Золедроновая кислота инструкция по применению при остеопорозе капельница

Золедроновая
кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим
на костную ткань, подавляя резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное
действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к
минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая
кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим
бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной
ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является
фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность
других механизмов действия лекарственного вещества. Продолжительный период
действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и
выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

На
фоне применения золедроновой кислоты наблюдается быстрое снижение показателей
костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально
допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе
для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена
стабилизируются в пределах пременопаузальных значений.

Золедроновая
кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию
и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность
остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в
трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не
вызывая образования волокнистой ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а
также дефектов минерализации костной ткани. За исключением высокого
антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань
сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При
применении золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом
(значения Т‑критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра
менее ‑2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска
вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение
риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных
переломов средней/тяжелой степени на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в
возрасте 75 лет и старше при лечении золедроновой кислотой достигалось
снижение риска возникновения вертебральных переломов на 61%.

При
лечении золедроновой кислотой относительный риск возникновения переломов
бедренной кости к 3 году терапии снижался на 40%. При лечении золедроновой
кислотой относительный риск возникновения любых клинических переломов,
невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и
костей лицевой части черепа) снижалось на 33% и 25% соответственно. При
применении препарата в течение 3‑х лет у пациенток с постменопаузальным
остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ)
поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости
и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9%, 6%, 5% и 3,2%
соответственно.

На
фоне терапии золедроновой кислотой в течение 1 года у пациенток с постменопаузальным
остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной
фосфатазы, N‑концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β‑C‑концевых
телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях
препарата в течение 3 лет
не было
отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования
кости.

Применение
золедроновой кислоты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у
пациенток, а также способствовало повышению физической активности у пациенток в
постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При
введении золедроновой кислоты пациентам (мужчинам и женщинам) с недавними (в
течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости
(возникшими вследствие минимальной травмы, и требовавшими хирургического
вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических
переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически
значимых вертебральных переломов на 46%, невертебральных переломов — на 27%).
При применении золедроновой кислоты у данной категории пациентов относительный
риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У пациентов
с переломами бедренной кости при применении золедроновой кислоты в течение 2 лет
отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной
кости на 5,4% и 4,3% соответственно.

При
применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным
(при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет
отмечалось выраженное повышение МПКТ поясничных позвонков.

У
пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия
золедроновой кислотой в течение года также значительно увеличивала МПКТ
(поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая
отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.

При
применении золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального
остеопороза 1 раз
в 2 года
у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение
МПКТ поясничных позвонков на 6,3% и 5,4% соответственно. При введении препарата
1 раз
в 2 года
МПКТ бедренной кости увеличилась на 4.7% и 3,2% у женщин с длительностью
постменопаузы менее и более 5 лет
соответственно.

У
женщин с различной длительностью постменопаузы при введении золедроновой
кислоты 1 раз
в 2 года отмечалось снижение концентрации β‑C‑концевых
телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузального уровня) и N‑концевого
пропептида коллагена I типа
(PINP) на 55–40%.

При
лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался
статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ,
нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме
крови.

Препарат
также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными
бисфосфонатами.

Терапевтический
ответ при применении золедроновой кислоты сохраняется дольше, чем при
применении ризедроновой кислоты (7,7 лет
по сравнению с 5,1 лет).

Выраженное
снижение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения золедроновой
кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой
кислоты в дозе 30 мг в сутки.

У
пациентов с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета
золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной
ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и
способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

Помимо
ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота
обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата
при метастазах в кости. In vivo: ингибирует
резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга,
приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную
активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том
числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro:
ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и
проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с
противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая
кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное
противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной
железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека
через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее
антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию
клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У
пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими
солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая
кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного
мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных
вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен
сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у
пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У
пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как
минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе
4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У
пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется
снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками.
Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней.
К 10 дню
содержание кальция нормализуется у 87–88% пациентов. Среднее время до рецидива
(скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее
2,9 ммоль/л)
составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой
кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования
не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных
явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах
4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как
при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Препарат
должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом
внутривенного введения бисфосфонатов.

Не
рекомендуется смешивать золедроновую кислоту с растворами, содержащими кальций
или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Препарат следует
вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, не смешивая с
другими препаратами.

Следует
скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением
золедроновой кислоты (особенно для пациентов пожилого возраста
(≥65 лет), а также для пациентов, получающих терапию диуретическими
средствами).

Для
препарата в дозе 4 мг:

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и
множественная миелома у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая
доза составляет 4 мг каждые 3–4 недели. Следует дополнительно применять
кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 МЕ в
сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у
взрослых и пациентов пожилого возраста

При
гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке
крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно
вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии
следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам
с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или
<4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и
множественная миелома

Перед
началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию
креатинина в сыворотке крови и КК.

Доза
золедроновой кислоты зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по
формуле Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с
нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина
<30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуемые
дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести
(значения клиренса креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

После
начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в
сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При
выявлении нарушения функции почек очередное введение золедроновой кислоты
следует отложить. В клинических исследованиях ухудшение функции почек
определяли следующим образом:

—    
у пациентов с
исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы
(<1,4 мг/дл) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на
0,5 мг/дл;

—    
у пациентов с
отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы
(>1,4 мг/дл) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на
1 мг/дл.

Терапию
золедроновой кислотой возобновляют только после того, как концентрация
креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ± 10% от
исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Для
препарата в дозе 5 мг:

Постменопаузальный остеопороз у женщин и остеопороз у мужчин

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном
потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять
препараты кальция и витамина D.

Профилактика последующих переломов у пациентов с переломами
проксимального отдела бедренной кости

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. Пациентам с
недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости
рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата принять однократно
витамин D в высокой дозе (от 50000 до 125000 МЕ перорально или
внутримышечно). При однократном применении препарата пациентам рекомендовано в
течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция
(1000 мг в сутки) и витамина D (800 МЕ в сутки). После инфузии
препарата в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и
витамина D.

Для
профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального
отдела бедренной кости первую инфузию препарата следует проводить через 2 и
более недель после операции.

Остеопороз, вызванный применением глюкокортикостероидов

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном
потреблении кальция и витамина D с пищей у пациентов с остеопорозом
следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Профилактика постменопаузального остеопороза

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в 2 года.

Для
принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно
проводить повторную оценку риска возникновения переломов и оценку клинического
ответа на терапию.

Для
профилактики постменопаузального остеопороза очень важно достаточное
поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного
потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и
витамина D.

Костная болезнь Педжета

Для
лечения рекомендуется однократное введение 5 мг препарата внутривенно.
Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена костной
ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена
после применения препарата в течение первых 10 дней после инфузии может
развиваться преходящая гипокальциемия. На фоне применения препарата следует
обеспечить достаточное потребление витамина D. В добавление к этому строго
рекомендовано принимать адекватную дозу кальция (как минимум по 500 мг
элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в течение первых
10 дней после введения золедроновой кислоты.

Повторное лечение золедроновой кислотой у пациентов с
костной болезнью Педжета

После
однократного применения препарата при костной болезни Педжета у пациентов
отмечалась продолжительная (около 7,7 лет в среднем) ремиссия. Так как
костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то рекомендуется
повторное применение препарата. Повторное применение препарата при болезни
Педжета состоит во внутривенном его введении в дозе 5 мг через один год
или более от начала лечения. Интервал между введениями препарата должен
определяться индивидуально на основании эффективности лечения и результатов
определения концентрации щелочной фосфатазы, которое следует проводить каждые
6–12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких
как боль в костях и симптомы компрессии, и/или рентгенологических признаков
прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата может быть проведена
не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии

Оптимальная
продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении
не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует
проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения
лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих
заболеваний.

У
пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены
препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с
высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии.
У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска
переломов 1 раз в 2–3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение
препарата у пациентов с клиренсом креатинина <35 мл/мин
противопоказано. У пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин
не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам
с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекции
дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение
у пациентов различных возрастов имеют сходный характер.

Инструкция
по приготовлению раствора для инфузий

Раствор
следует готовить в асептических условиях. Перед инфузией концентрат (содержимое
1 флакона — 4 мг/5 мл или 5 мг/6,25 мл, в зависимости
от рекомендуемой дозы) разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида
или 5% растворе декстрозы. Полученный раствор препарата следует вводить
непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в
холодильнике при температуре от +2 до +8 °C не более чем 24 ч.
Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им
комнатной температуры.

Общее
время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в
холодильнике при температуре от +2 до +8 °C и окончанием введения препарата
не должно превышать 24 ч.

Раствор
золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными
препаратами. Препарат не следует смешивать с какими-либо растворами,
содержащими кальций или другие двухвалентные ионы, такими как раствор Рингера
лактат. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с
использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Для
препарата в дозе 4 мг:

Наиболее
серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих золедроновую
кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция,
нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом
бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция
острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте НР при применении препарата
в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при
проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой
кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось
при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у
трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции
острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения препарата:
общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и
артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение
нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия.
Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким
снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало
лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития
гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются
сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как
тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.

Локальные
реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль,
наблюдались нечасто.

Анорексия
часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе
4 мг.

Случаи
сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов,
сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На
основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом
развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина <8,0 г/дл) у
пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

НР
сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA,
в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты
встречаемости, в пределах каждой подгруппы — в порядке уменьшения значимости.

Критерии
оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000,
<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия;

Нечасто —
тромбоцитопения, лейкопения;

Редко — панцитопения.

Нарушения психики

Часто — нарушение
сна;

Нечасто — чувство
тревоги;

Редко — спутанность
сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная
боль, парестезии;

Нечасто —
головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор;

Очень редко
— судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит;

Нечасто — «размытость»
зрения;

Редко — увеит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота,
рвота, снижение аппетита, запор;

Нечасто — диарея, боль
в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Нечасто — одышка,
кашель;

Редко —
интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — повышенное
потоотделение;

Нечасто — зуд, сыпь
(включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Часто — боль в костях,
миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов;

Нечасто — некроз
челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко — брадикардия,
аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов

Часто — повышение
артериального давления;

Нечасто — снижение
артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — нарушение
функции почек;

Нечасто — острая
почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

Редко — приобретенный
синдром Фанкони.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции
гиперчувствительности;

Редко —
ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто
— гипофосфатемия;

Часто — повышение
концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия;

Нечасто —
гипомагниемия, гипокалиемия;

Редко —
гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакция
острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий
общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»), периферические
отеки, астения;

Нечасто — реакция в
месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в
грудной клетке, увеличение массы тела;

Редко — артрит и
опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует
иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с
бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались
случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления
не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и
литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая
реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения

Эписклерит,
склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция
предсердий.

Нарушения со стороны сосудов

Снижение
артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу,
в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Внезапное
выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях
ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные
подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение
золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При
применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики
осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными
новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции
почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом:
множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%),
рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут
увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация,
предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения
золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение
нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем
рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек,
прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и
необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной
дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз

При
лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у
пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза
(в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой
кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с
остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса,
в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у
пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после
стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные
множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти,
такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например,
химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды)
и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции,
предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что
причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать
стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного
выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза
челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы,
множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная
нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение
температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром.
Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии золедроновой
кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные»
или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В
одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение
3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один
раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5%
(96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо.
Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими
нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой
кислоты и плацебо, соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других
клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении
золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3–4 недели у пациентов с
онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции
предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с
постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Если
любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы
заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Для
препарата в дозе 5 мг:

Лечение различных видов остеопороза, костной болезни
Педжета, профилактика остеопороза, вызванного применением
глюкокортикостероидов, профилактика последующих переломов у мужчин и женщин с
переломами проксимального отдела бедренной кости

При
внутривенном введении 5 мг золедроновой кислоты 1 раз в год для лечения
постменопаузального остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для
профилактики последующих переломов у мужчин и женщин с переломами
проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза,
вызванного применением глюкокортикостероидов и для лечения костной болезни
Педжета большинство нежелательных реакций (НР) были слабо или умеренно
выраженными. После внутривенного введения золедроновой кислоты у данных
пациентов наиболее часто наблюдались следующие НР длительностью обычно
не более 3‑х дней («постдозовые» симптомы): лихорадка (18,1%),
миалгия (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль
(6,5%). Большинство вышеназванных НР, отмечавшихся в течение 3‑х дней
после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном
введении препарата частота данных НЯ значительно уменьшалась.

Выраженность
постинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней
после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена
сразу после инфузии золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

Ниже
представлены НР, связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата
для лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики
остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики
новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной
кости.

НР
сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.
В пределах каждой группы органов и систем органов НР перечислены в порядке
уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие
критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто
(≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко
(<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — грипп,
назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение
аппетита.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная
боль, головокружение;

Нечасто —
заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто — конъюнктивит,
боль в глазах;

Редко — увеит*,
эписклерит, ирит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — повышение
артериального давления, внезапное покраснение лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:

Нечасто — кашель,
одышка*.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота,
рвота, диарея;

Нечасто — диспепсия*,
боль в верхних отделах живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс,
запор, сухость во рту, эзофагит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь,
гипергидроз*, кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Часто — миалгия*,
артралгия*, боль в костях, боль в спине и конечностях;

Нечасто — боль в
области шеи, скованность в мышцах*, отек в области суставов*, мышечные спазмы,
боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения,
скелетно-мышечная боль, скованность суставов*, артрит, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — повышение
концентрации креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто
— лихорадка;

Часто —
гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее
недомогание;

Нечасто —
периферические отеки, жажда*, реакции острой фазы*, некардиогенная боль в
груди.

*
— В отдельных исследованиях наиболее часто были отмечены следующие НР:

Очень часто
— миалгия, артралгия, повышенная утомляемость, боль;

Часто — заторможенность,
одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах,
отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного
происхождения, скованность в суставах, снижение аппетита, жажда, реакции острой
фазы;

Нечасто — увеит.

В ходе отдельных исследований были зарегистрированы НР,
частота развития которых в группе применения золедроновой кислоты была ниже,
чем у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения со стороны сердца:
фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органа зрения:
покраснение глаз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: гастрит
(у пациентов, получающих глюкокортикостероиды), зубная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные:
повышение концентрации С‑реактивного белка.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы:
дисгевзия.

Профилактика постменопаузального остеопороза

При
применении золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального
остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым
при лечении ПМО, за исключением НР, возникавших в течение 3‑х дней после
инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная
утомляемость, головокружение, артралгия, частота которых была выше у пациенток,
получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НР были легкой или
средней степени выраженности и проходили в течение 3‑х дней после
появления. При повторном введении препарата частота встречаемости данных НР
значительно уменьшалась.

Ниже
представлены НР, связанные с применением препарата для профилактики ПМО (по
мнению лечащих врачей):

1)
НР, отмечавшиеся более чем один раз при введении золедроновой кислоты для
профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечения
различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики остеопороза,
вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых
переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

2)
НР, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики
ПМО (по сравнению с другими категориями пациентов).

Частота
развития данных НР оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10);
часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Нарушения со стороны обмела веществ и питания

Часто — снижение
аппетита.

Нарушения психики

Нечасто — тревога.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто
— головная боль;

Часто — тремор,
заторможенность;

Нечасто — гипестезия,
дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит,
боль в глазах, ирит;

Нечасто — нечеткое
зрение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто
— тошнота;

Часто — боль в
животе, боль в верхних отделах живота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — повышенное
потоотделение в ночное время.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Очень часто
— миалгия;

Часто —
скелетно-мышечная боль, спазм мышц, боль в области грудной клетки
мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи;

Нечасто — боль в боку.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто
— боль, озноб;

Часто —
периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиогенная боль в
области грудной клетки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения функции почек

При
внутривенном введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались
случаи нарушения функции почек с повышением концентрации креатинина крови, и в
редких случаях, с острой почечной недостаточностью.

Нарушения
функции почек после однократного применения золедроновой кислоты наблюдались у
пациентов с предшествующим нарушением функции почек, либо при наличии
дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, онкологические
пациенты, получающие химиотерапию, сопутствующее применение нефротоксических
или диуретических препаратов, или тяжелая дегидратация) с преобладанием у
пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недели.

При
этом у пациентов с нарушениями функции почек или любым из вышеперечисленных
факторов риска почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа или
приводящая к летальному исходу, встречалась редко. Следует соблюдать
осторожность при применении золедроновой кислоты у пациентов с сопутствующими
онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, вследствие повышенного
риска развития почечной недостаточности.

При
терапии золедроновой кислотой в течение 3‑х лет у пациенток с
постменопаузальным остеопорозом частота повышения концентрации креатинина в
плазме крови и развития нарушения функции почек и почечной недостаточности не
отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших
золедроновую кислоту, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение
концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению
с плацебо (1,8% и 0,8% соответственно).

При
применении золедроновой кислоты в течение 2‑х лет у мужчин с остеопорозом
частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была
сходной с таковой в группе приема алендроновой кислоты.

У
пациентов с остеопорозом, вызванном применением глюкокортикостероидов, на фоне
терапии золедроновой кислотой частота изменения клиренса креатинина и развития
нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема ризедроновой
кислоты.

При
применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости частота изменения
клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в
группе плацебо.

При
применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального
остеопороза частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции
почек была сходной с таковой в группе плацебо.

Гипокальциемия

У
пациенток с постменопаузальным остеопорозом на фоне применения золедроновой
кислоты в 0,2% случаев отмечалось снижение содержания кальция
(<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии
при этом не наблюдалось.

При
применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском
остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, не было
пациентов, которым потребовалась срочная терапия при концентрации кальция в плазме
крови <1,87 ммоль/л.

При
применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального
остеопороза одной пациентке потребовалась срочная терапия при содержании
кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

У
пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась
преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Реакции в месте введения препарата

При
применении препарата у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в 0,7%
случаев отмечались покраснение, отечность и/или болезненность в месте введения.

У
пациентов с переломами бедренной кости частота развития местных реакций была
сравнимой с таковой в группе плацебо.

При
лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения
препарата составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе приема алендроновой
кислоты).

У
пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, не
отмечалось реакций в месте введения препарата.

При
применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза частота
развития реакций в месте введения препарата составляла 1,1% (по сравнению с
2,0% в группе плацебо).

Остеонекроз челюсти

Случаи
развития остеонекроза (наиболее часто — остеонекроз челюсти) имели место в
основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами (включая
золедроновую кислоту — нечасто), в большинстве случаев после экстракции зуба
или иных стоматологических манипуляций. У большинства пациентов были симптомы
местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Известными
факторами риска остеонекроза челюсти являются онкологические заболевания,
сопутствующая терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты,
радиотерапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например,
анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующая стоматологическая патология).
Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с применением
бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций,
поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться
(см. раздел «Особые указания»).

В
клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом случай остеонекроза
челюсти имел место у 1 пациентки, получавшей золедроновую кислоту, и у
1 пациентки, получавшей плацебо. В обоих случаях отмечалось разрешение
процесса.

При
применении золедроновой кислоты у пациентов с переломами бедренной кости, при
мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, а
также при применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза
не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.

Фибрилляции предсердий

При
применении препарата у пациенток с постменопаузальным остеопорозом общая
частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой
составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852
больных) у пациентов, не получавших лечение препаратом (группа плацебо).
У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших золедроновую
кислоту, и у 0,6% (22 пациента из 3852) в группе плацебо данное нежелательное
явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции
предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой в данном исследовании не
установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо,
отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических
исследованиях золедроновой кислоты.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях

Во
время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие
побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от
популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития
данных НР не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как
частота неизвестна). НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и
систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НР
указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушение со стороны органа зрения:
склерит, воспаление периорбитальных тканей.

Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию,
анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как
лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Нарушения со стороны сосудов:
выраженное снижение артериального давления (у пациентов с факторами риска).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: остеонекроз
челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения
функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения
гемодиализа, или случаи летального исхода*.

*
особенно у пациентов с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо
дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, сопутствующая терапия
нефротоксическими препаратами, диуретическими средствами или при тяжелой
дегидратации).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов
усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в
инструкции, сообщите об этом врачу.

Лекарственные
препараты, содержащие золедроновую кислоту в дозировке 4 мг и 5 мг,
не являются
взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно.

Для
препарата в дозе 4 мг:

Перед
инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости
рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или
после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации из-за
риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После
введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль содержания кальция
(скорректированного по альбумину), фосфора, магния и концентрации креатинина в
сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии
может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении
соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией как правило
имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль функции
почек у пациентов данной категории.

При
решении вопроса о лечении золедроновой кислотой у пациентов с метастазами в
кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного
мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в
проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует
принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца
после начала лечения препаратом.

Нарушение функции почек

Имеются
отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов.
К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация,
предшествующее нарушение функции почек, многократное введение золедроновой
кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных
лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то,
что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения препарата в
рекомендуемой дозе 4 мг в течение не менее
15 минут,
возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения
функции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до возникновения
почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа
при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Повышение
концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых
пациентов при длительном применении препарата в рекомендуемых дозах, хотя с
меньшей частотой.

Следует
проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым
введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной
степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной
миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см.
раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков нарушения функции
почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после
того, как концентрация креатинина достигает значений в пределах ± 10%
от исходной величины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение
препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны
случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими
заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой.
Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами
или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного
инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В
клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у
пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а
также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при
заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными
факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия
(химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты,
глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатия, инфекция,
предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у
пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое
обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также
рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во
время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических
инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне
терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства
может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения
бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск
остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на
индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны
случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости,
наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими
заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч.
золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны
случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной
кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу
остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в
любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой
ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или
самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто
сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих
диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития
полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с
обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента,
получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование
контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении
(срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах
бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако
причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не
была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у
пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения
обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой
пользы к возможному риску.

Пациентов,
получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости
сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области;
каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован
для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В
клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в
некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и
мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая
кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до
нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у
большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов
симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого
бисфосфоната.

Гипокальциемия

В
клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов,
получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой
гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной
системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях
гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует
соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с
другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию,
поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию
гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии золедроновой кислотой
следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать
гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами
кальция и витамин D.

Пациенты,
получающие терапию препаратом, не должны одновременно получать другие препараты
золедроновой кислоты, также, как и другие бисфосфонаты.

Эффективность
и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике до
настоящего времени не установлены.

Для
препарата в дозе 5 мг:

Врачу
следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и
обеспечить регулярное наблюдение пациентов, входящими в группу риска.

Терапию
золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить
только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного заболевания.

Выраженность
послеинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней
после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена
сразу после инфузии препарата.

При
наличии гипокальциемии перед началом применения золедроновой кислоты необходимо
провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует
провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например,
возникающих после операций на щитовидной и паращитовидной железах, при
гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить
регулярное наблюдение пациентов с гипокальциемией.

Нарушения функции почек

Для
снижения риска развития нарушений со стороны почек следует соблюдать следующие
указания:

—       
Препарат
противопоказан пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести
(клиренс креатинина <35 мл/мин).

—       
Перед каждым
введением препарата необходимо определять клиренс креатинина (например, по
формуле Кокрофта-Голта). На фоне терапии препаратом у пациентов, имеющих в
анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение концентрации
креатинина в плазме крови может быть выше, чем у пациентов с нормальной
функцией почек. При применении золедроновой кислоты у пациентов, имеющих
факторы риска возникновения нарушений со стороны почек, определение
концентрации креатинина в плазме крови должно проводиться регулярно.

—       
Следует соблюдать
осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами,
способными оказывать значимое влияние на функцию почек (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

—       
Перед введением
золедроновой кислоты следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это
особенно важно для пациентов в возрасте >65 лет, а также у пациентов,
получающих терапию диуретическими средствами.

—       
Доза препарата
при однократной внутривенной инфузии не должна превышать 5 мг, при этом
введение золедроновой кислоты следует проводить в течение не менее
15 мин.

Костно-мышечная боль

В
пострегистрационных исследованиях применения бисфосфонатов, в том числе
золедроновой кислоты, были зарегистрированы случаи развития выраженной, в
некоторых случаях не купируемой, костно-мышечной, суставной и/или мышечной
боли. Указанные симптомы развивались как в первый день лечения препаратом, так
и в течение нескольких месяцев после начала терапии. В случае развития тяжелых
симптомов следует рассмотреть возможность отмены золедроновой кислоты. В
большинстве случаев после отмены препарата симптомы регрессировали, однако,
после возобновления терапии золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами у
группы пациентов симптомы возобновлялись.

Остеонекроз челюсти

Факторами
риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая
терапия (например, химиотерапия, одновременное применение с препаратами
ингибиторами ангиогенеза, лучевая терапия, лечение глюкокортикостероидами) и
наличие других сопутствующих заболеваний (например, анемии, коагулопатий,
инфекций, заболеваний зубов в анамнезе).

Хотя
причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов
не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку
сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться. До начала
лечения бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и
заранее выполнить необходимые профилактические процедуры у пациентов,
имеющих факторы риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение
глюкокортикостероидами, несоблюдение гигиены полости рта).

Во
время лечения золедроновой кислотой целесообразно поддерживать надлежащую
гигиену ротовой полости, проходить рутинное обследование у стоматолога и
незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах со стороны ротовой полости.

При
развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение
стоматологических операций может ухудшить состояние. Нет сведений о том, что
прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает
риск остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть
основана на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Отмечались
случаи возникновения переломов другой локализации (в т.ч., бедренной кости,
тазовой кости, коленного сустава, плечевой кости), однако у пациентов,
получавших лечение золедроновой кислотой, причинно-следственная связь с приемом
препарата не установлена.

Отмечались
отдельные случаи возникновения бронхоконстрикции у пациентов с полным или
неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и
околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других
нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе) на фоне
приема бисфосфонатов. Хотя в клинических исследованиях с участием золедроновой
кислоты таких случаев отмечено не было, рекомендуется применять препарат с
осторожностью у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы,
рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости
ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных
препаратов (в т.ч. в анамнезе).

Остеонекроз наружного слухового прохода

Зарегистрированы
случаи развития остеонекроза наружного слухового прохода при лечении
бисфосфонатами, которые наблюдались, в основном, при длительной терапии.
Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового прохода
являются применение глюкокортикостероидных препаратов, химиотерапия и/или такие
местные факторы риска как инфекция или травма. Необходимо помнить о возможности
развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих
бисфосфонаты, с симптомами хронической инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Имеются
сообщения о случаях атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной
кости у пациентов, длительно получающих антиостеопоретическую терапию
бисфосфонатами. Эти переломы, поперечные или короткие косые, локализуются
на любом участке от малого вертела до надмыщелков и возникают, как правило,
спонтанно или после незначительной травмы. До обнаружения бедренных
переломов пациенты могут на протяжении нескольких недель или месяцев испытывать
боль в области бедра или паха. Переломы часто двусторонние, поэтому при
диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего бисфосфонаты,
также необходимо обследовать контрлатеральную бедренную кость. Есть сообщения,
что данные переломы сопровождаются медленным заживлением (срастанием). Решение
об отмене терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичные
переломы бедренной кости должно быть основано на индивидуальной оценке
соотношения риска и пользы. Четкая причинно-следственная связь между
применением бисфосфонатов и переломами бедренной кости установлена не была, так
как атипичные переломы также возникали у пациентов с остеопорозом, которые не
получали терапию бисфосфонатами. Все пациенты, получающие терапию
бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, должны быть информированы о
необходимости сообщать о любой боли в области бедра или паха, и любой такой
пациент должен быть обследован на наличие у него перелома бедренной кости.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Изучение
влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами
и механизмами не проводилось. В случае возникновения нежелательных реакций со
стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления
транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности,
требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.

Золедроновая кислота — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006082

Торговое наименование:

Золедроновая кислота

Международное непатентованное наименование:

золедроновая кислота

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав на 1 мл:

действующее вещество: золедроновой кислоты моногидрат 0,853 мг (в пересчете на золедроновую кислоту 0,800 мг);

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 5,470 мг, маннитол 44,000 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.

Код ATX:

М05ВА08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань, подавляя резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других механизмов действия лекарственного вещества. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

На фоне применения золедроновой кислоты наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизируются в пределах пременопаузальных значений.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При применении золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее – 2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных переломов средней/тяжелой степени на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении золедроновой кислотой достигалось снижение риска возникновения вертебральных переломов на 61%.

При лечении золедроновой кислотой относительный риск возникновения переломов бедренной кости к 3 году терапии снижался на 40%. При лечении золедроновой кислотой относительный риск возникновения любых клинических переломов, невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33% и 25% соответственно. При применении препарата в течение 3-х лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9%, 6%, 5% и 3,2% соответственно.

На фоне терапии золедроновой кислотой в течение 1 года у пациенток с постменопаузальным остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования кости.

Применение золедроновой кислоты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у пациенток в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При введении золедроновой кислоты пациентам (мужчинам и женщинам) с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы, и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых вертебральных переломов на 46%, невертебральных переломов – на 27%). При применении золедроновой кислоты у данной категории пациентов относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У пациентов с переломами бедренной кости при применении золедроновой кислоты в течение 2 лет отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4% и 4,3% соответственно.

При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным (при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет отмечалось выраженное повышение МПКТ поясничных позвонков.

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия золедроновой кислотой в течение года также значительно увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.

При применении золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6,3% и 5,4% соответственно. При введении препарата 1 раз в 2 года МПКТ бедренной кости увеличилась на 4,7% и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении золедроновой кислоты 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44-46% (до пременопаузального уровня) и N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) на 55-40%.

При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами.

Терапевтический ответ при применении золедроновой кислоты сохраняется дольше, чем при применении ризедроновой кислоты (7,7 лет по сравнению с 5,1 лет).

Выраженное снижение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения золедроновой кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг в сутки.

У пациентов с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10 дню содержание кальция нормализуется у 87-88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-ти минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Распределение

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

Биотрансформация / метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс золедроновой кислоты составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет соответственно 36% и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Вышесказанное позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 75±33% от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование.

Анализ популяции показал, что у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (КК 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72% от значения клиренса золедроновой кислоты у пациентов с клиренсом креатинина ≥84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с онкологическими заболеваниями с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Небольшое увеличение AUC_0-24 (на 30-40%) при нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести по сравнению с нормой и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин) и средней (клиренс креатинина = 35-50 мл/мин) степени тяжести.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онкологическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Показания к применению

Препарат в дозе 4 мг применяется при:

• метастазах в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественной миеломе, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.
• гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови >12,0 мг/дл [3,0 ммоль/л]).

Препарат в дозе 5 мг применяется при:

• постменопаузальном остеопорозе (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
• профилактике последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
• остеопорозе у мужчин;
• профилактике и лечении остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов;
• профилактике постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией);
• костной болезни Педжета.

Противопоказания

Для препарата в дозе 4 мг:

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Для препарата в дозе 5 мг:

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любому другому компоненту препарата или к любым бисфосфонатам.
• Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемии).
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата у пациентов данной категории (дети и подростки) не изучались).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <35 мл/мин).

С осторожностью

Для препарата в дозе 4 мг:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК >30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемии) (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени.

С осторожностью следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Для препарата в дозе 5 мг:

Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты:

• у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести;
• у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;
• у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;
• у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).
• при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний (состояний) перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Применение золедроновой кислоты во время беременности противопоказано.

Резюме рисков

Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата не известна.

В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном применении золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция, в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхностных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений отмечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зарегистрированы явления материнской токсичности, которые были связаны либо вызваны гипокальциемией, индуцированной препаратом.

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо предупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

В исследованиях у животных при подкожном введении в дозе 0,1 мг/кг в сутки золедроновая кислота подавляла фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Не рекомендуется смешивать золедроновую кислоту с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Препарат следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, не смешивая с другими препаратами.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением золедроновой кислоты (особенно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет), а также для пациентов, получающих терапию диуретическими средствами).

Для препарата в дозе 4 мг:

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели. Следует дополнительно применять кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у взрослых и пациентов пожилого возраста

При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома

Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК.

Доза золедроновой кислоты зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (значения клиренса креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение клиренса креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
>60	4,0 мг (5 мл концентрата)
50-60	3,5 мг (4,4 мл концентрата)
40-49	3,3 мг (4,1 мл концентрата)
30-39	3,0 мг (3,8 мл концентрата)

После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении нарушения функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

В клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:

• у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл) – увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;
• у пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (>1,4 мг/дл) – увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ±10% от исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Для препарата в дозе 5 мг:

Постменопаузальный остеопороз у женщин и остеопороз у мужчин

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Профилактика последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата принять однократно витамин D в высокой дозе (от 50000 до 125000 ME перорально или внутримышечно). При однократном применении препарата пациентам рекомендовано в течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг в сутки) и витамина D (800 ME в сутки). После инфузии препарата в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости первую инфузию препарата следует проводить через 2 и более недель после операции.

Остеопороз, вызванный применением глюкокортикостероидов

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей у пациентов с остеопорозом следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Профилактика постменопаузального остеопороза

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в 2 года.

Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно проводить повторную оценку риска возникновения переломов и оценку клинического ответа на терапию.

Для профилактики постменопаузального остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

Костная болезнь Педжета

Для лечения рекомендуется однократное введение 5 мг препарата внутривенно. Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена костной ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена после применения препарата в течение первых 10 дней после инфузии может развиваться преходящая гипокальциемия. На фоне применения препарата следует обеспечить достаточное потребление витамина D. В добавление к этому строго рекомендовано принимать адекватную дозу кальция (как минимум по 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в течение первых 10 дней после введения золедроновой кислоты.

Повторное лечение золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета

После однократного применения препарата при костной болезни Педжета у пациентов отмечалась продолжительная (около 7,7 лет в среднем) ремиссия. Так как костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то рекомендуется повторное применение препарата. Повторное применение препарата при болезни Педжета состоит во внутривенном его введении в дозе 5 мг через один год или более от начала лечения.

Интервал между введениями препарата должен определяться индивидуально на основании эффективности лечения и результатов определения концентрации щелочной фосфатазы, которое следует проводить каждые 6-12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких как боль в костях и симптомы компрессии, и/или рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата может быть проведена не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих заболеваний.

У пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии. У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска переломов 1 раз в 2-3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение препарата у пациентов с клиренсом креатинина <35 мл/мин противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение у пациентов различных возрастов имеют сходный характер.

Инструкция но приготовлению раствора для инфузий

Раствор следует готовить в асептических условиях. Перед инфузией концентрат (содержимое 1 флакона – 4 мг/5 мл или 5 мг/6,25 мл, в зависимости от рекомендуемой дозы) разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% растворе декстрозы. Полученный раствор препарата следует вводить непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от +2 до +8°С не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре от +2 до +8 °С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Препарат не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные ионы, такими как раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Побочное действие

Для препарата в дозе 4 мг:

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте HP при применении препарата в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. HP, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения препарата: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие HP, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.

Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина <8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы – в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто – анемия;
нечасто – тромбоцитопения, лейкопения;
редко – панцитопения.

Нарушения психики:

часто – нарушение сна;
нечасто – чувство тревоги;
редко – спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто – головная боль, парестезии;
нечасто – головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор;
очень редко – судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения:

часто – конъюнктивит;
нечасто – «размытость» зрения;
редко – увеит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

часто – тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;
нечасто – диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения:

нечасто – одышка, кашель;
редко – интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – повышенное потоотделение;
нечасто – зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов;
нечасто – некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца:

редко – брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов:

часто – повышение артериального давления;
нечасто – снижение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто – нарушение функции почек;
нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия,
редко – приобретенный синдром Фанкони.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто – реакции гиперчувствительности;
редко – ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто – гипофосфатемия;
часто – повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия;
нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто – реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»), периферические отеки, астения;
нечасто – реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела;
редко – артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы:

анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы:

сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения:

эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца:

фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов:

снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметши любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Для препарата в дозе 5 мг:

Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактика остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, профилактика последующих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости

При внутривенном введении 5 мг золедроновой кислоты 1 раз в год для лечения постменопаузального остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики последующих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов и для лечения костной болезни Педжета большинство нежелательных реакций (HP) были слабо или умеренно выраженными. После внутривенного введения золедроновой кислоты у данных пациентов наиболее часто наблюдались следующие HP длительностью обычно не более 3-х дней («постдозовые» симптомы): лихорадка (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Большинство вышеназванных HP, отмечавшихся в течение 3-х дней после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата частота данных НЯ значительно уменьшалась.

Выраженность постинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

Ниже представлены HP, связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата для лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов HP перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто – грипп, назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто – снижение аппетита.

Нарушения психики:

нечасто – бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто – головная боль, головокружение;
нечасто – заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто – конъюнктивит, боль в глазах;
редко – увеит*, эписклерит, ирит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто – вертиго.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто – повышение артериального давления, внезапное покраснение лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто – кашель, одышка*.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

часто – тошнота, рвота, диарея;
нечасто – диспепсия*, боль в верхних отделах живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – кожная сыпь, гипергидроз*, кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто – миалгия*, артралгия*, боль в костях, боль в спине и конечностях;
нечасто – боль в области шеи, скованность в мышцах*, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, скелетно-мышечная боль, скованность суставов*, артрит, мышечная слабость.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей:

нечасто – повышение концентрации креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто – лихорадка;
часто – гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание;
нечасто – периферические отеки, жажда*, реакции острой фазы*, некардиогенная боль в груди.

* – В отдельных исследованиях наиболее часто были отмечены следующие HP:
очень часто – миалгия, артралгия, повышенная утомляемость, боль;
часто – заторможенность, одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность в суставах, снижение аппетита, жажда, реакции острой фазы;
нечасто – увеит.

В ходе отдельных исследований были зарегистрированы HP, частота развития которых в группе применения золедроновой кислоты была ниже, чем у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органа зрения: покраснение глаз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: гастрит (у пациентов, получающих глюкокортикостероиды), зубная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации С-реактивного белка.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия.

Профилактика постменопаузального остеопороза

При применении золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением HP, возникавших в течение 3-х дней после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, артралгия, частота которых была выше у пациенток, получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих HP были легкой или средней степени выраженности и проходили в течение 3-х дней после появления. При повторном введении препарата частота встречаемости данных HP значительно уменьшалась.

Ниже представлены HP, связанные с применением препарата для профилактики ПМО (по мнению лечащих врачей):

1. HP, отмечавшиеся более чем один раз при введении золедроновой кислоты для профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
2. HP, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО (по сравнению с другими категориями пациентов).

Частота развития данных HP оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто – снижение аппетита.

Нарушения психики:

нечасто – тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль;
часто – тремор, заторможенность;
нечасто – гипестезия, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто – конъюнктивит, боль в глазах, ирит;
нечасто – нечеткое зрение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

очень часто – тошнота;
часто – боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

часто – повышенное потоотделение в ночное время.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто – миалгия;
часто – скелетно-мышечная боль, спазм мышц, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи;
нечасто – боль в боку.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто – боль, озноб;
часто – периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиогенная боль в области грудной клетки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения функции почек

При внутривенном введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек с повышением концентрации креатинина крови, и в редких случаях, с острой почечной недостаточностью.

Нарушения функции почек после однократного применения золедроновой кислоты наблюдались у пациентов с предшествующим нарушением функции почек, либо при наличии дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, онкологические пациенты, получающие химиотерапию, сопутствующее применение нефротоксических или диуретических препаратов, или тяжелая дегидратация) с преобладанием у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели.

При этом у пациентов с нарушениями функции почек или любым из вышеперечисленных факторов риска почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа или приводящая к летальному исходу, встречалась редко. Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, вследствие повышенного риска развития почечной недостаточности.

При терапии золедроновой кислотой в течение 3-х лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом частота повышения концентрации креатинина в плазме крови и развития нарушения функции почек и почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших золедроновую кислоту, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8% и 0,8% соответственно).

При применении золедроновой кислоты в течение 2-х лет у мужчин с остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема алендроновой кислоты.

У пациентов с остеопорозом, вызванном применением глюкокортикостероидов, на фоне терапии золедроновой кислотой частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема ризедроновой кислоты.

При применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе плацебо.

При применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального остеопороза частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе плацебо.

Гипокальциемия

У пациенток с постменопаузальным остеопорозом на фоне применения золедроновой кислоты в 0,2% случаев отмечалось снижение содержания кальция (<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось.

При применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, не было пациентов, которым потребовалась срочная терапия при концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

При применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального остеопороза одной пациентке потребовалась срочная терапия при содержании кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Реакции в месте введения препарата

При применении препарата у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в 0,7% случаев отмечались покраснение, отечность и/или болезненность в месте введения.

У пациентов с переломами бедренной кости частота развития местных реакций была сравнимой с таковой в группе плацебо.

При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения препарата составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе приема алендроновой кислоты).

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, не отмечалось реакций в месте введения препарата.

При применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза частота развития реакций в месте введения препарата составляла 1,1% (по сравнению с 2,0% в группе плацебо).

Остеонекроз челюсти

Случаи развития остеонекроза (наиболее часто – остеонекроз челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами (включая золедроновую кислоту – нечасто), в большинстве случаев после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства пациентов были симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, радиотерапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующая стоматологическая патология). Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с применением бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, получавшей золедроновую кислоту, и у 1 пациентки, получавшей плацебо. В обоих случаях отмечалось разрешение процесса.

При применении золедроновой кислоты у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, а также при применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.

Фибрилляции предсердий

При применении препарата у пациенток с постменопаузальным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852 больных) у пациентов, не получавших лечение препаратом (группа плацебо). У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших золедроновую кислоту, и у 0,6% (22 пациента из 3852) в группе плацебо данное нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой в данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях

Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных HP не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна). HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов HP указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушение со стороны органа зрения: склерит, воспаление периорбитальных тканей.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления (у пациентов с факторами риска).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, или случаи летального исхода*.

*особенно у пациентов с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами, диуретическими средствами или при тяжелой дегидратации).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

При острой передозировке препаратом (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro. Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводилось. Золедроновая кислота характеризуется относительно низкой степенью связывания с белками плазмы крови (приблизительно 43-55%), поэтому лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением лекарственных веществ с высокой степенью связывания с белками, маловероятно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев развития некроза челюсти.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики [за исключением «петлевых»], антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

При комбинированном применении золедроновой кислоты с талидомидом не требуется коррекции дозы золедроновой кислоты, за исключением применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести. Комбинированное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и золедроновой кислоты (4 мг) у пациентов с множественной миеломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и КК.

Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости

Разведенный раствор препарата нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обнаружено.

Особые указания

Лекарственные препараты, содержащие золедроновую кислоту в дозировке 4 мг и 5 мг, не являются взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно.

Для препарата в лозе 4 мг:

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль содержания кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и концентрации креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль функции почек у пациентов данной категории.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой у пациентов с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения препаратом.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения препарата в рекомендуемой дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до возникновения почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении препарата в рекомендуемых дозах, хотя с меньшей частотой.

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков нарушения функции почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после того, как концентрация креатинина достигает значений в пределах ±10% от исходной величины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатия, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемии), поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемии). Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом, не должны одновременно получать другие препараты золедроновой кислоты, так же как и другие бисфосфонаты.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Для препарата в дозе 5 мг:

Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение пациентов, входящими в группу риска.

Терапию золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного заболевания.

Выраженность послеинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии препарата.

При наличии гипокальциемии перед началом применения золедроновой кислоты необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например, возникающих после операций на щитовидной и паращитовидной железах, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное наблюдение пациентов с гипокальциемией.

Нарушения функции почек

Для снижения риска развития нарушений со стороны почек следует соблюдать следующие указания:

• Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <35 мл/мин).
• Перед каждым введением препарата необходимо определять клиренс креатинина (например, по формуле Кокрофта-Голта). На фоне терапии препаратом у пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови может быть выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При применении золедроновой кислоты у пациентов, имеющих факторы риска возникновения нарушений со стороны почек, определение концентрации креатинина в плазме крови должно проводиться регулярно.
• Следует соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
• Перед введением золедроновой кислоты следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте >65 лет, а также у пациентов, получающих терапию диуретическими средствами.
• Доза препарата при однократной внутривенной инфузии не должна превышать 5 мг, при этом введение золедроновой кислоты следует проводить в течение не менее 15 мин.

Костно-мышечная боль

В пострегистрационных исследованиях применения бисфосфонатов, в том числе золедроновой кислоты, были зарегистрированы случаи развития выраженной, в некоторых случаях некупируемой, костно-мышечной, суставной и/или мышечной боли. Указанные симптомы развивались как в первый день лечения препаратом, так и в течение нескольких месяцев после начала терапии. В случае развития тяжелых симптомов следует рассмотреть возможность отмены золедроновой кислоты. В большинстве случаев после отмены препарата симптомы регрессировали, однако, после возобновления терапии золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами у группы пациентов симптомы возобновлялись.

Остеонекроз челюсти

Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, одновременное применение с препаратами ингибиторами ангиогенеза, лучевая терапия, лечение глюкокортикостероидами) и наличие других сопутствующих заболеваний (например, анемии, коагулопатий, инфекций, заболеваний зубов в анамнезе).

Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться. До начала лечения бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и заранее выполнить необходимые профилактические процедуры у пациентов, имеющих факторы риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение глюкокортикостероидами, несоблюдение гигиены полости рта).

Во время лечения золедроновой кислотой целесообразно поддерживать надлежащую гигиену ротовой полости, проходить рутинное обследование у стоматолога и незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах со стороны ротовой полости.

При развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение стоматологических операций может ухудшить состояние. Нет сведений о том, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть основана на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Отмечались случаи возникновения переломов другой локализации (в т.ч., бедренной кости, тазовой кости, коленного сустава, плечевой кости), однако у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена.

Отмечались отдельные случаи возникновения бронхоконстрикции у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе) на фоне приема бисфосфонатов. Хотя в клинических исследованиях с участием золедроновой кислоты таких случаев отмечено не было, рекомендуется применять препарат с осторожностью у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).

Остеонекроз наружного слухового прохода

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза наружного слухового прохода при лечении бисфосфонатами, которые наблюдались, в основном, при длительной терапии. Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового прохода являются применение глюкокортикостероидных препаратов, химиотерапия и/или такие местные факторы риска как инфекция или травма. Необходимо помнить о возможности развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих бисфосфонаты, с симптомами хронической инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Имеются сообщения о случаях атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительно получающих антиостеопоретическую терапию бисфосфонатами. Эти переломы, поперечные или короткие косые, локализуются на любом участке от малого вертела до надмыщелков и возникают, как правило, спонтанно или после незначительной травмы. До обнаружения бедренных переломов пациенты могут на протяжении нескольких недель или месяцев испытывать боль в области бедра или паха. Переломы часто двусторонние, поэтому при диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего бисфосфонаты, также необходимо обследовать контрлатеральную бедренную кость. Есть сообщения, что данные переломы сопровождаются медленным заживлением (срастанием). Решение об отмене терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичные переломы бедренной кости должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения риска и пользы. Четкая причинно-следственная связь между применением бисфосфонатов и переломами бедренной кости установлена не была, так как атипичные переломы также возникали у пациентов с остеопорозом, которые не получали терапию бисфосфонатами. Все пациенты, получающие терапию бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, должны быть информированы о необходимости сообщать о любой боли в области бедра или паха, и любой такой пациент должен быть обследован на наличие у него перелома бедренной кости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Изучение влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 0,8 мг/мл.

По 5 мл (4 мг действующего вещества) или 6,25 мл (5 мг действующего вещества) во флаконы из бесцветного стекла тип I, укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.

1 или 5 флаконов вместе с инструкциями по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

10, 30, 50 или 80 флаконов вместе с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в коробку картонную (для стационаров).

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

ООО «ИРВИН 2», 140000, Московская область, г. Люберцы, ул. Котельническая, д. 13, помещение 11, комната 1.

Производитель

ООО «Фармэра», 390020, г. Рязань, пос. Элеватор, д. 4.

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «ИРВИН 2», 115230, г. Москва, 1-й Нагатинский проезд, дом 10, стр. 1, а/я 333.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Зобон (Раствор для инфузий)

МНН: Золедроновая кислота

Производитель: Sun Pharmaceutical Industries Ltd

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zoledronic acid

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121770

Информация о регистрации в РК:
17.11.2020 — 17.11.2030

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
96 037.2 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Зобон

Международное непатентованное название

Золедроновая кислота

Лекарственная форма

Раствор для инфузий 5 мг/100мл

Состав

100 мл раствора содержат

активное вещество — кислоты золедроновой моногидрата 5.33 мг

(эквивалентно кислоте золедроновой безводной) (5.0 мг)

вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ M05B A08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные у пациентов с остеопорозом и костной болезнью Педжета отсутствуют.

Распределение

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижаются до < 10% пика через 4 часа и до < 1% пика — через 24 часа, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, которые не превышают 0,1% пиковых уровней.

Выведение

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2 0,24 и t1/2 1,87 часов, потом продолжительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2 146 часов. Накопление активного вещества в плазме после многоразовых доз, которые вводятся каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиции (α и β) снижение концентрации препарата, связывают с быстрым распределением золедроновой кислоты в костях и выведением через почки.

Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 3916 % введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как остальное количество препарата связывается с костной тканью. Затем происходит медленное обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,042,5 л/час и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, поэтому золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется системой ферментов цитохрома P450. Степень связывания золедроновой кислоты с белками плазмы составляет приблизительно 23 — 40 % и не зависит от концентрации.

Отдельные популяции

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, AUC(0-24ч) увеличивается незначительно, приблизительно на 30%-40%, в сравнении с нормальной почечной функцией, и накопление лекарственного средства при многократных введениях доз отсутствует независимо от почечной функции. Поэтому коррекция дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50-80 мл/мин) и средней (Clcr = 30-50 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные относительно тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), рекомендации по дозированию для этой популяции отсутствуют.

Фармакодинамика

Механизм действия. Золедроновая кислота принадлежит к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует в первую очередь на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.

Селективное действие биcфосфонатов предопределено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота, для внутривенного введения, быстро распределяется в костной ткани и локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфат-синтетаза, но не исключаются и другие механизмы. Относительно продолжительное действие золедроновой кислоты определяется высокой степенью связывания с активным центром фарнезилпирофосфат-синтетазы и сродством с минерализованной костной тканью.

Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета

Золедроновая кислота показала преимущество и быстрый терапевтический эффект по сравнению с ризедронатом, о чем свидетельствовали биохимические маркеры формирования костной ткани (ЛФС), N-терминальный пропептид коллагена I типа (P1NP) в сыворотке крови и резорбции (CTx 1 в крови и альфа-CTx в моче). Терапевтический эффект препарата Зобона сохраняется в течение 18 месяцев. Гистологические исследования костной ткани показали, что костная ткань имеет нормальное качество без признаков нарушения костного ремоделирования и нарушения минерализации.

Исследование безопасности влияния на костную ткань

Доказана эффективность и безопасность для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков каких-либо отклонений от нормы в костной ткани или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.

Показания к применению

— лечение болезни Педжета у взрослых

Способ применения и дозы

Болезнь Педжета

Для лечения болезни Педжета золедроновую кислоту могут назначать только врачи, имеющие опыт в лечении болезни кости Педжета. Рекомендуемая доза составляет одна внутривенная инфузия 5 мг препарата Зобон.

Данные о повторном лечении препаратом: после начального лечения болезни Педжета препаратом Зобон наблюдается длительный период ремиссии, в среднем равный 7,7 лет. Повторное лечение пациентов с рецидивом заболевания состоит в дополнительной внутривенной инфузии препарата Зобон с интервалом через 1 год и более от начала лечения. Существуют ограниченные данные о повторном лечении болезни Педжета.

Пациентам с болезнью Педжета необходимо обеспечить адекватное применение витамина D и кальция в суточных дозах (не менее 500 мг элементарного кальция), в течение 10 суток после введения препарата Зобон.

Время инфузии должно составлять не менее 15 минут. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих диуретики.

Зобон (5 мг на 100 мл готового раствора для инфузии) вводится внутривенно через систему с установленной стабильной скоростью инфузии.

У пациентов с недавним переломом шейки бедра до первой инфузии золедроновой кислоты рекомендуется нагрузочная доза от 50000 до 125000 МЕ витамина D перорально или внутримышечно.

Особые группы

Педиатрия

Не рекомендован к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Пациенты с нарушением функции почек

Золедроновая кислота противопоказана пациентам с клиренсом креатинина <35 мл/мин. Необходимо контролировать состояние пациента до назначения золедроновой кислоты с целью выявления пациентов с острой или хронической формой нарушения функции почек, состояния дегидратации, а также учета возраста пациента. Пациенты с имеющимися нарушениями функции почек имеют наибольший риск развития почечной недостаточности. Риск развития острой почечной недостаточности возрастает при наличии у пациента вторичной дегидратации и нарушении функции почек, как следствия лихорадки, сепсиса, приема диуретиков, потери жидкости через желудочно-кишечный тракт и иных состояний. Риск развития почечной недостаточности на фоне имеющихся нарушений функции почек у пациентов повышается с возрастом. Коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью

Пожилые люди (≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение были похожи у пожилых пациентов и молодых субъектов.

Препарат Зобон нельзя смешивать или вводить внутривенно с любым другим лекарственным средством. Препарат нужно вводить через отдельную систему для внутривенных инфузий при постоянной скорости введения. Если раствор охлажден, необходимо нагреть его до комнатной температуры перед применением. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики, следует использовать только прозрачный раствор без частиц и изменения цвета. Препарат применяется только однократно. Неиспользованный после инфузии раствор следует утилизировать.

Симптомы, возникающие после введения дозы препарата Зобон в течение первых трех дней, могут быть уменьшены применением парацетамола или ибупрофена вскоре после применения препарата Зобон.

Побочные действия

Частота случаев отдельных побочных реакций после первой инфузии была следующей: лихорадка (17,1%), миалгия (7,8%), гриппоподобные симптомы (6,7%), боль в суставах (4,8%) и головная боль (5,1%). Большинство из этих реакций происходит в течение первых трех дней после приема золедроновой кислоты. Большинство из этих реакций были от легкой до умеренной формы и устранены в течение трех дней после начала событий.

Побочные реакции перечислены в соответствии с классом системы органов и категорией частоты MedDRA. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1, 000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1, 000); очень редко (<1/10, 000); не известно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

Очень часто

• лихорадка

• головная боль**

• тошнота**

• миалгия**

• боль**, озноб**

Часто

• гриппоподобное состояние, озноб

• астения, утомляемость*, боль*, недомогание

• головная боль, головокружение

• миалгия*, артралгия*, боль в костях, мышечно-скелетная боль**, мышечные спазмы**, мышечно-скелетная боль в груди**, боль в спине, боль в конечностях, боль в челюсти**, боль в шее**

• тошнота, рвота, диарея

• ночная потливость**

• снижение аппетита**

• тремор**, заторможённость**

• конъюнктивит**, боль в глазах**, ирит**

• боль в животе**, боль в верхней части живота**, запор**

• периферический отек**, инфузионные реакции**, боль в груди, не связанная с заболеванием сердца**

Нечасто

• ринофарингит, грипп

• бессонница, тревожность**

• артериальная гипертензия, чувство приливов крови к лицу

• кашель, диспноэ*

• заторможённость*, парестезии, гипестезия**, сонливость, обморок, тремор

• боль в шее и в плече, мышечно-скелетная боль в груди*, мышечно-скелетная скованность*, мышечно-скелетные боли, спазмы мышц, мышечная слабость, отечность суставов*, скованность суставов*, артрит

• конъюнктивит, боль в глазах, нечеткость зрения**

• диспепсия*, боль в верхней части живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит*, извращение вкуса**, жажда*, снижение аппетита*

• вертиго

• сыпь, повышенная потливость*, зуд, эритема

• периферический отек, острофазовая реакция*, боль в груди, не связанная с заболеванием сердца

• увеличение уровня креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия

• анемия

• боль в подвздошной области**

Редко

• ирит, эписклерит, увеит*

* Побочные действия отмеченные с более высокой частотой в отдельных исследованиях: Очень часто: миалгия, артралгия, утомляемость, боль; Часто: заторможенность, одышка, расстройство пищеварения, воспаление пищевода, боль в животе, повышенная потливость, мышечно-скелетная (мышечная) скованность, отечность суставов, мышечно-скелетная боль в груди, скованность в суставе, пониженный аппетит, жажда, острофазовая реакция;

Нечасто: увеит.

** Потенциальные побочные действия (оценка врача-исследователя) в профилактике остеопороза в постменопаузе. Представленные побочные действия являются дополнительными либо отмечены с более высокой частотой, чем побочные действия.

Дополнительные побочные действия по результатам отдельных исследований, не указанные по причине более низкой частоты в группе препарата Зобон по сравнению с группой плацебо при сведении данных:

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий***, учащенное сердцебиение

Нарушения со стороны органа зрения: окулярная гиперемия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастрит, зубная боль

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инфузии

Лабораторные и инструментальные данные: повышенный C-реактивный белок

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия

*** см. подраздел «фибрилляция предсердий» в разделе «описание отдельных побочных действий»

Описание отдельных побочных действий

Нарушение функции почек

Терапия внутривенными бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, ассоциировалась с сообщениями о нарушении функции почек, проявлявшемся в виде ухудшения функции почек (т.е., повышенный сывороточный креатинин) и в редких случаях в виде острой почечной недостаточности. Вследствие введения золедроновой кислоты отмечались нарушения функции почек, в частности у пациентов с предшествующим нарушением функции почек или дополнительными факторами риска (например, пожилой возраст, онкологические пациенты с химиотерапией, сопутствующее применение нефротоксических препаратов, диуретиков, сильная дегидратация), в большинстве получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, однако схожие наблюдения также отмечены у пациентов после однократного введения препарата.

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность

Золедроновая кислота ассоциируется с нарушением функции почек, которое проявляется как ухудшение функции почек (то есть увеличение сывороточного креатинина) и в редких случаях в форме острой почечной недостаточности. Почечная недостаточность наблюдается после введения золедроновой кислоты особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или с дополнительными факторами риска (например, преклонный возраст, онкологические больные с применением химиотерапии, сопутствующие нефротоксичные лекарственные средства, сопутствующая терапия диуретиками, тяжелое обезвоживание), большинство из которых получали дозу 4 мг каждые 3-4 недели, но была отмечена у пациентов после однократного введения.

В клинических испытаниях при остеопорозе, изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно до дозирования) и число случаев почечной недостаточности и нарушений было сопоставимо для группы золедроновой кислоты и группы лечения плацебо в течение трех лет. Преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось в течение 10 дней у 1,8% пациентов, проходивших лечение золедроновой кислотой по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Гипокальцемия

В клинических испытаниях при остеопорозе приблизительно у 0,2% пациентов отмечалось заметное снижение уровней кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль/л) после введения золедроновой кислоты. Не наблюдалось симптоматических случаев гипокальцемии.

В ходе испытаний болезнь Педжета, симптоматическая гипокальциемия наблюдали приблизительно у 1% пациентов, во всех из которых они были устранены.

На основе лабораторной оценки переходные бессимптомные уровни кальция ниже нормального контрольного диапазона (менее 2,10 ммоль / л) имели место у 2,3% пациентов, проходивших лечение золедроновуой кислотой в большом клиническом испытании, по сравнению с 21% пациентов, проходивших лечение золедроновой кислотой в исследованиях болезни Педжета. Частота гипокальциемии была намного ниже после последующих вливаний.

Все пациенты получали соответствующую добавку витамина D и кальция в исследовании постклимактерического остеопороза, и исследовании по предотвращению клинических переломов после перелома бедра и исследовании болезни Педжета. В исследовании по предотвращению клинических переломов после недавнего перелома шейки бедра, уровень витамина D не измерялся на регулярной основе, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до введения золедроновой кислоты (см. раздел 4.2).

Местные реакции

В большом клиническом испытании, были зарегистрированы местные реакции в месте инфузии, такие как покраснение, отек и/или боли, (0,7%) после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти 

Случаи остеонекроза (прежде всего челюсти) отмечены преимущественно среди онкологических пациентов, получавших терапию бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту (нечасто). У многих из данных пациентов отмечались проявления местных инфекций, включая остеомиелит, и большинство сообщений относилось к онкологическим пациентам, перенесшим удаление зуба или другие стоматологические хирургические операции. Остеонекроз челюсти имеет ряд документально подтвержденных факторов риска, включая: диагноз рака, сопутствующие терапии (например, химиотерапия, применение антиангиогенных средств, радиационная терапия, применение кортикостероидов) и другие сопутствующие патологические состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболевания полости рта). Несмотря на неустановленную причинную связь, целесообразно избегать проведения стоматологических вмешательств ввиду возможной пролонгации процесса выздоровления (см. раздел «Особые указания).

Постмаркетинговый опыт.

Следующие побочные действия отмечены посредством спонтанных сообщений и литературных данных в течение пострегистрационного опыта применения препарата Зобон. Поскольку данные реакции сообщались на добровольной основе от контингента неопределенного размера, достоверно оценить их частоту не представляется возможным и, следовательно, они классифицированы с неизвестной частотой. Побочные действия представлены в соответствии с системно-органным классом Медицинского словаря нормативно–правовой деятельности («MedDRA»). Побочные действия в каждом системно-органном классе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке.

Нарушения со стороны органа зрения: склерит, воспаление тканей вокруг глаза

Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отёк, бронхоспазм, крапивницу

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание на фоне симптомов, возникающих после применения препарата, таких как лихорадка, рвота и диарея; артериальная гипотензия у пациентов с факторами предрасположенности

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (см. раздел «Особые указания»)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: поражение функции почек, требующее диализа, или с летальным исходом*, почечная недостаточность (см. раздел 6 «Особые указания»)

* в частности у пациентов с предшествующим нарушением функции почек или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами, диуретиками, или дегидратация вследствие инфузии.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и другим бисфосфанатам

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <35 мл/мин)

— гипокальциемия

— беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Исследование взаимодействия с другими медицинскими препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не метаболизируется системно и не влияет на цитохром Р450 человека in vitro, связывается с белками плазмы в незначительной степени и поэтому взаимодействия маловероятны.

Золедроновая кислота выводится через почки. У пациентов с нарушениями функции почек, системное воздействие сопутствующих лекарственных средств, которые главным образом выводятся из организма через почки, может увеличиться.

Рекомендуется проявлять осторожность.

Особые указания

Доза 5 мг препарата Зобон должна вводиться не менее 15 минут. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и получающих терапию диуретиками.

Ранее существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии препаратом Зобон. Другие нарушения минерального обмена необходимо также эффективно лечить (например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.

Нарушение функции почек

Зобон противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл /мин) вследствие повышенного риска возникновения почечной недостаточности у этой группы пациентов.

Нарушение функции почек при введении препарата Зобон наблюдалось у пациентов, которые уже имели в анамнезе изменения в функции почек или с другими факторами риска, включая одновременное применение нефротоксических препаратов, диуретиков, дегидратацию, возникшую после введения препарата Зобон. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов и после однократного введения препарата. При назначении препарата Зобон почечная недостаточность, требующая проведения диализа, редко возникала у пациентов с нарушением функции почек.

Для уменьшения риска побочных реакции со стороны почек необходимо учитывать следующее:

— клиренс креатинина следует рассчитывать перед приемом каждой дозы препарата Зобон (например, по формуле Кокрофта-Голта). Временное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови может быть более значительным у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется рассмотреть промежуточный контроль уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов в этой группе риска. Мониторинг сывороточного креатинина следует учитывать у пациентов из групп риска.

— пациентам следует измерять уровень сывороточного креатинина перед применением препарата

— золедроновую кислоту следует использовать с осторожностью, когда она используется одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут повлиять на функцию почек

— инфузию препарата Зобон, особенно у пациентов, которые принимают диуретики и пожилые пациенты, проводят при условии адекватной гидратации пациента

— разовая доза препарата не должна превышать 5 мг, которую следует вводить, по меньшей мере, в течение 15 минут

Повышенное обновление костной ткани является характерным для болезни Педжета. В связи с быстрым воздействием золедроновой кислоты на обновление костной ткани, может развиться переходящая гипокальциемия, иногда симптоматическая, и, как правило, она максимальна в течение первых 10 дней после инфузии золедроновой кислоты. Совместно с приемом золедроновой кислоты рекомендуется достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, у пациентов с болезнью Педжета настоятельно рекомендуется достаточный прием препаратов кальция в количестве, соответствующем, по меньшей мере, 500 мг элементарного кальция, два раза в день, по крайней мере, 10 дней после приема золедроновой кислоты. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гипокальцемии и находиться под надлежащим клиническим наблюдением в период риска. Измерение сывороточного кальция до инфузии золедроновой кислоты рекомендуется для пациентов с болезнью Педжета.

Остеонекроз челюсти

Случаи развития некроза (чаще челюсти) преимущественно наблюдались у больных раком, которые принимали бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. У многих из этих пациентов были признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касалось пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых остеонекроз развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагноз рака, сопутствующее лечение (например, химиотерапия, применение антиангиогенных средств, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена полости рта). Хотя причинная связь не установлена, рекомендуется избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным.

Стоматологический осмотр следует проводить до лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, кортикостероиды, плохая гигиена полости рта). Во время лечения эти пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур по возможности. Для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатами, хирургическая стоматология может усугубить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, не имеется данных чтобы определить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск остеонекроза челюсти, решение о лечении врач принимает для каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза / риск.

Нетипичные переломы бедренной кости

Нетипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости отмечались при терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, проходивших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедра от участка чуть ниже малого вертела до участка чуть выше надмыщелкового расширения. Эти переломы происходят после минимальной травмы или вообще без травмы и некоторые пациенты испытывают в области бедра или паха боль, которая часто ассоциируется с отображаемыми особенностями стрессовых переломов за недели или месяцы до представления с полным переломом бедра. Переломы часто бывают билатеральны; следовательно следует осматривать бедро и с противоположной стороны у пациентов, проходящих лечение бисфосфонатами, которые получили диафизарный перелом бедра. Отмечается также слабое заживление таких переломов. Необходимо рассмотреть прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости вплоть до оценки пациента, на основе индивидуальной оценки риска и пользы.

Во время терапии препаратом Зобон следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре, тазобедренном суставе или паху, и пациентов с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Золедроновая кислота не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Побочные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность вождения или использовать механизмы, исследований о влиянии на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами не проводилось.

Передозировка

Симптомы: гипокальциемия

Лечение: препараты кальция перорально и/или внутривенная инфузия кальция глюконата.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мл препарата помещают в литой бесцветный инфузионный флакон из силиконизированного стекла вместимостью 100 мл типа I, закрытый хлорбутиловой резиновой пробкой серого цвета и герметически закрытый предохранительным золотисто-красным алюминиевым колпачком.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Юридический адрес:

Sun House, Plot No. 201 B/1,

Western Express Highway, Goregoan (E),

Mumbai — 400 063, Maharashtra, Индия

Адрес местонахождения производства:

Halol-Baroda Highway, Halol-389 350,

Gujarat, Индия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Наименование и страна организации упаковщика

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

050004, г. Алматы, ул. Тулебаева, 38, 5 этаж

Тел. (727) 250-92-35, факс (727) 250-33-64

sunreports@intelsoft.kz, sunalmaty@intelsoft.kz

471752501477976362_ru.doc	120 кб
111694791477977569_kz.doc	178.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники