Зидовудин сироп для новорожденных цена инструкция по применению

Купить Зидовудин р-р — Озон в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Дата последнего изменения: 16.03.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Раствор
для приема внутрь.

5 мл
препарата содержат:

Примечания

1. Также может называться «мальтитный сироп» или «сироп
глюкозы гидрогенизированной».

Прозрачный
светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Всасывание

Зидовудин
хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60–70%.
Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_ss max)
и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_ss min)
в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли
7,1 и 0,4 мкмоль, соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Биоэквивалентность

Было
показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой
«концентрация-время» (AUC) раствор зидовудина для приема внутрь биоэквивалентен
капсулам зидовудина.

Всасывание
зидовудина после приема в форме раствора для приема внутрь происходило
незначительно быстрее, чем после приема в форме капсул, при этом среднее время
достижения максимальных концентраций (C_max)
в плазме крови составляло 0,5 и 0,8 часа, соответственно. Средние значения
C_ss max
после нормализации по дозе 200 мг составляли 5,8 мкмоль (или
1,55 мкг/мл) и 4,5 мкмоль (1,2 мкг/мл) для раствора для приема
внутрь и капсул, соответственно. Эти данные были получены с использованием
сиропа зидовудина для приема внутрь, но могут считаться эквивалентно
применимыми к раствору зидовудина для приема внутрь.

Распределение

Связывание
с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34–38%, поэтому
взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы
крови, маловероятно.

Зидовудин
проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь
плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм

5’-глюкуронид
зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в
плазме крови и моче и составляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая
выводится почками.

Выведение

Почечный
клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на
преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

У
детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели сходны
с таковыми у взрослых.

Зидовудин
хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60–74% со средним
значением 65%. После приема зидовудина в виде раствора для приема внутрь в
дозах 120 мг/м² и 180 мг/м²
площади поверхности тела максимальная равновесная концентрация составляла
4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл),
соответственно.

У
детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости
и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5–4 часов после приема
препарата внутрь.

Фармакокинетические
данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и
детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.
Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у
новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры
становятся сходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика
зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

У
пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация
зидовудина в плазме крови повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов
с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период
полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек
наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5’‑глюкуронида
зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же
время выведение 5’‑глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При
нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие
снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако
поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить
невозможно.

Беременность

Фармакокинетика
зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего
триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков
накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с
таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных
детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что
согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Механизм действия

Зидовудин
— противовирусный препарат, аналог тимидина, in
vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус
иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин
подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с
образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее
фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до
зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и
неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина
трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной
транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина
трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата
за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную
α‑полимеразу ДНК человека.

Антагонизма
между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир,
диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in
vitro не наблюдалось.

Развитие
резистентности к аналогам тимидина (зидовудин — один из них) происходит в
результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах
(41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают
фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных
мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из
6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим
аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения
ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два
вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В
одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной
транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6‑ти
пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением
фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным
ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно
ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение
чувствительности к зидовудину in vitro
изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.
Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и
степень снижения чувствительности in vitro
существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В
настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не
изучена. Определение чувствительности in vitro
не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от
методологических факторов.

Исследования
in vitro зидовудина в комбинации
с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся
чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к
ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение
зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к
зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную
терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT
совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или
других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы
обратной транскриптазы (ННИОТ)).

—       
Лечение
ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;

—       
Лечение
ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной
передачи ВИЧ от матери плоду.

—       
Повышенная
чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

—       
Нейтропения
(число нейтрофилов менее 0,75 × 10⁹/л);

—       
Снижение
содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

С осторожностью

—       
Пациенты
пожилого возраста;

—       
Угнетение
костномозгового кроветворения;

—       
Анемия;

—       
Тяжелая
печеночная недостаточность.

Фертильность

Отсутствуют
данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение
зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин
проникает через плаценту. Препарат Ретровир^® можно применять ранее
14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для
матери превышает риск для плода.

Имеются
сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в
сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у
новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном
или перинатальном периоде. Клиническая значимость преходящего повышения
концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения
о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических
нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее,
причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или
перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на
настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике
вертикальной передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

В
исследовании ACTG 076
применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим
назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной
передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в
группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период
между 14‑й и 34‑й неделей беременности и продолжалась до начала
родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали
зидовудин внутрь до 6‑недельного возраста. Новорожденным, неспособным
принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании
монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36‑й
недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты
передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по
сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили
грудью своих грудных детей.

Отдаленные
последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или
неонатальном периоде, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и
мутагенности у животных нельзя полностью исключить возможность канцерогенного
влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и
неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина,
неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во
время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты
не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание во избежание
передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное
молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Лечение
препаратом Ретровир^® должен проводить врач, имеющий опыт лечения
ВИЧ-инфицированных пациентов.

Препарат
Ретровир^® предназначен для приема внутрь.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая
доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами
составляет 250 мг или 300 мг два раза в сутки.

Особые группы пациентов

Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг

Рекомендуемая
доза зидовудина составляет 0,9 мл/кг (9 мг/кг) два раза в сутки в
комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для ребенка с
массой тела 15 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе
13,5 мл два раза в сутки). Максимальная суточная доза не должна превышать
300 мг (30 мл) два раза в сутки.

Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг

Рекомендуемая
доза зидовудина составляет 1,2 мл/кг (12 мг/кг) два раза в сутки в
комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для
новорожденного с массой тела 5 кг потребуется применение раствора для
приема внутрь в дозе 6 мл два раза в сутки).

Имеющихся
данных недостаточно для представления рекомендаций по дозированию у детей с
массой тела менее 4 кг.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика
зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучена, специфические
данные отсутствуют. Однако, поскольку в данной возрастной группе следует
соблюдать особую осторожность по причине возрастных изменений, таких как
снижение функции почек и изменения показателей крови, рекомендуется тщательно
контролировать состояние таких пациентов до и во время применения зидовудина.

Пациенты с нарушением функции почек

Для
пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза зидовудина
составляет 300–400 мг в сутки. Показатели крови и клинический ответ на
лечение могут оказать влияние на необходимость последующей коррекции дозы.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение
зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.

Для
пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на
гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина
составляет 100 мг каждые 6–8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные,
полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность накопления
зидовудина у пациентов с нарушением функции печени из-за снижения
глюкуронирования. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы, однако
доступные данные ограничены и не позволяют предложить точные рекомендации по
дозированию у таких пациентов. В случае невозможности контроля концентрации
зидовудина в плазме крови необходимо отслеживать признаки непереносимости
препарата и при необходимости корректировать дозу и/или увеличивать интервал
между дозами.

Пациенты с нежелательными реакциями со стороны крови

Пациентам
с уменьшением концентрации гемоглобина до значений от 7,5 г/дл
(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или с уменьшением числа
нейтрофилов до значений от 0,75 ? 10⁹/л до
1,0 ? 10⁹/л может потребоваться снижение дозы или
прерывание терапии зидовудином.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Была
показана эффективность следующих режимов дозирования зидовудина.

Исследование
ACTG 076.
Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин (после 14 недель
гестации) составляет 500 мг/сутки внутрь (100 мг 5 раз в сутки)
до начала родов. Во время родов и родоразрешения необходимо вводить зидовудин
внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении 1 часа с
последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до
пережатия пуповины.

Новорожденным
следует назначать зидовудин в форме раствора для приема внутрь в дозе
0,2 мл/кг (2 мг/кг) массы тела каждые 6 часов;
применение начинают в течение 12 часов с момента рождения и продолжают до
достижения 6‑недельного возраста.

Для
обеспечения точного дозирования у новорожденных необходимо использовать шприц
соответствующего размера с градуировкой 0,1 мл.

Примеры
рекомендаций по дозированию препарата Ретровир^® раствор для приема
внутрь у новорожденных для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку

Новорожденным
детям (в возрасте менее 6 недель),
которые неспособны принимать препарат внутрь, необходимо вводить зидовудин в
лекарственной форме раствор для инфузий в виде внутривенной инфузии в дозе
1,5 мг/кг массы тела на протяжении 30 минут каждые 6 часов.

Исследование,
проведенное в Центрах по контролю заболеваний (CDC) в Таиланде.
Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин, начиная с 36‑й недели
гестации, составляет 300 мг зидовудина внутрь два раза в сутки до начала
родов и 300 мг зидовудина внутрь каждые 3 часа после начала родов и
до родоразрешения.

Инструкция
по использованию дозирующего шприца

Прилагаемый
дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата
Ретровир^®, раствор для приема внутрь.

1.      Снимите
крышку с флакона.

2.     
Вставьте
прилагаемый пластиковый адаптер в горлышко флакона, крепко удерживая флакон в
руке.

3.     
Плотно вставьте
дозирующий шприц в отверстие адаптера.

4.     
Переверните
флакон.

5.     
Потянув за
поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от
назначенной Вам полной дозы препарата.

6.     
Переверните
флакон горлышком вверх, извлеките шприц из адаптера.

7.     
Поместите кончик
шприца за щеку и медленно надавливайте на поршень шприца, постепенно
проглатывая препарат. Не надавливайте на поршень слишком сильно и не
направляйте шприц на заднюю стенку глотки, попадание струи раствора на заднюю
стенку глотки может вызвать удушье.

8.     
Повторите этапы
3–7 до получения полной дозы.

9.     
Не оставляйте
шприц во флаконе. После использования извлеките шприц и адаптер из флакона и
тщательно промойте чистой водой. Позвольте шприцу и адаптеру полностью
высохнуть до следующего использования.

10.  Плотно
закройте флакон крышкой.

Профиль
нежелательных реакций при применении зидовудина сходен у взрослых и детей.

Нежелательные
реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и
систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется
следующим образом: очень часто
(≥1/10), часто
(≥1/100 и <1/10), нечасто
(≥1/1000 и <1/100), редко
(≥1/10000 и <1/1000), очень редко
(<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на
основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного
наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия (может
вызвать необходимость в переливании крови), нейтропения и лейкопения.

Данные
нарушения встречались чаще при применении более высоких доз
(1200–1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции
(особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности,
у пациентов с числом CD4 клеток менее 100/мм³.

Может
возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении терапии. Частота
встречаемости нейтропении также была повышена у пациентов со сниженным числом
нейтрофилов, сниженной концентрацией гемоглобина и сниженной сывороточной
концентрацией витамина В₁₂ в начале терапии зидовудином.

Нечасто: тромбоцитопения
и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная
эритроцитарная аплазия.

Очень редко:
апластическая анемия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко: гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто:
гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз,
анорексия.

Нарушения психики

Редко: тревога,
депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница,
парестезии, сонливость, снижение ясности мышления, судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в
животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация
слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение
активности ферментов печени и концентрации билирубина в крови.

Редко: поражения
печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, кожный
зуд.

Редко: пигментация
ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: учащенное
мочеиспускание.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: недомогание.

Нечасто: лихорадка,
генерализованный болевой синдром, астения.

Редко: озноб, боли в
грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеющиеся
данные, полученные как в плацебо-контролируемых, так и в открытых исследованиях
зидовудина для приема внутрь, указывают на закономерное снижение частоты
встречаемости тошноты и других часто сообщаемых клинических нежелательных
реакций в динамике на протяжении первых нескольких недель терапии зидовудином.

Нежелательные реакции при применении зидовудина для
профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

В
плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) беременные женщины хорошо
переносили зидовудин в рекомендованных дозах. Клинические нежелательные реакции
и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в
группах зидовудина и плацебо.

В
том же исследовании у детей грудного возраста, подвергшихся воздействию
зидовудина, применяемого по данному показанию, концентрация гемоглобина была
незначительно ниже, чем у детей грудного возраста в группе плацебо, но
потребность в переливании крови отсутствовала. Анемия разрешилась в течение 6 недель
после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции
и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в
группах зидовудина и плацебо. Долгосрочные последствия внутриутробного
воздействия зидовудина и его влияния на детей в грудном возрасте неизвестны.

Липоатрофия

Лечение
зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было
наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах. Во время терапии препаратом
Ретровир^® пациентов следует регулярно обследовать на предмет
признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию
препаратом Ретровир^® следует прекратить.

Зидовудин
преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой
глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь
выведения потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина. Зидовудин
применяется в комбинированной APT вместе с другими НИОТ и препаратами из других
групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).

Перечень
взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако
они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с
зидовудином.

Атовахон:
зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон
замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в
равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации
глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности
зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с
атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного
сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за
клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин:
уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и
кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин:
наблюдается умеренное повышение C_max
зидовудина на 28% при одновременном применении с ламивудином, однако общая
экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на
фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин:
при одновременном применении препарата Ретровир^® с фенитоином снижается
концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение
концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме
крови при применении этой комбинации.

Пробенецид:
ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и
увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками
глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии
пробенецида.

Рибавирин:
нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации
следует избегать.

Рифампицин:
ограниченные данные показали, что комбинация препарата Ретровир^® с
рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48% ± 34%,
однако клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин:
зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при
совместном применении. Поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с
зидовудином.

Доксорубицин:
следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как
несовместимость была продемонстрирована in
vitro.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон
снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Другие:
ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен,
напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс
могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования
глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К
возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир^®,
особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация
препарата Ретровир^®, особенно при неотложной терапии, с потенциально
нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином,
дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином,
ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином)
может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо
наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы
препаратов.

Так
как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться
оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть
сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая
профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме,
пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований
зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных
реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.

Симптомы

Возможны
чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны
показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным
количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в
16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом
клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Симптоматическая
терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не
обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но
усиливают выведение его метаболита — 5’‑глюкуронида зидовудина.

Пациентов
следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других
лекарственных препаратов без назначения врача.

Пациентов
следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ
другим лицам при половых контактах или при контакте с инфицированной кровью при
применении препарата Ретровир^®, поэтому пациенты должны продолжать
соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Препарат
Ретровир^® не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациентов сохраняется риск
развития заболеваний, связанных с угнетением иммунитета, в том числе оппортунистических
инфекций и новообразований. Хотя было показано снижение риска развития
оппортунистических инфекций при применении зидовудина, данные по риску развития
новообразований, в том числе лимфом, ограничены. Имеющиеся данные по пациентам,
получавшим лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то,
что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших
лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих долгосрочное
лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным
женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время
беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том,
что в некоторых случаях передача вируса может произойти, несмотря на терапию.

Профилактика после вероятного заражения ВИЧ

Согласно
международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний —
июнь 1998), при случайном контакте с кровью ВИЧ-инфицированного человека
(например, через инъекционную иглу) необходимо срочно (в течение 1–2 ч)
начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае более
высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен
препарат из группы ингибиторов протеазы. Антиретровирусное профилактическое
лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемые
клинические исследования профилактического лечения после случайного заражения
не проводились, обосновывающие данные ограничены.

Несмотря
на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить
возможность сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны крови

У
принимающих зидовудин пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием
симптомов можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель
после начала применения препарата Ретровир^®, но иногда возникает
раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала
применения препарата Ретровир^®, но иногда возникает раньше) и
лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные
явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина
(1200–1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до
начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Необходимо
тщательно контролировать гематологические показатели. Для пациентов с поздней
стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа
крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии
и впоследствии не реже одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией
ВИЧ-инфекции (при неистощенном костномозговом резерве) нежелательные реакции со
стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента
анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1–3 месяца.

При
уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5–9,0 г/дл
(4,65–5,59 ммоль/л) или уменьшении числа нейтрофилов до
0,75–1,0 × 10⁹/л можно снизить суточную дозу до
появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы
можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2–4 недели) прерывания
терапии препаратом Ретровир^®. Восстановление костного мозга обычно
наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение
препаратом Ретровир^® в более низкой дозе. У пациентов с выраженной
анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются
сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в
том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами
нуклеозидов, включая зидовудин, принимаемыми как по отдельности, так и в
комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Клинические
симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую
слабость, анорексию, отсутствие аппетита, стремительную необъяснимую потерю
веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в
животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или
неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение
препаратом Ретровир^® необходимо прекратить в случае развития
симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза,
прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности
аминотрансфераз.

Следует
соблюдать осторожность при применении препарата Ретровир^® для
лечения любого пациента (в особенности — женщин с избыточной массой тела) с
гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения
печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных
препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты
с ко-инфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и
рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с
повышенным риском требуют особого внимания.

При
появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или
без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствие
выраженного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом Ретровир^®
необходимо приостановить.

Липоатрофия

Лечение
зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота
возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией.
Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях
и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить
только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую
зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими
зидовудин (Комбивир^®, Тризивир^®), пациентов следует регулярно
обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие
липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Сывороточные липиды и глюкоза крови

Концентрация
сывороточных липидов и глюкозы крови может повышаться во время
антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также
могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость
определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения
липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими
проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У
ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала
антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне
бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может
привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям. Обычно эти
реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала
антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный
ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и
пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление
любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости,
лечения.

Аутоиммунные
заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре)
также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных
проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после
начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

При
применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были
зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный
механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется
одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в
схему комбинированной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть
возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием
индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

У
пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную
антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в
сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной
недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение
за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и
препарат Ретровир^®, с целью выявления токсического действия, связанного
с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии.
В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата
Ретровир^®. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или
прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в
случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной
недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см.
инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия
и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции,
были связаны с продолжительным применением препарата Ретровир^®.

Совместное применение с препаратами, содержащими зидовудин

Препарат
Ретровир^® не следует принимать совместно с препаратами, содержащими
зидовудин в качестве одного из компонентов (например, препарат Комбивир^®
(ламивудин и зидовудин) или препарат Тризивир^® (абакавир, ламивудин
и зидовудин)).

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Влияние
препарата Ретровир^® на способность управлять автомобилем или
механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности
маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении
вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами,
следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций
(головокружение, сонливость, заторможенность, судороги).

Раствор
для приема внутрь, 50 мг / 5 мл.

По
200 мл во флакон темного стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком,
оснащенным устройством контроля вскрытия. По одному флакону вместе с
пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению в пачку
картонную с контролем первого вскрытия.

При
температуре не выше 30 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте.

2 года.

Не
использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Зидовудин

Зидовудин

действующее вещество: zidovudine;

1 капсула содержит зидовудина 100 мг или 250 мг

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

твердые желатиновые капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, содержащие порошок или гранулы белого или белого с желтоватым оттенком, или желтоватого цвета.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А F01.

Фармакологические.

Зидовудин — противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптазы. Селективно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы, фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений, зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице зидовудиноснои ДНК. Имеет структурное сходство с тимидина-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК. Увеличивает количество Т 4 клеток, повышает сопротивляемость организма инфекции.

Способность зидовудина ингибировать обратной транскриптазы ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразы человека.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для подавления ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте, биодоступность составляет 60-70%. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении в дозе 5 мг / кг каждые 4:00 составляет 1,9 мкг / л.

Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови — 0,5-1,5 часа. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговой жидкости в среднем составляет примерно 24% концентрации в плазме крови. Проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. С белками связывается 30-38% препарата. В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой основной метаболит — 5-глюкуронилазидотимидин, выводится почками и не проявляет противовирусную активность. Выводится зидовудин почками в неизмененном виде — 30%, в виде глюкуронидов — 50-80%.

Период полувыведения зидовудина из сыворотки крови у взрослых при нормальной функции почек — примерно 1:00; при нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) — 1,4-2,9 часа. В возрасте от двух недель до 13 лет период полувыведения составляет примерно 1-1,8 часа, в возрасте до 14 лет — примерно 3:00, у новорожденных (матери которых получали препарат) — примерно 13 часов.

Зидовудин не кумулирует. У больных циррозом печени и пациентов с печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой при почечной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

В случае ВИЧ-положительной реакции у беременных (более 14 недель беременности) и для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от беременной к плоду и первичной профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Гиперчувствительность к зидовудина или другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов (менее 0,75 x 10 9 /л) или аномально низкий уровень гемоглобина (менее 7,5 г / дл или 4,65 ммоль / л).

Гипербилирубинемия у новорожденных, нуждается в дополнительном, отличного от фототерапии лечение, или с повышением более чем в 5 раз от нормы уровня трансаминаз.

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно через печеночные, могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон: информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквон нет. Однако, согласно фармакокинетических данных, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовидину к его глюкуронидного метаболита (AUC зидовидину увеличивается на 33% и пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19%). При дозировке 500 или 600 мг / сут в течение 3 недель лечения атоваквон острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii , в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквон следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому стоит соблюдать двухчасового интервала между применением этих средств.

Ламивудин: умеренное увеличение С max (28%) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получавших зидовудин, хотя у одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении этих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Рибавирин: обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим аналогом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином в анамнезе.

Пробенецид: по ограниченными данными, пробенецид увеличивает период полувыведения и площадь под кривой «концентрация / время» для зидовудина уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.

Рифампицин: по ограниченными данными, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия: другие активные вещества, среди которых — ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в сочетании с зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, Бисептол, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина . Когда совместное применение этих медицинских препаратов необходимо, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости — снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Больных необходимо предупредить об одновременном самостоятельного применения препарата с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудину с зидовудином.

Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, решают вопрос о лечении зидовудином с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-инфекции на фоне лечения зидовудином можно ожидать развитие анемии (обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но иногда встречается раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопения ( что является вторичной по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг / сут) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-инфекции рекомендуется анализ крови делать не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3-х месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (когда резерв костного мозга еще удовлетворительное) гематологические побочные эффекты возникают редко. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7,5 г / дл (4,65 ммоль / л) до 9 г / дл (5,59 ммоль / л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 · 10 9 / л до 1 0 x 10 9 / л может возникнуть необходимость в уменьшении дозы до появления признаков восстановления костного мозга другой способ ускорить выздоровление — короткая (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительного анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза / лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, ко-инфицированы гепатитом С, получающих альфа-интерфероном и рибаверином. Пациентам, имеющим повышенный риск, необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели преходящий характер. Часто сообщалось о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Есть неврологические нарушения преходящими, или они являются постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в утробе, требует клинического и лабораторного наблюдения, а в случае появления соответствующих симптомов — полного исследования на возможное возникновение митохондриальных дисфункций. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение / накопление жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время, как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разное .

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-инфекции, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут иметь синергетический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий в настоящее время не известны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить в клинике.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльд-Пью) подобен таковому у здоровых добровольцев, так корректировать дозу зидовудина не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда- Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя из-за широкое разнообразие экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающих комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже имеющимися заболеваниями печени дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и требуют медицинского наблюдения. В случае появления признаков осложнения болезней печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактерий или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia . Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельным, они могут возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты, ко-инфицированы вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином в анамнезе.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и / или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

фертильность

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту у человека. Согласно ограниченными данными о применении зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно лишь тогда, когда потенциальная польза для женщины будет выше, чем возможный риск для плода.

Имеются сообщения о умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых повлияли ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также единичные сообщения о задержке развития, нападения и другие неврологические заболевания. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов не установлен. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку

Во время исследования ACTG076 применения зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и последующее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку (23% в плацебо-группе по сравнению с 8% в группе, лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-м и 34-й неделей беременности и продолжали до начала родов. Во время родов зидовудин применяли внутривенно. Новорожденные получали зидовудин по достижении возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным таиландскому исследования CDC, применение только перорально зидовудина с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку с 19% в плацебо-группе до 9% в группе, получавшей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка грудью.

Данных о отдаленное влияние зидовудина на плод и младенца нет. Учитывая данные исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которым применяют зидовудин неизвестна. Однако беременные, решают лечиться зидовудином, должны знать об этом.

кормление грудью

Эксперты здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности воздерживаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ. После приема однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация в грудном молоке и сыворотке крови была примерно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, принимающих зидовудин, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Согласно данным фармакологии активного вещества не вытекает возможность любого вредного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Но, несмотря на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности такой деятельности.

Терапию зидовудином должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лечение взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг рекомендованной суточной дозой зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами является 500-600 мг в 2 приема.

С целью обеспечения приема полной дозы препарата желательно капсулу проглотить целиком, не открывая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую капсулу, ее можно открыть и содержание добавить к небольшому количеству жидкости или пищи, которые необходимо предпринять сразу после открытия капсулы.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг : рекомендованная доза зидовудина есть 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг : рекомендованная доза зидовудина 100 мг утром и 200 мг вечером.

Дети с массой тела от 8 до 14 кг : рекомендованная доза зидовудина 100 мг 2 раза в сутки.

Детям, масса тела которых составляет менее 8 кг и которые не могут проглотить капсулу, следует применять зидовудин в форме раствора орального.

Предупреждение трансмиссии вируса от матери к ребенку

Рекомендуемая доза для беременных (беременность более 14 недель) — 500 мг / сут перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин в форме раствора для инфузий вводить в дозе 2 мг / кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг / кг / ч до момента пересечения пуповины.

Новорожденным зидовудин в форме раствора орального назначать в дозе 2 мг / кг массы тела внутрь каждые 6:00, начиная с первых 12:00 после рождения и до достижения возраста 6 недель (например, младенцу с массой тела 3 кг следует назначить 0,6 мл раствора орального каждые 6:00). Младенцам, которым невозможно давать препарат per os, следует назначать зидовудин в форме раствора для инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг / кг массы тела в течение 30 минут каждые 6:00.

Во время запланированного кесарева сечения инфузию следует начать с 4:00 до операции. При ложных родах инфузию зидовудина следует прекратить.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл / мин) соответствующей дозой будет 300-400 мг / сут. Дальнейшая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинического ответа на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ существенно не влияют на вывод зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованная доза 100 мг каждые 6 или 8:00.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печени наблюдается кумуляции зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в

плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между приемами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7,5 г / дл (4,65 ммоль / л) до 9 г / дл (5,59 ммоль / л) или количество нейтрофилов в пределах от 0,75 · 10 9 / л до 1,0 · 10 9 / л, может потребоваться уменьшение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина у больных в возрасте от 65 лет не изучалась, поэтому официальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, так как с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина.

Схему дозирования препарата у детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме указанных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. По сообщению о приеме пациентом неизвестного количества зидовудина, уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышали нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Характер побочных эффектов у детей и взрослых подобный.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, истинная эритроцитарная анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, парестезии, судороги, тремор, психомоторное возбуждение, галлюцинации, атаксия, расстройства дикции, спутанность сознания, кома, энцефалопатия.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, панкреатит, гастрит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, затруднение глотания.

Со стороны пищеварительной системы: гипербилирубинемия, транзиторное увеличение активности ферментов печени, гепатит, желтуха, нарушение функции печени, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: гиперлактатемия, лактоацидоз, анорексия, перераспределение / кумуляции жировых отложений на теле.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, зуд, гиперемия, крапивница, отек Квинке фотосенсибилизация, алопеция, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Другие: недомогание, повышенная утомляемость, астения, лихорадка, генерализованная боль, озноб, гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты при предупреждении трансмиссии от матери к ребенку

В ходе плацебо-контролируемого исследования зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, лечившихся зидовудином, был несколько ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобные в плацебо-группе и группе, лечилась зидовудином. Данных о отдаленное влияние препарата на плод и младенца нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, иногда летального, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляции жира в дорсоцервикальних участках ( «горб бизона» ).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или длительной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы по 100 мг — по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Капсулы по 250 мг — по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 4 контурные упаковки в пачке.

ЗАО «Фармацевтическая фирма« Дарница»