазоне от 15 до 25 градусов Цельсия, в месте, без доступа для детей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данное медсредство запрещено назначать данной категории граждан.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не влияет.

Особые указания

Повторное возникновение инфекции HBV происходит у пациентов с коинфекцией HBV / HCV. В связи с этим, перед началом терапии необходимо проверить уровень HBsAg и анти-HBc. Функциональный тест печени следует часто проверять.

САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ОПАСНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ. ОБЯЗАТЕЛЬНО КОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ЛЕЧАЩИМ ВРАЧОМ

При каких заболеваниях применяют?

• гепатит С
• лечение гепатита С
• хронический вирус гепатита C 1-го или 4-го генотипа
• терапия гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией

Состав

В качестве активных ингредиентов препарат Велакаст содержит: софосбувир и велпатасвир в дозах 400 мг и 100 мг соответственно.

Таблетки включают следующие неактивные ингредиенты: кроскармеллозу натрия, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу, диоксид титана IP и алмазный синий FCF, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк.

Форма выпуска

Препарат выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 28 штук в упаковке.

Фармакологическое действие

Велакаст представляет собой комбинацию фиксированных доз софосбувира и велпатасвира, противовирусных средств прямого действия против вируса гепатита С. Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, необходимой для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму до фармакологически активного аналога уридин-трифосфата (GS-461 203), который может быть включен в РНК HCV с помощью полимеразы, а NS5B действует как терминатор цепи. Биохимический анализ GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантного NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a HCV со значением IC50 в диапазоне от 0,36 до 3,3 микромоль. GS-461203 не является ни ингибитором ДНК-ДНК и РНК-полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вируса. Выбор устойчивости в исследованиях клеточных культур и перекрестной устойчивости указывает на то, что цель NS5A Vegeta-virgin является его механизмом действия.

Фармакокинетика

Оба активных вещества Velakast довольно неплохо абсорбируются из желудка в кровь. Наибольшее соотношение действующих веществ в плазме достигается спустя 3 часа после приема препарата. Софосбувир метаболизируется в печени, а велпатасвир в бессменном виде экскретируется через толстый кишечник с фекалиями.

Показания к применению

Препарат Велакаст применяется в лечении хронической вирусной инфекции гепатита С.

Противопоказания

Аллергия на компоненты Велакаста и детский возраст до 18 лет являются ограничениями к приему данного препарата.

Побочные реакции

При приеме препарата Velakast у некоторых больных периодически отмечались такие негативные эффекты:

• головокружение и полуобмороки;
• подавление кровообращения в виде малокровия, лимфоцитопении или тромбоцитопении;
• гипотиреоз;
• высыпания на коже.

Как правило, все неблагоприятные реакции имеют слабовыраженный характер и не требуют отмены приема препарата.

Таблетки Велакаст в сочетании с мощными или умеренными индукторами P-gp вызывают потерю активности данного препарата за счет снижения концентрации софосбувира в плазме. Велакаст, вводимый совместно с ингибиторами P-gp или BCRP, приводят к увеличению воздействия побочных эффектов этих субстратов. Медпрепарат в сочетании с варфарином вызывает колебания как протромбинового времени, так и значений МНО. Велакаст совместно с кислотными восстановителями вызывает снижение эффекта концентрации софосбувира, а Велпатасвир приводит к потере активности Велакаста.

Препарат в сочетании с амиодароном вызывают брадикардию. Велакаст, вводимый вместе с противосудорожными или антимикобактериальными средствами, вызывает снижение концентрации софосбувира и велпатасвира.

Прием препарата со зверобоем вызывает потерю противовирусной активности Велакаста за счет снижения концентрации софосбувира или Велпатасвира.

Велакаст в сочетании с ингибиторами HMG CoA редуктазы вызывает повышение концентрации этих лекарств.

Применение и дозы

Пациентам, страдающим компенсированным циррозом печени или без цирроза следует принимать одну таблетку один раз в день в течение 12 недель.

Больным с декомпенсированным циррозом печени назначают одну таблетку в комбинации с рибавирином на основе веса путем приема во время еды в течение 12 часов. Дозу рибавирина следует рассчитывать индивидуально.

Пациентам с массой тела <75 кг рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000 мг два раза в день. Пациентам с массой тела от 75 кг рекомендуемая доза рибавирина составляет 1200 мг два раза в день.

Передозировка

На сегодняшний день случаи передозировки зарегистрированы не были.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

В температурном диапазоне от 15 до 25 градусов Цельсия, в месте, без доступа для детей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данное медсредство запрещено назначать данной категории граждан.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не влияет.

Особые указания

Повторное возникновение инфекции HBV происходит у пациентов с коинфекцией HBV / HCV. В связи с этим, перед началом терапии необходимо проверить уровень HBsAg и анти-HBc. Функциональный тест печени следует часто проверять.

САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ОПАСНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ. ОБЯЗАТЕЛЬНО КОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ЛЕЧАЩИМ ВРАЧОМ

При каких заболеваниях применяют?

• гепатит С
• лечение гепатита С
• хронический вирус гепатита C 1-го или 4-го генотипа
• терапия гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией

Состав

В 1 таблетке венлафаксина гидрохлорида эквивалентно 37,5 и 75 мг.

МКЦ, кукурузный крахмал, оксид железа, кремния диоксид, карбоксиметилкрахмал натрия, тальк, магния стеарат, — как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 75 и 37,5 мг.

Фармакологическое действие

Антидепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Антидепрессант, механизм действия которого связан с потенцированием передачи нервного импульса в ЦНС. Действующее вещество и его метаболит ОДВ блокируют обратный захват серотонина и норадреналина, снижают адренергическую реактивность организма.

Не обладает сродством к мускариновым, гистаминовым, холинергическим, адренергическим опиоидным и бензодиазепиновым рецепторам. Не подавляет активность МАО.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо абсорбируется и Cmax достигается в течение 2,4 ч, а основного метаболита через 4,3 ч. Прием пищи замедляет абсорбцию на 30 мин без изменения величины максимальной концентрации. Подвергается метаболизму в печени с образованием основного метаболита О-десметилвенлафаксина (ОДВ). Т 1/2 активного вещества и ОДВ —5 и 11 ч.

Метаболиты и активное вещество в неизмененном виде выводятся почками. Равновесная концентрация венлафаксина и ОДВ при многократном приеме достигаются за 3 дня.

Показания к применению

Депрессии, в том числе с симптомами тревоги.

Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату;
• прием с ингибиторами МАО;
• значительные нарушения функции печении почек;
• беременность;
• возраст до 18 лет.

При перенесенном инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, стенокардии, судорожном синдроме, маниакальном состоянии, повышении внутриглазного давления и сниженном весе препарат применяется с осторожностью.

Побочные действия

Многие из перечисленных ниже побочных реакций имеют зависимость от дозы. Отмечено, что при длительном приеме препарата тяжесть побочных эффектов снижается.

Чаще возникают:

• ухудшение аппетита, тошнота, иногда рвота, склонность к запорам;
• головокружение, бессонница, возбудимость, гипертонус, парестезии, тремор, ступор;
• нарушения аккомодации, расширение зрачков;
• артериальная гипертензия;
• повышение уровня холестерина;
• затруднение мочеиспускания;
• нарушения эрекции и эякуляции;
• слабость, потливость, повышенная утомляемость;
• кожная сыпь;
• снижение веса.

Реже отмечаются:

• гепатит;
• тахикардия;
• гипонатриемия;
• апатия, галлюцинации, серотониновый синдром, эпилептические припадки;
• снижение либидо, маточные кровотечения;
• задержка мочи;
• эритема;
• анафилактические реакции.

При резкой отмене препарата могут отмечаться утомляемость, повышенная сонливость, тошнота, расстройство стула, рвота, сухость во рту, бессонница, раздражительность, тревога, дезориентация, парестезии. В виду этого доза препарата снижается постепенно.

Велафакс, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимаются внутрь во время еды. Начальная доза обычно составляет 37,5 мг и принимается 2 раза в день. При отсутствии эффекта через несколько недель доза по рекомендации врача увеличивается до 150 мг/сут. в два приема.

Притяжелом депрессивном расстройстве —75 мг 2 раза/сут., затем суточную дозу увеличивают на 75 мг раз в3 дня до достижения лечебного эффекта. Следует учитывать, что МС доза — 375 мг. При достижении эффекта доза постепенно снижается до минимально эффективной. Поддерживающее лечение продолжается более 6 месяцев. В некоторых случаях целесообразно назначать Велафакс МВ, который представляет собой пролонгированную форму препарата и выпускается в капсулах по 75 и 150 мг.

При почечной и печеночной недостаточности легкой степени режим дозирования не корректируется. При почечной и печеночной недостаточности средней тяжести дозу препарата снижают на 50% и всю дозу принимают 1 раз в сутки. По окончании лечения рекомендуется снижать дозу постепенно за 1-2 недели.

Передозировка

Передозировка проявляется симптомами: синусовая или желудочковая тахикардия, гипотензия, судорожные состояния, изменения ЭКГ. Возможен смертельный исход при передозировке и одновременном приеме алкоголя.

Лечение начинают приемом сорбентов и слабительных средств. Рвоту не вызывают в виду опасности аспирации рвотных масс.

Проводится симптоматическое лечение. Специфические антидоты отсутствуют.

Взаимодействие

Препарат усиливает влияние алкоголя на ЦНС. Противопоказано совместное назначение МАО и венлафаксина.

При одновременном назначении Имипрамина и Диазепама фармакокинетика этого препарата и его метаболита не изменяется.

При назначении с Галоперидолом усиливается его эффект.

Одновременное применение Клозапина влечет развитие побочных эффектов.

Фармакокинетика Рисперидона и его активного метаболита не изменяется при применении с венлафаксином.

Циметидин угнетает метаболизм венлафаксина, поэтому отмечается незначительное повышение фармакологической активности препарата.

Взаимодействие венлафаксина с гипогликемическими и гипотензивными препаратами не имеет клинического значения.

При приеме с индинавиром изменяются фармакокинетические характеристики последнего, фармакокинетика венлафаксина не изменяется. Опыт применения венлафаксина и электросудорожной терапии отсутствует.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

При температуре до 25 С.

Срок годности

2 года.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Велафакс МВ, Венлаксор.

Отзывы о Велафаксе

Антидепрессанты часто используются для лечения приступов мигрени. Они потенцируют действие анальгетиков (а некоторые обладают самостоятельной обезболивающей активностью), уменьшают симптомы депрессии, которая развивается у пациента вследствие частых приступов мигрени. Велафакс отличается удачным соотношением эффективность/безопасность, поэтому часто встречаются отзывы о применении этого препарата по назначению врача при мигренях. Он назначался курсом на 1,5 месяца и после этого отмечалось заметное снижение частоты головной боли и ее интенсивности, что позволило больным в дальнейшем сократить количество анальгетиков.

Положительные отзывы о Велафаксе говорят о его эффективности при лечении депрессии. В данном случае препарат принимался довольно продолжительное время и не отмечалось каких-либо значимых побочных реакций, которые вызвали бы отмену препарата.

Некоторые пациенты отмечают, что вначале лечения возникали снижение аппетита, тошнота, беспокоила бессонница и головокружение в течение дня. Через несколько дней эти нежелательные реакции исчезали. Встречаются отзывы о том, что после прекращения приема могут возникали суицидальные мысли, что заставляло возобновить лечение и затем постепенно уменьшать дозу.

Цена Велафакса, где купить

Купить Велафакс по рецепту врача можно в аптеках Москвы, Санкт-Петербурга и других городов России. Стоимость таблеток по 37,5 мг колеблется в пределах от 521 руб. до 592 руб., а таблеток по 75 мг от 687 руб. до 876 руб.

Однако, есть и те, кто использует препарат велаксин как наркотическое средство, и такое применение может  быть чревато рядом последствий как для нервной системы в частности, так и для организма в целом.

Велаксин – инструкция по применению

 Велаксин – препарат из группы антидепрессантов. Представляет собой белые плоские круглые таблетки по 25, 37,5, 50 и 75 мг. Действующее вещество – венлафаксин.

Чтобы купить велаксин, необходим рецепт врача.

 Основное показание к применению велаксина – депрессия. Но препарат также эффективен в лечении

• тревожных расстройств
• панических атак
• нервозности

К главным достоинствам велаксина в таблетках причисляют

• эффективность
• восстановление сна и аппетита
• возобновление интереса к жизни
• легкую отмену велаксина

Имеются у велаксина и побочные эффекты:

• повышенная утомляемость
• снижение аппетита
• сухость во рту
• необычные сны
• спазмы мышц
• тремор

 К противопоказаниям велаксина относят:

• непереносимость действующего вещества
• возраст младше 18 лет
• сочетание с неселективными ингибиторами МАО
• сочетание с алкоголем

Самые известные аналоги велаксина: випакс, велафакс, эффексор.

Велаксин – медицинское применение

 В медицине велаксин используется преимущественно как антидепрессант широкого спектра. Его прописывают при различных видах депрессии, а также при панических атаках, тревожных расстройствах и других психических нарушениях.

Есть сведения, что велаксин используют также для лечения нейропатической боли, диабетической нейропатии. Ряд исследований показал эффективность этого препарата в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности и посттравматических расстройств.

Наркотик велаксин – эффект и действие

Помимо прочего, велаксин часто применяется как наркотик. После его приема ощущается эйфория, прилив сил, подъем настроения. Многие зависимые отмечают невероятное желание жить, ощущение выросших крыльев за спиной.

Однако, для поддержания такого эффекта необходимо регулярно повышать дозу препарата, что рано или поздно приведет к серьезным последствиям.

Зависимость от велаксина – развитие и признаки

 Одно из самых опасных последствия такого приема велаксина – формирование зависимости. Несмотря на то, что она возникает не сразу, избавиться от нее очень сложно. А если бороться с зависимостью самостоятельно, то практически невозможно. По крайней мере без серьезных последствий для психики и здоровья.

 Существует ряд признаков, по которым можно понять, что зависимость уже наступила:

• невозможность отказаться от приема велаксина
• нервозность после отказа от приема
• перепады настроения
• нарушения сна вплоть до полной бессонницы
• снижение аппетита
• постоянное увеличение дозы
• манипуляции для получения рецепта на велаксин

 При наличии подобных признаков необходимо срочно обратиться к врачу. Чем быстрее вы признаете проблему, тем проще вам будет бороться с ней. Оттягивание лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до летального исхода.

 Последствия злоупотребления велаксином

 Помимо зависимости, злоупотребление велаксином может привести к ряду других неприятных последствий. Одно из них – передозировка. При регулярном повышении дозы препарата, это обязательно произойдет. Единственный вопрос – вопрос времени.

 Как распознать передозировку? Вот ряд симптомов, на которые следует обратить внимание:

• тошнота и рвота
• диарея и боли в животе
• сильное головокружение
• сонливость
• тахикардия
• брадикардия
• гипотензия или гипертензия
• изменение сознания

 При наличии таких признаков обязательно обратитесь к вашему врачу. Если же вы находитесь в критическом состоянии, то есть

• испытываете острые боли
• чувствуете, что потеряете сознание
• появились галлюцинации
• слышите голоса

 срочно вызывайте скорую помощь!

 Еще одна опасность состоит в приеме велаксина и алкоголя одновременно. Это не просто опасно для здоровья, но и для жизни, так как уже зафиксировано несколько случаев со смертельным исходом.

 В целом же длительный прием велаксина в больших дозах приводит к истощению нервной системы, что серьезно отражается на жизни зависимого. В связи с этим появляются следующие состояния:

• нарушается аппетит и сон
• появляются мысли о суициде
• мысли о собственной никчемности и ненужности
• резкие перепады настроения от хохота до истерики
• психозы
• вялость и апатия
• утомляемость
• потеря интереса к происходящему вокруг
• нарушение работы внутренних органов

 Лечение зависимости от велаксина

 Если зависимость диагностирована, к ее лечению нужно приступить незамедлительно. Любое промедление может стать критическим.

Лучше всего лечиться от зависимости в условиях стационара, так как только там существуют все необходимые для этого условия. Комфортные палаты, комплексный подход, возможность обратиться к лечащему врачу в любое время суток.

 После лечения необходимо пройти процесс реабилитации. Несмотря на то, что он довольно длителен, пренебрегать им нельзя, так как именно в этот период закрепляется успех лечения. Благодаря реабилитации, в будущем пациент сможет избежать срывов и рецидивов.

Эпклюза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005703

Торговое наименование:

Эпклюза^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

велпатасвир + софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:
действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки:

Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Описание

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX:

J05AP55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира – это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).
Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг•ч/мл, соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению С_max, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение С_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения С_max, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза^® независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0,5 и 25 часов, соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® приблизительно составил 15 часов.
Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC_0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC_inf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети

Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Совместное применение с дигоксином;
• Совместное применение с дабигатрана этексилатом;
• Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
• Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
• Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
• Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
• Совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.
Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

Популяция пациентова	Продолжительность лечения
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Эпклюза® в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом.
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель

а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза^® (см, инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза^® пациентам с некомпенсированным циррозом.

Пациент	Прием рибавирина
Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации	1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг
Цирроз класса С но классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до трансплантации	Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза^® основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия	Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее отношение (90% доверительный интервал)a,b	Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза®
Активный компонент	Cmax	AUC	Cmin
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
		Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира.
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция (Повышение pH желудка)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Эпклюза®.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза® d Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↔	↔		Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг. дважды в сутки.
Велпатасвир	↓ 0,80 (0,70, 0,91)	↓ 0,81 (0,71, 0,91)
Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувиp/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза® d (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,77 (0,68, 0,87)	↓ 0,80 (0,73, 0,88)
Велпатасвир	↔	↔
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг один раз в сутки)/ софосбувиp/ велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза, на голодный желудок)c Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза® d Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe (Повышение pН желудка)	Софосбувир	↓ 0,66 (0,55, 0,78)	↓ 0,71 (0,60, 0,83)		Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза® необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола.
Велпатасвир	↓ 0,63 (0,50, 0,78)	↓ 0,64 (0,52, 0,79)
Омепразол (20 мг один раз в стуки) софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)c Омепразол через 4 часа после приема препарата Эпклюза® d (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,79 (0,68, 0,92)	↔
Велпатасвир	↓ 0,67 (0,58, 0,78)	↓ 0,74 (0,63, 0,86)
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Взаимодействие нс исследовалось. Неизвестен эффект па концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира.	Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза® (см. раздел «Побочное действие»).
Дигоксин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Одновременное применение препарата Эпклюза® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
Дигоксин (0,25 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза) (Ингибирование Р-гликопротеина)	Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Наблюдается: Дигоксин	↑ 1,9 (1,7, 2,1)	↑ 1,3 (1,1, 1,6)
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир	При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не исследовалось.	При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза®.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и ферменты системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Препарат Эпклюза® противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома Р450 (см. радел «Противопоказания»).
Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или кетоконазола не требуется.
Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d	Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол (Ингибирование Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Итраконазолe Вориконазолe Позаконазолe Изавуконазолe
Наблюдается: Велпатасвир	↑ 1,3 (1,0, 1,6)	↑ 1,7 (1,4, 2,2)
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)d (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цигохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин	Совместное применение препарата Эпклюза® с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цигохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,23 (0,19, 0,29)	↓ 0,28 (0,24, 0,32)
Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин
Наблюдается: Велпатасвир	↓ 0,29 (0,23, 0,37)	↓ 0,18 (0,15, 0,22)
Рифабутин Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Совместное применение препарата Эпклюза® с рифабутином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Тенофовира дизопроксила фумарат	Препарат Эпклюза® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmax) приблизительно составило 40-80% во время совместного применения с препаратом Эпклюза® и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d	Эфавиренз	↔	↔	↔	Совместное применение препарата Эпклюза® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир	↑ 1,4 (1,1, 1,7)	↔
Велпатасвир	↓ 0,53 (0,43, 0,64)	↓ 0,47 (0,39, 0,57)	↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d	Рилпивирин	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или эмтрицитабии/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки)/ софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз/сутки)c,d	Атазанавир	↔	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,6)	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Ритонавир	↔		↑ 1,3 (1,5, 1,4)
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↑ 1,6 (1,4, 1,7)	↑ 2,4 (2,2, 2,6)	↑ 4,0 (3,6, 4,5)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d	Дарунавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется,
Ритонавир	↔	↔	↔
Софосбувир	↓ 0,62 (0,54, 0,71)	↓ 0,72 (0,66, 0,80)
Велпатасвир	↓ 0,76 (0,65, 0,89)	↔	↔
Лопннавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/ 50 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки )c,d	Лопинавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Ритонавир	↔	↔	↔
Софосбувир	↓ 0,59 (0,49 0,71)	↓ 0,7 (0,6, 0,8)
Велпатасвир	↓ 0,70 (0,59, 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4, 1,9)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг дважды в сутки)g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)c,d	Ралтегравир	↔	↔	↓ 0,79 (0,42, 1,5)	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
Элвитегравнр/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/200/ 10 мг один раз в сутки ) софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Элклюза0′ или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Кобицистат	↔	↔	↑ 2,0 (1,7, 2,5)
Тенофовира алафенамид	↔	↔
Софосбувир	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Велпатасвир	↑ 1,3 (1,2, 1,5)	↑ 1,5 (1,4, 1,7)	↑ 1,6 (1,4, 1,8)
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Кобицистат	↔	↔	↑ 1,7 (1,5, 1,9)
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)	Долутегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или долутегравира не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Совместное применение препарата Эпклюза® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА
Розувастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Совместное применение препарата Эпклюза® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза®.
Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки )d (Ингибирование ОАТР1В и BCRP)	Наблюдается: Розувастатин	↑ 2,6 (2,3, 2,9)	↑ 2,7 (2,5, 2,9)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Правастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или правастатина не требуется.
Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в суткиd (Ингибирование ОАТР1В)	Наблюдается: Правастатин	↑ 1,3 (1,1, 1,5)	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Другие статины	Ожидается: ↑ Статины	Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки])/ софосбувир (400 мг один раз/сутки )d	R-метадон	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или метадона не требуется.
S-метадон	↔	↔	↔
Софосбувир	↔	↑ 1,3 (1,0, 1,7)
Метадон	Изучалось только взаимодействие с софосбувиром Ожидается: ↔ Велпатасвир
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)f	Циклоспорин	↔	↔		Корректировка дозы препарата Эпклюза® или циклоспорина не требуется.
Софосбувир	↑ 2,5 (1,9, 3,5)	↑ 4,5 (3,3, 6,3)
Циклоспорин (600 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d	Циклоспорин	↔	↓ 0,88 (0,78, 1,0)
Велпатасвир	↑ 1,6 (1,2, 2,0)	↑ 2,0 (1,5, 2,7)
Такролимус (5 мг однократная доза)f/ софосбувир (400 мг однократная доза)d	Такролимус	↑ 0,73 (0,59, 0,90)	↑ 1,1 (0,84, 1,4)		Корректировка дозы препарата Эпклюза® или такролимуса не требуется.
Софосбувир	↓ 0,97 (0,65, 1,4)	↑ 1,1 (0,81, 1,6)
Такролимус	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки )d	Норэлгестромин	↔	↔	↔	Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Норгестрел	↔	↑ 1,2 (0,98, 1,5)	↑ 1,2 (1,0, 1,5)
Этинилэстрадиол	↔	↔	↔
Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки )d	Норэлгестромин	↔	↔	↔
Норгестрел	↔	↔	↔
Этинилэстрадиол	↑	1,4 (1,2, 1,7)↔	↓ 0,83 (0,65, 1,1)

а. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Эпюпоза^®.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Особые указания

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза^® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd, UK
Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Первичная упаковка:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом, 2 строение 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)