Золедронат тева инструкция по применению цена

Золедронат-Тева — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001001

Торговое наименование препарата

Золедронат-Тева

Международное непатентованное наименование

Золедроновая кислота

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 флаконе содержится:

действующее вещество: золедроновой кислоты моногидрат (в пересчете на безводное вещество) 4,00 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 220,00 мг, натрия цитрат 24,00 мг, вода для инъекций до 5,00 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Костной резорбции ингибитор — бисфосфонат

Код АТХ

M05BA08

Фармакодинамика:

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань, подавляя резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости.

In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками.

Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10 дню содержание кальция нормализуется у 87-88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Фармакокинетика:

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Распределение

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

Биотрансформация/метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч.

Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками.

Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Вышесказанное позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатина (КК) и составляет 75±33% от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72% от значения клиренса золедроновой кислоты у пациентов с клиренсом креатинина ≥84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онкологическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Показания:

— Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.

— Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови > 12,0 мг/дл [3,0 ммоль/л]).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

— Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

— Беременность и период кормления грудью.

— Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностьюприменять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени.

С осторожностью следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Беременность и лактация:

Применение препарата Золедронат-Тева во время беременности противопоказано.

Препарат Золедронат-Тева может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск возникновения внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Золедронат-Тева.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золедронат-Тева в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильность в дозе 0,1 мг/кг/ в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способ применения и дозы:

Препарат Золедронат-Тева должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Препарат Золедронат-Тева не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Препарат Золедронат-Тева следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 минут, не смешивая с другими препаратами.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением препарата Золедронат-Тева.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели. Следует дополнительно применять кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у взрослых и пациентов пожилого возраста

При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома

Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК.

Доза препарата Золедронат-Тева зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (значения клиренса креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение клиренса креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза препарата Золедронат-Тева
>60	4,0 мг (5 мл концентрата)
50-60	3,5 мг (4,4 мл концентрата)
40-49	3,3 мг (4,1 мл концентрата)
30-39	3,0 мг (3,8 мл концентрата)

После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении нарушения функции почек очередное введение препарата Золедронат-Тева следует отложить.

В клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:

— у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (< 1,4 мг/дл) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;

— у пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (> 1,4 мг/дл) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл. Терапию препаратом Золедронат-Тева возобновляют только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ±10% от исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Приготовление раствора для инфузий

Перед введением препарата концентрат (содержимое одного флакона или меньший объем) разводят в 100 мл раствора для инфузий, не содержащим кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).

Нельзя смешивать препарат Золедронат-Тева с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, в том числе раствором Рингера-лактата.

Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий непосредственно после приготовления.

Побочные эффекты:

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и гипокальциемия.

Информация о частоте HP при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. HP, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой.

Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедроновой кислоты: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие HP, как артралгия и миалгия.

Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.

Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщается о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина < 8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы — в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Нарушения психики: часто — нарушение сна; нечасто — чувство тревоги; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, парестезии; нечасто — головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко — судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — «размытость» зрения; редко — увеит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нечасто — диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: нечасто — одышка, кашель; редко — интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенное потоотделение; нечасто — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто — некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца: редко — брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение артериального давления; нечасто — снижение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия; нечасто — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающее общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»), периферические отеки, астения; нечасто — реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко — артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%).

К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени.

Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости в проведении гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала).

У многих пациентов отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств.

Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤ 3 дня после инфузий золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающихся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.

Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

При острой передозировке препаратом (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие:

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином, и «петлевыми» диуретиками, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения содержания кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев развития некроза челюсти.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики [за исключением «петлевых»], антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

При комбинированном применении препарата Золедронат-Тева с талидомидом не требуется коррекции дозы золедроновой кислоты, за исключением применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести.

Комбинированное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и препарата Золедронат-Тева (4 мг) у пациентов с множественной миеломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и КК.

Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обнаружено.

Особые указания:

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии препарата Золедронат-Тева. Следует избегать гипергидратации из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения препарата Золедронат-Тева необходим постоянный контроль содержания кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и концентрации креатинина в сыворотке крови.

При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль функции почек у пациентов данной категории.

При решении вопроса о лечении препаратом Золедронат-Тева у пациентов с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения препаратом.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, многократное введение препарата Золедронат-Тева или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения препарата в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется.

Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до возникновения почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении препарата в рекомендуемых дозах, хотя с меньшей частотой.

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков нарушения функции почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после того, как концентрация креатинина достигает значений в пределах ±10% от исходной величины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционновоспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов).

Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновую кислоту.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки.

Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов.

Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии препаратом Золедронат-Тева у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациентов, получающих терапию препаратом Золедронат-Тева, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Золедронат-Тева одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом Золедронат-Тева следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом Золедронат-Тева, не должны одновременно получать другие бисфосфонаты.

Эффективность и безопасность применения препарата Золедронат-Тева в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Изучения влияния препарата Золедронат-Тева на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работать с механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл.

Упаковка:

По 5 мл в стеклянные флаконы (типа I) с пробкой из резины хлорбутиловой/бутиловой, с алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой из цветного полипропилена (“flip-off’ устройство).

1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Плива Хрватска д.о.о., Prilaz Baruna Filipovica 25, 10000 Zagreb, Republic of Croatia, Республика Хорватия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамика

Механизм действия. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин (n=86) или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч (N=103).

Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности. Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин.

Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли. Возраст пациентов в исследовании — 33–84 года, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л). За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, т.е. со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии.

По объединенным данным обоих исследований, в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту. В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг.

Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню; время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК<11,6 мг/дл (<2,9 ммоль/л). Для пациентов, у которых не отмечено достаточного ответа на терапию, время до рецидива приравнивалось к 0. Продолжительность полного ответа определялась от момента проявления эффекта до последнего значения КСК<10,8 мг/дл (<2,7 ммоль/л). В исследовании ГКЗ доля пациентов, ответивших на терапию золедроновой кислотой — 45,3% на 4-е сутки и 82,6% на 7-е сутки; время до рецидива гиперкальциемии — 30 сут, а продолжительность полного ответа — 32 сут.

Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей

Три рандомизированных клинических исследования фазы III включают: контролируемое (памидронат) исследование при раке груди и множественной миеломе (1648 пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3–4 нед или памидронат 90 мг каждые 3–4 нед), и два плацебо-контролируемых исследования при раке предстательной железы и других сóлидных опухолях (соответственно 643 и 773 пациента, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3 нед или плацебо). Исследование рака предстательной железы потребовало документации о предыдущих костных метастазах и трех последовательных подъемах ПСА в период гормональной терапии. В третье исследование вошли пациенты с костными метастазами сóлидных опухолей, за исключением рака груди и предстательной железы (рак почек, мелко- и немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и др.).

Запланированная продолжительность терапии составляла 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. В исследование дважды вносились поправки, связанные с нефротоксическим действием. Продолжительность инфузии золедроновой кислоты была увеличена с 5 до 15 мин.

В каждом исследовании учитывались следующие негативные события, связанные с костной системой: патологические переломы, радиотерапия на область костей, хирургические вмешательства на костях, сдавление спинного мозга. В исследовании при раке простаты также учитывалось усиление болевого синдрома, приводившее к изменению противоопухолевой терапии. Частота этих событий у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в плацебо-контролируемых исследованиях составила 33% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,021) при раке простаты и 38% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,13) при других сóлидных опухолях.

В исследовании рака груди и множественной миеломы доля пациентов с негативными событиями (костные нарушения) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, составила 44%.

Не изучена безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреоидизмом или другими, не связанными с опухолью, состояниями.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивные функции

Стандартные биологические исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах. Мышам перорально вводились дозы 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Во всех группах при дозах, составляющих ≥0,002 в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела), у самцов и самок наблюдалось повышение частоты развития аденомы гардериальных желез (Harderian gland). Крысы получали золедроновую кислоту перорально в дозах 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Не отмечено увеличения частоты развития опухолей при дозах, составляющих ≤0,2 от в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела).

Не выявлено генотоксических свойств в тестах на бактериальных культурах, на клетках яичников китайских хомячков и в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, а также в микроядерном тесте на крысах in vivo.

Нарушение фертильности. Самкам крыс вводили п/к дозы 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации. В группе, получавшей высокие дозы (системная доза в 1,2 раза выше системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC), наблюдалось ингибирование овуляции и снижение числа беременных крыс. В группах, получавших средние (соответствует 0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC) и высокие дозы, отмечено увеличение предимплантационных потерь и снижение числа имплантаций и живых плодов.

Беременность. У самок крыс, получавших п/к дозы 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации, отмечено повышение числа мертворождений и снижение выживаемости новорожденных в группах, получавших средние и высокие дозы (≥0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC). В группах с системной экспозицией ≥0,7 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC, у беременных крыс во время родоразрешения отмечалась токсичность в отношении материнского организма (дискоординация родовой деятельности и гибель в процессе родов). Материнская смертность, возможно, была связана со снижением, под воздействием золедроновой кислоты, мобилизации кальция из костной ткани, что приводило к гипокальциемии в родах. По-видимому, этот эффект характерен для всего класса бифосфонатов.

У беременных крыс, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг/сут на протяжении гестации, в группах, получавших средние и высокие дозы (системная экспозиция соответственно в 2,4 и 4,8 раза превышала системную экспозицию у человека после в/в введения в дозе 4 мг, при расчете по AUC), отмечалось неблагоприятное влияние на плод: увеличение пред- и постимплантационных потерь, снижение выживаемости плодов, пороки развития скелета и внутренних органов, внешние аномалии развития плода. Воздействие на костную систему плода в группе, получавшей высокие дозы, проявлялось отсутствием оссификации или недостаточной оссификацией костей, истончением, искривлением или укорочением костей, волнистыми ребрами, укорочением челюсти. Другие побочные явления со стороны плода в группе, получавшей высокие дозы, включали редукцию хрусталика, рудиментарный мозжечок, редукцию или отсутствие долей печени и/или легких, расширенные сосуды, расщелины верхнего неба, отеки. Варианты формирования скелета отмечались также в группе, получавшей низкие дозы (системная экспозиция в 1,2 раза превышала таковую у человека при в/в дозе 4 мг, при расчете по AUC). Проявления токсического воздействия на материнский организм, включавшие снижение массы тела и уменьшение потребления пищи, наблюдались в группе, получавшей высокие дозы, свидетельствуя о достижении максимального уровня экспозиции в данном исследовании.

В исследовании на беременных кроликах, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут на протяжении гестации (≤0,5 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела), не отмечено негативного воздействия на плод. Материнская смертность и самопроизвольные выкидыши имели место во всех группах (получавших дозы ≤0,05 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Проявления побочного действия на материнский организм были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета отсутствуют.

Фармакокинетика изучена у 64 больных раком с костными метастазами после однократного и повторных (в течение 28 дней) введений 2, 4, 8 или 16 мг с продолжительностью инфузии 5 или 15 мин.

При в/в введении C_max достигается к концу инфузии, далее следует трехфазное снижение концентрации в плазме: быстрое двухфазное снижение до <1% от C_max через 24 ч c Т_{1/2альфа} — 0,24 ч и Т_1/2бета — 1,87 ч. Терминальная фаза элиминации пролонгирована и отличается очень низкими концентрациями в период 2–28 сут после введения, Т_{1/2гамма} конечной фазы выведения — 146 ч. AUC_0–24 пропорциональна дозе в диапазоне от 2 до 16 мг.

In vitro и ex vivo обладает низким сродством к клеточным элементам человеческой крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77%.

In vitro не ингибирует цитохром Р450 человека и не подвергается биотрансформации in vivo. В исследованиях на животных менее 3% введенной в/в дозы выводится с фекалиями, остальное количество обнаруживается в моче или связывается с костной тканью.

Выводится почками в неизмененном виде. В среднем 39±16% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 24 ч, через 2 сут в моче присутствуют лишь следовые количества. Остальное количество золедроновой кислоты предположительно связывается с костной тканью с последующим медленным обратным высвобождением в системный кровоток, что проявляется длительным периодом низких концентраций в плазме. Почечный клиренс составляет 3,7±2,0 л/ч. Клиренс золедроновой кислоты не зависит от дозы, но коррелирует с Cl креатинина пациента.

В клинических исследованиях увеличение времени инфузии дозы 4 мг с 5 мин до 15 мин приводило к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии на 34% (с 403±118 нг/мл до 264±86 нг/мл) и к увеличению общей AUC на 10% (378±116 нг·ч/мл по сравнению с 420±218 нг·ч/мл, различия статистически не значимы).

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у детей, пациентов с гиперкальциемией и недостаточностью функции печени не изучена.

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от возраста (в диапазоне 38–84 года) и расовой принадлежности пациентов.

При исследовании фармакокинетики у 64 больных раком, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (N=15) и средней степени (N=11) средние значения AUC были повышены на 15% и 43% соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (N=37). Данные о фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены.

При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях (см. «Фармакология», «Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью»).

В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33–84 года, 60% пациентов были мужского пола, 81% — представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований, в т.ч. рак груди, легких, головы и шеи, а также рак почек.

Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано, что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке), которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

Со стороны нервной системы и органов чувств: инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).

Со стороны респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).

Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).

Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но <10%.

Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения, боль в груди, отек ног, мукозит, дисфагия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения, неспецифическая инфекция, гипокальциемия, обезвоживание, артралгия, головная боль и сонливость.

Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб и гриппоподобный синдром; эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка — наиболее частый симптом — была отмечена у 44% пациентов.

Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл — у 1,4%.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В анализ безопасности были включены пациенты, участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований (см. «Фармакология», «Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах, в т.ч. 969 пациентов, завершивших основную фазу испытаний, и 619 пациентов, которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы, 10,8 мес для рака простаты, и 4 мес для других сóлидных опухолей.

В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль — 19% (11%), головокружение (за исключением вертиго) — 18% (13%), инсомния — 16% (16%), парестезия — 15% (8%), депрессия — 14% (11%), гипестезия — 12% (10%), тревога — 11% (8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия — 33% (28%), нейтропения — 12% (8%), тромбоцитопения — 10% (4%).

Со стороны респираторной системы: одышка — 27% (24%), кашель — 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей — 10% (7%), нарушение дыхания — 7% (10%), боль в горле — 8% (4%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота — 46% (38%), рвота — 32% (27%), запор — 31% (38%), диарея — 24% (18%), абдоминальная боль — 14% (11%), диспепсия — 10% (7%), стоматит — 8% (3%), снижение аппетита — 13% (10%), анорексия — 22% (23%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях — 55% (62%), миалгия — 23% (16%), артралгия — 21% (16%), боль в спине — 15% (9%), боль в конечностях — 14% (11%).

Со стороны кожных покровов: алопеция — 12% (8%), дерматит — 11% (8%).

Прочие: утомляемость — 39% (29%), лихорадка — 32% (20%), слабость — 24% (25%), отеки нижних конечностей — 21% (19%), озноб — 11% (6%), прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%), снижение массы тела — 16% (13%), обезвоживание — 14% (13%), инфекция мочевыводящих путей — 12% (9%).

В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).

Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%); гипокальциемия <7 мг/дл у <1% (0%) и <6 мг/дл у <1% (<1%); гипофосфатемия <2 мг/дл у 12% (3%) и <1 мг/дл — у <1% (<1%); гипермагниемия >3 мэкв/л — у 2% (2%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л — у <1% (0%) пациентов.

Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий, составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 11% и 8%); при сóлидных опухолях — 11% (11% и 9% соответственно); при раке простаты — 17% (15% и 40% соответственно).

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек, включая пациентов, получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти, но также и другие локализации, включая тазовую кость, бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, т.к. при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.

Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль (см. «Меры предосторожности»).

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита, склерита, эписклерита, конъюнктивита, ирита и орбитального воспаления, включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.

Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.

Со стороны ЦНС: нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, увеит.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту.

Со стороны кожных покровов: повышенная потливость.

Со стороны мышечно-скелетной системы: мышечные судороги.

Со стороны ССС: артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.

Со стороны почек: гематурия, протеинурия.

Общие нарушения: увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.

Отклонения лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции, включая судороги, тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).

При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета

Опыт клинических исследований

Лечение постменопаузного остеопороза

Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 — крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65–89 лет с остеопорозом, диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов, применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл, в общей сложности пациентки получили три дозы), и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.

Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет; 1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов — в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор, пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС. Уровень витамина D обычно не измеряли, но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС.

Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов с остеопорозом и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках — плацебо (N=1057).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).

Метаболизм и питание: обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).

Со стороны сердца: фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 8,5% (5,2%) и 4,5% (4,5%); диарея 6% (5,6%) и 5,2% (4,7%); рвота 4,6% (3,2%) и 3,4% (3,4%); боль в верхней части живота 4,6% (3,1%) и 0,9% (1,5%); диспепсия 4,3% (4%) и 1,7% (1,6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 23,8% (20,4%) и 17,9% (18,3%); миалгия 11,7% (3,7%) и 4,9% (2,7%); боль в конечностях 11,3% (9,9%) и 5,9% (4,8%); боль в плече 6,9% (5,6%) и 0% (0%); боль в костях 5,8% (2,3%) и 3,2% (1%); боль в шее 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); мышечные спазмы 3,7% (3,4%) и 1,5% (1,7%); остеоартрит 9,1% (9,7%) и 5,7% (4,5%); мышечно-скелетная боль 0,4% (0,3%) и 3,1% (1,2%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка 17,9% (4,6%) и 8,7% (3,1%); гриппоподобный синдром 8,8% (2,7%) и 0,8% (0,4%); усталость 5,4% (3,5%) и 2,1% (1,2%); озноб 5,4% (1%) и 1,5% (0,5%); астения 5,3% (2,9%) и 3,2% (3%); периферический отек 4,6% (4,2%) и 5,5% (5,3%); боль 3,3% (1,3%) и 1,5% (0,5%); недомогание 2% (1%) и 1,1% (0,5); гипертермия 0,3% (<0,1%) и 2,3% (0,3%); боль в грудной клетке 1,3% (1,1%) и 2,4% (1,8%).

Лабораторные данные: снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).

Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов, включая золедроновую кислоту, было ассоциировано с нарушением функции почек, проявляющимся ухудшением функции почек (т.е. повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями Cl креатинина <30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела), тест-полосками с ≥2+ белка или повышением сывороточного креатинина >0,5 мг/дл в течение скрининговых визитов, были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет, включая пациенток с Cl креатинина между 30–60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших плацебо, у которых не проводилась специфическая терапия.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. В Исследовании 2 пациенты без противопоказаний к приему парацетамола принимали стандартную пероральную дозу в момент в/в инфузии и были проинструктированы о дополнительном приеме парацетамола в домашних условиях в течение следующих 72 ч по мере необходимости. В этом исследовании введение золедроновой кислоты было связано с меньшей выраженностью транзиторной реакции острой фазы: лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция (<7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты. Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии, такие как зуд, покраснение и/или боль, были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.

Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы, соответствующие остеонекрозу челюсти, наблюдались у одного пациента, получавшего плацебо, и у одного пациента, которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения. Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.

Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний — Исследование 1 — при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.

Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии. Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9–11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%), леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 (<0,1%) пациентов, получавших плацебо.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе

Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет. Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198); 2 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо — через 12 мес (n=181); и 3 — плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день.

Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток, которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов, составил 7,1; 7,2 и 3% в двух группах, получавших золедроновую кислоту, и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациенток с остеопенией и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).

Метаболизм и питание: анорексия 2%, 0,6% и 0%.

Со стороны нервной системы: головная боль 14,6%; 20,4% и 11,4%; головокружение 7,6%; 6,1% и 3,5%; гипестезия 5,6%; 2,2% и 2%;

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 2%; 1,7% и 1%.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.

Со стороны ЖКТ: тошнота 17,7%; 11,6% и 7,9%; диарея 8,1%; 6,6% и 7,9%; рвота 7,6%; 5% и 4,5%; диспепсия 7,1%; 6,6% и 5%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 8,6%; 6,6% и 7,9%; запор 6,6%; 7,2% и 6,9%; дискомфорт в животе 2%; 1,1% и 0,5%; вздутие живота 2%; 0,6% и 0%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 27,3%; 18,8% и 19,3%; миалгия 19,2%; 22,7% и 6,9%; боль в спине 18,2%; 16,6% и 11,9%; боль в конечностях 11,1%; 16% и 9,9%; мышечные спазмы 5,6%; 2,8% и 5%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8,1%; 7,2% и 7,9%; боль в костях 5,1%; 3,3% и 1%; боль в шее 5,1%; 6,6% и 5%; артрит 4%; 2,2% и 1,5%; тугоподвижность суставов 3,5%; 1,1% и 2%; опухание суставов 3%; 0,6% и 0%; боль в подреберье 2%; 0,6% и 0%; боль в челюсти 2%; 3,9% и 2,5%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль 24,2%; 14,9% и 3,5%; лихорадка 21,7%; 21% и 4,5%; озноб 18,2%; 18,2% и 3%; усталость 14,6%; 9,9% и 4%; астения 6,1%; 2,8% и 1%; периферический отек 5,6%; 3,9% и 3,5%; боль в грудной клетке несердечного генеза 3,5%; 7,7% и 3%; гриппоподобный синдром 1,5%; 3,3% и 2%; недомогание 1%; 2,2% и 0,5%.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту. В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов, леченных золедроновой кислотой, были отмечены ирит/увеит, тогда как ни у одного (0%) пациента, получавшего плацебо, эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.

Реакция острой фазы. У пациентов, получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20,4%), лихорадка (19,3%), озноб (18,2%), боль (13,8%), головная боль (13,3%), утомляемость (8,3%), артралгия (6,1%), боль в конечности (3,9%), гриппоподобный синдром (3,3%) и боль в спине (1,7%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней).

Остеопороз у мужчин

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25–86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 — перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет. Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов, испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление, был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов, которым вводили золедроновую кислоту (N=153), чем при применении активного контроля (N=148), и либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин. Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.

Со стороны нервной системы: головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.

Со стороны глаз: боль в глазах 2% и 0%.

Со стороны ССС: фибрилляция предсердий 3,3% и 2%; ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз 2,6% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия 19,6% и 6,8%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%; скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.

Со стороны почек и мочеполовой системы: повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 17,6% и 6,1%; боль 11,8% и 4,1%; озноб 9,8% и 2,7%; гриппоподобный синдром 9,2% и 2%; недомогание 7,2% и 0,7%; реакция острой фазы 3,9% и 0%.

Отклонения лабораторных показателей: повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.

Почечная недостаточность. Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17,1%), лихорадка (15,7%), утомляемость (12,4%), артралгия (11,1%), боль (10,5%), озноб (9,8%), головная боль (9,8%), гриппоподобный синдром (8,5%), недомогание (5,2%) и боль в спине (3,3%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля. Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

ГКС-индуцированный остеопороз

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет, получавших перорально ≥7,5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и >3 мес до рандомизации (подгруппа лечения).

Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов, которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл, и 417 пациентов, получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики — 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики — 19,8 и 16% соответственно. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов, получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе, вызываемом применением ГКС, был сходным с профилем неблагоприятных эффектов, отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза.

Побочные реакции, отмеченные по крайней мере у 2% пациентов, и о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза, включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота — 7,5%, активный контроль — 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота — 3,1%; активный контроль — 1,7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота — 4,3%, активный контроль — 6,2%), боль в костях (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 2,2%), а также боль в конечности (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 1,2%). Кроме того, следующие неблагоприятные события происходили чаще, чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%; активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%, активный контроль 4,3%).

Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта, как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля. Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

Костная болезнь Педжета

В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат. Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес.

Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно.

Далее представлены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой по крайней мере 2% у пациентов с костной болезнью Педжета в течение 6-месячного периода наблюдения.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).

Инфекции и инвазии: грипп 7% и 5%.

Метаболизм и питание: гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.

Со стороны нервной системы: головная боль 11% и 10%; головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 5% и 1%.

Со стороны ЖКТ: тошнота 9% и 6%; диарея 6% и 6%; запор 6% и 5%; диспепсия 5% и 4%; вздутие живота 2% и 1%; абдоминальная боль 2% и 2%; рвота 2% и 2%; боль в верхней части живота 1% и 2%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гриппоподобный синдром 11% и 6%; лихорадка 9% и 2%; усталость 8% и 4%; озноб 8% и 1%; боль 5% и 4%; периферический отек 3% и 1%; астения 2% и 1%.

Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9–11 дней после введения золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром, лихорадка, миалгия, артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8% в группе пациентов, получавших ризедронат. Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции острой фазы: лихорадка, головная боль, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, диарея, артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.

Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом. Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек; вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой, сепсисом, желудочно-кишечными нарушениями, или терапией диуретиками; другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период. Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.

Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая анафилактические реакции/шок, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.

Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.

Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.

Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость, тазовую кость, колено, лодыжку, запястье и плечевую кость); причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит, ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, склерит, орбитальное воспаление/орбитальный отек.

Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.

Золедронат-Тева

МНН: Золедроновая кислота

Производитель: Плива Хрватска д.о.о.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zoledronic acid

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121861

Информация о регистрации в РК:
14.07.2020 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
10 323.1 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Золедронат-Тева

Международное непатентованное название

Золедроновая кислота

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл

Состав

1 флакон содержит

активное вещество — золедроновой кислоты (в виде золедроновой кислоты моногидрата) — 4.00 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ М05ВА08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в плазме крови быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 ч и на менее чем 1 % от Cmax через 24 ч с дальнейшем длительным периодом низкий концентраций, не превышающих 0.1 % от Cmax, до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы – 56 %. Не подвергается метаболизму. Выводится почками в неизменном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы – быстрое выведение золедроновой кислоты из системного кровотока с периодами полувыведения (T1/2) 0.24 ч и 1.87 ч соответственно и 3 фаза – длительное выведение с T1/2 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество золедроновой кислоты связывается с костной тканью, после чего происходит его медленное обратное высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3 %. Общий плазменный клиренс – 2.54-7.54 л/ч, не зависит от дозы золедроновой кислоты, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с тяжелой (КК менее 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК 84 мл/мин.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань. Подавляет избыточную резорбцию костной ткани, воздействия на остеокласты. Точный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор невыяснен. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

У пациентов с гиперкальциемией, индуцированной злокачественными опухолями, однократная инфузия золедроновой кислоты сопровождается снижением концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивность остеокластов, приводящая к повышению резорбции костной ткани. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие резорбции костей приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающимся прогрессирую-щей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации, что в свою очередь приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще больше усугубляет системную гиперкальциемию и создает «порочный замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и обеспечение адекватного поступления жидкости являются необходимыми условиями в лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественным новообразованием.

По патофизиологическому механизму развития гиперкальциемии пациенты с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и пациенты с гиперкальциемией вследствие инвазии опухоли в костную ткань. При гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию костей, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, как правило, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель концентрация кальция в сыворотке пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие наличия сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять концентрацию ионизированного кальция, однако, во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо определения ионизированного кальция часто используется общий показатель концентрации кальция в сыворотке крови с поправкой на уровень альбумина (скорректированный сывороточный кальций (КСК). Для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Показания к применению

— гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями

— метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Способ применения и дозы

В виде внутривенной (в/в) инфузии в течение не менее 15 мин.

Гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями

Целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями. Для лечения мягких бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без применения петлевых диуретиков).

Максимальная рекомендуемая доза: 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин. Введение повторной дозы возможно, если концентрация кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Для реализации полного клинического эффекта начальной дозы интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 сут.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь

Рекомендуемая доза в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией: 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин каждые 3-4 недели.

Для предупреждения гипокальциемии и сохранения гомеостаза пациенты также должны принимать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D, из расчета 400 МЕ/сут в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.

Пациенты с почечной недостаточностью

Введение золедроновой кислоты приводит к повышению риска развития нефротоксического синдрома. У пациентов с гиперкальциемией с исходным умеренным нарушением функции почек (концентрация креатинина не более 4.5 мг/дл) коррекция дозы не требуется. При появлении признаков ухудшения функции почек необходимо провести соответствующее обследование для определения соотношения потенциальной пользы дальнейшего лечения и возможного риска. У пациентов с концентрацией креатинина более 4.5 мг/дл (400 мкмоль/л) золендроновая кислота применяется только в случае преобладания ожидаемой пользы над возможным риском развития почечной недостаточности.

У пациентов с почечной недостаточностью при лечении метастатического поражения костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни корректируют дозу в соответствии с показателями нарушения функции почек:

— не рекомендуется введение золедроновой кислоты пациентам, имеющим концентрацию креатинина более 3 мг/дл:

— при КК более 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата 4.0 мг (5.0 мл концентрата);

— при КК от 50 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата 3.5 мг (4.4 мл концентрата);

— при КК от 40 до 49 мл/мин рекомендуемая доза препарата 3.3 мг (4.1 мл концентрата);

— при КК от 30 до 39 мл/мин рекомендуемая доза препарата 3.0 мг (3.8 мл концентрата);

— при КК менее 30 мл/мин золендроновую кислоту не применяют.

Пациентам, у которых во время лечения засвидетельствовали прогрессирующее нарушение функции почек, лечение возобновляется после снижения концентрации креатинина в сыворотке крови до показателей в пределах 10% от исходного.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии гиперкальциемии, индуцированной злокачественными опухолями, у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Приготовление раствора для инфузий

Перед введением препарата концентрат (содержимого одного флакона или меньший объем) разводят в 100 мл раствора для инфузий, не содержащим кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).

Нельзя смешивать препарат Золедронат-Тева с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, в том числе раствором Рингера-лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системой для в/в инфузии непосредственно после приготовления.

Побочные действия

Очень часто (≥1/10)

• гипофосфатемия

Часто (≥1/100 <1/10)

• анемия

• головная боль, парестезия

• нарушения сна

• конъюнктивит

• тошнота, рвота, анорексия, запор

• гипергидроз

• боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, тугоподвижность суставов

• гипертензия

• почечная недостаточность

• острофазовая реакция, лихорадка, гриппоподобные заболевания (включая усталость, озноб, недомогание и приливы)

• периферические отеки, астения

• повышенные уровни в крови креатинина и мочевины, гипокальциемия

Нечасто (≥1/1,000 <1/100)

• тромбоцитопения, лейкопения

• реакция гиперчувствительности

• головокружение, нарушение вкусовых ощущений, гипостезия, гиперстезия, тремор

• беспокойство

• нечеткость зрения

• диарея, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту

• диспноэ, кашель

• зуд, высыпание (включая эритоматозное и макулярное высыпание)

• остеонекроз челюсти, мышечные спазмы

• гипотензия

• острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия

• реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, вздутие, уплотнение)

• боль в груди

• гипомагниемия, гипокалиемия

• увеличение массы тела

Редко (≥1/10,000 <1/1,000)

• панцитопения

• спутанность сознания

• брадикардия

• ангионевротический отек

• артрит и опухание суставов как симптом острофазовой реакции

• гиперкалиемия, гипернатриемия

Противопоказания

• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата

• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мг/мин)

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении золедроновой кислоты с противо-опухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как препарат Золедронат-Тева, параллельно с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Золедронат-Тева и других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Золедронат-Тева и антиангиогенных препаратов, т.к. при одновременном применении этих препаратов у пациентов наблюдалось увеличение частоты остеонекроза челюсти.

При совместном применении с талидомидом коррекция дозы препарата Золедронат-Тева не требуется, за исключением пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности до начала лечения. Одновременное назначение талидомида (100 или 200 мг в сутки) с препаратом Золедронат-Тева не оказывает значительного влияния на фармакокинетику золедроновой кислоты и клиренс креатинина у пациентов с множественной миеломой.

Особые указания

Перед началом лечения и на протяжении всего курса лечения необходимо проводить коррекцию симптомов дегидратации и гиповолемии. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего курса лечения.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. Золедроновая кислота не применяется у пациентов с исходной гипокальциемией. Нарушение электролитного баланса (гипокальциемия, гипомагниемия или гипофосфате-мия) требует проведения кратковременной восполняющей терапии.

Перед введением каждой дозы необходимо определение концентрации креатинина для определения функции почек.

Состояние пациентов, получающих золедроновую кислоту для лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях с подтвержденным прогрессирующим нарушением функции почек, должно быть соответствую-щим образом оценено для определения преобладания ожидаемой пользы непрерывного лечения над возможным риском. В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин.

Следует избегать избыточной гидратации у пациентов с сердечной недостаточностью.

Имеются сообщения о случаях остеонекроза челюсти у пациентов с раковой опухолью, в схему лечения которых были включены бифосфонаты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство сообщений касались пациентов, у которых проводились стоматологическими процедурами, такие как удаление зубов, при этом имелись признаки местной инфекции, включая остеомиелиты.

Пациентам, имеющим в анамнезе такие факторы риска, как раковые опухоли, химиотерапия, прием кортикостероидов, проблемы гигиены полости рта, рекомендуется до начала лечения бисфосфонатами проводить осмотр и санацию зубов. Во время лечения бисфосфонатами эти пациенты, по возможности, должны избегать травматичных стоматологических процедур, т.к. бисфосфонаты предположительно создают условия для возникновения остеонекроза челюсти. Отсутствуют сообщения о снижении риска развития остеонекроза челюсти при уменьшении дозы бисфосфонатов или прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов, которым необходимо провести стоматологические процедуры. Клиническая схема лечения пациента в данной ситуации определяется лечащим врачом и основывается на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами

Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились, однако следует соблюдать осторожность при развитии побочных действий со стороны нервной системы (головокружение, сонливость), способных вызвать снижение концентрации внимания и психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: при острой передозировке препарат (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

Лечение: при возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии глюконата кальция, фосфата натрия или калия, сульфата магния соответственно.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл

По 5 мл препарата во флаконы из прозрачного пластика с пробками из бромбутилового каучука и алюминиевыми колпачками, снабженными защитной крышкой из полипропилена.

1 флакон, помещенный в прозрачный поддон из ПВХ, либо 1 флакон без поддона вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Плива Хрватска д.о.о., Загреб, Хорватия

Владелец регистрационного удостоверения

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Петах Тиква, Израиль

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ратиофарм Казахстан»

050040 Республика Казахстан

г.Алматы, проспект Аль-Фараби 19,

Бизнес-центр Нурлы Тау 1 Б, оф. 603

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail teva@teva.co.il

997100201477976310_ru.doc	87.5 кб
719647351477977554_kz.doc	116.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники