Вирфотен 300 инструкция по применению побочные действия

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Вирфотен — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002419

Торговое наименование препарата

Вирфотен

Международное непатентованное наименование

Тенофовир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

Тенофовира дизопроксил фумарат 150 мг, 300 мг

Вспомогательные вещества:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) — 16,5 мг/ 33,0 мг, натрия стеарил фумарат — 5,9 мг/ 11,8 мг, кроскармеллоза натрия — 21,0 мг/ 42,0 мг, лактозы моногидрат — 36,0 мг/ 72,0 мг, гипромеллоза Е-15 — 4,8 мг/ 9,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 65,8 мг/ 131,6 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка — 9,0 мг/ 18,0 мг.

(Состав оболочки: гипромеллоза — 74,2%, макрогол 6000- 14,3%, диоксид титана — 3,5%, тальк — 2,3%, краситель железа оксид красный — 1,4%, краситель железа оксид желтый — 4,3%).

Описание

Для дозировки 150 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета.

Для дозировки 300 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF07

Фармакодинамика:

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов.

Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя.

Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее.

Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ.

В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC₅₀ — 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1_IIIВ дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л — против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови.

Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ_Вal в первичных моноцитах/макрофагах.

Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией EC₅₀ в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Активность против ВГВ

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС₅₀ для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения CC₅₀ (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Резистентность ВИЧ

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.

В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM2041/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса «дикого» типа.

Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза большую, чем вирус «дикого» типа.

Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус «дикого» типа.

Вирусы, содержащие замену rtA 181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС₅₀ были в 1,5 раза больше, чем у вируса «дикого» типа.

Фармакокинетика:

Показания:

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеоздным ингибиторам обратной транскриптазы, или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Гепатит В

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
• доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
• декомпенсированным заболеванием печени.

Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с

• компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

— Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).

— Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).

— Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

— Период лактации.

— Одновременный прием сдругими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),

— Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:

— У пациентов с сахарным диабетом; у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет).

— У пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

— У пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

— У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»).

— Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира.

Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы:

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.

Выбор тенофовира для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.

Взрослые

Рекомендованная доза препарата для лечения ВИЧ и хронического гепатита В — 300 мг 1 раз в сутки внутрь, с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:

— Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.

— Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети от 12 до 18 лет

ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата составляет 300 мг 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

В исключительных случаях таблетку препарата Вирфотен можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата 300 мг 1 раз в сутки внутрь, с едой. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.

Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены.

Пропущенная доза

• Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата.
• Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 дозу. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата, то еще 1 дозу принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК < 50 мл/мин.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки.

Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием препарата в дозе 300 мг каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. В связи с невозможностью осуществить коррекцию режима дозирования, применение препарата у пациентов этой группы противопоказано.

Дети

Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без) если они прекратили прием тенофовира, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.

Побочные эффекты:

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В

Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко — к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1

Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В

Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Краткие сведения о побочных реакциях

Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом Вис компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира у пациентов с некомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n= 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).

В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин > 0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было.

Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13% (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин > 0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата < 2 мг/дл.

На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира, 11% (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8/45) в группе тенофовира, 7% (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9/22) в группе энтекавира.

Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину

В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин-резистентных пациентов в течение 96 педель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.

Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 1. Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира, на основании клинических исследований и пострегистрационного анализа

Классы систем органов и частота	Побочные реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Гипофосфатемия1
Нечасто	Гипокалиемия1
Редко	Лактоацидоз3
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головокружение
Часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Боль в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто	Панкреатит3
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Редко	Жировая дистрофия печени 3, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Кожная сыпь
Редко	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко	Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,2, миопатия1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Повышение креатинина
Редко	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Астения
Часто	Усталость

¹ Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.

² Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

³ Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.

Описание отдельных побочных реакции ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек

Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов, отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК.

Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридсмия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения

В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥2 log₁₀ копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.

Обострение гепатита после отмены лечения

У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.

Хронический гепатит В

Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.

Уменьшение МПК наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром пациентов данной возрастной категории необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих препарат.

Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Передозировка:

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.

Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие:

Особые указания:

Общие

Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

ВИЧ-1

Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Препарат противопоказано применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.

Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек.

Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче.

Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением КК до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности

Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции.

Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOАТ) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOАТ 1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин).

Взрослые пациенты с КК < 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, противопоказано.

Воздействие на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет

Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.

Контроль функции почек

Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром.

Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение и риск нефротоксичности

Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).

Нарушение функции почек

Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.

Воздействие на костную ткань

Тенофовир может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовиром на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»). При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью > 9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и функции почек у данной категории пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени.

Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Обострение после прекращения лечения

Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В.

Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.

У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D

Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В

В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы.

Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой.

При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита».

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени.

Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозида, для тенофовира является низким. Но, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен.

Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы со стороны системы пищеварения легкой степени (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь).

Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия).

Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма.

Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов.

Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение).

На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ- положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось специальных исследований по изучению влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности, на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.

По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в транспортную тару.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в транспортную тару.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез» (АО «Фармасинтез»), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Описание

Инструкция по применению:

Международное непатентованное название лекарственного препарата: Тенофовир

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Действующее вещество:

Тенофовира дизопроксил фумарат 150 мг, 300 мг

Вспомогательные вещества:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 16,5 мг/ 33,0мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) – 1,5 мг/ 3,0мг, кроскармеллоза натрия -21,0 мг/42,0 мг, лактозы моногидрат – 72,0 мг/ 144,0 мг, магния стеарат – 3,0 мг/ 6,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая –
36,0 мг/ 72,0 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка– 9,0 мг/18,0 мг.

(Состав оболочки:    гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – 74,2           %,
полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) – 14,3%, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3%,
краситель железа оксид красный – 1,4%, краситель железа оксид желтый – 4,3%).

Описание:

Для дозировки 150 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого
до коричневого цвета.

Для дозировки 300 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого
до коричневого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное средство.

Код АТХ: J05AF07

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат invivoпревращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит – тенофовира дифосфат. Тенофовир – нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК.

Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих. В тестах
invitroтенофовир в концентрациях 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты.

Противовирусная активность

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир показал противовирусное действие в отношении ВИЧ-1 подтипов
А, В, С, D, Е, F, G, О (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 0,5 до 2,2 мкмоль),
а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 1,6 до 5,5 мкмоль).

В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Резистентность

В исследованиях invitroи у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, были получены штаммы с резистентностью к тенофовиру, обусловленной мутацией K65Rв обратной транскриптазе.

Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать при наличии мутаций K65Rу пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика:

Всасывание

После перорального приема у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовира дизопроксила

фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальные концентрациитенофовира в сыворотке крови наблюдались через час после приема натощак и через два часа после приема с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата натощак биодоступность составляла приблизительно 25 %.

При приеме тенофовира дизопроксила фумарата с пищей биодоступность увеличивалась, при этом площадь под кривой «концентрация-время» и средняя максимальная концентрация тенофовира возрастали приблизительно на 40 % и 14 % соответственно. После однократного приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей максимальная концентрация в сыворотке крови составляет от 213 до 375 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения тенофовира составил приблизительно 800 мл/кг. При концентрациях тенофовира от 0,01 до 25 мкг/ мл связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки invitroсоставляет менее 0,7 % и 7,2 % соответственно.

Метаболизм

В исследованиях invitroисследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно (приблизительно в 300 раз) превышавших концентрации, наблюдавшиеся invivo, тенофовир в условиях invitroне ингибировал метаболические процессы, протекающие с участием основных изоферментов цитохрома Р450 человека (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не влиял на какие-либо изоферменты цитохрома Р450 за исключением CYP1A1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2).

Выведение

Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при приеме в дозах от 75 до 600 мг). Многократный прием препарата в любой дозе также не влияет на фармакокинетику тенофовира.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетика у мужчин и женщин существенно не различается.

Не проводилось исследований фармакокинетики с участием детей, подростков до 18 лет и пожилых людей старше 65 лет.

Специальных исследований фармакокинетики в разных этнических группах не проводилось.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.Противопоказания:

–        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

–        Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как препарат содержит лактозу;

–        Одновременный прием с диданозином;

–        Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир; одновременный прием с адефовиром;

–        Детский возраст до 18 лет;

–        Почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, включая пациентов, которым необходим гемодиализ;

–        Период лактации.

С осторожностью:

–        Возраст старше 65 лет;

–        Почечная недостаточность с клиренсом креатинина более 30 мл/мин и менее 50 мл/мин.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Тенофовир следует назначать во время беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В исследованиях на животных было показано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли тенофовир с грудным молоком у человека.

Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получающим

терапию тенофовиром, с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Способ применения и дозы:

Внутрь, во время приема пищи или натощак. Взрослым препарат назначают в дозе 300 мг
1 раз в сутки.

Пациентам с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина 50-80 мл/мин) прием тенофовира 1 раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

	Клиренс креатинина	(мл/мин)1
	>50	30-49	< 30 (включая пациентов, которым необходим гемодиализ)
Рекомендуемый интервал между приемами	Каждые 24 часа	Каждые 48 часов	Тенофовир назначать не рекомендуется
1 при подсчетах использовали идеальную массу тела

Пациентам с нарушением функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни.

Длительность терапии тенофовиром определяется индивидуально лечащим врачом.

Побочное действие:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, панкреатит, боль в животе, вздутие.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия.

Со стороны иммунной системы, аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипокалиемия.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего – аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы), гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: рабдомиолиз, остеомаляция (чаще проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделителъной системы: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интерстициальный нефрит (включая случаи острого нефрита), нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия.

Прочие: астения, утомляемость.

Передозировка:

Имеется ограниченный клинический опыт применения тенофовира в дозах, превышающих терапевтическую – 300 мг. 8 пациентов принимали 600 мг тенофовира дизопроксила фумарат в течение 28 дней, при этом тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Симптомы передозировки при приеме более высоких доз не известны.

В случае передозировки необходимо наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков токсичности. При необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия. Тенофовир удаляется из организма гемодиализом; медиана клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир из организма с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременнное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества CD4+ лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

При одновременном применении дарунавир увеличивает плазменные концентрации тенофовира на 20-25%. При назначении данной комбинации дарунавир и тенофовир следует применять в стандартных дозах, при этом необходим тщательный мониторинг для выявления нефротоксичности тенофовира.

Тенофовир изменяет фармакокинетику атазанавира. При совместном назначении этих препаратов рекомендуется принимать атазанавир только в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг).

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении тенофовира с абакавиром, эфавирензом, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличитьконцентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

Ганцикловир конкурирует с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате чего повышаются концентрации тенофовира в плазме крови. При назначении данной комбинации требуется тщательный клинический мониторинг для выявления возможных побочных эффектов тенофовира.

При одновременном применении тенофовира с аминогликозидами или с амфотерицином В возрастает риск развития нефротоксичности, возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Следует избегать совместного применения тенофовира с аминогликозидами или с амфотерицином В. В случае, когда избежать совместного применения нельзя, во время лечения следует тщательно мониторировать функцию почек, проводя необходимые лабораторные исследования.

Одновременное применение тенофовира с такролимусом увеличивает риск развития нефротоксичности. При назначении данной комбинации требуется тщательный мониторинг функции почек.

Особые указания:

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Тенофовир не следует применять одновременно с препаратами, которые содержаттенофовир или адефовир. Не рекомендуется одновременное применение тенофовира идиданозина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), имеются сообщения о таких случаях, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Митохондриальная дисфункция

В условиях invitroи invivoвыявлена способность нуклеотидных и нуклеозидныханалогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Наблюдались случаимитохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влияниюнуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови.

Лактат-ацидоз, выраженая гепатомегалия с жировой дистрофией

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, сообщалось о случаях лактат-ацидоза и выраженного увеличения размеров печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. В связи с высоким риском развития лактат-ацидоза необходимо соблюдать особую осторожность при назначении тенофовира пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией и жировой дистрофией печени, с гепатитом, а также при наличии факторов риска поражения печени. Клинические или лабораторные признаки лактат-ацидоза могут быть выявлены спустя несколько месяцев от момента начала лечения, но развитие данного осложнения возможно и в более короткие сроки. В случае развития у пациента клинических (со стороны пищеварительной системы – тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы – нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л) признаков лактат-ацидоза, или выраженной гепатотоксичности терапия тенофовиром должна быть приостановлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение тенофовира главным образом происходит через почки. При использовании тенофовира в клинической практике наблюдались случаи почечной недостаточности,повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, а также синдром Фанкони.

У всех пациентов до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время терапии тенофовиром рекомендуется определять клиренс креатинина. Коррекция интервалов между приемами препарата должна осуществляться в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе «Способ применения и дозы» (подраздел «Пациентам с нарушением функции почек»).

У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек при терапии адефовиром, следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови.

Тенофовир не рекомендуется применять одновременно с нефротоксичными препаратами или после недавнего использования таковых.

Безопасность и эффективность применения тенофовира у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/ мин не определены, поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от приема препарата и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость назначения тенофовира, то требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек.

Нежелательные реакции, перечисленные в разделе «Побочное действие», представленном выше, могут возникнуть вследствие почечной тубулопатии проксимального типа: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия. Считается, что причина развития указанных явлений не связана с терапией тенофовиром при отсутствии почечной тубулопатии проксимального типа.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

У пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии тенофовиром могут возникнуть тяжелые обострения гепатита. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У больных с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно проводиться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения терапии тенофовиром. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие вирусного гепатита В.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклеозидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим интерферон альфа и рибавирин в связи с высоким риском развития лактат-ацидоза. За такими пациентами должен проводиться тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Заболевания печени

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени.
За пациентами с заболеваниями печени, получающими тенофовир в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Тройная терапия нуклеозидами

Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанной комбинации при приеме препаратов один раз в сутки.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/ накопление жировой клетчатки, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм развития и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, их причинно-следственная связь с применением тех или иных препаратов не установлена.

Влияние на костную систему

У животных после введения тенофовира наблюдалось токсическое воздействие на костную ткань, включая снижение минеральной плотности костной ткани. Однако, в клинических исследованиях долговременного применения препарата (более 3 лет) не отмечено клинически значимых патологических изменений костной ткани. Тем не менее, патологические изменения костной ткани (изредка приводящие к переломам) могут наблюдаться при почечной тубулопатии проксимального типа (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении на нарушения со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано,что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трехнуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чемтройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторовобратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратнойтранскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1.
В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов обратной траскриптазы, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. У больных с тяжелой степенью иммунодефицита может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystisjirovecii. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-заболеваниями. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось специальных исследований по изучению влияния тенофовира дизопроксила фумарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении препаратом.

Пациентам, принимающим тенофовир, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата:

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с натягиваемой крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата:

По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром – эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в транспортную тару.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром – эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в транспортную тару.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту.

Производитель:

ОАО «Фармасинтез», Россия.